TWI222879B - Release-controlled pharmaceutical compositions for treating dysfunction of urinary bladder - Google Patents

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1222879 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明關於一種經改良之用來治療不穩定或過度活躍 之膀胱的方法及其配方。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有一部分（5 - 1 0%)之成人有尿失禁的問題，且 其罹患率（尤其是稱爲衝動失禁者）會隨年齡而增加。不 穩定或過度活躍之膀胱的症狀包括：衝動失禁、緊急及排 尿頻繁。不穩定或過度活躍之膀胱推測是由於形成膀胱肌 肉外層（進肌）之平滑肌纖維束在膀胱充塡階段中產生不 受控制之收縮而引起的。這些收縮主要是受膽素激導性蕈 毒素受所控制，而對不穩定或過度活躍之膀胱的藥學治療 則是以蕈毒素受體拮抗劑爲基礎。長期以來，羥丁寧爲所 選擇的藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羥丁寧（它在化學上爲4 一二乙胺一 2 - 丁炔基一苯 基環己基羥基乙酸酯的D L -外消旋型）是經由口服給予 ，且通常是以錠劑或糖漿的型式給予。羥丁寧通常是以氫 氯酸鹽的型式給予，它可以被代謝成活性的代謝物，N -脫乙基-羥丁寧，此藥物在給予之後可以快速地從胃腸道 被吸收走並可有3至6小時的持續時間。羥丁寧的有效性 已有詳細的記錄，但它的用途受傳統之抗蕈毒素副作用所 限限，特別是口乾的症狀，而使得需經常間斷治療。 W 0 9 6 / 1 2 4 7 7掲示了一種羥丁寧之經控制 釋出的遞送系統，該遞送系統不僅可經由將服藥次數降爲 每曰一次來帶給病人方便性，也可經由限制病人血中之羥 丁寧的起始尖峰濃度和活性代謝物來減輕不良的副作用。 然而，經由給予經控制釋出之遞送系統來降低或排除 纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 4- 1222879 A7 ___B7_ 五、發明説明（2 ) 尖峰濃度以減緩副作用的主張被稍後所發表的臨床報告， '尼爾林，C. G.，等人著，神經學和尿動力學1 6 ( 1997) 5330542〃所反駁，此篇文章說明了利 用上述揭示於W〇 9 6 / 1 2 4 7 7中之經控制釋出的 遞送系統來執行的臨床測試。在該臨床測試報告中，將一 種1 0毫克經控制釋出之羥丁寧錠劑與傳統（立即釋出） 用來每天給予衝動尿失禁病人二次的5毫克錠劑進行比較 。雖然經控制釋出之羥丁寧錠劑的尖峰濃度很明顯地被排 除了，但在此經控制釋出之錠劑和傳統錠劑之間則沒有觀 察到它們的副作用表現有什麼差別。因此，經控制釋出之 錠劑的優點僅限於經由其每日給予一次的劑量可加強治療 的順應性而不是如W〇 9 6 / 1 2 4 7 7中所陳述地也 能減輕副作用。 最近，有種改良的蕈毒素受體拮抗劑吐多汀（ tolterodine ) ( R ) — N，N — 一►異丙基—3 — ( 2 —淫基 -5-甲苯基）-3-苯丙胺已用來治療衝動尿失禁及其 它不穩定或過度活躍的膀胱的症狀。吐多汀及其主要的活 性代謝物，吐多汀的5 -羥甲基衍生物（它對治療很有貢 獻）二者的副作用較羥丁寧小很多，尤其是在引起口乾的 傾向上。雖然，吐多汀在膀胱中與羥丁寧是等電位的，但 它對唾腺的蕈毒受體的親和力爲羥丁寧的8倍；見，如： 〜尼布蘭特，L .，等人著，歐洲藥學期刊3 2 7 ( 1997)195-207。吐多汀在人類體中的選擇效 果說明於'\史塔，M . Μ · S ·，等人，神經學和尿動力 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） l·--------鬌衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-!! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1222879 A7 B7 五、發明説明（3 ) 學 1 4 ( 1 9 9 5 ) 6 4 7 — 6 5 5 "，和、布萊恩， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N ·，國際臨床藥物和治療法期刊’第3 5冊，7號（ 1995) 287 - 295 中。 目前所銷售之吐多汀的給藥型爲含有1或2毫克吐多 汀L -酒石酸鹽且能在胃腸道中立即釋出的包膜錠劑，其 建議劑量通常爲每日二次’每次2毫克。雖然，如上述內 容，其副作用（如：口乾症）較羥丁寧少很多，但它們仍 然是存在的，尤其是在較高劑量的時候。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明，令人驚訝的是：與羥丁寧的情況不同， 大體上，吐多汀的尖峰血淸濃度及其活性代謝物的排除是 經由在延長的期間內控制吐多汀的釋出（如：經由一種每 曰給予一次的藥物型式）並且將所要的效果維持在膀胱上 來達到的，而此種排除效果在與於相同時間內，給予相等 之全部劑量的立即釋出錠劑相比較時，確實明顯地降低了 (原本已低的）副作用，尤其是口乾的情況。換言之，排 除掉活性組份的尖峰血淸濃度對不良效果（尤其是乾口症 )所造成的影響更甚於其對所需要之迫肌活性作用所造成 的影響。同時，由於血淸濃度降低不會導致活性喪失也不 會增加尿持留量或其它安全問題的發生率。因此，經控制 釋出的型式除了有給藥上的方便性優點外，如需要時，病 人也可以或者是（i )在一個指定的吐多汀的總給藥劑量 下，減輕其副作用，如：口乾澀的情況，或者是（i i ) 在一個指定的可接受之副作用程度內，增加吐多汀的給藥 劑量以增加在膀胱上的效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇Χ297公釐） _6_ 1222879 A7 __ B7 五、發明説明（4 ) 在某方面來說，本發明提供一種治療不穩定或過度活 躍之膀胱的方法，此方法包含給予需要此種治療之（哺乳 類）病人吐多汀或與吐多汀相關的化合物，或其藥學上可 接受的鹽，所給予的爲一種投口服經控制釋出的配方，它 能在至少2 4小時的期間內，將活性組份的血淸濃度大體 上維持在固定的程度。 過度活躍的膀胱包含了：迫肌不穩定性、迫肌反射充 進、衝動失禁、緊急及排尿頻繁。 如上所述，吐多汀的化學名稱爲（R ) — N，N -二 異丙基—3 — (2 -羥基一 5 —甲苯基）一 3 —苯丙胺。 〜與吐多汀相關之化合物〃的一詞係包含吐多汀的主要、 活性代謝物，即：（R ) - N，N —二異丙基一 3 -（ 2 一羥基-5 —羥基甲苯基）一 3 -苯丙胺；與吐多汀之相 對應之（S) -鏡像體，即：（s) - N，N —二異丙基 一 3 -（2 —經基一 5 —甲苯基）—3 —苯丙胺；（S) 一鏡像體的5 —羥甲基代謝物，即：（S ) - N，N —二 異丙基—3 —（2 —羥基一 5 -羥基甲苯基）一 3 -苯丙 胺；及與吐多汀相對應之外消旋體，即：（R，s ) — N ，N —二異丙基—3 -（2 —羥基—5 —甲苯基）—3 — 苯丙胺；及其先驅藥物型。 〜活性組份〃 一詞在（i )當給予的是吐多汀（或先 驅藥物型）時是指吐多汀及其活性代謝物的游離或未，結# (即：未與蛋白質結合的）濃度的總和；或（i i )當糸合 予的是相對應之外消旋體（或先驅藥物型）時是指吐多汀 ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ -Ί - l·--------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222879 A7 B7 五、發明説明（5 ) (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 及其活性代謝物及/或吐多汀之（s ) 一鏡像體及其活性 代謝物的游離或未結合（即：未與蛋白質結合的）濃度的 總和，或（1 1 i )當給予的是吐多汀之（R ) 一 5 一羥 甲基代謝物（或先驅藥物型）時是指活性代謝物之游離的 或未結合（即：未與蛋白質結合的）濃度的總和；或（ i V )當給予的是（S ) 一鏡像體（或先驅藥物）時是指 吐多汀之（S ) -鏡像體及其活性代謝物之游離的或未結 合（即：未與蛋白質結合）的總和；或（v )當給予的是 (S ) — 5 -羥甲基代謝物時是指活性（s ) -代謝物之 游離的或未結合（即··未與蛋白質結合）的總和。 與活性組份之血淸濃度相關的、、大體上固體〃 一詞是 指經控制釋出配方的釋出略圖應該實質上不會顯示出任何 的尖峰値，更複雜地，這也可經由參考（未結合的）活性 組份（或有關聯之活性組份的總和）之血淸濃度的〜變動 指數〃 （F I )來表示，此處變動指數F I的計算方式爲

F I ~ (Cmax — Cmin) A U C T / T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中（C m a X和C m i n各爲活性組份之最大和最小濃度， A U C τ是給藥間隔Γ之血淸濃度略圖（濃度對時間曲線 )下的區域，且τ是在時間r的期間內，給藥間隔的長度 。因此「根據本發明，經控制釋出之配方提供一種平均變 動指數（卫_至少爲30)，它通常不會高於約2 . 〇 ’更 合適的情況是不高約1 . 5，特別適合的情況是不高於 本紙張尺；^^中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ί 1222879

五、發明説明（6 ) 1 · 0，例如：不高於0 · 8。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在吐多汀及其5 -羥甲基代謝物方面，2 4小時的暴 路期顯示出A U C未結合的活性組份（吐多汀如代謝物） 通常是在從約5至約1 5 0 m Μ * h的範圍內，而這是根 據特殊病人之劑量需要來決定，以約1 〇至1 2 〇 m Μ * h較佳，由特殊病人所需要的情況來決定。所指出 之範圍限制是以活性組份之未結合濃度的計算爲依據，而 此未結合部分之假定濃度爲：吐多汀是3 · 7 %，5 -羥 甲基代謝物是3 6% (尼夫布蘭特，L .等人著，生命科 學，第 60 冊，13/14 號（1997) 1129 -113 6)。 相對應地，對吐多汀及其5 -羥甲基代謝物而言，活 个生組份（吐多汀加代謝物）的平均（血液）血淸或血漿濃 度通常是在約0 · 2至6 · 3 m Μ的範圍內，以在約 〇·4至5·ΟηΜ之範圍內較佳。 吐多汀（tolterodine )，其相對應之（S )-鏡像體和 外消旋體及其製備方法說明於如： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W 0 8 9 / 0 6 6 4 4中。對吐多汀之活性（R ) — 5 -羥甲基代謝物（及（S ) 5 -羥甲基代謝物）的說明可 參考W〇 94/1 1337。（S)—鏡像體及其在治 療泌尿系統和腸胃道疾病上的用途說明於 W 0 98/03067 中。 另一方面，本發明提供一種含吐多汀或與吐多汀相關 之化合物，或其藥學上可接受之鹽類的口服藥學配方，此 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1222879 A7 ___B7 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 配方在給予病人時提供了受控制釋出之吐多汀或該與吐多 汀相關之化合物或其鹽以使該活性組份的血淸濃度大體上 能維持固定至少2 4小時。 另一方面，本發明還提供了利用吐多汀或與吐多汀相 關之化合物或其藥學上可接受的鹽來製備用來治療不穩定 或過度活躍之膀胱的治療性配方，此配方提供經控制釋出 之吐多汀或與該吐多汀相關之化合物或其鹽以使該活性組 份的血淸濃度大體上維持固定至少2 4小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1中說明一種特殊體系的口服經控制釋出配方 的示範類型，此爲一種含有經控制釋出之小珠的多單位配 方。各小珠中含有（i ) 一種由水溶性的，可以膨脹的或 不溶於水之惰性物質所製成的核心單位（所具有之大小爲 約0 · 0 5至2 m m，如：一種蔗糖球；（i i )在核心 上之由大體上不溶於水（通常爲親水性）的聚合物所製成 的第一層（當核心爲不可溶時此層可以省略掉，如：核心 是用二氧化砂製成時），（i i i )由水溶性聚合物所製 成的第二層，此聚合物中含有溶於其中或分散於其中的活 性組份，及（i v )可有效控制活性成份釋出的第三層聚 合物層（如：一種不溶於水的聚合物與一種可溶於水之聚 合物的組合體）。 在用於每日給予一次的經控制釋出配方中，吐多汀（ 或與吐多汀相關之化合物）的劑量爲，如·· 4毫克或6毫 克。 根據此篇揭示內容的指導，內行人士可以或者是採用 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 一 -10- 1222879 A7 ______B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 投口服的經控制釋出之給藥型式（如：錠劑、膠囊、等等 本領域所已知的型式）以達到本發明的目的，或者是設計 改良的或新的經控制釋出的給藥型式。 本發明以下列實施例來加以說明，但並不在任何方面 限制本發明的範圍。除非另外指出，百分比是以重量計。 實施例1 吐多汀之口服C R膠囊和I R錠劑 吐多汀之C R膠囊2毫克和4毫克的製備方法 依下述方法來製備含非pareil小珠之經控制釋出（ C R )的膠囊，此小珠是以（i ) 一種乙基纖維素層；（ i i )—種吐多汀/ Η P M C層，和（i i i ) 一種持續 釋出之乙基纖維素/HPMC層來包膜： 將1 2 0 0克（含澱粉）糖球（20 - 2 5篩號）塡 入 ''韋斯特〃 （Wurstei·)流體床中並依序以下列三種包膜 溶液來包膜： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一（1 ) 一種舒利斯® ( Surelease ® )密封包膜溶液 ，它是經由將7 8 8克、、舒利斯® 〃與5 6 3克純水加以 混合來製成的（、、舒利斯® 〃是一種水溶性包膜分散物， 約含2 5 %的固體，主要是由以分餾過之椰子油塑化的乙 基纖維素所組成；由克拉孔（Colorcon )公司所製造，賓州 西美，美國）； - （2 ) —種經由下述方法製備的懸浮液，首先，先 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 1222879 A7 _B7 五、發明説明（9 ) 3 5 · 0克之吐多汀L 一酒石酸鹽溶於2 1 9 0克的純水 中，然後，將此溶液與6 · 6克之、、海美洛斯〃（

Hypromellose ) ，5cP (羥丙基甲基纖維素（HPMC) )混合；及 (3 ) —種持續釋出之包膜溶液，它是經由下述方法 來製備的將2 9克之v'海美洛斯〃 （Hypromellose)， 5 c P，與3 7 5克之純水混合，然後再與6 9 5克之、、 舒利斯® 〃進行混合。 在乾燥之後，將包膜好的球塡入硬膠囊殻中（3號尺 寸，白色/白色）以得到各含下列組成物之2毫克和4毫 克膠囊（2毫克膠囊之塡充量爲1 6 9 - 2 0 7毫克/膝 囊）·· 2毫克膠囊 2.0毫克 69毫克 21毫克 2.0毫克 4毫克膠囊 4.0毫克 137毫克 42毫克 4.1毫克 吐多汀L-酒石酸鹽 糖球，20-25篩號 (舒利斯®) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

海美洛斯，5 c P 吐多汀 L 一酒石酸鹽I R錠劑2毫克 使用可購買到之吐多汀 L -酒石酸鹽2毫克立即釋 出型（I R )錠劑（狄特斯多® ( Deuusitol ® )，瑞典法 碼西和亞瓊A B ( Pharmacia & Upjohn AB ))。此種錠劑 具有下列組成物： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 1222879 A7 B7 五、發明説明（10) 吐多汀 L -酒石酸鹽 纖維素，微結晶型 _酸氫鈣二水合物 澱粉乙醇酸鈉 硬脂酸鎂 膠狀無水矽石 2 . 0毫克 5 3 . 4毫克 1 8 . 0毫克 6 . 0毫克 0 . 4毫克 〇.2毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基羥丙基纖維素 纖維素，微結晶型 硬脂酸 一氧化欽 0 0 0 5毫克 3毫克 6毫克 6毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥效學和藥動學的硏究 在有過度活躍之膀胱症狀的病人身上進行臨床試驗以 決定下列各種不同之每日劑量的藥效學和藥動學效果並將 它們進行比較：（i )上述之吐多汀經控制釋出的膠囊（ 以下稱爲T 0 D ) ，（ i i )上述之吐多汀立即釋出錠劑 (以下稱爲T I R )，及（i 1 i )安慰劑膠囊（僅含糖 球）。此試驗是在6 0個病人中，以雙盲、雙模型（double dummy )，交叉試驗的方式測試三個爲一組，共計一週的期 間及六種治療法（2 ，4 ，6和8毫克T〇D，每天一次 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13- 1222879 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（Ή) ，2毫克丁 I R，每天二次，及安慰劑）。將所有病人隨 意分配進行六種治療法中的任三種，也就是各治療中有 3 0個病人。在各治療期的第七天進行藥效學和藥動學的 測量。測定內容包括：測量整個期間內（i )之吐多汀及 其主要的5 -羥甲基代謝物（以下稱爲5 一 η M )的血淸 濃度’ （i i )唾液分泌（口乾），及（i i i )剩餘尿 量。 吐多汀及主要代謝物的血淸濃度 就在給藥前和給藥後的0 . 5，1 ，2，3，6，9 ，1 2，2 4和2 5小時採取血液樣本並經由氣相層析法 /質譜來測量游離的（未結合的）吐多汀和其5 - Η Μ代 謝物的血淸濃度。當假設未結合之吐多汀的部分爲3 . 7 %，未結合之5 - Η Μ的部分爲3 6 % (此數據是從對人 類血淸所進行之蛋白質結合硏究中所取得的，該硏究可參 考〜尼未布蘭特，L ·等人著，生命科學，第六冊，13 / 1 4 號（1 9 9 7 ) 1 1 2 9 - 1 1 3 6 )的情況下計 算未結合的濃度。在第1圖中顯示出吐多汀和5 - ΗΜ之 未結合濃度的總和（此總和稱爲、'活性組份〃）隨時間所 產生的變化，二條曲線中，一爲每天給一次4毫克Τ〇D 膠囊的曲線，另一曲線爲每天給二次，2毫克Τ I R錠劑 的曲線（即：膠囊和錠劑有相等的2 4小時劑量）。如圖 中所顯示者，使用Τ I R錠劑時所產生之尖峰，在使用 Τ〇D膠囊時會被排除，因此，後者可提供一種在所分析 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 1222879 A7 ___________ ΒΊ 五、發明説明（12) 的2 4小時期間內，大體上爲固定之活性組份的血淸濃度 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在T I R錠劑和τ ◦ D膠囊之間血淸濃度變化的差異 也可經由計算 ''變動指數〃來證明。此變動指數，F I的 計算方法爲：F 1= (Cmax — Cmi n) /AUCr / τ ，此處τ是給藥間隔的長度，而a u C τ是在給藥間 隔的期間中，血淸濃度曲線下的面積。因此，在Τ I R錠 劑方面（以η = 2 8爲基礎），所計算出之活性組份的變 動指數平均値爲2.40 (95% C I 1.95-2.63) ’在丁〇D膠囊方面爲0.68 (95% C I 〇.59 — 〇.78)。 唾液分泌（口乾） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用牙科棉棒在口內放置3 X 2分鐘來測量唾液分泌 。測量是在各個治療期間的第七天，於早餐前和每次採血 後進行的。以給藥後的所有測量爲基礎來計算在1 2小時 期間內的平均唾液分泌量。在以下述藥物治療後，測量穩 定狀態時之基礎唾液分泌量：（i ) 4毫克T〇D膨囊， (1 i ) 2毫克Τ I R錠劑，及（i i i )安慰劑。結果 顯示於第2圖中。由圖中可見到，在丁〇d膠囊方面，測 驗期間內之唾液分泌量大體上是維持固定，而使用T I R 錠劑時，唾液分泌量會明顯降低（即：較乾溋的嘴巴）。 在第2圖中顯示出所測量到的唾液總分泌量的同時也 測量了唾液分泌或口乾的程度，其測量基礎是在病人對所 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） ' -15- 1222879 A7 B7 五、發明説明（13) d 感受之現象強度的估計。2<克丁 l R錄劑2 ，4毫克…隨，6毫克丁 〇D膠囊及8毫克… (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膠囊的結果顯示於第3圖中的裙攸區^丨| ^ ^ ^ J褒條圖型中。圖中屬於各劑 量的4個長條，由左至右分別件$ 了么 ^ i _ 代表不會口乾、輕微、中等 和嚴重。 從第2圖中可淸楚知道，T I R2毫克b . i · d · 淀劑的口乾強度明顯高於T 〇 D 4毫克膠囊的口乾程度， 且約爲此劑量的二倍（即：丁 〇D 8毫克）才會達到與 τ I R 2晕克b · 1 · d ·錠劑之不良口乾效果的相同程 度。 剩餘尿量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 剩餘量是指就在排尿完後剩餘在膀胱中的尿量。測量 剩餘量可提供一種評估抗蕈毒素對膀胱之治療的方法。事 實上，它提供了效力（剩餘量的改變）和安全性（尿持留 量，即：不能排尿）的測量法。因此，在每一時間單位中 之平均剩餘尿量可用來測量效力，而任一個剩餘尿量超過 一固定程度的情況則可用來測量安全性。經由一種非侵入 性（超音波）方法來測量給予安慰劑，I T R錠劑2毫克 b. i · d·，膠囊T〇D2毫克，T〇D4毫克， Τ〇D 6毫克和Τ〇D 8毫克之後的每次排尿平均剩餘量 〇 結果顯示於下列表1和2中。表1顯示每次排尿後之 平均剩餘量，表2顯示在1 2個小時之間的最大剩餘量° 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -16 1222879

A B7 五、發明説明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果很淸楚地證明T 0 D膠囊的給藥劑量與相對應之 τ I R b . i . d ·劑量相同有效，且T〇D劑量可增加 至每日8毫克且在考纛尿持留量方面仍屬安全。 表1 每次排尿後之平均量毫升） 安慰劑 2毫克 b.i.d TOD 2毫克 TOD 4毫克 TOD 6毫克 TOD 8毫克 估計的平均値 29 62 40 59 69 77 95%信心間隔 12 至 46 45 至 79 26 至 55 51 至 66 60 至 78 65 至 89 估計的差異vs.IR -22 -4 7 14 -44 至 1 -23 至 15 -13 至 26 -7 至 36 表2 在1 2小時期間內的最大剩餘量 安慰劑 2毫克 TOD TOD TOD TOD b.i.d 2毫克 4毫克 6毫克 8毫克 中間値（毫升） 46 72 45 55 87 77 最低-最高 5-267 10-316 0-192 0-349 0-360 0-390 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 來自上述之臨床試驗的結果證明活性組份（吐多汀加 5 - Η Μ )較平坦的血淸濃度不僅不會導致失去效力或不 好的副作用（主要是尿持留），且，重要的是，也提供減 N C 準 |標 家 一國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 1本 規 釐 公 1222879 A7 ___B7_ 五、發明说明（15) 輕之口乾效果（未受影響的或唾液分泌減少的情況較少） 〇 所附圖形可做爲參考，其中·· 第1圖是：當經由下述型式給予一事先決定全部劑量 之吐多汀（4毫克）時，於2 4小時的期間內，（未結合 之）活性成分的血淸濃度（m m ο 1 / L )變化的圖表： (i )如前述技藝中，每日給予二次的立即釋出型錠劑（ 2毫克），及（i i )根據本發明之每日給予一次的經控 制釋出型膠囊（4毫克）； 第2圖所顯示的爲在給予下述型式之藥物後，於4小 時的期間內基礎唾液分泌（克/分）隨時間改變可產生的 圖形：（i )根據本發明之4毫克吐多汀經控制釋出膠囊 ，（i i )先前技藝之吐多汀立即釋出錠劑，和（i i i )安慰劑；且 第3圖是一種長條圖，它顯示出在經由下述型式給予 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 即 和立 溫克 、毫 乾 2 口的 無統 ( 傳 用 N—/ 作i Ku f\ 畐 乾： 口估 之評 歷別 經個 所 的 對做 人所 病} ， 重 後嚴 汀 、 多等 吐中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i膠 C型 h 出 劑釋 錠制 型控 出經 釋的 爲劑 各慰 之安 明 } 發i 本i 據1 4J /IV 根及 和 6 克 適 I度 尺 張 紙 I本 準 |標 I家 國 一國 釐 公

Claims (1)

1222879 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2 AUC來表示’是從約5至1 5 0 nM* h。 6 .如申請專利範圍第5項之組成物，其中該24小時 血淸濃度是從約1 0nM*h至1 20nM*h。 7 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物， 其中所給予的是吐多汀或吐多汀相關之化合物（係選自其 5 一羥甲基代謝物或吐多汀的外消旋體），而未結合之吐 多汀和5 -羥甲基代謝物的血淸濃度是在約〇 . 2至 6 . 3 η Μ的範圍內。 8 .如申請專利範圍第7項之組成物，其中該未結合 之吐多汀和5 -羥甲基代謝物血淸濃度是在約0.4至5.0 nM 的範圍內。 9 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物， 其爲膠囊或錠劑。 1 0 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物 ，其提供經控制釋出之吐多汀。 請 先 閱 面 之 注 意 Ϊ i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20