JP2003523981A - モルシドミンの放出時間延長を伴う経口投与用新規生薬製剤 - Google Patents
モルシドミンの放出時間延長を伴う経口投与用新規生薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はすべての狭心症発作（労作狭心症、痙攣性狭心症、混合型狭心症）の治療のためのモルシドミンの新規徐放型経口生薬製剤に関する。本発明の新規生薬製剤は、治療上効果的な量のモルシドミン又はその活性代謝物の１つを含み、１時間後に１５から２５％のモルシドミンを放出し、２時間後に２０から３５％のモルシドミンを放出し、６時間後に５０から６５％のモルシドミンを放出し、１２時間後に７５から９５％のモルシドミンを放出し、１８時間後に８５％より多くのモルシドミンを放出し、２４時間後に９０％より多くのモルシドミンを放出するｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解速度（ヨーロピアン・ファルマコペイア第３版［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ］［又はＵＳＰ ＸＸＩＶ］に記述された測定方法で、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ媒体中、３７℃にて２８６ｎｍ又は３１１ｎｍで分光光度的に測定を行った）を有し、上記の形状で投与した場合ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度が現れるのは２．５から５時間後、好ましくは３から４時間後で、更に、２５から４０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を示す。適用：治療産業。
Description
【０００１】
本発明は、すべての狭心症（労作狭心症、又は、安静時狭心症、不安定狭心症）
の治療のためのモルシドミンの新規徐放型経口生薬製剤に関する。
の治療のためのモルシドミンの新規徐放型経口生薬製剤に関する。
【０００２】
モルシドミン（又はＮ−（エトキシカルボニル）−３−（４−モルホリニル）シ
ドノンイミン）は抗狭心症薬の新ファミリーであるシドノンイミンでは最初の代
表例として知られ、特許で医薬番号６７３４として特に記述されている。
ドノンイミン）は抗狭心症薬の新ファミリーであるシドノンイミンでは最初の代
表例として知られ、特許で医薬番号６７３４として特に記述されている。
【０００３】
この化合物は血管平滑筋繊維を緩め、初期の血小板活性化を阻害することにより
狭心症の発作すべての予防的治療に特に有益である。
狭心症の発作すべての予防的治療に特に有益である。
【０００４】
この化合物の活性は、これが生体内変換される間にＮＯラジカルを放出できるこ
とに直接起因している。
とに直接起因している。
【０００５】
より正確に言えば、モルシドミンはプロドラッグである。
【０００６】
経口投与の後、モルシドミンは完全に吸収され、肝臓内で酵素変換（加水分解及
び脱カルボキシル化）を受ける。生成したＳＩＮ−１は酵素の介入なしに血中で
速やかにＳＩＮ−１Ａに変換される。ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａはモルシドミ
ンの活性代謝物である。
び脱カルボキシル化）を受ける。生成したＳＩＮ−１は酵素の介入なしに血中で
速やかにＳＩＮ−１Ａに変換される。ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａはモルシドミ
ンの活性代謝物である。
【０００７】
ＳＩＮ−１Ａはその後酸化により分解し、不活性なＳＩＮ−１Ｃになると共にＮ
Ｏを放出する。
Ｏを放出する。
【０００８】
ＳＩＮ−１Ｃはその後肝臓内で代謝される（Ｂｅｒｎｄ Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ
ら， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｍｏｌｓ
ｉｄｏｍｉｎｅ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． １９９６，Ｍ
ａｙ；３０（５）３７２−３８４に記述の通り）。
ら， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｍｏｌｓ
ｉｄｏｍｉｎｅ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． １９９６，Ｍ
ａｙ；３０（５）３７２−３８４に記述の通り）。
【０００９】
モルシドミンは現在原則として２ｍｇ又は４ｍｇを含有した分割できる錠剤で市
販されており、一般に労作狭心症の治療には1日３回、安静時狭心症及び重度の
労作狭心症の治療には１日４回投与される。
販されており、一般に労作狭心症の治療には1日３回、安静時狭心症及び重度の
労作狭心症の治療には１日４回投与される。
【００１０】
もっと最近では、８ｍｇを含有し、１日２回投与するモルシドミン新規徐放型経
口生薬製剤が狭心症の長期予防治療のために提案された。
口生薬製剤が狭心症の長期予防治療のために提案された。
【００１１】
この形状だと血漿中のモルシドミン濃度は投与後１時間から３時間で最大値にな
るのが観察される。
るのが観察される。
【００１２】
一般にモルシドミンは４ｍｇの分量で４時間から５時間、８ｍｇの分量で１０時
間から１２時間作用する。
間から１２時間作用する。
【００１３】
一般に、患者の快適性という点から見れば、治療効果がより長い生薬製剤は、１
日あたりの服用回数を減らすことができ、従って患者もより受け入れやすいとい
う利点がある。
日あたりの服用回数を減らすことができ、従って患者もより受け入れやすいとい
う利点がある。
【００１４】
しかしながら、治療効果を延長すると最高血漿中濃度が大幅に下がると共に治療
領域への到達が遅れるということは薬剤学では従来公知である。
領域への到達が遅れるということは薬剤学では従来公知である。
【００１５】
モルシドミンとその活性代謝物について、最高血漿中濃度を大幅に下げることな
く、治療領域への到達度は４ｍｇ又は８ｍｇを含有する形状と同等にして、治療
効果が持続できることが発見された。この発見が本発明の基礎となる。
く、治療領域への到達度は４ｍｇ又は８ｍｇを含有する形状と同等にして、治療
効果が持続できることが発見された。この発見が本発明の基礎となる。
【００１６】
従って、徐放性を有するにもかかわらず、本発明の新規生薬製剤は十分かつ標準
量の活性成分を酸性媒体（すなわち主に胃の中）で放出するが、これによって確
実に、治療領域（５から１０ｎｇ／ｍｌ）へ速やかに到達（空腹時で約３０分、
食後で１時間３０分）すると同時に、即放性生薬製剤で測定されるのと同等の最
高血漿中濃度（３３から４０ｎｇ／ｍｌ）も得られる。
量の活性成分を酸性媒体（すなわち主に胃の中）で放出するが、これによって確
実に、治療領域（５から１０ｎｇ／ｍｌ）へ速やかに到達（空腹時で約３０分、
食後で１時間３０分）すると同時に、即放性生薬製剤で測定されるのと同等の最
高血漿中濃度（３３から４０ｎｇ／ｍｌ）も得られる。
【００１７】
胃を通過する重要性、言い換えれば酸性媒体の重要性はｉｎ ｖｉｖｏ／ｉｎ
ｖｉｔｒｏ相関関係測定で示すことができる。すべての形状のモルシドミンにつ
いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出率とｉｎ ｖｉｖｏでの吸収率の相関は０．１
Ｎ塩酸媒体中で最高となる。
ｖｉｔｒｏ相関関係測定で示すことができる。すべての形状のモルシドミンにつ
いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出率とｉｎ ｖｉｖｏでの吸収率の相関は０．１
Ｎ塩酸媒体中で最高となる。
【００１８】
従って、第一の特徴として、本発明はモルシドミンの徐放型固形経口生薬製剤で
あって、 治療上効果的な量のモルシドミン又はその活性代謝物の１つを含み、 １時間後に１５から２５％のモルシドミンを放出し、 ２時間後に２０から３５％のモルシドミンを放出し、 ６時間後に５０から６５％のモルシドミンを放出し、 １２時間後に７５から９５％のモルシドミンを放出し、 １８時間後に８５％より多くのモルシドミンを放出し、 ２４時間後に９０％より多くのモルシドミンを放出するｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶
解速度（ヨーロピアン・ファルマコペイア第３版［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ］［又はＵＳＰ ＸＸＩＶ］に記
述された測定方法で、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ媒体中、３７℃にて
２８６ｎｍ又は３１１ｎｍで分光光度的に測定を行った）を有し、 上記の形状で投与した場合ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度が現
れるのは２．５から５時間後、好ましくは３から４時間後で、更に、２５から４
０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を示すことを特徴とする生薬製剤に関する。
あって、 治療上効果的な量のモルシドミン又はその活性代謝物の１つを含み、 １時間後に１５から２５％のモルシドミンを放出し、 ２時間後に２０から３５％のモルシドミンを放出し、 ６時間後に５０から６５％のモルシドミンを放出し、 １２時間後に７５から９５％のモルシドミンを放出し、 １８時間後に８５％より多くのモルシドミンを放出し、 ２４時間後に９０％より多くのモルシドミンを放出するｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶
解速度（ヨーロピアン・ファルマコペイア第３版［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ］［又はＵＳＰ ＸＸＩＶ］に記
述された測定方法で、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ媒体中、３７℃にて
２８６ｎｍ又は３１１ｎｍで分光光度的に測定を行った）を有し、 上記の形状で投与した場合ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度が現
れるのは２．５から５時間後、好ましくは３から４時間後で、更に、２５から４
０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を示すことを特徴とする生薬製剤に関する。
【００１９】
本明細書中、「ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度」とは、
最低１０人の健康な志願者で見られる血漿中モルシドミンの平均最大濃度を表す
。
。
【００２０】
本発明の枠内に使われる「治療上効果的な量」という表現は、約２４時間にわた
る血漿中濃度を最低５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは最低１０ｎｇ／ｍｌにするのに十
分な量のモルシドミンを意味する。
る血漿中濃度を最低５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは最低１０ｎｇ／ｍｌにするのに十
分な量のモルシドミンを意味する。
【００２１】
一般に本発明の生薬製剤は、服用単位あたり１４から２４ｍｇ、好ましくは１６
から２０ｍｇのモルシドミンを含有しうる。現在の好ましい形状は１６ｍｇのモ
ルシドミンを含有している。
から２０ｍｇのモルシドミンを含有しうる。現在の好ましい形状は１６ｍｇのモ
ルシドミンを含有している。
【００２２】
モルシドミンの「活性代謝物」という表現は、投与後のモルシドミンが生体内変
換されて得られる化合物ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａを特に指す。
換されて得られる化合物ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａを特に指す。
【００２３】
本発明の新規生薬製剤は、現在市販されているモルシドミンの生薬製剤と比べて
多くの利点がある。
多くの利点がある。
【００２４】
第一に、所望の治療効果を得るのに１日１回の投与で十分ということで、患者は
高い快適性を得られる。これは患者により受け入れられやすい。
高い快適性を得られる。これは患者により受け入れられやすい。
【００２５】
第二に、最高血漿中濃度を高く維持できるので、治療領域（５から１０ｎｇ／ｍ
ｌ）へ速やかに到達（空腹時で３０分、食後で１時間３０分）し、投与後数時間
は最適な効果が保証される。
ｌ）へ速やかに到達（空腹時で３０分、食後で１時間３０分）し、投与後数時間
は最適な効果が保証される。
【００２６】
従って、この新規生薬製剤は、患者が守られていない（底値は５から１０ｎｇ／
ｍｌを下回る濃度）期間を避けられるとともに、１日複数回の投与によって１日
に何回ももたらされる最高血漿中濃度が生む副作用を回避できる。
ｍｌを下回る濃度）期間を避けられるとともに、１日複数回の投与によって１日
に何回ももたらされる最高血漿中濃度が生む副作用を回避できる。
【００２７】
更に全く予想外のことに、予備的な臨床研究で次のことが示された。１日２回モ
ルシドミン（８ｍｇ含有の徐放型錠剤）による治療を受け、発作時は有機ニトロ
誘導体の舌下服用を併用することで状態が安定している患者は、本発明の生薬製
剤（例えば１６ｍｇ含有）による治療後狭心症の発作が著しく減少し、その結果
有機ニトロ誘導体の消費も減らすことができる。
ルシドミン（８ｍｇ含有の徐放型錠剤）による治療を受け、発作時は有機ニトロ
誘導体の舌下服用を併用することで状態が安定している患者は、本発明の生薬製
剤（例えば１６ｍｇ含有）による治療後狭心症の発作が著しく減少し、その結果
有機ニトロ誘導体の消費も減らすことができる。
【００２８】
本発明の新規生薬製剤は、例えば錠剤状、粒子状、又は、長球状の形をとりうる
が、好ましくは錠剤状である。
が、好ましくは錠剤状である。
【００２９】
モルシドミンはｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解速度を所定の一定値にできるような放
出系に入っているのが好適である。
出系に入っているのが好適である。
【００３０】
この放出系は、例えば、徐放型マトリックス、又は、モルシドミンを徐放できる
ようコーティングを施した旧来の製剤からなる。
ようコーティングを施した旧来の製剤からなる。
【００３１】
本発明の特徴の１つとして、この放出系は、モルシドミン又はその活性代謝物１
つと、水又は水性液体との接触で大きく膨張する高分子体、及び、ゲル化できる
高分子体との混合物よりなる活性マトリックスからなり、 上記の高分子体は膨張性とゲル化性とを兼ね備えた単一の高分子体からなること
も可能であり、 上記のマトリックスは、特に、良好な圧縮性を分け与えるために、通例の様々な
補助剤を含んでいてもいい。
つと、水又は水性液体との接触で大きく膨張する高分子体、及び、ゲル化できる
高分子体との混合物よりなる活性マトリックスからなり、 上記の高分子体は膨張性とゲル化性とを兼ね備えた単一の高分子体からなること
も可能であり、 上記のマトリックスは、特に、良好な圧縮性を分け与えるために、通例の様々な
補助剤を含んでいてもいい。
【００３２】
この補助剤とは、特に、乳糖等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤
、ポリビニルピロリドン等の粒化剤、コロイドシリカ等の流動性向上剤、及び、
酸化鉄等の着色料である。
、ポリビニルピロリドン等の粒化剤、コロイドシリカ等の流動性向上剤、及び、
酸化鉄等の着色料である。
【００３３】
これらの補助剤は上記のマトリックスに、マトリックスの全重量に対して２５重
量％から６０重量％にあたる量が含まれている。
量％から６０重量％にあたる量が含まれている。
【００３４】
本発明の枠内に使うことのできる高い膨張性を持った高分子体は、例えば、架橋
型カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ヒドロキシプロピルセルロー
ス、高分子量ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリメチルメタクリレート
、架橋型ポリビニルピロリドン、及び、高分子量ポリビニルアルコールである。
型カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ヒドロキシプロピルセルロー
ス、高分子量ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリメチルメタクリレート
、架橋型ポリビニルピロリドン、及び、高分子量ポリビニルアルコールである。
【００３５】
本発明の枠内に使うことのできるゲル化できる高分子体は、例えば、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及び、非架
橋型ポリビニルピロリドンである。
ロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及び、非架
橋型ポリビニルピロリドンである。
【００３６】
本発明の枠内では、膨張性とゲル化性とを兼ね備えた単一の高分子体を用いるこ
とが好ましい。メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１００Ｍ
）という商品名で知られる製品のような高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースが好適で、この化合物メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）
Ｋ１００Ｍ）はまた、優れた粘性を最終混合物に与える。
とが好ましい。メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１００Ｍ
）という商品名で知られる製品のような高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースが好適で、この化合物メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）
Ｋ１００Ｍ）はまた、優れた粘性を最終混合物に与える。
【００３７】
一般に、高い膨張性を持つ高分子体とゲル化性を持つ高分子体とは、上記マトリ
ックスの全重量に対して両方で４０重量％から６０重量％をしめ、好ましくは４
９．０重量％である。
ックスの全重量に対して両方で４０重量％から６０重量％をしめ、好ましくは４
９．０重量％である。
【００３８】
高い膨張性を持つ高分子体とゲル化性を持つ高分子体との重量比は、広く変化し
うる。
うる。
【００３９】
場合によっては、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解速度を所望の値にするために、モル
シドミン放出速度を調整するための親油性物質をマトリックスに混合することが
必要になる。
シドミン放出速度を調整するための親油性物質をマトリックスに混合することが
必要になる。
【００４０】
このような親油性物質には、水添ひまし油（クチナ（Ｒ）［Ｃｕｔｉｎａ（Ｒ）
］）、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、若しくは、セチルア
ルコールといった疎水性脂質化合物、グリセリルパルミトステアレート若しくは
グリセリルモノオレエートのようなモノグリセリド類、ジグリセリド類又はトリ
グリセリド類、又は、固形パラフィンが好適である。
］）、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、若しくは、セチルア
ルコールといった疎水性脂質化合物、グリセリルパルミトステアレート若しくは
グリセリルモノオレエートのようなモノグリセリド類、ジグリセリド類又はトリ
グリセリド類、又は、固形パラフィンが好適である。
【００４１】
本発明の枠内では、例えば商品名コンプリトール（Ｒ）８８８ ＡＴＯ（ＣＯＭ
ＰＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８ ＡＴＯ）で知られる製品のようなグリセロールベヘ
ネートを用いることが好ましく、この化合物コンプリトール（ＣＯＭＰＲＩＴＯ
Ｌ）は優良なマトリックス透過性の調整を可能にする。
ＰＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８ ＡＴＯ）で知られる製品のようなグリセロールベヘ
ネートを用いることが好ましく、この化合物コンプリトール（ＣＯＭＰＲＩＴＯ
Ｌ）は優良なマトリックス透過性の調整を可能にする。
【００４２】
上記の親油性物質はマトリックス中に、マトリックスの全重量に対して１２重量
％から２５重量％の範囲で存在できる。
％から２５重量％の範囲で存在できる。
【００４３】
本発明の枠内で用いられるモルシドミン放出系は、混合、ふるい分け、粒化、乾
燥、及び、圧縮工程からなる当業者に公知の旧来の方法で調製できる。
燥、及び、圧縮工程からなる当業者に公知の旧来の方法で調製できる。
【００４４】
所望の放出性を得るには、放出が２４時間にわたるよう延長させるような幾何学
形状をマトリックスに持たせるのが好適である。
形状をマトリックスに持たせるのが好適である。
【００４５】
本発明の枠内で用いられる放出系は、従って、多層型マトリックスからなり、こ
れはモルシドミンを含んだ１つ以上の「活性」層と、１つ以上の「不活性」層と
からなり、不活性層は好ましくは基本的に活性層と同じ原料からなるが、モルシ
ドミンは含まない。
れはモルシドミンを含んだ１つ以上の「活性」層と、１つ以上の「不活性」層と
からなり、不活性層は好ましくは基本的に活性層と同じ原料からなるが、モルシ
ドミンは含まない。
【００４６】
現在好ましい具体例の１つとして、本発明の生薬製剤は、２つの不活性層に挟ま
れた１つの活性層を有している錠剤である。
れた１つの活性層を有している錠剤である。
【００４７】
下記の実施例により本発明を詳しく説明するが、これらの例はただ説明のために
示されるものである。
示されるものである。
【００４８】実施例１ １６ｍｇを含有する多層型錠剤の形状をとる本発明の生薬製剤の調製
本発明の生薬製剤は、２つの不活性層に挟まれた１つの活性層を有している錠剤
として調製され、寸法は次の通り： 錠剤の直径：８．０ｍｍ 挟まれた活性層の厚さ：約２．１ｍｍ 不活性層それぞれの厚さ：約１．５５及び１．９５ｍｍ
として調製され、寸法は次の通り： 錠剤の直径：８．０ｍｍ 挟まれた活性層の厚さ：約２．１ｍｍ 不活性層それぞれの厚さ：約１．５５及び１．９５ｍｍ
【００４９】
それぞれの層は基本的に同一の原料から調製され、錠剤１つあたりの分量は表１
の通り。
の通り。
【００５０】
【表１】
【００５１】
活性層は下記のように調製された：
【００５２】
モルシドミン、高分子体（メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ［ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）
Ｋ１００Ｍ］）、親油性物質（コンプリトール（Ｒ）８８８ ＡＴＯ［ＣＯＭＰ
ＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８ ＡＴＯ］）、親水性充填剤（マンニトール（Ｒ）６０
［ＭＡＮＮＩＴＯＬ（Ｒ）６０］）及び粒化剤（プラスドン（Ｒ）Ｋ２９−３２
［ＰＬＡＳＤＯＮＥ（Ｒ）Ｋ２９−３２］）を適当な攪拌機で十分に混合した。
Ｋ１００Ｍ］）、親油性物質（コンプリトール（Ｒ）８８８ ＡＴＯ［ＣＯＭＰ
ＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８ ＡＴＯ］）、親水性充填剤（マンニトール（Ｒ）６０
［ＭＡＮＮＩＴＯＬ（Ｒ）６０］）及び粒化剤（プラスドン（Ｒ）Ｋ２９−３２
［ＰＬＡＳＤＯＮＥ（Ｒ）Ｋ２９−３２］）を適当な攪拌機で十分に混合した。
【００５３】
これとは別に９５％エタノール溶液を調製し、上記のようにして得られた粉状混
合物を湿らせるのに用いた。
合物を湿らせるのに用いた。
【００５４】
得られた均一物を顆粒にし、空気流動床で乾燥させ、選別して顆粒を得た。
【００５５】
得られた均一な顆粒を流動性向上剤（エアロジル（Ｒ）２００［ＡＥＲＯＳＩＬ
（Ｒ）２００］）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮した
。
（Ｒ）２００］）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮した
。
【００５６】
不活性層は上記の活性層調製方法と同様に調製された。圧縮工程では完全に均一
な錠剤を得るための圧力を選んだ（約１０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力）。
な錠剤を得るための圧力を選んだ（約１０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力）。
【００５７】実施例２ 本発明の生薬製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解性の決定
例えば実施例１において調製されたような、本発明の生薬製剤のｉｎ ｖｉｔｒ
ｏでの溶解速度をヨーロピアン・ファルマコペイア第３版（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）（又はＵＳＰ ＸＸＩ
Ｖ）に記述された方法で測定した。
ｏでの溶解速度をヨーロピアン・ファルマコペイア第３版（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）（又はＵＳＰ ＸＸＩ
Ｖ）に記述された方法で測定した。
【００５８】
試験は下記の試験条件で行った。
攪拌棒のついたソタックスＡＴ７装置
回転速度：５０ｒｐｍ
溶媒の温度：３７℃
濾過：ワットマンＧＦ−Ｄフィルター
分析：およそ２８６又は３１１ｎｍでの紫外分光光度測定法
分光計：１ｃｍ水晶セルつき日立Ｕ−３０００
溶媒：０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ（酸性ｐＨ）
下記の結果が得られた。
１時間後に１８％のモルシドミンを放出し、
２時間後に２７％のモルシドミンを放出し、
６時間後に５７％のモルシドミンを放出し、
１２時間後に８８％のモルシドミンを放出し、
１８時間後に９６％のモルシドミンを放出し、
２４時間後に１００％のモルシドミンを放出する。
【００５９】実施例３ モルシドミンを主成分とする各処方の主要な薬物動態特性比較試験
従来から公知であるモルシドミン生薬製剤に対する、本発明の生薬製剤の利点と
重要性を示すため、主要な薬物動態特性を下記３処方について測定した。 モルシドミンを主成分として４ｍｇ含有する処方。現在コルバトン（Ｒ）（ＣＯ
ＲＶＡＴＯＮ（Ｒ））４ｍｇという名でベルギーで市販されている製品に相当す
る。 モルシドミンを主成分として８ｍｇ含有する処方。現在ベルギーでコルバタード
（Ｒ）（ＣＯＲＶＡＴＡＲＤ（Ｒ））という名で市販されている。 １６ｍｇを含有する本発明の処方（実施例１により調製）。
重要性を示すため、主要な薬物動態特性を下記３処方について測定した。 モルシドミンを主成分として４ｍｇ含有する処方。現在コルバトン（Ｒ）（ＣＯ
ＲＶＡＴＯＮ（Ｒ））４ｍｇという名でベルギーで市販されている製品に相当す
る。 モルシドミンを主成分として８ｍｇ含有する処方。現在ベルギーでコルバタード
（Ｒ）（ＣＯＲＶＡＴＡＲＤ（Ｒ））という名で市販されている。 １６ｍｇを含有する本発明の処方（実施例１により調製）。
【００６０】
これらの処方それぞれについて、当業者に公知の実験様式で下記の異なる変数を
測定した。 Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度 Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観測された時刻 ＡＵＣ０−ｔ：時刻０から時刻ｔまでの曲線下面積 Ｔ１／２：排泄半減期 ＭＲＴ：生体内での物質の平均滞留時間
測定した。 Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度 Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観測された時刻 ＡＵＣ０−ｔ：時刻０から時刻ｔまでの曲線下面積 Ｔ１／２：排泄半減期 ＭＲＴ：生体内での物質の平均滞留時間
【００６１】
本発明の処方の場合、薬物動態特性は若い健康な志願者の空腹時及び食後で決定
した。
した。
【００６２】
得られた結果を表２にまとめた。
【００６３】
【表２】
【００６４】
また、調べた各処方の血漿中濃度の変化を、時間の関数として図１に示した。
【００６５】
得られた結果によれば、４ｍｇを含有する処方ではおよそ４から５時間血漿中濃
度を示し、８ｍｇを含有する処方ではおよそ１０から１２時間血漿中濃度を示し
、１６ｍｇを含有する本発明の処方ではおよそ２４時間血漿中濃度を示す。
度を示し、８ｍｇを含有する処方ではおよそ１０から１２時間血漿中濃度を示し
、１６ｍｇを含有する本発明の処方ではおよそ２４時間血漿中濃度を示す。
【００６６】
最高血漿中濃度は３処方でほぼ同じで、３３から４０ｎｇ／ｍｌであるのが分か
る。
る。
【００６７】
本発明の処方で得られた結果は、治療効果の延長がＣｍａｘの著しい減少を伴う
ものではないことから、まったく予期しないものである。本発明の生薬製剤と旧
来の製剤とで統計的な著しい差はない（分散分析、続いてボンフェローニの事後
検定）。
ものではないことから、まったく予期しないものである。本発明の生薬製剤と旧
来の製剤とで統計的な著しい差はない（分散分析、続いてボンフェローニの事後
検定）。
【００６８】
これらの結果はまた、本発明の処方が服用後数時間でも、公知の処方に匹敵する
効果を保証し、３０分（空腹時）又は９０分（食後）という速さで治療領域に到
達することを示している。
効果を保証し、３０分（空腹時）又は９０分（食後）という速さで治療領域に到
達することを示している。
【００６９】実施例４ Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの異なる媒体中への放出速度とｉｎ ｖｉｖｏでの吸収速度 との相関比較実験
【００７０】
【表３】
【００７１】* 注
：「ｐＨ依存性」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解試験で、試験された錠剤
が ｐＨ１．３で１時間、 ｐＨ５．０で３０分、 ｐＨ６．３で３時間、 そのほかの時間はｐＨ７．０で保持されることを表す。
が ｐＨ１．３で１時間、 ｐＨ５．０で３０分、 ｐＨ６．３で３時間、 そのほかの時間はｐＨ７．０で保持されることを表す。
【００７２】
すべての相関係数は有意である（ｐ＜０．０１；ピアソン検定）。最も良い相関
（０．９５８）は即放製剤（モルシドミン４ｍｇ）で得られ、これはかなり論理
的に思われる。実際のところ、生薬製剤が複雑になるほどｉｎ ｖｉｔｒｏでの
放出とｉｎ ｖｉｖｏでの吸収との相関関係を見いだすことが難しくなるのは公
知である。モルシドミン８ｍｇでは相関はまだかなり高い（０．８５５）。モル
シドミン１６ｍｇでは、食後の速度と酸性媒体中での溶解度を考慮すれば、相関
は最も良い（０．８１２）。一般的に言って、徐放型の場合、酸性媒体中で放出
が行われる方が相関は常に良い。これはモルシドミン動態の大きな部分が胃での
吸収に依存するという事実から説明できる。
（０．９５８）は即放製剤（モルシドミン４ｍｇ）で得られ、これはかなり論理
的に思われる。実際のところ、生薬製剤が複雑になるほどｉｎ ｖｉｔｒｏでの
放出とｉｎ ｖｉｖｏでの吸収との相関関係を見いだすことが難しくなるのは公
知である。モルシドミン８ｍｇでは相関はまだかなり高い（０．８５５）。モル
シドミン１６ｍｇでは、食後の速度と酸性媒体中での溶解度を考慮すれば、相関
は最も良い（０．８１２）。一般的に言って、徐放型の場合、酸性媒体中で放出
が行われる方が相関は常に良い。これはモルシドミン動態の大きな部分が胃での
吸収に依存するという事実から説明できる。
【００７３】実施例５ 初老の狭心症患者に本発明の処方によるモルシドミンを投与して得られる、時間 の関数としての血漿中濃度の検討
安定狭心症に苦しむ３３人の冠動脈疾患患者はモルシドミン１６ｍｇ（実施例１
による処方）一服を朝食とともに午前８時に受け取った。患者は男性２２人、女
性１１人で、平均年齢は６２．６±１．３才（両端は４９才から７３才まで）だ
った。患者を７グループに分け、薬を摂取してからそれぞれ３，６，１０，１４
，１８，２２及び２４時間後の血液試料をモルシドミンの測定のために採取した
。
による処方）一服を朝食とともに午前８時に受け取った。患者は男性２２人、女
性１１人で、平均年齢は６２．６±１．３才（両端は４９才から７３才まで）だ
った。患者を７グループに分け、薬を摂取してからそれぞれ３，６，１０，１４
，１８，２２及び２４時間後の血液試料をモルシドミンの測定のために採取した
。
【００７４】
図２に検討した７つの患者グループそれぞれについて、モルシドミンの平均血漿
中濃度と標準誤差を示す。
中濃度と標準誤差を示す。
【００７５】
図に示したように、初老の患者で見られた動態特性は、若い健康な志願者で見ら
れたもの（図１に示す）とたいへん良く対応している。更に、Ｃｍａｘ、Ｔｍａ
ｘ及び半減期は同等である。
れたもの（図１に示す）とたいへん良く対応している。更に、Ｃｍａｘ、Ｔｍａ
ｘ及び半減期は同等である。
【００７６】
更に、以下のことが分かる。
最高平均濃度は３６．０±１０．８ｎｇ／ｍｌ；
平均濃度が最も高いのは第２グループで、モルシドミンを摂取して６時間後であ
る； 濃度はゆっくり減少し、８時間で５０％の減少である； モルシドミンの血漿中濃度は８時間、すなわち服用して１４時間後から２２時間
後まで安定状態を保ち、平均値は１６．５から１８．１ｎｇ／ｍｌまで変動する
； モルシドミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でもまだ８．５±４．３ｎｇ／
ｍｌの残存濃度が観察される。
る； 濃度はゆっくり減少し、８時間で５０％の減少である； モルシドミンの血漿中濃度は８時間、すなわち服用して１４時間後から２２時間
後まで安定状態を保ち、平均値は１６．５から１８．１ｎｇ／ｍｌまで変動する
； モルシドミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でもまだ８．５±４．３ｎｇ／
ｍｌの残存濃度が観察される。
【００７７】実施例６ 臨床効果と本発明の処方によるモルシドミンの血漿中濃度との相関関係の検討
安定狭心症を持つ１０人の心疾患患者について最低３日間、ベータ・ブロッカー
を使っている場合はそれ以上、すべての抗狭心症治療（持続作用性ニトロ誘導体
、モルシドミン、カルシウム拮抗剤、及び／又は、ベータ・ブロッカー）を停止
した。患者はその期間、硝酸イソソルビド５ｍｇ舌下錠剤又はニトログリセリン
スプレーのみ使用を許された。
を使っている場合はそれ以上、すべての抗狭心症治療（持続作用性ニトロ誘導体
、モルシドミン、カルシウム拮抗剤、及び／又は、ベータ・ブロッカー）を停止
した。患者はその期間、硝酸イソソルビド５ｍｇ舌下錠剤又はニトログリセリン
スプレーのみ使用を許された。
【００７８】
次に患者達は二重盲検無作為交差法により、モルシドミン１６ｍｇ（実施例１に
よる処方）一服又はプラセボを、治療のない期間も含めて満２日以上受け取った
。
よる処方）一服又はプラセボを、治療のない期間も含めて満２日以上受け取った
。
【００７９】
患者は男性８人、女性２人で、平均年齢は６１．３±３．１才（両端は４９才か
ら７３才まで）だった。
ら７３才まで）だった。
【００８０】
患者を７グループに分け、薬又はプラセボを摂取してそれぞれ３，６，１０，１
４，１８，２２及び２４時間後の血液試料を、自転車エルゴメーターによる負荷
試験後のモルシドミン測定のために採取した。
４，１８，２２及び２４時間後の血液試料を、自転車エルゴメーターによる負荷
試験後のモルシドミン測定のために採取した。
【００８１】
負荷試験は、初期負荷を３０ワットとし、３分ごとに３０ワットずつ増加させ、
狭心症の兆候が表れた点、つまり心拍数の理論最大値又は筋肉疲労に到達した点
、又は、安全上の理由（心内誘導、又は、心拍の乱れ、２０ｍｍＨｇより大きな
血圧低下、３ｍｍ以上のＳＴセグメントの低下）を試験の終わりとした。安静時
と負荷試験中の心電図と動脈血圧を記録した。
狭心症の兆候が表れた点、つまり心拍数の理論最大値又は筋肉疲労に到達した点
、又は、安全上の理由（心内誘導、又は、心拍の乱れ、２０ｍｍＨｇより大きな
血圧低下、３ｍｍ以上のＳＴセグメントの低下）を試験の終わりとした。安静時
と負荷試験中の心電図と動脈血圧を記録した。
【００８２】
本発明の処方による臨床効果は
ａ）プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全運動時間の差（秒単位で表す
） ｂ）プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全仕事の差［各負荷レベルにお
ける（ワット）×（分）の合計で表す］ によって定量化された。
） ｂ）プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全仕事の差［各負荷レベルにお
ける（ワット）×（分）の合計で表す］ によって定量化された。
【００８３】
図３は１０人の患者それぞれについて観察された血漿中モルシドミン濃度と、相
当する全運動時間の差を示している。
当する全運動時間の差を示している。
【００８４】
変数Ｘ（プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全運動時間の差）と変数Ｙ
（血漿中モルシドミン濃度）との回帰線の方程式は、Ｙ＝０．１８Ｘ＋５．３５
である。
（血漿中モルシドミン濃度）との回帰線の方程式は、Ｙ＝０．１８Ｘ＋５．３５
である。
【００８５】
ピアソン相関係数ｒは０．８８（Ｐ＜０．００１）であり、決定係数ｒ２＝０．
７７に相当する。血漿中モルシドミン濃度で見た臨床効果の分散が７７％である
と説明できる。
７７に相当する。血漿中モルシドミン濃度で見た臨床効果の分散が７７％である
と説明できる。
【００８６】
二次型又は三次型では相関係数は改善されない。
【００８７】
もしプラセボ服用下及びモルシドミン服用下で実施した負荷試験における３０秒
の差を臨床的に有意な時間差とすると、この効果量に対して求められる血漿中モ
ルシドミン濃度は１０．７５ｎｇ／ｍｌで、本発明のモルシドミン１６ｍｇ一服
を投与して２４時間後でも実際に達成できる値である（図２参照）。
の差を臨床的に有意な時間差とすると、この効果量に対して求められる血漿中モ
ルシドミン濃度は１０．７５ｎｇ／ｍｌで、本発明のモルシドミン１６ｍｇ一服
を投与して２４時間後でも実際に達成できる値である（図２参照）。
【００８８】
図４は１０人の患者それぞれについて観察された血漿中モルシドミン濃度と、相
当する全仕事の差を示している。
当する全仕事の差を示している。
【００８９】
変数Ｘ（プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全仕事の差）と変数Ｙ（血
漿中モルシドミン濃度）との回帰線の方程式は、Ｙ＝０．１１Ｘ＋５．９０であ
る。
漿中モルシドミン濃度）との回帰線の方程式は、Ｙ＝０．１１Ｘ＋５．９０であ
る。
【００９０】
ピアソン相関係数ｒは０．８６（Ｐ＝０．００２）であり、決定係数ｒ２＝０．
７４に相当する。血漿中モルシドミン濃度で見た臨床効果の分散が７４％である
と説明できる。
７４に相当する。血漿中モルシドミン濃度で見た臨床効果の分散が７４％である
と説明できる。
【００９１】
二次型又は三次型では相関係数は改善されない。
【００９２】
もしプラセボ服用下及びモルシドミン服用下において実施した負荷試験で［５０
（ワット）×（分）］の差を臨床的に有意な差とすると、この効果量に対して求
められる血漿中モルシドミン濃度は１１．４０ｎｇ／ｍｌで、本発明のモルシド
ミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でも実際に達成できる値である（図２参
照）。
（ワット）×（分）］の差を臨床的に有意な差とすると、この効果量に対して求
められる血漿中モルシドミン濃度は１１．４０ｎｇ／ｍｌで、本発明のモルシド
ミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でも実際に達成できる値である（図２参
照）。
【００９３】実施例７ 本発明のモルシドミン処方による臨床効果の検討
２２２人の安定労作狭心症患者が、プラセボ対照二重盲検無作為化多施設多国籍
試験に参加した。
試験に参加した。
【００９４】
モルシドミン１６ｍｇ一服（実施例１による処方）又はプラセボを投与して２時
間から２４時間後までの間、患者は自転車エルゴメーターによる負荷試験を受け
た。負荷許容量［（ワット）×（分）で表される全仕事］は、モルシドミン服用
下の方がプラセボ服用下より、統計的（ｐ＜０．００１）にも臨床的［平均５３
（ワット）×（分）の改善］にも有意に高い。
間から２４時間後までの間、患者は自転車エルゴメーターによる負荷試験を受け
た。負荷許容量［（ワット）×（分）で表される全仕事］は、モルシドミン服用
下の方がプラセボ服用下より、統計的（ｐ＜０．００１）にも臨床的［平均５３
（ワット）×（分）の改善］にも有意に高い。
【００９５】
同一のモルシドミン１６ｍｇ（実施例１による処方）を１日１回、２週間投与し
た結果、一時的に投与した場合に匹敵する統計的（ｐ＜０．００１）にも臨床的
［平均５８（ワット）×（分）の改善］にも有意な身体能力の改善が見られた。
た結果、一時的に投与した場合に匹敵する統計的（ｐ＜０．００１）にも臨床的
［平均５８（ワット）×（分）の改善］にも有意な身体能力の改善が見られた。
【００９６】
この結果は、長期治療後もモルシドミン１６ｍｇに対する慣れがないことを示し
ている（図５）。また、治療効果は２４時間にわたり持続することも示している
。
ている（図５）。また、治療効果は２４時間にわたり持続することも示している
。
【００９７】
この検討で得られた臨床的改善は、図４に示された全仕事−血漿中モルシドミン
相関関係から導き出される、臨床上効果的な血漿中モルシドミン濃度と完全に呼
応することが分かる。
相関関係から導き出される、臨床上効果的な血漿中モルシドミン濃度と完全に呼
応することが分かる。
【００９８】
上記実施例５，６及び７で得られた結果は、本発明の新規モルシドミン生薬製剤
の独創性を示している。
の独創性を示している。
【００９９】
既存の製剤に対する本製剤の主な利点は下記のように要約できる。
１）血漿中モルシドミン濃度の高値安定状態（１６．５から１８．１ｎｇ／ｍｌ
）が８時間続く（薬の摂取後１４時間後から２２時間後まで）。 ２）負荷許容量の増加と血中モルシドミン濃度との密接な相関関係によって示さ
れるように、安定狭心症を伴う冠動脈疾患患者に有意な臨床効果を保証する血漿
中濃度の安定状態、及び、薬の投与後２４時間持続する改善性が提供できる。 ３）モルシドミンに対する慣れがなく、安定狭心症を伴う冠動脈疾患患者を２週
間治療した後も有意な臨床効果が持続する。
）が８時間続く（薬の摂取後１４時間後から２２時間後まで）。 ２）負荷許容量の増加と血中モルシドミン濃度との密接な相関関係によって示さ
れるように、安定狭心症を伴う冠動脈疾患患者に有意な臨床効果を保証する血漿
中濃度の安定状態、及び、薬の投与後２４時間持続する改善性が提供できる。 ３）モルシドミンに対する慣れがなく、安定狭心症を伴う冠動脈疾患患者を２週
間治療した後も有意な臨床効果が持続する。
【図１】 時間と各処方による血漿中モルシドミン濃度との相関関係図
【図２】 本発明の処方によりモルシドミンを投与した場合の時間と血漿中モル
シドミン濃度との相関関係図
シドミン濃度との相関関係図
【図３】 血漿中モルシドミン濃度と相当する全運動時間の差との相関関係図
【図４】 血漿中モルシドミン濃度と相当する全仕事の差との相関関係図
【図５】 モルシドミン又はプラセボを一時的投与又は長期投与した場合の全仕
事
事
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA40 BB01 CC13
DD29 DD29U DD34 DD37
DD38 DD41C DD46 DD67A
EE16 EE32A EE32P EE53
FF04 FF06 FF09 FF31 FF35
FF53
4C086 AA01 AA02 BC73 MA02 MA05
MA35 MA41 MA52 NA12 ZA36
ZA45
Claims (12)
- 【請求項１】 モルシドミンの徐放型固形経口生薬製剤であって、 治療上効果的な量のモルシドミン又はその活性代謝物の１つを含み、 １時間後に１５から２５％のモルシドミンを放出し、 ２時間後に２０から３５％のモルシドミンを放出し、 ６時間後に５０から６５％のモルシドミンを放出し、 １２時間後に７５から９５％のモルシドミンを放出し、 １８時間後に８５％より多くのモルシドミンを放出し、 ２４時間後に９０％より多くのモルシドミンを放出するｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶
解速度（ヨーロピアン・ファルマコペイア第３版［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ］［又はＵＳＰ ＸＸＩＶ］に記
述された測定方法で、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ媒体中、３７℃にて
２８６ｎｍ又は３１１ｎｍで分光光度的に測定を行った）を有し、 前記の形状で投与した場合ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度が現
れるのは２．５から５時間後、好ましくは３から４時間後で、更に、２５から４
０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を示すことを特徴とする生薬製剤。 - 【請求項２】 服用単位あたり１４から２４ｍｇ、好ましくは１６から２０ｍｇ
のモルシドミンを含有することを特徴とする請求項１に記載の生薬製剤。 - 【請求項３】 錠剤状、粒子状、又は、長球状であることを特徴とする請求項１
又は２に記載の生薬製剤。 - 【請求項４】 徐放型マトリックス、又は、モルシドミンを徐放できるようにコ
ーティングを施した旧来の製剤よりなるモルシドミン放出系からなることを特徴
とする請求項１、２、又は、３に記載の生薬製剤。 - 【請求項５】 前記の放出系が、モルシドミン又はその活性代謝物の１つと、水
又は水性液体との接触で大きく膨張する高分子体、及び、ゲル化できる高分子体
との混合物よりなる活性マトリックスからなり、 前記の高分子体が膨張性とゲル化性とを兼ね備えた単一の高分子体からなること
も可能であり、 前記のマトリックスが、特に、良好な圧縮性を分け与えるために、通例の様々な
補助剤を含んでいてもいいことを特徴とする請求項４に記載の生薬製剤。 - 【請求項６】 前記の補助剤が、乳糖等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、ポリビニルピロリドン等の粒化剤、コロイドシリカ等の流動性向上剤
、及び、酸化鉄等の着色料から選択されることを特徴とする請求項５に記載の生
薬製剤。 - 【請求項７】 前記の活性マトリックスが、例えば、特に、メトセル（Ｒ）Ｋ１
００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１００Ｍ）という商品名で知られる製品のよ
うな膨張性とゲル化性とを兼ね備えた高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなることを特徴とする請求項５又は６に記載の生薬製剤。 - 【請求項８】 前記の活性マトリックスが、モルシドミン放出速度の調整を助け
るための親油性物質も含んでいることを特徴とする請求項５、６、又は、７に記
載の生薬製剤。 - 【請求項９】 前記の親油性物質が、水添ひまし油（クチナ［Ｃｕｔｉｎａ］）
、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、及び、セチルアルコール
のような疎水性脂質化合物、グリセリルパルミトステアレート及びグリセリルモ
ノオレエートのようなモノグリセリド類、ジグリセリド類及びトリグリセリド類
、並びに、固形パラフィンといった親油性物質から選択されることを特徴とする
請求項８に記載の生薬製剤。 - 【請求項１０】 前記の親油性物質が、例えば商品名コンプリトール（Ｒ）８８
８ ＡＴＯ（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８ ＡＴＯ）で知られる製品のよう
なグリセロールベヘネートであることを特徴とする請求項９に記載の生薬製剤。 - 【請求項１１】 多層型錠剤であり、好ましくは、モルシドミンを含んだ１つの
活性層と、１つ以上の不活性層とからなり、不活性層は好ましくは基本的に活性
層と同じ原料からなるが、モルシドミンは含まないことを特徴とする請求項１、
２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０に記載の生薬製剤。 - 【請求項１２】 ２つの不活性層に挟まれた１つの活性層を有していることを特
徴とする請求項１１に記載の生薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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