JP2023544224A - ヒト低コリン作動性障害の処置のための医薬の組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルツハイマー型認知症の緩和処置のためのドネペジルの有効性の改善を提案するものであり、それは、好ましくは、ピレンゼピンなどの選択的末梢性Ｍ１アンタゴニストを用いて用量を制限するその末梢性副作用に拮抗することによって、ドネペジル用量の安全な増加を可能にし、その結果、有効性の改善を可能にすることによる。具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病、レビー小体病、パーキンソン病または軽度認知障害などの低コリン作動性障害に罹患している患者において、用量を増加させたドネペジルを、末梢性抗ムスカリン作用薬としてのピレンゼピンと組み合わせて、安全に投与することにより、認知症の進行を少なくとも遅らせることである。この組合せにより、他のドネペジル組合せで失敗した前記の安全な処置が可能になる。
Description
発明の分野
本発明は、限定されるものではないが、アルツハイマー型認知症を含む一群の疾患である、ヒトの中枢神経系に影響を与える低コリン作動性障害(Hypocholinergic Disorders)の処置の分野に関する。
本発明は、限定されるものではないが、アルツハイマー型認知症を含む一群の疾患である、ヒトの中枢神経系に影響を与える低コリン作動性障害(Hypocholinergic Disorders)の処置の分野に関する。
発明の目的
本発明は、アルツハイマー型認知症の緩和処置のためのドネペジルの有効性の改善を提案するものであり、それは、好ましくは、ピレンゼピンなどの選択的末梢性Ｍ１アンタゴニストを用いて用量を制限するその末梢性副作用に拮抗することによって、ドネペジル用量の安全な増加を可能にし、その結果、有効性の改善を可能にすることによる。
本発明は、アルツハイマー型認知症の緩和処置のためのドネペジルの有効性の改善を提案するものであり、それは、好ましくは、ピレンゼピンなどの選択的末梢性Ｍ１アンタゴニストを用いて用量を制限するその末梢性副作用に拮抗することによって、ドネペジル用量の安全な増加を可能にし、その結果、有効性の改善を可能にすることによる。
具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病、レビー小体病、パーキンソン病または軽度認知障害などの低コリン作動性障害に罹患している患者において、用量を増加させたドネペジルを、末梢性抗ムスカリン作用薬としてのピレンゼピンと組み合わせて、安全に投与することにより、認知症の進行を少なくとも遅らせることである。この組合せにより、他のドネペジル組合せで奏功しなかった前記の安全な処置が可能になる。
本発明はまた、次の実施形態も提案する
１．５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物の１日用量と組み合わせて低コリン作動性障害の処置に使用するための、ピレンゼピンおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
２．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
３．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量が、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
４．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量が、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
５．前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルが、それぞれ、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
６．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方され；それぞれに、
前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩もまた、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方される、実施形態５に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
７．前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が、前記組成物中に１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態６に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
８．前記組成物中に前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態６に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
９．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方され；それぞれに、
前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方される、実施形態５に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１０．前記組成物が投与単位形であり、前記ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量が単位形当たりの量である、実施形態５～９のいずれか一項に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１１．前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルがともに、医薬担体と、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物に処方される、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１２．前記低コリン作動性障害がアルツハイマー病である、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１３．ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩
を含んでなる抗－低コリン作動性障害(anti-hypocholinergic disorder)組み合わせ物。
１４．ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせた低コリン作動性障害の処置のための薬剤の製造のための、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニストの使用。
１５．低コリン作動性障害の処置のための方法であって、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニストをドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせて、前記処置を必要とする患者に投与すること含んでなる、方法。
１６．ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩；
を医薬担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
１７．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、５ｍｇ～８０ｍｇドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１６に記載の医薬組成物。
１８．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
１９．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２０．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２１．前記組成物が投与単位形であり、前記ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量が単位形当たりの量である、実施形態１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
１．５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物の１日用量と組み合わせて低コリン作動性障害の処置に使用するための、ピレンゼピンおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
２．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
３．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量が、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
４．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量が、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
５．前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルが、それぞれ、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
６．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方され；それぞれに、
前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩もまた、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方される、実施形態５に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
７．前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が、前記組成物中に１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態６に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
８．前記組成物中に前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態６に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
９．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方され；それぞれに、
前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方される、実施形態５に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１０．前記組成物が投与単位形であり、前記ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量が単位形当たりの量である、実施形態５～９のいずれか一項に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１１．前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルがともに、医薬担体と、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物に処方される、実施形態１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１２．前記低コリン作動性障害がアルツハイマー病である、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
１３．ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩
を含んでなる抗－低コリン作動性障害(anti-hypocholinergic disorder)組み合わせ物。
１４．ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせた低コリン作動性障害の処置のための薬剤の製造のための、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニストの使用。
１５．低コリン作動性障害の処置のための方法であって、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニストをドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせて、前記処置を必要とする患者に投与すること含んでなる、方法。
１６．ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩；
を医薬担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
１７．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、５ｍｇ～８０ｍｇドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１６に記載の医薬組成物。
１８．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
１９．前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２０．前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２１．前記組成物が投与単位形であり、前記ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量が単位形当たりの量である、実施形態１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
定義
「アルツハイマー型認知症」：コリン作動性ニューロンおよび／またはコリン作動性機能の喪失または低下に関連するアセチルコリンの脳内濃度の低下に起因する認知症およびその他の認知障害であり、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、軽度認知障害などのアルツハイマー型認知症を含む。
「低コリン作動性障害」または「コリン作動性欠乏症候群(Cholinergic Deficiency Syndrome)」：コリン作動性ニューロンおよび／またはコリン作動性機能の喪失または低下に関連するアセチルコリンの脳内濃度の低下に起因する認知障害またはアルツハイマー型認知症であり、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、軽度認知障害を含む。
「抗アルツハイマー」：「アルツハイマー病の処置に適応した」または「アルツハイマー病の処置のための」を表す自明の形容詞。
「ＡＣｈＥ」：アセチルコリンエステラーゼ。
「ＡＣｈＥＩ」：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
「ＡＥ」：副作用。
「ＢＢＢ」：血液脳関門。
「ｓＰＡＣｈＡ」：選択的末梢性抗コリン薬。
「ピレンゼピン」：この用語は、本明細書で使用される場合、１１－［（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物（具体的には、特に明記しない限り、その二塩酸塩水和物、分子量４４２．３３）を含む。「ピレンゼピン」の量および用量は、特に明記しない限り、ピレンゼピン二塩酸塩（分子量４２４．３３）に関するものである。
「ドネペジル」：この用語は、本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、（±）－２，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－２－［［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジニル］メチル］－１Ｈ－インデン－１－オンおよびその薬学上許容可能な塩を含む。「ドネペジル」の量および用量は、特に明記しない限り、ドネペジル塩酸塩（分子量４１５．９６）に関するものである。
「に相当する」：この表現は、「ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物」の用量または量および「ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩」の用量または量それぞれについて本明細書で使用される場合、それぞれに、ピレンゼピン二塩酸塩の用量または量と化学量論的に同等の前記ピレンゼピン塩または溶媒和物の用量または量（「ピレンゼピン二塩酸塩で」とも略称する）を指し、ドネペジル塩酸塩の用量または量と化学量論的に同等の前記ドネペジル塩の用量または量（「ドネペジル塩酸塩で」とも略称する）を指す。
「末梢」：この用語は、ｓＰＡＣｈＡと呼ばれ、経口投与後に中枢神経系に入ることがほとんどできない（能力が限られている）ために脳機能に臨床的に認められるほどの影響を与えない選択的末梢性ムスカリンＭ１アンタゴニストであるピレンゼピンにも適用される。
「ＭＴＤ」：最大（または最大）耐量、すなわち、種々の群の人々に、副作用が許容される最高用量が見つかるまで用量を増やして試験することによって臨床試験で決定された、許容できない副作用を引き起こさない薬物または処置の最高用量（ＮＣＩ医薬品辞書）。
「ＣＮＳ」：中枢神経系。
「ＰＮＳ」：末梢神経系。
「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時放出。
「ＥＲ」：任意の投与経路による組成物からの有効成分の延長放出（または持続放出）。
「アルツハイマー型認知症」：コリン作動性ニューロンおよび／またはコリン作動性機能の喪失または低下に関連するアセチルコリンの脳内濃度の低下に起因する認知症およびその他の認知障害であり、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、軽度認知障害などのアルツハイマー型認知症を含む。
「低コリン作動性障害」または「コリン作動性欠乏症候群(Cholinergic Deficiency Syndrome)」：コリン作動性ニューロンおよび／またはコリン作動性機能の喪失または低下に関連するアセチルコリンの脳内濃度の低下に起因する認知障害またはアルツハイマー型認知症であり、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、軽度認知障害を含む。
「抗アルツハイマー」：「アルツハイマー病の処置に適応した」または「アルツハイマー病の処置のための」を表す自明の形容詞。
「ＡＣｈＥ」：アセチルコリンエステラーゼ。
「ＡＣｈＥＩ」：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
「ＡＥ」：副作用。
「ＢＢＢ」：血液脳関門。
「ｓＰＡＣｈＡ」：選択的末梢性抗コリン薬。
「ピレンゼピン」：この用語は、本明細書で使用される場合、１１－［（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物（具体的には、特に明記しない限り、その二塩酸塩水和物、分子量４４２．３３）を含む。「ピレンゼピン」の量および用量は、特に明記しない限り、ピレンゼピン二塩酸塩（分子量４２４．３３）に関するものである。
「ドネペジル」：この用語は、本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、（±）－２，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－２－［［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジニル］メチル］－１Ｈ－インデン－１－オンおよびその薬学上許容可能な塩を含む。「ドネペジル」の量および用量は、特に明記しない限り、ドネペジル塩酸塩（分子量４１５．９６）に関するものである。
「に相当する」：この表現は、「ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物」の用量または量および「ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩」の用量または量それぞれについて本明細書で使用される場合、それぞれに、ピレンゼピン二塩酸塩の用量または量と化学量論的に同等の前記ピレンゼピン塩または溶媒和物の用量または量（「ピレンゼピン二塩酸塩で」とも略称する）を指し、ドネペジル塩酸塩の用量または量と化学量論的に同等の前記ドネペジル塩の用量または量（「ドネペジル塩酸塩で」とも略称する）を指す。
「末梢」：この用語は、ｓＰＡＣｈＡと呼ばれ、経口投与後に中枢神経系に入ることがほとんどできない（能力が限られている）ために脳機能に臨床的に認められるほどの影響を与えない選択的末梢性ムスカリンＭ１アンタゴニストであるピレンゼピンにも適用される。
「ＭＴＤ」：最大（または最大）耐量、すなわち、種々の群の人々に、副作用が許容される最高用量が見つかるまで用量を増やして試験することによって臨床試験で決定された、許容できない副作用を引き起こさない薬物または処置の最高用量（ＮＣＩ医薬品辞書）。
「ＣＮＳ」：中枢神経系。
「ＰＮＳ」：末梢神経系。
「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時放出。
「ＥＲ」：任意の投与経路による組成物からの有効成分の延長放出（または持続放出）。
発明の背景
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）は、効果が小さく、用量を制限する有害事象（ＡＥ）があり、長期にわたる用量漸増が必要であるにもかかわらず、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害を有する患者の認知障害に対する治療の中心であり続けている。ＰＥＴイメージング研究では、ＡＣｈＥＩが最大耐量（ＭＴＤ）で与えられた場合、脳内の標的酵素を約３０％しか阻害しないことが示されている（Ota et al、2010; Kaasinen et al. 2002、Shiraishi et al, 2005）（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）が、動物モデルおよび臨床試験の結果は、ＡＣｈＥＩ用量が高くなるほど比例して得られる認知的利益が大きくなることを示唆している。アルツハイマー型認知症におけるＡＣｈＥＩの治療上の利益には、脳におけるコリン作動性伝達の増加が含まれるが、用量を制限する副作用には末梢におけるコリン作動性伝達の増加が含まれる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）は、効果が小さく、用量を制限する有害事象（ＡＥ）があり、長期にわたる用量漸増が必要であるにもかかわらず、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害を有する患者の認知障害に対する治療の中心であり続けている。ＰＥＴイメージング研究では、ＡＣｈＥＩが最大耐量（ＭＴＤ）で与えられた場合、脳内の標的酵素を約３０％しか阻害しないことが示されている（Ota et al、2010; Kaasinen et al. 2002、Shiraishi et al, 2005）（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）が、動物モデルおよび臨床試験の結果は、ＡＣｈＥＩ用量が高くなるほど比例して得られる認知的利益が大きくなることを示唆している。アルツハイマー型認知症におけるＡＣｈＥＩの治療上の利益には、脳におけるコリン作動性伝達の増加が含まれるが、用量を制限する副作用には末梢におけるコリン作動性伝達の増加が含まれる。
米国特許第５，８３７，７２４号（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）には、抗コリン薬ダリフェナシン、化学的には２－［１－［２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル］－ピロリジン－３－イル］－２，２－ジフェニル－アセトアミドの投与を含んでなる、認知力を高めるための方法が開示され、また、ダリフェナシンおよびＡＣｈＥＩを含んでなる組成物も開示され、それにより、併用療法におけるＡｃｈＥＩの使用は特に有益であり、相乗効果を有する可能性がある。しかしながら、ダリフェナシンは選択的Ｍ３抗ムスカリン作用薬であり（C. R Chapple et al. Expert Opin Investig Drugs. 2004 Nov;13(11):1493-500）（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）、ＣＮＳの外側に位置するＭ１受容体を刺激する胃腸への影響を阻害する能力が限られているため、ＡｃｈＥＩのコリン作動性副作用の軽減は部分的なものにすぎないはずである。加えて、この文書では、切迫性尿失禁を有する患者に対するダリフェナシンとオキシブチニン（ＡｃｈＥＩなし）の比較のみが提供されている。
同様に、Ｐｉｅｐｅｒらによる薬理学的データ（独国公開特許第１９６１２５０４号Ａ１、１９９７年（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる））では、ムスカリンアゴニスト、特にタルサクリジンの副作用は、ピレンゼピン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化Ｎ－ブチルスコポラミニウム、塩化トロスピウム、臭化メタンテリンまたは臭化チオトロピウムなどの末梢性ムスカリンアンタゴニストとの組合せによって軽減される可能性があり、特に忍容性および安全性に関する限り、アルツハイマー病の処置において改善があることが示唆された。
ＡｃｈＥＩの副作用を軽減するという利益は、ＡＣｈＥＩタクリンでのアルツハイマー型認知症の処置で末梢性コリン作動性胃腸副作用、特に、痙攣、吐き気、嘔吐および下痢を伴った４名の患者の報告に記載されている（Faber et al. Am J Psychiatry 156:1, 1999, page 156 - 「Faber 1999」（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる））。これらの有害事象は、１日４回７．５～１５ｍｇの抗コリン薬プロパンテリン（Ｐｒｏ－Ｂａｎｔｈｉｎｅ（登録商標））を補助的に使用することにより改善された。これらの結果に基づいて、著者らは、コリンエステラーゼ阻害剤からコリン作動性胃腸副作用を受ける患者においてプロパンテリンの補助的な使用を推奨した。
しかしながら、著者らは、タクリンの副作用に拮抗することで、タクリンの用量と有効性を高めることができるとは示唆していない。
それにもかかわらず、アルツハイマー型認知症の処置を改善するための一般概念の前述の適用では、これらの障害に罹患している患者には限られた利益しかもたらされない。
Ｆａｂｅｒ １９９９の公開後、抗コリン薬の安全性とＢＢＢ通過能力に関する他の研究が発表された。
例えば、認知症およびアルツハイマー病患者の膀胱機能障害の概説において、Schultz-Lampel, Urologe (A), 2003, 42, 1579-1587（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）では、診断の論理的根拠と療法の可能性が説明されている。他の可能性のある薬物クラスの中で、著者はオキシブチニン、プロピベリン、トルテロジンおよび塩化トロスピウムを挙げており、最後のものはＣＮＳ合併症を回避することができる。この論文ではＡＣｈＥＩは引用されていない。
Scheife and Takeda, Clinical Therapeutics, 2005, 27(2), 144-153（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）では、高齢者の過活動膀胱の処置に使用される抗コリン薬のＣＮＳへの副作用が記載されており、過活動膀胱を有する患者、特に高齢者の処置選択を検討する際に、各抗コリン薬の潜在的なＣＮＳへの副作用を過活動膀胱の症状の重症度と比較検討する必要があると結論付けられている。
Siegler et al., Clin Parmacol Ther 2004; 75, 484-488(「Siegler et al. 2004」)（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）では、認知症のためにコリンエステラーゼ阻害剤を服用している患者の抗コリン薬による尿失禁の処置が研究されている。著者らは、排尿筋不安定の影響に悩まされている認知症を有する患者に抗コリン薬およびコリンエステラーゼ阻害剤を一緒に処方することが適切である可能性があり、その組合せは不完全ではあるが、多くの場合、真に臓器特異的な薬物療法がない状況での部位特異的な療法の有効な手段であると結論付けている。
ＷＯ２００４／０６９２４６（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）には、ＡＣｈＥＩおよび血液脳関門を通過できない抗コリン作用性ムスカリン受容体遮断薬を含んでなる医薬組成物が開示されており、前記組成物は、老年性認知症における処置を減らすことなく胃腸副作用を減らすことができ、よって、老年性認知症を処置するためのＡＣｈＥＩの使用を拡大する。この文書には、抗コリン薬として、臭化プロパンテリン、メチル臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、バレタメート、臭化メチルスコポラミンおよび硝酸メチルスコポラミン、硝酸メチルアトロピン、臭化ジポニウム、臭化ピペンゾレート、臭化ペンチエネート、臭化メチルベナクチジンならびに硫酸ジブトリンが挙げられている。しかしながら、具体的に記載された組成物は総て抗コリン薬として臭化プロパンテリンで作られている。具体的には、引用文献には、特定の抗コリン薬が、ＡＣｈＥＩの副作用を軽減するという観点だけでなく、ＡＣｈＥＩの用量を安全に増加させ、従って、認知症の症状に対する有効性を増加させ得るという観点で低コリン作動性障害の処置を改善する可能性があることが開示も示唆もされていない。
一連の文書で、Ａ．Ｋ． Ｇｕｎｎａｒ Ａｂｅｒｇは、尿失禁（米国公開特許第２００５／００４３３４２号、現在は米国特許第６，９７４，８２０号）、心収縮性障害を患っている患者の平滑筋障害（米国公開特許第２００７／０００４７６６号）および記憶障害を患っている患者の平滑筋障害（米国公開特許第２００６／０２９３３５６号）（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）を処置するための抗コリン薬トロピウムの使用を開示し、この最後の文書によれば、記憶障害を患っている患者の平滑筋障害は、薬物によって引き起こされる記憶障害または薬物によって引き起こされる既存の記憶障害の悪化を回避しながら、トロピウムで処置することができる。この文書では、ＡｃｈＥＩには一般的な抗コリン薬とは反対の効果があることが述べられているが、ＡｃｈＥＩとトロピウムを組み合わせることで低コリン作動性障害の症状を改善する可能性については言及も示唆もされていない。
経口トルテロジンを使用したマウスでの薬理学的研究において、Cappon et al., Eur. J. Pharmacol., 2008, 579, 225-228（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）では、試験した薬物がマウスの受動的回避モデルの記憶に影響を及ぼさないことが観察され、トルテロジンは試験条件下で認知機能を混乱させないと結論付けられた。この文書ではＡＣｈＥＩは引用されていない。
これらの観察により、本発明者らは、ＡｃｈＥＩの用量を制限する副作用が、末梢におけるムスカリン性コリン受容体の刺激の増加を遮断することによって減弱されるならば、より高いＡＣｈＥＩ用量を安全に投与することができ、より大きな有効性が得られるであろうという仮説を立てた。
実際、アルツハイマー型認知症の認知障害の処置における改善は、米国特許第８，４０４，７０１号（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）に開示されているように、現在の１日用量の２０％～２００％の用量の非選択的末梢性抗コリン薬と、前記ＡＣｈＥＩの最大推奨用量の約４倍までの用量のＡｃｈＥＩとの併用療法によって達成された。そのような処置により、ＣＮＳにおけるより高いアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成され、同時に起こる副作用を付随して減少させることによってアルツハイマー型認知症の症状のより大きな緩和が可能になる。
加えて、米国特許第８，８７７，７６８号（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）には、現在のＩＲの１日用量の５０％～３００％の用量の非抗コリン作動性制吐薬と、単独で投与された場合の前記ＡＣｈＥＩの最大推奨用量の約４倍までの用量のＡｃｈＥＩとの併用療法によって達成されるアルツハイマー型認知症の処置における改善が開示されている。
同様に、ＷＯ２０１４／０３９６２７（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）には、同時に投与されるＡｃｈＥＩの血中濃度を上昇させるという非選択的末梢性抗コリン薬の特性の発見が開示されており、非選択的抗コリン薬またはＡｃｈＥＩのいずれかの用量が高いほど、ＡＣｈＥＩの血中濃度の上昇は大きくなる。よって、この文書では、アルツハイマー型認知症の症状を改善するために、非選択的末梢性抗コリン薬とＡＣｈＥＩの両方を高用量で使用することが推奨されている。具体的には、この文書では、「［Ｗ］潜在的に副作用を軽減し、それによって、より高く、結果として、より有効な用量のＡｃｈＥＩの使用が可能になるが、ドンペリドンなどの制吐薬、またはプロパンテリン、オキシブチニン、トルテロジンなどの抗コリン薬を併用するだけでは、アルツハイマー型認知症の処置においてＡＣｈＥＩの最上の治療上の優位性を達成するには不十分である。」と述べられている。
よって、米国特許第８，４０４，７０１号および、特に、ＷＯ２０１４／０３９６３７は、選択的および／または非末梢性である抗コリン薬を明確に除外している。これは、選択的薬剤がＡｃｈＥＩのあらゆる種類の副作用に拮抗することができず、さらに悪いことに、オキシブチニンなどの非末梢性抗コリン薬が、前記ＡｃｈＥＩの有益な中枢作用に危険なほどに拮抗し得るためである。
臨床試験により、ドネペジル用量を増やす可能性があるという仮説が確認された。経口ドネペジルのＭＴＤまでまたはプロトコール限界までの第Ｉ相単盲検プラセボ対照クロスオーバー用量漸増試験では、非選択的末梢性ムスカリン受容体アンタゴニストであるソリフェナシンの同時投与により、ドネペジルの用量を制限するＡＥが減弱され、４０ｍｇ／日までのより高いドネペジル用量の安全で忍容性がある投与が可能になった(Chase and Clarence-Smith, AAIC Abstract #2729l, 2015)（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）。
健康なボランティアでのこの試験の後、ドネペジルとソリフェナシンの組合せの第２ａ相試験がアルツハイマー病を有する患者で実施された(Chase et al. Neurotherapeutics 14:405-416, 2017)。主要評価項目は、抗コリン薬ソリフェナシン１５ｍｇ／日を投与した場合に達成されるドネペジルの最大耐量（ＭＴＤ）（４０ｍｇ／日のプロトコール限界まで）であった（ソリフェナシンの許容用量は５および１０ｍｇ／日であることに留意されたい）。副次評価項目には認知機能および全体的機能の評価だけでなく、ＡＥの評価も含まれた。平均±ＳＤのドネペジルＭＴＤは、３８±０．７４ｍｇ／日に増加した；ｐ＜０．００１）；試験集団の８８％は滴定の最後にこの用量を安全に達成した。ドネペジルのＡＥ 頻度が、特に胃腸で、著しく減少したことで、この用量の増加が可能になった。２６週目に、有効性評価対象集団(efficacy evaluable population)のアルツハイマー病評価スケール認知コンポーネント(Alzheimer ’s Disease Assessment Scale Cognitive Component)（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）スコアは、ベースラインよりも０．３５±０．８５ポイント向上し（ｐ＜０．０５）、改善の臨床全般印象尺度(the Clinical Global Impression)（ＣＧＩ）スコアは０．９４±０．２０～３．１±０．２０ポイント向上した（ｐ＜０．００１）。これらの発見は、ソリフェナシンの同時投与によってドネペジルＡＥを制限することで、抗認知症効果が大幅に高まる実質的により高い用量のドネペジルを安全に投与することが可能であることを示している。これらの発見はまた、ドネペジル用量が高くなるほど抗認知症効果が高くなる可能性があることも示唆している。
残念なことに、ヒトでは、ソリフェナシンはＱＴｃの上昇を引き起こすため、（Asajima et al 2008；Newgreen et al, 2017；およびHeranval et al, 2016（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる））、ドネペジルとの併用の安全性は制限される。
心筋の電気的活動の調節におけるＭ１、Ｍ２、およびＭ３ ムスカリン受容体アンタゴニストの役割に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ心筋組織を使用したさらなる研究では、次のことが示された：アセチルコリン（１μＭ）は心筋での自動活動を抑制し、非選択的ブロッカーであるアトロピン（１μＭ）を含む調製物の潅流によりアセチルコリンの効果は完全に消失し、Ｍ２受容体ブロッカーＡＱ－ＲＡ ７４１（すなわち、１１－［［４－［４－（ジエチルアミノ）ブチル］－１－ピペリジニル］アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン、１μＭ）での処置により、アセチルコリンの効果は部分的に抑制された。Ｍ１受容体およびＭ３受容体のブロッカーであるピレンゼピン（１μＭ）および４ＤＡＭＰ（すなわち、４－［（ジフェニルアセチル）オキシ］－１，１－ジメチルピペリジン－１－イウムヨージド、０．１μＭ）は、アセチルコリンの効果を抑制しなかった。よって、アセチルコリンの心臓に対する効果は主にＭ２受容体を介して実現される（Ivanova AD, Tapilina SV, Kuz'min VS. Role of Muscarinic M1, M2, and M3 Receptors in the Regulation of Electrical Activity of Myocardial Tissue of Caval Veins during the Early Postnatal Ontogeny. Bull Exp Biol Med. 2019 Feb;166(4):421-425. doi: 10.1007/s10517-019-04364-9. Epub 2019 Feb 19. PMID: 30783837）。
同様に、ほとんどの末梢性抗コリン薬は、Ｍ１受容体だけでなく、複数のムスカリン受容体に作用する。しかし、Ｍ１受容体の遮断は、ドネペジルの用量を制限する副作用の根底にある。従って、ドネペジルの用量の増加を可能にし、それによって、低コリン作動性障害の処置の有効性の増加を可能にする抗コリン薬の使用は、Ｍ１受容体以外のムスカリン受容体への影響を通じて追加の有害事象を引き起こす危険性がある。
米国公開特許第２０１０／０２４７６８８号（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）には、アルツハイマー病の根底にある神経変性の進行を遅らせるかまたは止めるための抗脳アミロイドーシス薬としてのピレンゼピンの使用が開示されている。米国公開特許第２０１０／０２４７６８８号にはまた、ピレンゼピンがＡｃｈＥＩの用量を制限する副作用に拮抗し、患者の痛みをより和らげることも記述されている。
しかしながら、米国公開特許第２０１０／０２４７６８８号には、脳疾患の処置のためのピレンゼピンの使用が開示されているが、ＥｂｅｒｌｅｉｎらによってArzneimittel Forschung 27,356-359 (1977)（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）において記載されているように、ピレンゼピンがＢＢＢを通過しないことはよく知られており、その後の文献全体によっても確認されているため、ＣＮＳでピレンゼピンが作用することは不可能となる。実際、上記の米国公開特許第２０１０／０２４７６８８号のその最初の発明者は、２０１３年１月３１日の報道発表でＡＤの処置においてピレンゼピンが作用しないことを正しく認めた。
要約すると、アルツハイマー型認知症の症状の実質的な改善を可能にするために、ドネペジルの投与計画を安全に強化する緊急の必要性があり、また引き続き存在し、その結果、この目的のためにドネペジル用量を安全に増加させるという問題は未解決のままである。
（総ての末梢性ムスカリン受容体の遮断を提案した）米国特許第８，４０４，７０１号および（アミロイドーシスを直接処置するためにＢＢＢ内でのピレンゼピンの使用を提案する）米国公開特許第２０１０／０２４７６８８号の教示とは異なり、本発明は、ＣＮＳではなくＰＮＳにおけるＭ１ムスカリン受容体の活性化を選択的に阻害するために経口投与されるピレンゼピンの使用を提供する。このようなアプローチにより、ドネペジルの用量を制限するＧＩ有害事象の軽減が可能になり、その結果、より高い用量のドネペジルを安全に投与することができ、用量を制限する末梢性ＧＩ有害事象が少なくなり、抗認知症効果はより大きく、より長くなる。選択的Ｍ１ムスカリン受容体アンタゴニストの使用は、ドネペジルの用量を制限する副作用のほとんどがＧＩの副作用であり、Ｍ１ムスカリン受容体によって媒介されることが示されているため、理にかなっている（Alt et al, Evidence for Classical Cholinergic Toxicity Associated with Selective Activation of M1 Muscarinic Receptors, 2016）。他のムスカリン受容体を阻害すると、阻害剤に関連する副作用が生じる可能性がある（例えば、ソリフェナシンによる心血管系への影響；Asajima et al 2008；Newgreen et al, 2017；Heranval et al, 2016）。
具体的には、末梢性Ｍ１ムスカリン受容体の選択的アンタゴニストは、ＱＴｃの延長などの「新たな」有害事象の危険性なしに、ドネペジルの用量を制限する副作用を減弱させることができる。より具体的には、ピレンゼピンは、Ｍ１受容体の選択的アンタゴニストであり、よって、高用量のドネペジルの安全な使用に比類なく適しており、抗認知症効果の大幅な増大をもたらし、認知を改善させると思われる。
よって、本発明の第１の側面は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害に罹患している患者において、大きな副作用を伴わずに、ドネペジルの最大耐量を増加させるための方法を提供することである。この方法は、前記患者に、選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト、好ましくは、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル１日用量（ドネペジル塩酸塩で）と組み合わせて、投与することを含んでなり、それによって、前記患者のＣＮＳにおけるアセチルコリンエステラーゼ阻害の増大が達成され、前記患者のアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状が改善される。この処置では、ドネペジル１日用量（ドネペジル塩酸塩で）には、滴定期間中に使用される低用量が含まれる。
ある実施形態によれば、前記ドネペジル１日用量は５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
本発明の第２の側面は、通常、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせた、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のための医薬組成物からなり、さらに、医薬組成物中に前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で含んでなる薬剤の製造のための、選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト、好ましくは、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
ある実施形態によれば、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記組成物中に５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
本発明の第３の側面は、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量のドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩と組み合わせて、患者におけるアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置に使用するための、選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト、好ましくは、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある実施形態によれば、前記ドネペジル１日用量は５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
本発明の第４の側面は、選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト、好ましくは、ピレンゼピンと、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル用量（ドネペジル塩酸塩で）を含んでなる抗低コリン作動性障害医薬組合せを提供する。
ある実施形態によれば、前記ドネペジル１日用量は５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
具体的には、本発明のこの第４の側面は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病または軽度認知障害などの低コリン作動性障害に罹患している患者における認知症と闘うための、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の１日用量（用量調整期間に使用される１日用量を含む）を含んでなる抗アルツハイマー医薬組合せを提供する。
よって、ドネペジルの最大耐量が増加することにより、ＣＮＳにおけるより高度のアセチルコリンエステラーゼ阻害が安全に達成され、患者における認知症などの低コリン作動性障害の認知症状が大きな副作用を伴わずに大幅に改善される。
本発明の上記の４つの側面によれば、ピレンゼピンは、前記患者に、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する１日用量で、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジル１日用量と組み合わせて投与される。あるいは、前記ピレンゼピン１日用量は、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当し、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジル１日用量と組み合わせられる。
通常、本発明の上記の４つの側面によれば、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、それぞれ、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物、および前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。あるいは、前記組成物中に、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
本発明の上記の４つの側面の特定の実施形態によれば、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、上記組成物に２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で処方され；それぞれに、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、上記の各組成物に１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で処方される。あるいは、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記組成物中に１５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
本発明の上記の４つの側面によれば、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩はまた、それぞれ、
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物；および
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方され得る。好ましくは、前記組成物中に、前記ドネペジルは、２５ｍｇ～８０ｍｇに相当する量で存在する。
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物；および
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方され得る。好ましくは、前記組成物中に、前記ドネペジルは、２５ｍｇ～８０ｍｇに相当する量で存在する。
あるいは、本発明の上記の４つの側面によれば、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、それぞれ、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物、および前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。
好ましくは、本発明の上記の４つの側面によれば、前記医薬組成物は投与単位形であり、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の上記量は、それぞれ単位形当たりの量である。
２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの有効量の前記ピレンゼピンと、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの有効量の前記ドネペジルとを別個に（同時または逐次）投与する場合、それらのそれぞれは、前記ピレンゼピンを医薬担体またはビヒクルと混合してある容器に含んでなり、前記ドネペジルを医薬担体またはビヒクルと混合して別の独立した容器に含んでなるキットに包装し得る。あるいは、前記キット中に、ドネペジル塩酸塩は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で包装され得る。
好ましくは、前記キット中に、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で包装され、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で包装される。あるいは、前記好ましいキット中に、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で包装される。
７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの有効量の前記ピレンゼピンと、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの有効量の前記ドネペジルとを別個に（同時または逐次）投与する場合、それらのそれぞれは、前記ピレンゼピンを医薬担体またはビヒクルと混合してある容器に含んでなり、前記ドネペジルを医薬担体またはビヒクルと混合して別の独立した容器に含んでなるキットに包装することができる。前記独立した容器中に、前記ドネペジルは、好ましくは、医薬担体またはビヒクルと混合して、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で存在する。
あるいは、ピレンゼピンを含む前記キットの独立した容器中に、前記ピレンゼピンは、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で存在し、それぞれに、ドネペジルを含む前記キットの独立した容器中に、前記ドネペジルは、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で存在する。
本発明の第５の側面は、低コリン作動性障害に罹患している患者における認知症の処置に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルと、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物および５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
あるいは、本発明のこの第５の側面は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害からなる群から選択される低コリン作動性障害の認知症状の改善のための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルと、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物および５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物において、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、５ｍｇ～６０ｍｇまたは７．５ｍｇ～６０ｍｇまたは７．５ｍｇ～５０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し得る。
この第５の側面のある実施形態によれば、上記の医薬組成物は、医薬担体またはビヒクルと、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物および２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる。好ましくは、この量は２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
あるいは、この第５の側面のこの実施形態によれば、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記一定用量の組合せにおいて、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し得る。
本発明の第６の側面は、
ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で、
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で、
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
あるいは、この第６の側面によれば、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記組成物中に５ｍｇ～６０ｍｇまたは７．５ｍｇ～５０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し得る。
この第６の側面のある実施形態によれば、前記医薬組成物において、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
あるいは、この第６の側面のこの実施形態によれば、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇ、および２５ｍｇ～３０ｍｇからなる群から選択される量範囲で（ドネペジル塩酸塩で）前記組成物中に存在する。
本発明のこの第６の側面の好ましい実施形態は、
ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
好ましくは、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記組成物中に２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
あるいは、本発明のこの第６の側面のこの好ましい実施形態は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
通常、本発明のこれらの６つの側面による上記の医薬組成物は投与単位形であり、上記の量または量範囲は単位形当たりの量である。
具体的には、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる投与単位形の医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる投与単位形の医薬組成物を提供する。
より具体的には、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる投与単位形の医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる投与単位形の医薬組成物を提供する。
本発明のこの第６の側面のこの好ましい実施形態によれば、これらの特定の組成物は、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で含んでなり得る。
本発明のこの第６の側面による組成物は、アルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病などの低コリン作動性障害の処置に有用であるかまたはそれに使用するためのものである。より具体的には、これらの組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病または軽度認知障害などの低コリン作動性障害に罹患している患者における認知症の予防または処置に有用である。
本発明は、アルツハイマー型認知症などのコリン作用低下症候群の緩和処置のためのドネペジルの有効性を増強する改善された方法を提案する。ドネペジルの有効性には、ＣＮＳにおけるＭ１コリン受容体の刺激が含まれるが、その用量を制限するＧＩ副作用には、ＰＮＳにおけるＭ１受容体の刺激が含まれる。ピレンゼピンは、ＣＮＳではなくＰＮＳにおけるＭ１ムスカリン受容体の活性化を選択的に阻害するように作用し、それによって、ドネペジルの用量を制限するＧＩ有害事象が軽減される。従って、より高い用量のドネペジルを安全に投与することができ、用量を制限する末梢性ＧＩ有害事象が少なくなり、抗認知症効果はより大きく、より長くなる。
ピレンゼピン
ピレンゼピン、化学的には、式：
の１１－［（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オンは、１９７０年から知られている抗潰瘍抗コリン製品であり、（ベルギー特許第７３７７４８号；米国特許第３，６６０，３８０号も参照）、選択的末梢性ムスカリンＭ１アンタゴニストとして作用する。
ピレンゼピン、化学的には、式：
ピレンゼピン二塩酸塩は、その抗潰瘍適応症において、２５ｍｇまたは５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩を含んでなる錠剤で使用され、１日１回～１日３回投与される。
本発明によれば、ピレンゼピンは、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩との、一定用量の組合せを含む組合せで、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物において使用される。通常、前記組成物は投与単位形である。
具体的には、ピレンゼピンは、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩との、一定用量の組合せを含む前記組合せで、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇおよび１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で含んでなる医薬組成物において使用し得る。
好ましい実施形態によれば、ピレンゼピンは、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる投与単位形の医薬組成物において存在する。前記組成物は、ＩＲ処方物またはＥＲ処方物であり得る。
ピレンゼピンは、前記組成物において、２５ｍｇ～６００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩との、一定用量の組合せを含む組合せで投与され、前記１日用量には、滴定期間中に投与される低い（５～１０ｍｇ）１日用量が含まれる。
具体的には、この処置のために、ピレンゼピンは、低コリン作動性障害に罹患している患者に投与される、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量と組み合わせて含んでなる医薬組成物中に存在する。
好ましくは、前記ドネペジルの１日用量は２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
ある実施形態によれば、本発明は、低コリン作動性障害の処置に使用するための医薬組成物であって、医薬担体またはビヒクルと、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
具体的には、この医薬組成物において、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましくは、この医薬組成物において、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましい実施形態によれば、本発明は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物（好ましくは水和物）を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で含んでなり、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は投与単位形であり、ピレンゼピンおよびドネペジルの上記の量は単位形当たりの量である。
より具体的には、本発明は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる投与単位形の医薬組成物を提供する。
前記組成物において、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ＩＲ処方物では、２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、またはＥＲ処方物では、２５ｍｇ～６００ｍｇに相当する量で存在し得る。
ある実施形態によれば、前記組成物において、
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、
ＩＲ処方物では、５０ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇおよび１５０ｍｇ～２５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で；または
ＥＲ処方物では、５０ｍｇ～６００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇおよび１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で
存在し、
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、５ｍｇ～６０ｍｇ、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇおよび２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で存在する。
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、
ＩＲ処方物では、５０ｍｇ～３００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～３００ｍｇおよび１５０ｍｇ～２５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で；または
ＥＲ処方物では、５０ｍｇ～６００ｍｇ、７５ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇおよび１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で
存在し、
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、５ｍｇ～６０ｍｇ、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇおよび２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で存在する。
好ましくは、この実施形態によれば、前記組成物は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇ、通常、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で含んでなり、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記組成物中に、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２５ｍｇ～８０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましい実施形態によれば、本発明は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。この好ましい組成物は、ＩＲ処方物またはＥＲ処方物であり得る。
この組成物は、維持期間中の滴定期間後の低コリン作動性障害の処置に特に適応される。
上記のように、上記組成物は投与単位形であり、ピレンゼピンおよびドネペジルの上記の量は単位形当たりの量である。特定のピレンゼピン溶媒和物はその一水和物である。
結論として、本発明によれば、ピレンゼピンは、低コリン作動性障害に罹患している患者における認知症、例えば、ドネペジルによる処置を受けている患者におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病または軽度認知障害の処置に適応され得る。
ドネペジル
ドネペジル、化学的には、式：
の（ＲＳ）－２－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）メチル］－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロインデン－１－オン（式中、Ｍｅはメチルを表す）は、塩酸塩として提供されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、１日１回投与される１錠当たり５または１０ｍｇを含有する口腔内崩壊錠または内服錠で提供される。ドネペジルは、アルツハイマー型認知症の処置のために、１日１回投与される５～１０ｍｇの推奨される１日投与量で、１日１回投与されるマトリックス型錠剤に２３ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有する用量処方物として使用される。
ドネペジル、化学的には、式：
現在、５ｍｇ錠と１０ｍｇ錠はＩＲ処方物、２３ｍｇのマトリックス型錠剤は持続放出のためにＥＲ処方物である。
前述の「ピレンゼピン」のセクションで記述したように、ピレンゼピンと併用または組み合わせた場合、前記ピレンゼピンの保護作用の結果、ドネペジルは、現在の最大推奨用量（１０ｍｇ、またはマトリックス型錠剤では２３ｍｇ）よりも高いだけでなく、はるかに高い１日用量でも投与し得る。このピレンゼピンの保護作用は、米国特許第８，４０４，７０１号の教示とは異なり、ドネペジルが、例えば、中枢神経系のムスカリン受容体に有益に作用することを可能にしながら、ＧＩ機能だけの重要な末梢性Ｍ１－ムスカリン受容体におけるドネペジルの副作用に選択的に拮抗する。
本発明によれば、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、医薬担体と、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジル量を含んでなる医薬組成物中に存在する。この組成物は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害に罹患している患者に、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与されるように適合されている。前記患者の処置のために、ピレンゼピンはまた、医薬組成物中に、ピレンゼピン二塩酸塩で２５ｍｇ～６００ｍｇの量で存在し、２５ｍｇ～６００ｍｇ、通常、１５０ｍｇ～６００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）投与される。
上記組成物中の上記ドネペジル量およびドネペジル１日用量には、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害に罹患している患者に最初の滴定期間中に投与される低い量および１日用量が含まれる。この最初の滴定期間の後、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量から漸増し続けることができる。通常、前記ドネペジル用量（１日または単位形当たり）は、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
本発明はまた、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択されるＭ１アンタゴニストを７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する用量（１日または単位形当たり）で含んでなり、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する用量（１日または単位形当たり）で含んでなる医薬組合せを提供する。
この組合せは、それをアルツハイマー病などの低コリン作動性障害に罹患している患者に投与することにより前記患者の安全な処置を可能にする。
具体的には、この処置では、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１５０ｍｇ～６００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）１日２回または３回投与され、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２３．０１～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇの用量で（ドネペジル塩酸塩で）１日１回投与される。
通常、前記ドネペジル用量は、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
この目的のために、ピレンゼピンおよびドネペジルは、それぞれ、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。
好ましくは、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記各組成物において、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
前記組合せには、以下の「処方物」の節で説明するように、一定用量の組合せおよびキットが含まれる。
一定用量の組合せを含む前記組合せにおいて、各組成物はそれぞれ、通常、投与単位形であり、ピレンゼピンおよびドネペジルの上記の量は単位形当たりの量である。
具体的には、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量でピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる投与単位形の医薬組成物は、患者に５０ｍｇ～６００ｍｇの１日用量を（ピレンゼピン二塩酸塩で）、５ｍｇ～８０ｍｇの１日用量で（ドネペジル塩酸塩で）前記患者に投与できるように構成された５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量でドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる投与単位形の医薬組成物との、一定用量の組合せを含む組合せで投与できるように構成される。
よって、選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ピレンゼピンと、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの単位形当たりの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）および５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは、２５ｍｇ～３００ｍｇまたは７５ｍｇ～３００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）組み合わせて、ドネペジルを、５ｍｇ～８０ｍｇまたは１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、通常、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇの単位形当たりの量で（ドネペジル塩酸塩で）投与し得、５ｍｇ～６０ｍｇ、通常、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～６０ｍｇ、有利には、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ～８０ｍｇの１日用量で（ドネペジル塩酸塩で）投与し得る。
好ましくは、選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト、例えば、ピレンゼピンと、７５ｍｇ～３００ｍｇの単位形当たりの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）および７５ｍｇ～３００ｍｇまたは１５０ｍｇ～６００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）組み合わせて、ドネペジルを、単位形当たりの量でおよび２３．０１ｍｇ～８０ｍｇ、または２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与し得る。
よって、好ましい実施形態によれば、本発明は、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
具体的には、前記組成物において、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
通常、この好ましい実施形態によれば、この医薬組成物は投与単位形であり、上記の量範囲は単位形当たりの量である。
好ましくは、前記ピレンゼピン／ドネペジル組合せは、医薬担体と混合された一定用量の組合せである。
この目的のために、本発明は、ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で、およびドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
通常、この医薬組成物は投与単位形であり、上記の量（または量範囲）は投与単位形当たりの量である。
有利には、この組成物において、ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましくは、この組成物は投与単位形であり、ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量は、それぞれ単位形当たりの量である。
本発明の第１の側面
本発明の第１の側面は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害に罹患している患者において、大きな副作用を伴わずに、ドネペジルの最大耐量を増加させるための方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記患者にドネペジルをピレンゼピンと組み合わせて投与することを含んでなり、それによって、前記患者のＣＮＳにおけるアセチルコリンエステラーゼ阻害の増大が達成され、前記患者のアルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害の症状が改善される。
本発明の第１の側面は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害に罹患している患者において、大きな副作用を伴わずに、ドネペジルの最大耐量を増加させるための方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記患者にドネペジルをピレンゼピンと組み合わせて投与することを含んでなり、それによって、前記患者のＣＮＳにおけるアセチルコリンエステラーゼ阻害の増大が達成され、前記患者のアルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害の症状が改善される。
具体的には、この第１の側面によれば、本発明は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のための方法を提供し、この方法は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量と組み合わせて、前記処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
通常、これらのドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量は５ｍｇ～６０ｍｇまたは５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
これらの１日用量には、最初の滴定期間に使用される用量が含まれる。
好ましくは、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジルの１日用量は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
さらに、この第１の側面によれば、本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害の処置のための方法を提供し、この方法は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量であるドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせて、前記処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
この第１の側面のある実施形態によれば、本発明は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のための方法を提供し、この方法は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～６００ｍｇまたは７５ｍｇ～３００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇに相当する１日用量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせて、前記処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
具体的には、この実施形態によれば、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する１日用量で、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルの１日用量と組み合わせて前記患者に投与される。
前記ドネペジル１日用量は、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
この目的のために、ピレンゼピンおよびドネペジルは、それぞれ、ピレンゼピンを２５ｍｇ～６００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルを５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。
通常、前記各組成物において、前記ドネペジルは、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体またはビヒクルと混合されている。
好ましくは、ピレンゼピンは、前記組成物中に、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体またはビヒクルと混合されている。前記組成物は、ＩＲ処方物またはＥＲ処方物であり得る。
好ましくは、ドネペジルは、前記組成物中に、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体と混合されている。
通常、上記組成物はそれぞれ、投与単位形であり、前記ピレンゼピン量および前記ドネペジル量はそれぞれ、単位形当たりの量である。
この第１の側面によれば、本発明はまた、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のための方法を提供し、この方法は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せと医薬担体またはビヒクルを、前記処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
具体的には、前記方法は、前記処置を必要とする患者に、医薬担体とピレンゼピンおよびドネペジルの一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる。
この目的のために、ピレンゼピンおよびドネペジルは、ピレンゼピンを２５ｍｇ～６００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）、ドネペジルを５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に処方される。
通常、前記組成物において、前記ドネペジルは、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましくは、前記組成物において、ピレンゼピンは、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、ドネペジルは、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体またはビヒクルと混合されている。
通常、上記組成物は投与単位形であり、前記ピレンゼピンおよびドネペジルの量は、単位形当たりの量である。
本発明の第２の側面
第２の側面によれば、本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、および軽度認知障害などの低コリン作動性障害の処置のための医薬の調製のための選択的末梢性抗コリン薬（ｓＰＡＣｈＡ）、好ましくはピレンゼピンの、ドネペジルと組み合わせた使用を提供する。
第２の側面によれば、本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、および軽度認知障害などの低コリン作動性障害の処置のための医薬の調製のための選択的末梢性抗コリン薬（ｓＰＡＣｈＡ）、好ましくはピレンゼピンの、ドネペジルと組み合わせた使用を提供する。
患者におけるアルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、および軽度認知障害などの低コリン作動性障害の症状の軽減、予防または処置におけるピレンゼピンの有効性は、ピレンゼピンが、ドネペジルの処置の１日用量の８０ｍｇまでの安全な増加を可能にするという事実によるものである。例えば、ドネペジルの最大耐量を増加させることで疾患に関連する認知症を最大限に緩和することができる。
よって、前記患者のＣＮＳにおけるより高度のアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成され、前記低コリン作動性障害の症状が大きな副作用を伴わずに大幅に改善される。
具体的には、この第２の側面によれば、本発明は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のための、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する用量（または量）で含んでなる薬剤の製造のための、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する用量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせた使用に関する。通常、前記用量（ドネペジル塩酸塩で）は、５ｍｇ～６０ｍｇまたは５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩である。
これらの１日用量には、最初の滴定期間に使用される用量が含まれる。
具体的には、ピレンゼピンと組み合わせられるドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～８０ｍｇ、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与され得る。
有利には、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
より有利には、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇに相当する。
好ましくは、前記ドネペジルの１日用量は２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
本発明のこの側面はまた、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害の処置のための、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する用量（または量）で含んでなる薬剤の製造のための、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせた使用に関する。
ある実施形態によれば、前記ドネペジル１日用量は、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇおよび２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する。
この目的のために、前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルは、それぞれ、ピレンゼピンを２５ｍｇ～６００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルを５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。
上記ドネペジル量範囲には、 患者に処置の最初の滴定期間中に投与されるように構成される低用量が含まれる。
通常、前記各組成物において、前記ドネペジルは、１５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体またはビヒクルと混合されている。
ピレンゼピンは、疾患に関連する認知症を最大限に緩和するのに十分なドネペジルの用量を投与することによって引き起こされる末梢性副作用を軽減する量で存在する。
具体的には、前記医薬は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、２５ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００ｍｇ、１５０ｍｇ～６００ｍｇおよび１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩の単位形当たりの量で含んでなる医薬組成物である。
好ましくは、前記組成物は、ピレンゼピンを７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる。前記組成物は、ＩＲ処方物またはＥＲ処方物であり得る。
好ましくは、ドネペジルは、前記組成物中に、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体と混合されている。
通常、上記組成物はそれぞれ、投与単位形であり、前記ピレンゼピン量および前記ドネペジル量は、それぞれ単位形当たりの量である。
有利な実施形態によれば、前記医薬は、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で含んでなる医薬組成物である。この医薬は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のためのものであり、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせられる。好ましくは、ピレンゼピンと組み合わせられる、前記ドネペジル１日用量は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇ、２５ｍｇ～８０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩である。
具体的には、本発明は、低コリン作動性障害の処置のための、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物からなる薬剤の製造のための、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせたピレンゼピンの使用を提供し、また、医薬組成物中にドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を５ｍｇ～８０ｍｇに相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる。
通常、前記組成物において、前記ドネペジルは、ドネペジル塩酸塩の２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジルに相当する量で存在する。
好ましくは、前記組成物中の前記ピレンゼピンは、７５ｍｇ～３００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在し、前記組成物中の前記ドネペジルは、２５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）存在する。
この第２の側面によれば、本発明はまた、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のための薬剤の製造のためのピレンゼピンの使用を提供し、前記医薬は、医薬担体またはビヒクルと、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物からなる。
前記一定用量の組合せにおいて、ピレンゼピンは、２５ｍｇ～６００ｍｇの用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在し、ドネペジルは、５ｍｇ～８０ｍｇの用量で（ドネペジル塩酸塩で）存在する。
ある実施形態によれば、前記一定用量の組合せにおいて、ピレンゼピンは、２５ｍｇ～３００ｍｇの用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在し、ドネペジルは、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇの用量で（ドネペジル塩酸塩で）存在する。
好ましい実施形態によれば、前記ピレンゼピンは７５ｍｇ～３００ｍｇの用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在し、ドネペジルは、２５ｍｇ～８０ｍｇの用量で（ドネペジル塩酸塩で）存在する。
具体的には、前記医薬は、前記ピレンゼピンを７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で前記ドネペジルを２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物である。
この節に記載した組成物は、通常、投与単位形であり、上記のピレンゼピンおよびドネペジル量または用量は、それぞれ単位形当たりの量である。
本発明の第３の側面
第３の側面によれば、本発明は、ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩と組み合わせて、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置に使用するための、選択的末梢性抗コリン薬（ｓＰＡＣｈＡ）、好ましくはピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、それによって、ドネペジルの最大耐量が増加し、その結果、ＣＮＳにおけるより高度のアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成され、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状が大きな副作用を伴わずに大幅に改善される。
第３の側面によれば、本発明は、ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩と組み合わせて、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置に使用するための、選択的末梢性抗コリン薬（ｓＰＡＣｈＡ）、好ましくはピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、それによって、ドネペジルの最大耐量が増加し、その結果、ＣＮＳにおけるより高度のアセチルコリンエステラーゼ阻害が達成され、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状が大きな副作用を伴わずに大幅に改善される。
アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状の予防、軽減または処置におけるピレンゼピンの有効性は、ピレンゼピンが、ドネペジルの処置の１日用量の８０ｍｇまでの安全な増加を可能にするという事実によるものである。このドネペジル用量の増加は疾患に関連する認知症を最大限に緩和することができる。
よって、この第３の側面によれば、本発明は、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の１日用量と組み合わせて、低コリン作動性障害の処置に使用するためのピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
前記ドネペジル用量は、通常、５ｍｇ～６０ｍｇまたは５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
これらの１日用量には、最初の滴定期間に使用される用量が含まれる。
具体的には、ピレンゼピンと組み合わせられるドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～８０ｍｇ、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される。
有利には、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
より有利には、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇに相当する。
好ましくは、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
この第３の側面はまた、２３ｍｇ～１３８ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の１日用量と組み合わせて、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害の処置に使用するための、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
具体的には、この側面によれば、本発明は、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量と組み合わせて、低コリン作動性障害によって引き起こされる認知障害の処置に使用するための、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する用量（または量）のピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
これらの１日用量には、最初の用量調整期間に使用される用量が含まれる。
加えて、ピレンゼピンと組み合わせられるドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇおよび２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する１日用量で投与される。
この目的のために、ピレンゼピンは、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害に罹患している患者のＣＮＳにおける安全なより高度のアセチルコリンエステラーゼ阻害を可能にするための医薬組成物に含まれており、前記患者は、ドネペジルの最大耐量よりも高いドネペジルの用量または疾患に関連する認知症を最大限に緩和するのに十分なドネペジルの用量を服用し、ピレンゼピンは、有効成分として、医薬担体と混合されて含まれている。ドネペジルを単独で服用した場合には達成できない、より高いアセチルコリンエステラーゼ阻害がこのように可能になることによって、前記患者のアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状がさらに改善される。
具体的には、ピレンゼピンおよびドネペジルは、それぞれ、ピレンゼピンを２５ｍｇ～６００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルを５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。
上記ドネペジル量範囲には、 患者に処置の最初の滴定期間中に投与される低用量が含まれる。
通常、前記各組成物において、前記ドネペジルは、１５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体またはビヒクルと混合されている。
本明細書に記載の使用のために、ピレンゼピンは、有効成分として、前記ピレンゼピンを２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン塩酸塩に相当する単位形当たりの上述の量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に処方される。
有利には、これらの医薬組成物は、ピレンゼピンを２５ｍｇ～３００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）含んでなる。
好ましくは、これらの組成物は、ピレンゼピンを７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる。
前記組成物は、ＩＲ処方物またはＥＲ処方物であり得る。
好ましくは、ドネペジルは、前記組成物中に、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在し、医薬担体と混合されている。
通常、上記組成物のそれぞれは、投与単位形であり、前記ピレンゼピン量および前記ドネペジル量は、それぞれ単位形当たりの量である。
本発明によるピレンゼピンを含んでなる組成物は、アルツハイマー病などの低コリン作動性障害に罹患している患者に対して、末梢コリン作動系過剰刺激の臨床的に有意な症状を伴わずに、（単独で投与される)ドネペジルの最大耐量の１．１から６～８倍までの投与を可能にする。
これらの組成物は、好ましくは、経口または非経口、特に経皮、投与のための投与単位形に処方され、有効成分はそれぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合される。
本発明によるピレンゼピンを使用して調製された医薬組成物は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状の処置に適応され、それと同時にまたは逐次に投与されるドネペジルの現在使用されている用量の増加を、前記処置用量の前記増加を妨げるであろう用量を制限する副作用を伴わずに可能にすることによって、前記症状を大幅に改善する。
ドネペジルと組み合わせて使用するピレンゼピンは、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００ｍｇ、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの単位形当たりの量（ピレンゼピン二塩酸塩で）を、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００ｍｇ、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）含んでなる医薬組成物で投与されるように構成される。
ピレンゼピンの保護作用の結果、ドネペジルは、５ｍｇ～８０ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇおよび２５ｍｇ～３０ｍｇからなる群から選択される範囲の単位形当たりの量でおよび１日用量で（ドネペジル塩酸塩で）投与し得る。
ドネペジルはまた、有利には、１５ｍｇ～８０ｍｇの単位形当たりの量でおよび１日用量で（ドネペジル塩酸塩で）投与し得る。
ドネペジルは、好ましくは、２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇの単位形当たりの量でおよび１日用量で（ドネペジル塩酸塩で）投与される。
この投与のために、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に処方される。
あるいは、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に処方される。
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩はまた、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に処方し得る。
好ましい有効成分としてピレンゼピンを使用する経口投与のための好ましい医薬組成物は、ＩＲ処方物では、２０～３００ｍｇ、有利には２５ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは５０～１５０ｍｇ（ピレンゼピン二塩酸塩で）、またはＥＲ処方物では、４０ｍｇ～６００ｍｇもしくは７５ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ～６００ｍｇの前記有効成分を含有し得る。前記好ましい医薬組成物は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害に罹患している患者に対して、１５ｍｇ～８０ｍｇまたは１５ｍｇ～１００ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルの１日用量の同時または連続投与を可能にする。
具体的には、この第３の側面によれば、本発明は、ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩と組み合わせて、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置に使用するためにピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量の前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物で提供し、また、前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩を、２５ｍｇ～８０ｍのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物でも提供する。
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる前記組成物は、ＩＲ処方物またはＥＲ処方物であり得る。
この使用のために、ドネペジルは、通常、前記医薬組成物中に、２５ｍｇ～８０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
通常、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピンおよび２５ｍｇ～８０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジルを含んでなるこれらの医薬組成物は、それぞれ投与単位形であり、これらの量は、単位形当たりの量である。
最後に、この第３の側面の別の実施形態によれば、本発明は、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置に使用するための医薬組成物であって、医薬担体と、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２５ｍｇ～８０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
前記一定用量の組合せにおいて、ドネペジルは、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇの量で存在し得る。
このセクションによる組成物は、通常、投与単位形であり、上記のピレンゼピンおよびドネペジルの量は、それぞれ単位形当たりの量である。
本発明の第４の側面
本発明の第４の側面は、アルツハイマー型人知症などの低コリン作動性障害の処置のための、ピレンゼピンおよびドネペジルを含んでなる医薬組合せを提供する。
本発明の第４の側面は、アルツハイマー型人知症などの低コリン作動性障害の処置のための、ピレンゼピンおよびドネペジルを含んでなる医薬組合せを提供する。
具体的には、本発明のこの第４の側面は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、有効な１日用量のドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる抗アルツハイマー医薬組合せを提供する。
本発明のこの第４の側面によれば、前記医薬組合せは、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する１日用量で含んでなり、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で含んでなる。
具体的には、７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当するピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量と組み合わせて、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～８０ｍｇ、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される。
有利には、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
より有利には、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
好ましくは、ピレンゼピンと組み合わせられる前記ドネペジル１日用量は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する。
これらの１日用量には、最初の用量調整期間に投与される用量が含まれる。
本発明のこの第４の側面の好ましい実施形態によれば、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する１日用量で投与され、前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される。
この第４の側面によれば、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、医薬担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物にそれぞれ処方される。
この目的のために、ピレンゼピンおよびドネペジルは、それぞれ、ピレンゼピンを２５ｍｇ～６００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルを５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される。
上記ドネペジル量範囲には、患者に処置の最初の用量調整期間中に投与されるように構成される低用量が含まれる。
ある実施形態によれば、前記各組成物において、
前記ピレンゼピンは、好ましくは、７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、
前記ドネペジルは、好ましくは、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
前記ピレンゼピンは、好ましくは、７５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、
前記ドネペジルは、好ましくは、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
有利には、前記ドネペジルは、前記組成物中に２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましくは、前記ドネペジルは、前記組成物中に２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
好ましくは、前記ピレンゼピンおよびドネペジル組成物はそれぞれ、投与単位形であり、上記のピレンゼピンおよびドネペジル量は、単位形当たりの量である。
本発明のこの第４の側面による組合せにおいて、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物成分は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩の単位形当たりの量で含んでなる医薬組成物中に存在する。この組成物は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害などの低コリン作動性障害の処置のために、２５ｍｇ～６００ｍｇ、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）、ドネペジルと組み合わせて使用されるように構成される。
本発明のこの第４の側面による組合せにおいて、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩成分は、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩、５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩、２３ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩または２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で含んでなる医薬組成物中に存在する。通常、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置中、前記医薬組成物は、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇおよび２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する単位形当たりの量で含んでなる。
有利な実施形態によれば、この組合せにおいて、ピレンゼピンは、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で含んでなる医薬組成物中に存在する。これは、７５ｍｇ～３００ｍｇの１日用量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）、２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルの１日用量と組み合わせて、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の前記処置に使用するためのものであり、または前記処置に適応する。
この第４の側面の好ましい実施形態によれば、低コリン作動性障害、特にアルツハイマー病の処置のための前記組合せは、
ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で医薬担体またはビヒクルと混合してＩＲ処方物またはＥＲ処方物で医薬組成物に処方されたもの；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物に処方されたものそれぞれ
を含んでなる。
ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で医薬担体またはビヒクルと混合してＩＲ処方物またはＥＲ処方物で医薬組成物に処方されたもの；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で医薬担体またはビヒクルと混合して医薬組成物に処方されたものそれぞれ
を含んでなる。
この組合せにおいて、前記処方物中のピレンゼピンは、７５ｍｇ～６００ｍｇ、通常、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する１日用量で投与され得、前記処方物中のドネペジルは、好ましくは、２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される。
有利には、本発明のこれら４つの側面に従ってピレンゼピンを使用して調製される医薬組成物は、他の効成分、特に、ＣＮＳにおいてコリン作動薬として作用してアルツハイマー病、またはアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状を改善するドネペジルも、処置に関連する副作用を最小限に抑えながら、疾患に関連する神経行動学的症状を最大限に緩和するのに十分な量で含有する単位形である。
本発明の第５の側面
本発明の第５の側面は、低コリン作動性障害の処置のための、またはその処置に適応した医薬組成物であって、医薬担体と、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。通常、前記組成物は抗アルツハイマー組成物である。
本発明の第５の側面は、低コリン作動性障害の処置のための、またはその処置に適応した医薬組成物であって、医薬担体と、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。通常、前記組成物は抗アルツハイマー組成物である。
好ましくは、前記一定用量の組合せは、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量の前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量の前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる単位形である。
前記低コリン作動性障害は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病型認知症、または軽度認知障害であり得る。
あるいは、前記ドネペジルは、前記一定用量の組合せにおいて、５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、および２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する量で存在し得る。
ある実施形態によれば、前記一定用量の組合せにおいて、
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１０．０１ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～６０ｍｇ、１２．５ｍｇ～５０ｍｇ、１２．５ｍｇ～４０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
別の実施形態によれば、前記一定用量の組合せにおいて、
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、５０ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～６００、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
さらなる実施形態によれば、前記一定用量の組合せにおいて、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
有利には、前記一定用量の組合せにおいて、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、７５ｍｇ～３００ｍｇに相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
あるいは、前記一定用量の組合せにおいて、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩は、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する。
その抗アルツハイマー用途または処方のために、この節の一定用量の組合せは、好ましくは投与単位形の、医薬組成物に処方される。前記各組成物において、ピレンゼピンおよびドネペジルの上記の量はそれぞれ、単位形当たりの量である。
本発明の第６の側面
第６の側面によれば、本発明は、ヒトアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置を改善するための医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、医薬担体と、ピレンゼピンおよびドネペジルの混合物を含んでなり、
ドネペジルは、前記アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状を（通常、軽減、予防または処置することによって）最大限かつ安全に改善するのに十分な量で存在し、
血液脳関門をあまり通過しないピレンゼピンは、ピレンゼピンなしで投与された場合にドネペジルによって引き起こされる末梢性副作用を軽減する第２の量で存在する。
第６の側面によれば、本発明は、ヒトアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置を改善するための医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、医薬担体と、ピレンゼピンおよびドネペジルの混合物を含んでなり、
ドネペジルは、前記アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の症状を（通常、軽減、予防または処置することによって）最大限かつ安全に改善するのに十分な量で存在し、
血液脳関門をあまり通過しないピレンゼピンは、ピレンゼピンなしで投与された場合にドネペジルによって引き起こされる末梢性副作用を軽減する第２の量で存在する。
具体的には、この第６の側面によれば、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
少なくとも医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
少なくとも医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
あるいは、この側面において、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
少なくとも医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
少なくとも医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
この第６の側面によれば、本発明はまた、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
少なくとも医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
少なくとも医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
低コリン作動性障害の処置におけるその使用（またはそのための処方）のために、本発明のこの第６の側面の医薬組成物は、患者への投与に好適な単位形に処方される。
本発明の組成物では、即時放出または延長放出のために、ピレンゼピンは、ＩＲまたはＥＲ処方物中に２０ｍｇ～６００ｍｇ、通常、２５ｍｇ～６００ｍｇの単位形当たりの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在し、ドネペジルは、現在投与されているＩＲ投与単位形に含まれているドネペジルの量の１００％～８００％または１００％～６００％量で存在する。
本発明によれば、ピレンゼピンは、ＩＲ単位形で、２５ｍｇ～３００ｍｇまたは７５ｍｇ～３００ｍｇの範囲の量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在する。
ＥＲ単位形では、ピレンゼピンは、５０ｍｇ～６００ｍｇ、通常、７５ｍｇ～６００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、または１００ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは７５ｍｇ～３００ｍｇの範囲の量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）存在する。
通常、投与単位形の医薬組成物において、ピレンゼピンは、５０ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当するＩＲ単位形当たりの量で、または５０ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当するＥＲ形態当たりの量で存在する。
好ましくは、投与単位形の医薬組成物において、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩は、ＩＲまたはＥＲ単位形中に７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で存在する。
即時放出または延長放出のための単位形において、ドネペジルは、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のために現在投与されているＩＲ投与単位形に含まれているドネペジルの量の約１００％～約６００％の量で存在する。
より具体的には、ドネペジルは、ＩＲ単位形では、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の緩和処置のために現在投与されているＩＲ投与単位形に含まれているドネペジルの量の１００％～８００％、１００％～６００％、１００％～４００％、好ましくは、１５０％～８００％、１５０％～６００％または１５０％～４００％の範囲の量で、またはＥＲ単位形では、アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置のために現在投与されているＩＲ投与単位形に含まれているドネペジルの量の１５０％～６００％、好ましくは２００％～６００％の範囲の量で存在する。例えば、ドネペジルは、投与単位当たり５ｍｇ～８０ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、好ましくは７．５ｍｇ～６０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）存在する。別の例では、ドネペジルは、投与単位当たり１５ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇまたは３４．５ｍｇ～８０ｍｇの量で（ドネペジル塩酸塩で）存在する。
この第６の側面の第１の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
この第６の側面の第２の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
この第６の側面の第３の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を１５０ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
（ａ）ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を１５０ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で；および
（ｂ）ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で；
医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
あるいは、この第６の側面のこの第３の実施形態によれば、この医薬組成物は、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を１５０ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で、医薬担体またはビヒクルと混合して含んでなる。
処方物
本発明の医薬組成物は、種々の投与方法に好適な従来の賦形剤を用いて処方される。特に有利なのは、錠剤、マルチスコア錠剤（multi-score tablets）、コーティング錠、口腔内崩壊錠（口内分散錠）、徐放錠、ハードまたはソフトカプセル、徐放カプセル、経皮投与用パッチ、所定の単位形、および静脈内または皮下投与用バイアルでの液体経口溶液、シロップまたは懸濁液の形態の処方物である。
本発明の医薬組成物は、種々の投与方法に好適な従来の賦形剤を用いて処方される。特に有利なのは、錠剤、マルチスコア錠剤（multi-score tablets）、コーティング錠、口腔内崩壊錠（口内分散錠）、徐放錠、ハードまたはソフトカプセル、徐放カプセル、経皮投与用パッチ、所定の単位形、および静脈内または皮下投与用バイアルでの液体経口溶液、シロップまたは懸濁液の形態の処方物である。
医薬組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルなどの経口形態で処方し得、この場合、ピレンゼピンまたはドネペジル；または両方の有効成分が、担体またはビヒクルと混合されている。前記担体またはビヒクルには、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロースなどの希釈剤；酸、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルクなどの滑沢剤；および必要に応じて、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が含まれ得る。
ドネペジル口内分散錠は、米国公開特許第２０１１／００６０００８号に開示されているように、患者の口腔内でのドネペジルの放出を制限または抑制するポラクリリンカリウムなどの風味マスキング剤を含んでなり得る。
前記経口形態は、スクロースでまたはミツロウなどの艶を出す天然物を含む様々なポリマーでコーティングされた錠剤であり得る。
あるいは、錠剤は、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーなどの担体；ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体；または他の適当な材料を使用して製造することができる。これらの材料は、所定量のピレンゼピン（またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物）またはドネペジル（またはその薬学上許容可能な塩）を徐々に放出することにより、活性の延長または遅延をもたらす。
経口処方物はまた、ピレンゼピン（もしくはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物）；ドネペジル（もしくはその薬学上許容可能な塩）；または両方の有効成分の延長放出を可能にするカプセルの形態にすることができる。
本発明による一定用量の組合せは、例えば、ピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇまたは１５０ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）、およびドネペジル塩酸塩を１５ｍｇまたは３０ｍｇの量で、医薬担体と混合して含んでなるカプセルからなる投与単位形であり得る。
アルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害の処置における目的の用途には、ピレンゼピンは、ドネペジルと組み合わせて医薬組成物に処方され、前記ピレンゼピンは、医薬担体と混合されている。前記処置のために、ドネペジルも医薬組成物に処方され、前記ドネペジルは医薬担体と混合されている。
投与量、すなわち、患者に投与される単回投与での有効成分の量（単位形当たりの量）は、患者の年齢、体重、および健康状態に応じて大きく異なり得る。この投与量には、患者の年齢効力に応じた、２５ｍｇ～６００ｍｇ、２５ｍｇ～３００ｍｇもしくは７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン量、５ｍｇ～８０ｍｇもしくは５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する有効なドネペジル量または患者の年齢に応じた、２３ｍｇ～７０ｍｇもしくは２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常、２５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する有効なドネペジル量の、１日１回、各有効成分の用量の強度に応じた投与が含まれる。
上記の医薬組成物は、あらゆる投与経路に向けて、医薬担体またはビヒクルと混合して処方される。例えば、前記医薬組成物は、経口、鼻腔内、経皮、または直腸投与のための医薬投与単位形である。
これらの単位形は、従来の技術に従って製造される。特に有利なのは、錠剤、マルチスコア錠剤、多層錠剤、コーティング錠、口腔内崩壊錠、徐放錠、ハードまたはソフトカプセル、マルチコンパートメントカプセル（通常、２コンパートメントカプセル）、徐放カプセル、直腸投与用坐剤、経皮投与用パッチ、所定の単位形、静脈内注入用装置、および静脈内または皮下投与用バイアルでの液体経口溶液、シロップまたは懸濁液の形態の処方物である。
医薬組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルなどの経口単位形に処方し得、この場合、ピレンゼピン、ドネペジル、またはピレンゼピン／ドネペジル一定用量組合せの各有効成分は、セルロース、結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールまたはスクロースなどの希釈剤；酸、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルクなどの滑沢剤；および必要に応じて、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を含んでよい担体またはビヒクルと混合されている。
前記経口単位形は、スクロースでまたは即時放出のための様々なポリマーでコーティングされた錠剤であり得る。あるいは、錠剤は、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーなどの担体；ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体；または所定量の有効成分を徐々に放出することにより活性の延長もしくは遅延を示す他の適当な材料を使用して製造することができる。例えば、単位形は、ピレンゼピンがＥＲ処方物であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合されているかまたはフィルムコート微粒子中である錠剤に処方し得る。ＥＲ錠剤用の担体およびビヒクルとしては、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーなどの遅延させる材料；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの上述のセルロース誘導体；ガム；ロウ；グリセリドまたは脂肪族アルコールまたはそれらの混合物が含まれる。
シロップおよび経口分散錠はまた、甘味剤、滑沢剤、風味マスキング剤、結合剤、および着色剤を含んでなり得る。
単位形は、ＥＲ処方物での成分（ａ）および成分（ｂ）は、例えば、ピレンゼピン二塩酸塩およびドネペジル塩酸塩がそれぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合されているかまたはフィルムコート微粒子中にある錠剤に、それぞれ処方し得る。ドネペジルはまた、持続放出のために、例えば、米国特許第８，４８１，５６５号に記載されているように、親水性ポリマーを含む医薬担体と混合して前記ドネペジルを含んでなるマトリックス型錠剤に処方し得る。これらの単位形の（ａ）および（ｂ）は、アルツハイマー病またはアルツハイマー型認知症などの低コリン作動性障害に罹患している患者に、錠剤またはゼラチンカプセルなどの経口単位形と組み合わせて、同時にまたは逐次に投与されることになっており、この場合、成分（ａ）は、希釈剤および滑沢剤とともにＩＲ処方物で、または延長放出のために錠剤またはカプセルで処方されている。
ピレンゼピンは医薬組成物に処方し得、この場合、前記ピレンゼピンは、医薬担体またはビヒクルと混合されている。ドネペジルもまた医薬組成物に処方し得、この場合、前記ドネペジルは、医薬担体またはビヒクルと混合されている。
単位形当たりの有効量の前記ピレンゼピンと、単位形当たりの有効量の前記ドネペジルとを別個に（同時または逐次）投与する場合、それらのそれぞれは、前記ピレンゼピンを医薬担体またはビヒクルと混合してある容器に含んでなり；ドネペジルを医薬担体またはビヒクルと混合して別の独立した容器に含んでなるキットに包装することができる。
本発明の一定用量の組合せを含む上記の組合せにおいて、単位形当たりの、ピレンゼピン二塩酸塩でのピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物の用量は、ＩＲまたはＥＲ処方物では、２５ｍｇ～６００ｍｇであり、ＩＲ処方物では、通常２５ｍｇ～３００ｍｇ、好ましくは７５ｍｇ～３００ｍｇの量で存在し、またはＥＲ処方物では、７５ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～６００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。
別の実施形態によれば、例えば、英国公告特許第１２０４５８０号または米国公開特許第２００７／０２２４２５９号（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているように、本発明の組成物は、ピレンゼピンを延長放出のための医薬担体と混合して錠剤にし（錠剤Ａ）、ドネペジルを、別個に、即時放出のための医薬担体と混合して錠剤（錠剤Ｂ）にし、錠剤Ａおよび錠剤Ｂを経口投与用のカプセルに導入することによって処方される。この実施形態による有利な組成物は、ソフトまたはハードゼラチンカプセルからなり、それぞれは、ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を２５～２５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる錠剤Ａ、およびＩＲ処方物で５～３０ｍｇのドネペジル（塩酸塩として）を医薬担体とともに含んでなる錠剤Ｂを含み、前記組成物は、１日１回投与されることになっている。
本発明の組成物はまた、ＪＰＨ０１１４９７２９Ａに記載されているように、例えば、ピレンゼピン二塩酸塩一水和物を、１以上の高分子脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、トリオレインまたはゲファルナートからなる医薬担体と混合することによって処方し得る。
この実施形態による好ましい単位形は、ソフトまたはハードゼラチンカプセルからなり、それぞれは、
ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる錠剤Ａ；および
１Ｒ処方物で２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常２５～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩を医薬担体とともに含んでなる錠剤Ｂ
を含む。前記単位形は、１日１回投与されることになっている。
ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇ～３００ｍｇ、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１５０ｍｇ～５００ｍｇの量で（ピレンゼピン二塩酸塩で）医薬担体と混合して含んでなる錠剤Ａ；および
１Ｒ処方物で２５ｍｇ～８０ｍｇ、通常２５～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩を医薬担体とともに含んでなる錠剤Ｂ
を含む。前記単位形は、１日１回投与されることになっている。
さらなる実施形態によれば、本発明による組成物は、例えば、ＷＯ２００６／０８９４９３（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているように、二層錠剤に処方され、各層からその層に含まれている薬物は相互に干渉することなく放出される。
この実施形態による有利な組成物は、
ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体とともに含んでなる層Ａおよび
ＩＲ処方物でドネペジル塩酸塩を５ｍｇ～８０ｍｇまたは５～６０ｍｇ、通常１０．０１～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇの量で医薬担体と混合して含んでなる層Ｂ
からなり、前記組成物は、１日１回投与されることになっている。
ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体とともに含んでなる層Ａおよび
ＩＲ処方物でドネペジル塩酸塩を５ｍｇ～８０ｍｇまたは５～６０ｍｇ、通常１０．０１～６０ｍｇまたは２５ｍｇ～３０ｍｇの量で医薬担体と混合して含んでなる層Ｂ
からなり、前記組成物は、１日１回投与されることになっている。
加えて、本発明による組成物はまた、例えば、欧州公開特許第２８４８２６１号（これらの内容は総て引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているように、三層錠剤に処方し得る。この錠剤では、外層の１つはピレンゼピンを放出するＩＲ処方物であり、中心層はピレンゼピンの持続放出のためのＥＲ処方物であり、もう１つの外層はドネペジル用量の放出のためのＩＲ処方物またはＥＲ処方物である。
この実施形態による有利な三層錠剤は、
ＩＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を２５ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ａ；
ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ｂ（中心層）；および
ＩＲ処方物である、２３．０１ｍｇ～４０ｍｇ、通常２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含んでなる組成物としての層Ｃ
からなり、前記組成物は、１日１回投与されることになっている。
ＩＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を２５ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ａ；
ＥＲ処方物でピレンゼピン二塩酸塩一水和物を５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ｂ（中心層）；および
ＩＲ処方物である、２３．０１ｍｇ～４０ｍｇ、通常２５ｍｇ～３０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含んでなる組成物としての層Ｃ
からなり、前記組成物は、１日１回投与されることになっている。
さらに有利な三層錠剤は、
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物を２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ａ；
プラセボ（不活性材料）のみを含んでなる組成物としての層Ｂ（中心層）；および
５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩を医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ｃ
を含んでなる。
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物を２５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ａ；
プラセボ（不活性材料）のみを含んでなる組成物としての層Ｂ（中心層）；および
５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩を医薬担体と混合して含んでなる組成物としての層Ｃ
を含んでなる。
好ましくは、このさらに有利な三層錠剤において、
層Ａの組成物はピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなり；
層Ｃの組成物は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩を医薬担体と混合して含んでなる。
層Ａの組成物はピレンゼピン二塩酸塩一水和物を７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなり；
層Ｃの組成物は、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩を医薬担体と混合して含んでなる。
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、口腔内崩壊錠に処方される。この実施形態による特に有利な組成物は、頬粘膜吸収のためにＩＲ処方物で
５０～２５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピン二塩酸塩一水和物；および
５～５０ｍｇ、通常１２．５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩；
を医薬担体と混合して含んでなる口腔内崩壊錠であり、前記組成物は、１日１回または２回投与されることになっている。
５０～２５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量のピレンゼピン二塩酸塩一水和物；および
５～５０ｍｇ、通常１２．５ｍｇ～４０ｍｇのドネペジル塩酸塩；
を医薬担体と混合して含んでなる口腔内崩壊錠であり、前記組成物は、１日１回または２回投与されることになっている。
典型的な７５ｍｇピレンゼピン錠剤は、７５ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する７８．１８ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩一水和物、１８ｍｇの結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）、９．６ｍｇのトウモロコシデンプン、６ｍｇのポリビニルピロリドン、０．２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、３．７ｍｇのタルク、１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、３．７ｍｇのウルトラアミロペクチン、および結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２）を含有し、結晶セルロースにより合計１２３ｍｇとなる。
典型的な１００ｍｇピレンゼピン錠剤は、１００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する１０４．２４ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩一水和物、２４ｍｇの結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）、１２．８ｍｇのトウモロコシデンプン、８ｍｇのポリビニルピロリドン、０．３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、４．９ｍｇのタルク、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４．９ｍｇのウルトラアミロペクチン、および結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２）を含有し、結晶セルロースにより合計１６４ｍｇとなる。
典型的な３００ｍｇピレンゼピン錠剤は、３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する３１２．７３ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩一水和物、７２ｍｇの結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）、３８．５ｍｇのトウモロコシデンプン、２４ｍｇのポリビニルピロリドン、０．７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１４．７ｍｇのタルク、５．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１４．７ｍｇのウルトラアミロペクチン、および結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２）を含有し、結晶セルロースにより合計４９０ｍｇとなる。
処置の有効性は、標準的な尺度の使用によって記録されるように、アルツハイマー型認知症に関連する認知障害および他の神経行動学的障害が軽減される程度によって測定される。
キット
本発明はまた、本明細書に記載されるような医薬組合せを含んでなる医薬、または医薬組成物を、それを必要とする患者への調製物の同時、逐次または個別投与による低コリン作動性障害の処置におけるその使用説明書とともに含むキットまたはパッケージを提供する。キット形態は、ピレンゼピンおよびドネペジルを異なる投与形態で投与しなければならない場合または異なる投与間隔で投与する場合に特に有利である。
本発明はまた、本明細書に記載されるような医薬組合せを含んでなる医薬、または医薬組成物を、それを必要とする患者への調製物の同時、逐次または個別投与による低コリン作動性障害の処置におけるその使用説明書とともに含むキットまたはパッケージを提供する。キット形態は、ピレンゼピンおよびドネペジルを異なる投与形態で投与しなければならない場合または異なる投与間隔で投与する場合に特に有利である。
１つの実施形態において、２つの別個の単位を組み合わせたキットまたはパッケージは、ＩＲ処方物でピレンゼピンが通常、２５ｍｇ～３００ｍｇまたは７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する単位形当たりの量で医薬担体と混合されている単位形成分（ａ）と、ドネペジルと組み合わせて、それを必要とする患者における低コリン作動性障害の処置のためのその使用説明書とを含んでなる。
別の実施形態では、本発明のキットは、ＥＲ処方物でピレンゼピンを通常、７５ｍｇ～６００ｍｇまたは７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物（ａ）と、ＩＲ処方物でドネペジルを１５ｍｇ～８０ｍｇ、通常２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する単位形当たりの量で含んでなる医薬組成物（ｂ）と、それを必要とする患者におけるそれを必要とする患者への調製物の同時、逐次または個別投与による低コリン作動性障害の処置のためのその使用説明書とを含んでなるキットである。
さらなる実施形態において、本発明のキットは、ＥＲ処方物でピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を通常７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物（ａ）と、ＩＲ処方物でまたはＥＲ処方物でドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を２３．１ｍｇ～８０ｍｇ、２５ｍｇ～８０ｍｇおよび２５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩からなる群から選択される範囲に相当する単位形当たりの量で医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物（ｂ）と、それを必要とする患者への調製物の同時、逐次または個別投与による低コリン作動性障害の処置のためのその使用説明書とを含んでなるキットである。
特定の実施形態によれば、上記のキットに含まれる医薬組成物において、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物はピレンゼピン二塩酸塩一水和物であり、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物はドネペジル塩酸塩であり、前記低コリン作動性障害はアルツハイマー型認知症である。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例１
ヒトにおけるドネペジルのＧＩ副作用を防止するピレンゼピンの能力を試験した。
ヒトにおけるドネペジルのＧＩ副作用を防止するピレンゼピンの能力を試験した。
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物（以下「ピレンゼピン」）の単回経口投与の有無にかかわらず、ドネペジル塩酸塩（以下「ドネペジル」）の単回経口投与を受けたヒト被験者で第Ｉ相試験を実施した。この試験は単一施設、単一盲検試験であった。
この試験の目的は、５～５０ｍｇの範囲の単回投与を与えた場合にピレンゼピンがドネペジル塩酸塩（以下「ドネペジル」）のＧＩ副作用を安全に軽減できることを実証することであった。
この試験に登録するには、参加者は次の選択／除外基準を満たす必要があった：
主な選択基準
１．１８歳以上５０歳以下の健康な男性または女性のボランティア。
２．出産の可能性のある女性は、スクリーニング期間から試験終了来院後１４日まで、禁欲するかまたは次の医学的に許容される避妊方法のいずれか２つを使用することに同意する必要があった：ホルモン避妊、殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きペッサリーもしくは子宮頸管キャップ、またはＩＵＤ。男性パートナーが精管切除を受けている女性は、医学的に許容される避妊方法をもう１つ使用することに同意する必要があった。被験者は、安全対策として最終来院後１４日間上記の受胎調節方法を実施することに同意する必要があった。
３．出産の可能性のない女性は、手術による不妊状態（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術後の状態）または閉経後少なくとも１２か月間と定義され、試験中に避妊を必要としなかった。閉経後であることは、スクリーニング時に血清ＦＳＨ検査によって確認する必要があり、その理由を原始文書に記録しなければならない。
４．被験者は、個人および家族の精神病歴、身体所見、ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査を含む病歴によって決定されるように、良い健康状態である必要があった。医学的異常のある被験者は、その異常が被験者の健康に重大な追加のリスクをもたらしたり、試験の目的を妨げたりしないと研究者または被指名人が考えた場合にのみ、含めることができた。
５．被験者は、１９ｋｇ／ｍ２以上および３０ｋｇ／ｍ２以下のＢＭＩ値を有する必要があった。
６．被験者は、試験の目的と試験に必要な手順を理解し、試験に参加し、試験の手順と制限を遵守する意思があることを示すインフォームドコンセントフォームに署名する必要があった。
７．被験者は、複数の錠剤を同時に飲み込むことができなければならなかった。
主な選択基準
１．１８歳以上５０歳以下の健康な男性または女性のボランティア。
２．出産の可能性のある女性は、スクリーニング期間から試験終了来院後１４日まで、禁欲するかまたは次の医学的に許容される避妊方法のいずれか２つを使用することに同意する必要があった：ホルモン避妊、殺精子ゼリー付きコンドーム、殺精子ゼリー付きペッサリーもしくは子宮頸管キャップ、またはＩＵＤ。男性パートナーが精管切除を受けている女性は、医学的に許容される避妊方法をもう１つ使用することに同意する必要があった。被験者は、安全対策として最終来院後１４日間上記の受胎調節方法を実施することに同意する必要があった。
３．出産の可能性のない女性は、手術による不妊状態（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術後の状態）または閉経後少なくとも１２か月間と定義され、試験中に避妊を必要としなかった。閉経後であることは、スクリーニング時に血清ＦＳＨ検査によって確認する必要があり、その理由を原始文書に記録しなければならない。
４．被験者は、個人および家族の精神病歴、身体所見、ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査を含む病歴によって決定されるように、良い健康状態である必要があった。医学的異常のある被験者は、その異常が被験者の健康に重大な追加のリスクをもたらしたり、試験の目的を妨げたりしないと研究者または被指名人が考えた場合にのみ、含めることができた。
５．被験者は、１９ｋｇ／ｍ２以上および３０ｋｇ／ｍ２以下のＢＭＩ値を有する必要があった。
６．被験者は、試験の目的と試験に必要な手順を理解し、試験に参加し、試験の手順と制限を遵守する意思があることを示すインフォームドコンセントフォームに署名する必要があった。
７．被験者は、複数の錠剤を同時に飲み込むことができなければならなかった。
主な除外基準：
被験者を試験への登録から除外する基準は次のとおりであった：
１．治験中の被験者の安全性を妨げたり、被験者を過度のリスクにさらしたり、または試験の目的を妨げたりする可能性のある臨床的に関連する急性疾患または慢性疾患。
２．薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓、または腎臓の疾患またはその他の状態の病歴または存在。
３．薬物乱用、既知の薬物中毒の病歴、または乱用薬物もしくはアルコールの検査での陽性反応。
４．強力なＣＹＰ ３Ａ４阻害剤を現在使用中。
５．薬物またはその他の重大なアレルギーの病歴。
６．試験登録から３か月以内の中枢作用性薬物または末梢性コリン作動性伝達に影響を与える薬物による処置。
７．タバコ製品を含む現または元喫煙者（試験への登録の１年以上前に喫煙をやめた被験者を除く）。
８．キサンチン含有飲料の毎日の過剰摂取。
９．試験実施中（スクリーニング来院から試験薬の最終投与まで）に長時間にわたる集中的な身体運動を抑えることを望まない被験者。
１０．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の検査結果陽性。
１１．ＨＩＶ １および２血清学検査結果陽性。
１２．１日目の入院の前１４日以内の処方薬または市販薬の使用。加えて、中枢効果のある薬物は、入院（１日目）前の薬物半減期の５倍に相当する期間は禁止され、この期間は１４日より長くする必要がある。
１３．試験中に協力する可能性が低く、かつ／または研究者の意見への遵守が疑わしい被験者。
１４．緊急時に連絡がとれない被験者
１５．試験登録から３０日以内の治験薬の摂取。
被験者を試験への登録から除外する基準は次のとおりであった：
１．治験中の被験者の安全性を妨げたり、被験者を過度のリスクにさらしたり、または試験の目的を妨げたりする可能性のある臨床的に関連する急性疾患または慢性疾患。
２．薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓、または腎臓の疾患またはその他の状態の病歴または存在。
３．薬物乱用、既知の薬物中毒の病歴、または乱用薬物もしくはアルコールの検査での陽性反応。
４．強力なＣＹＰ ３Ａ４阻害剤を現在使用中。
５．薬物またはその他の重大なアレルギーの病歴。
６．試験登録から３か月以内の中枢作用性薬物または末梢性コリン作動性伝達に影響を与える薬物による処置。
７．タバコ製品を含む現または元喫煙者（試験への登録の１年以上前に喫煙をやめた被験者を除く）。
８．キサンチン含有飲料の毎日の過剰摂取。
９．試験実施中（スクリーニング来院から試験薬の最終投与まで）に長時間にわたる集中的な身体運動を抑えることを望まない被験者。
１０．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の検査結果陽性。
１１．ＨＩＶ １および２血清学検査結果陽性。
１２．１日目の入院の前１４日以内の処方薬または市販薬の使用。加えて、中枢効果のある薬物は、入院（１日目）前の薬物半減期の５倍に相当する期間は禁止され、この期間は１４日より長くする必要がある。
１３．試験中に協力する可能性が低く、かつ／または研究者の意見への遵守が疑わしい被験者。
１４．緊急時に連絡がとれない被験者
１５．試験登録から３０日以内の治験薬の摂取。
研究への登録後、参加者は、朝に１日１回投与されるドネペジルの単回漸増経口投与を受けた。ドネペジルの開始用量は５ｍｇであり、その用量をプロトコールで許容される最大用量の６０ｍｇまたは最大耐量のいずれか早い方まで毎日または隔日で５ｍｇずつ増量した。被験者がドネペジル６０ｍｇ用量または被験者の最初の不耐量（「ＦＩＤ－１」）のいずれか早い方に達した時点で、用量の漸増を中止した。ＦＩＤは次のように定義した：
１回の嘔吐、または
２回の空嘔吐、または
１回の１時間以上続く重度の吐き気（グレード３；日常生活の活動を妨げる吐き気またはカロリーまたは水分の経口摂取不足と定義される；経管栄養、完全非経口栄養または入院の適応）、または
４時間ごとに連続する３回の中等度の吐き気（グレード２；主観的に症状を示すが、日常生活の活動に支障はないことと定義される）、または
１回の中等度の下痢（グレード２；ベースラインよりも便が４～６回多いこととして定義される）。
１回の嘔吐、または
２回の空嘔吐、または
１回の１時間以上続く重度の吐き気（グレード３；日常生活の活動を妨げる吐き気またはカロリーまたは水分の経口摂取不足と定義される；経管栄養、完全非経口栄養または入院の適応）、または
４時間ごとに連続する３回の中等度の吐き気（グレード２；主観的に症状を示すが、日常生活の活動に支障はないことと定義される）、または
１回の中等度の下痢（グレード２；ベースラインよりも便が４～６回多いこととして定義される）。
被験者がドネペジル単独でＦＩＤ－１に達した場合、被験者に７日間のウオッシュアウト期間を設け、その後、ドネペジルの単回１日用量を５ｍｇから開始して投与し、被験者が再び不耐量（ＦＩＤ－２）に達するまで、ピレンゼピンの経口用量とともに、５ｍｇずつ用量漸増を行った。ピレンゼピンの用量は、最初はドネペジルとともに１００ｍｇ（ピレンゼピン二塩酸塩で）であった。被験者がＦＩＤ－２に達した場合、その被験者には翌日、同用量のドネペジルを、２００ｍｇのピレンゼピン（ピレンゼピン二塩酸塩で）の用量とともに投与した。ＦＩＤ－２の用量を制限する副作用に拮抗しなければ、その被験者には翌日、同用量のドネペジルを、より多い３００ｍｇ用量のピレンゼピン（ピレンゼピン二塩酸塩で）とともに投与した。ＦＩＤ－２の用量を制限する副作用に拮抗したら、被験者が再び不耐量（ＦＩＤ－３）に達するまで、ＦＩＤ－２副作用に拮抗するピレンゼピンの用量を使用して、ドネペジルの用量漸増を再開した。
各試験日に、薬物投与後８時間まで、被験者をＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧについて追跡調査した。加えて、スクリーニング時および試験終了時に検査パネルを採取した。
試験中、総ての被験者がＦＩＤ－１（ドネペジル単独）に達した。用量を制限する毒性は、総ての被験者において主に嘔吐であった。ピレンゼピンとドネペジルとの同時投与によってＧＩ有害事象が発生しなくなり、ドネペジルの用量を安全に増加させることができた。
まとめると、結果から、ピレンゼピンとドネペジルの同時投与によって、ドネペジル単独で報告されたＧＩ ＡＥが軽減し、ドネペジルの用量を安全に増加させることが可能になることが示された。
結論として、ピレンゼピンは、ドネペジルが単独で投与された場合に忍容されないドネペジルの用量をヒトに安全に投与することを可能にする。
実施例２
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物とドネペジル塩酸塩の組合せ即時放出錠剤を作製した。８つの異なる強度のドネペジル塩酸塩錠剤を製造した。錠剤には、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、または６０ｍｇのドネペジル塩酸塩が、７５、１００、２００、または３００ｍｇ（ピレンゼピン二塩酸塩で）のピレンゼピン二塩酸塩一水和物のいずれかを伴って含まれるものであった。強度の多様な錠剤は、各患者の「最良の」用量（副作用が許容されて、被験者が最大の認知的利益を受ける用量として定義される）への用量調整を可能にするために製造された。
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物とドネペジル塩酸塩の組合せ即時放出錠剤を作製した。８つの異なる強度のドネペジル塩酸塩錠剤を製造した。錠剤には、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、または６０ｍｇのドネペジル塩酸塩が、７５、１００、２００、または３００ｍｇ（ピレンゼピン二塩酸塩で）のピレンゼピン二塩酸塩一水和物のいずれかを伴って含まれるものであった。強度の多様な錠剤は、各患者の「最良の」用量（副作用が許容されて、被験者が最大の認知的利益を受ける用量として定義される）への用量調整を可能にするために製造された。
実施例３
ピレンゼピン－ドネペジル一定用量の組合せは、湿式造粒によって、次の医薬組成物を含んでなる錠剤に処方される
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物 ７８．１８ｍｇ
ドネペジル塩酸塩 ２５．００ｍｇ
ラクトース一水和物 ４６．００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．５０ｍｇ
高分散二酸化ケイ素 ０．５０ｍｇ
結晶セルロース １９．６２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．７０ｍｇ
ピレンゼピン－ドネペジル一定用量の組合せは、湿式造粒によって、次の医薬組成物を含んでなる錠剤に処方される
ピレンゼピン二塩酸塩一水和物 ７８．１８ｍｇ
ドネペジル塩酸塩 ２５．００ｍｇ
ラクトース一水和物 ４６．００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２４．５０ｍｇ
高分散二酸化ケイ素 ０．５０ｍｇ
結晶セルロース １９．６２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．７０ｍｇ
前記計算量のピレンゼピン二塩酸塩一水和物とドネペジル塩酸塩を、前記計算量のラクトース一水和物、結晶セルロースの一部（１９部）、トウモロコシデンプン、および高分散二酸化ケイ素とブレンドする。緊密に混合した粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースの４％水溶液を使用して湿式造粒し、その後、乾燥炉で乾燥させる。乾燥顆粒を、結晶セルロースの残りの部分（０．６２）およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。このようにして得られた組成物を、圧縮し、タルクおよびヒプロメロースを含むフィルムでコーティングし、７８．１８ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩一水和物および２５ｍｇのドネペジル塩酸塩を含有する重量１９７ｍｇのコーティング錠を得る。
実施例４
実施例３に記載したように操作することにより、次の組成を有する重量４００ｍｇのコーティング錠を調製する：ピレンゼピン二塩酸塩一水和物．１５６．３６ｍｇ（１５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当）、ドネペジル塩酸塩６０ｍｇ、ラクトース９３ｍｇ、トウモロコシデンプン４９ｍｇ、結晶セルロース３９．２４ｍｇ（３８部と１．２４部）、高分散二酸化ケイ素１．００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．４０ｍｇ。
実施例３に記載したように操作することにより、次の組成を有する重量４００ｍｇのコーティング錠を調製する：ピレンゼピン二塩酸塩一水和物．１５６．３６ｍｇ（１５０ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当）、ドネペジル塩酸塩６０ｍｇ、ラクトース９３ｍｇ、トウモロコシデンプン４９ｍｇ、結晶セルロース３９．２４ｍｇ（３８部と１．２４部）、高分散二酸化ケイ素１．００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．４０ｍｇ。
実施例５
実施例３に記載したように操作することにより、次の組成を有する重量７５０ｍｇのコーティング錠を調製する：ピレンゼピン二塩酸塩一水和物３７２．７２ｍｇ（３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当）、ドネペジル塩酸塩６０ｍｇ、ラクトース１８０ｍｇ、トウモロコシデンプン９６ｍｇ、結晶セルロース３９．２４ｍｇ（７２部と２．４８部）、高分散二酸化ケイ素１０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム２．８０ｍｇ。
実施例３に記載したように操作することにより、次の組成を有する重量７５０ｍｇのコーティング錠を調製する：ピレンゼピン二塩酸塩一水和物３７２．７２ｍｇ（３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当）、ドネペジル塩酸塩６０ｍｇ、ラクトース１８０ｍｇ、トウモロコシデンプン９６ｍｇ、結晶セルロース３９．２４ｍｇ（７２部と２．４８部）、高分散二酸化ケイ素１０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム２．８０ｍｇ。
Claims (21)
- ５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当するドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物の１日用量と組み合わせて低コリン作動性障害の処置に使用するための、ピレンゼピンおよびその薬学上許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、５ｍｇ～６０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する１日用量で投与される、請求項１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量が、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する、請求項１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の１日用量が、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇまたは２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する、請求項１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルが、それぞれ、ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物、およびドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩を医薬担体と混合して含んでなる医薬組成物に、個々に処方される、請求項１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方され；個々に、
前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩もまた、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方される、請求項５に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。 - 前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が、前記組成物中に１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、請求項６に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記組成物中に前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、請求項６に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方され；個々に、
前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩が、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で医薬担体と混合されて医薬組成物に処方される、請求項５に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。 - 前記組成物が投与単位形であり、前記ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量が単位形当たりの量である、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記ピレンゼピンおよび前記ドネペジルがともに、医薬担体と、前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩の一定用量の組合せとを含んでなる医薬組成物に処方される、請求項１に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- 前記低コリン作動性障害がアルツハイマー病である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト。
- ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩
を含んでなる、抗－低コリン作動性障害組み合わせ物。 - ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせた低コリン作動性障害の処置のための薬剤の製造のための、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニストの使用。
- 低コリン作動性障害の処置のための方法であって、ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニストを、ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩と組み合わせて、前記処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
- ピレンゼピンならびにその薬学上許容可能な塩および溶媒和物からなる群から選択される選択的末梢性Ｍ１受容体アンタゴニスト；および
ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩；
を医薬担体と混合して含んでなる、医薬組成物。 - 前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、２５ｍｇ～６００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し；
前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。 - 前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、１５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、２３．０１ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ピレンゼピンまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物が、７５ｍｇ～３００ｍｇのピレンゼピン二塩酸塩に相当する量で存在し、前記ドネペジルまたはその薬学上許容可能な塩が、２５ｍｇ～８０ｍｇのドネペジル塩酸塩に相当する量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が投与単位形であり、前記ピレンゼピンまたはその薬学的許容可能な塩もしくは溶媒和物および前記ドネペジルまたはその薬学的許容可能な塩の前記量が単位形当たりの量である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
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