NO329495B1

NO329495B1 - Galeniske former for oral administrasjon med forlenget frigjoring av molsidomin

Info

Publication number: NO329495B1
Application number: NO20024043A
Authority: NO
Inventors: Josef-Michael Geczy
Original assignee: Therabel Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2010-11-01
Also published as: JP2003523981A; US20030045522A1; KR20020081323A; FR2805462A1; HRP20020692B1; HUP0300607A2; PT1265614E; ES2241803T3; AU4065301A; EE200200472A; HK1050138B; MXPA02008262A; HU229799B1; HRP20020692A2; EP1265614B1; US7767227B2; CA2400886A1; DZ3273A1; SK286313B6; CA2400886C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en oral galenisk form av molsidomin med forlenget frigjøring. Den galeniske form kan anvendes for behandling av alle former av angina pectoris (angina ved anstrengelse eller hvile, ustabil angina).

Molsidomin (eller N-(etoksykarbonyl)-3-(4-morfolinyl)sydnon-imin) er kjent å være den første representant for en ny familie av antianginale midler, sydnon-iminene og er beskrevet i spesielle medikamenter, patent nr. 6734.

Denne forbindelsen er spesielt anvendelig for preventiv behandling av alle former av anginaangrep for så vidt som dens virkning forårsaker en avslapning av den vaskulære glattmuskelfiber og en hemning av de tidlige faser av blodplateaktivering.

Aktiviteten av denne forbindelsen blir tilskrevet dens evne til direkte å frigjøre NO-radikalet under dens biotransformasjon.

Mer presist er molsidomin en legemiddelforløper.

Etter oral administrering blir molsidomin fullstendig absorbert og gjennomgår en enzymatisk transformasjon (hydrolyse og dekarboksylering) i leveren. Produsert SIN-1 blir selv raskt transformert i blodet, uten enzymatisk intervensjon, til SIN-1 A. SIN-1 og SIN-1 A er de aktive metabolitter av molsidomin.

SIN-1 A blir deretter nedbrutt ved oksydasjon til inaktiv SIN-1 C med frigjøring av NO.

SIN-1 C blir deretter selv metabolisert i leveren, som beskrevet i dokumentasjonen til Bernd Rosenkranz et al., Clinical Pharmacokinetics of Molsidomin, Clin. Pharmacokinet. 1996, mai; 30 (5) 372-384.

Molsidomin er for tiden markedsført i det vesentlige i form av delbare tabletter inneholdende en 2 mg eller 4 mg dose, som generelt blir administrert tre ganger pr. dag ved behandling av angina ved anstrengelse og fire ganger pr. dag ved behandling av angina ved hvile og alvorlig angina ved anstrengelse.

Nylig er en ny oral galenisk form av molsidomin med forlenget frigjøring inneholdende en 8 mg dose, som skal administreres to ganger pr. dag, foreslått for langvarig profylaktisk behandling av angina pectoris.

En slik galenisk form av molsidomin er blant annet beskrevet i EP 0 714 661.

I denne form er maksimal plasmakonsentrasjon av molsidomin observert mellom 1 og 3 timer etter administrering.

Molsidomin virker generelt i en periode på 4 til 5 timer med en 4 mg dose og 10 til 12 timer med en 8 mg dose.

Det er generelt fordelaktig, fra synspunktet av pasientens

komfort, å ha galeniske former med en lenger terapeutisk effekt, ettersom dette gjør det mulig å redusere antallet ganger medikamentet blir tatt pr. dag og derved sikre en bedre pasient-vennlighet.

Det er imidlertid kjent på det farmasøytiske området at forlengelse av den terapeutiske effekt involverer en betydelig reduksjon i maksimal plasmakonsentrasjon og en forsinket oppnåelse av den terapeutiske sonen.

W091/14680 beskriver inklusjonskomplekser av molsidomin i cyklodekstriner. Slike inklusjonskomplekser vil imidlertid ikke gi forsinket frigjøring av vannløselige aktive substanser så som molsidomin.

Det er oppdaget at, når det gjelder molsidomin og dens aktive metabolitter, kan den terapeutiske beskyttelse forlenges uten særlig reduksjon i maksimal plasmakonsentrasjon og med en oppnåelse av den terapeutiske sonen sammenlignbar med den oppnådd med former inneholdende 4 mg eller 8 mg doser; og det er denne oppdagelsen som danner basis for foreliggende oppfinnelse.

Således, selv om den har egenskaper med forsinket frigjøring, frigjør den nye galeniske form ifølge oppfinnelsen, en tilstrekkelig og utmålt mengde av dens aktive bestanddel i et surt medium, dvs. hovedsakelig i magen, som sikrer rask oppnåelse (ca. 30 min. på tom mage til 1 time 30 min. i en etter-måltids situasjon) av den terapeutiske sonen (5 til 10 ng/ml) og en plasmatopp (33 til 40 ng/ml) ekvivalent med den målt med de

galeniske former med umiddelbar frigjøring.

Betydningen av passasje gjennom maven eller med andre ord betydningen av det sure medium, kan demonstreres ved hjelp av in vivo/in vitro korrelasjonsmålinger. Korrelasjonen mellom prosentdelen frigjort in vitro og prosentdelen absorbert in vivo er høyest, for alle formene av molsidomin, i et 0,1 N HCI-medium.

Således, i henhold til et første trekk angår foreliggende oppfinnelse en fast oral galenisk form av molsidomin med forlenget frigjøring, karakterisert ved at den inneholder en terapeutisk effektiv mengde av molsidomin eller én av dens aktive metabolitter, valgt blant SIN-1 og SIN-1 A, og ved at den har en in vitro oppløsningshastighet [målt spektrofotometrisk ved 286 eller 311 nm ved metoden beskrevet i European Pharmacopoeia, 3. ed. (eller USP XXIV), ved 50 rpm, i 500 ml av et 0,1 N HCI-medium, ved 37°C] på:

-15 til 25% molsidomin frigjort etter 1 time

- 20 til 35% molsidomin frigjort etter 2 timer

- 50 til 65% molsidomin frigjort etter 6 timer

- 75 til 95% molsidomin frigjort etter 12 timer

- >85% molsidomin frigjort etter 18 timer

- >90% molsidomin frigjort etter 24 timer,

idet plasmatoppen av molsidomin oppnådd in vivo forekommer 2,5 til 5 timer, fortrinnsvis 3 til 4 timer, etter administreringen av nevnte form og har en verdi på mellom 25 og 40 ng/ml plasma.

I foreliggende beskrivelse svarer "plasmatoppen av molsidomin oppnådd in vivo" til den gjennomsnittlige maksimum konsentrasjon av molsidomin funnet i plasma hos minst 10 friske frivillige.

Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" anvendt innen rammen av foreliggende oppfinnelse, betyr en tilstrekkelig mengde av molsidomin til å gi en plasmakonsentrasjon på minst 5 ng/ml plasma, fortrinnsvis på minst 10 ng/ml plasma, over en periode på ca. 24 timer.

Generelt kan den galeniske form ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde fra 14 til 24 mg, fortrinnsvis fra 16 til 20 mg, molsidomin pr. doseenhet, idet den for tiden foretrukne form inneholder 16 mg molsidomin.

Uttrykket "aktive metabolitter" av molsidomin skal omfatte spesielt forbindelsene SIN-1 og SIN-1 A som er et resultat av biotransformasjonen som molsidomin gjennomgår etter dens administrering.

Den nye galeniske form ifølge oppfinnelsen har en rekke fordeler fremfor de galeniske former av molsidomin som nå er på markedet.

Først av alt gir den en høy grad av pasient-komfort ettersom en enkel daglig administrering er tilstrekkelig til å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Dette forbedrer pasient-vennlighet.

For det andre garanterer opprettholdelsen av en høy maksimum plasmakonsentrasjon, en optimal effektivitet i løpet av de første få timer etter administrering, med en meget rask oppnåelse (30 minutter på tom mage og 1 time 30 min. etter et måltid) av den terapeutiske sonen (5 til 10 ng/ml).

Denne nye galeniske form unngår derfor:

- på den ene side noen perioder i løpet av hvilke pasienten ikke ville være beskyttet (bølgedaler med en konsentrasjon under 5-10 ng/ml); og - på den annen side bivirkningene dannet ved fremkalling av mange daglige plasmatopper knyttet til multiple daglige administreringer.

Videre har en preliminær klinisk undersøkelse vist, fullstendig uventet, at pasienter hvis tilstand blir stabilisert med en to ganger daglig behandling med molsidomin (tabletter med forlenget-frigjøring inneholdende en 8 mg dose), ledsaget av sublingual administrering av organiske nitroderivater under et anfall, viser en betydelig reduksjon i angina-anfall og følgelig i konsum av organiske nitroderivater, etter behandling med en galenisk form ifølge oppfinnelsen (inneholdende f.eks. en 16 mg dose).

Den nye galeniske form ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel være i form av tabletter, i en multipartikkelform eller i form av

kuler, idet tablettformen er foretrukket.

Fordelaktig blir molsidominet innført i et frigjøringsystem som gjør det mulig å oppnå predefinerte spesifikke in vitro oppløsningshastigheter.

Dette frigjøringsystem kan f.eks. bestå av en matriks med forlenget frigjøring eller av et tradisjonelt preparat omfattende et belegg som tillater forsinket frigjøring av molsidominet.

I henhold til ett spesielt karakteristisk trekk ved foreliggende oppfinnelse, består dette frigjøringsystem av en aktiv matriks omfattende, blandet med molsidominet eller én av dens aktive metabolitter, et polymert materiale med høy svellingskapasitet i kontakt med vann eller vandige væsker og et gelbart polymert materiale, idet nevnte polymere materialer kan bestå av et enkelt polymert materiale som har både svellings- og gelerings-egenskaper, idet nevnte matriks eventuelt også inneholder forskjellige vanlige tilsetningsmidler, spesielt for å gi gode sammenpressings- karakteristika dertil.

Slike tilsetningsmidler er spesielt fortynningsmidler så som laktose, smøremidler så som magnesiumstearat, granuleringsmidler så som polyvinylpyrrolidon, strømningsforbedrere så som kolloidal silika og fargemidler så som jernoksyd.

Disse tilsetningsmidler kan innføres i ovennevnte matriks i en mengde på mellom 25% og 60% etter vekt, basert på den totale vekt av matriksen.

Eksempler på polymere materialer med en høy svellingskapasitet som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse er kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, kryssbundet hydroksypropylcellulose, høymolekylær hydroksymetylpropylcellulose, polymetylmetakrylat, kryssbundet polyvinylpyrrolidon og høymolekylær polyvinylalkohol.

Eksempler på gelbare polymere materialer som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse er metylcellulose, karboksymetylcellulose, lavmolekylær hydroksypropylmetylcellulose, lavmolekylær polyvinylalkohol, polyetylenglykol og ikke-kryssbundet polyvinylpyrrolidon.

Ved foreliggende oppfinnelse vil det være foretrukket å anvende et enkelt polymert materiale som har både svellende og geldannende egenskaper. Et slikt materiale er fordelaktig høymolekylær hydroksypropylmetylcellulose så som produktet kjent under handelsnavnet METHOCEL<® >K100M, idet denne forbindelsen også gir utmerkede viskositetsegenskaper til den endelige blanding.

Generelt vil det polymere materialet med høy svellingskapasitet og det gelbare polymere materiale sammen representere ca. 40 til 60 vekt%, fortrinnsvis 49,0 vekt%, basert på den totale vekt av ovennevnte matriks.

Vektforholdet av det polymere materialet med høy svellingskapasitet til det gelbare polymere materiale kan variere innen vide grenser.

I visse tilfeller kan det, for å oppnå de ønskede in vitro oppløsnings-hastigheter, være nødvendig å innføre en lipofil substans i matriksen for å regulere frigjøringshastigheten av molsidominet.

En slik lipofil substans er fordelaktig en hydrofob lipid forbindelse så som en hydrogenert ricinusolje (Cutina<®>), stearyl-, cetostearyl- eller cetylalkohol, et mono-, di- eller triglycerid så som glyceryl-palmitostearat eller glyceryl-monooleat eller fast paraffin.

Ved foreliggende oppfinnelse vil det være foretrukket å anvende et glycerol-behenat så som produktet kjent under handelsnavnet COMPRITOL<®> 888 ATO, idet denne forbindelsen tillater en utmerket regulering av permeabiliteten av matriksen.

Ovennevnte lipofile substans kan være til stede i matriksen i en mengde i området 12% til 25% etter vekt, basert på den totale vekt av matriksen.

Molsidomin-frigjøringsystemet anvendt ved foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved tradisjonelle prosesser velkjent for fagfolk på området, omfattende blandings-, siktings-, granulerings-, tørkings- og sammenpressings-trinn.

For å oppnå den ønskede frigjøringsprofil kan det være fordelaktig å gi matriksen en geometrisk form som forlenger frigjøringen over en periode på 24 timer.

Således kan frigjøringssystemet anvendt ved foreliggende oppfinnelse bestå av en multilag matriks omfattende minst ett "aktivt" lag som omfatter molsidominet, forbundet med minst ett "inaktivt" lag fortrinnsvis bestående i det vesentlige av samme materialer som det aktive lag, men som ikke omfatter molsidomin.

I én for tiden foretrukket utførelsesform er den galeniske form ifølge foreliggende oppfinnelse en tablett omfattende ett aktivt lag innført mellom to inaktive lag.

Oppfinnelsen vil bli illustrert mer detaljert av de følgende Eksempler, som er gitt utelukkende som illustrasjon.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av en galenisk form ifølge oppfinnelsen som multilaa- tabletter inneholdende en 16 mg dose

En galenisk form ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som en tablett omfattende ett aktivt lag innført mellom to inaktive lag, hvor dimensjonene er som følger:

- diameter av tabletten: 8,0 mm

- tykkelse av det inskutte aktive lag: ca. 2,1 mm

- tykkelse av hvert inaktivt lag: ca. 1,55 og 1,95 mm

Hvert av disse lagene ble fremstilt ved anvendelse av i det vesentlige identiske materialer i mengdene angitt for én tablett i Tabell I.

Det aktive laget ble fremstilt som følger:

Molsidominet, polymert materiale (METHOCEL<®> K100M), den lipofile substans (COMPRITOL<®> 888 ATO), et hydrofilt fyllmiddel (MANNITOL<®> 60) og et granuleringsmiddel (PLASDONE<®> K29-32) ble grundig blandet i en passende blander.

En 95% etanolløsning ble fremstilt separat og anvendt for å fukte pulverblandingen oppnådd ovenfor.

Den resulterende homogene massen ble granulert, tørket i et fluidisert skikt og gradert for å gi granuler.

De resulterende homogene granuler ble blandet med en strømningsforbedrer (AEROSIL<®> 200) og et smøremiddel (MAGNESIUMSTEARAT) og deretter sammenpresset.

De inaktive lagene ble fremstilt ved å følge en protokoll identisk med den beskrevet ovenfor for det aktive laget, idet trykket under sammenpressingstrinnene ble valgt for å gi en fullstendig homogen tablett

(trykk på ca. 1000 kg/cm<2>).

EKSEMPEL 2

Bestemmelse av in vitro oppløsninasprofilen av en galenisk form ifølge oppfinnelsen

In vitro oppløsningshastigheten av en galenisk form ifølge oppfinnelsen, så som den fremstilt i Eksempel 1, ble målt ved anvendelse av metoden beskrevet i European Pharmacopoeia, 3. ed. (eller USP XXIV).

Testene ble utført under de følgende forsøksbetingelser:

. Sotax AT7 apparat utstyrt med rørere

. Rotasjonshastighet: 50 rpm

. Temperatur på oppløsningsmedium: 37°C

. Filtrering: Whatman GF-D filter

. Forsøk: UV-spektrofotometri ved ca. 286 eller 311 nm

. Spektra: Hitachi U-3000 med 1 cm kvarts-celle

. Oppløsningsmedium: 500 ml 0,1 N HCI (sur pH)

De følgende resultater ble således oppnådd:

18% molsidomin frigjort etter 1 time

27% molsidomin frigjort etter 2 timer

57% molsidomin frigjort etter 6 timer

88% molsidomin frigjort etter 12 timer

96% molsidomin frigjort etter 18 timer

100% molsidomin frigjort etter 24 timer.

EKSEMPEL 3

Komparativ undersøkelse av de viktigste farmakokinetiske karakteristika for preparater basert på molsidomin

For å demonstrere fordelene og verdien av den galeniske form ifølge foreliggende oppfinnelse fremfor de galeniske former av molsidomin kjent i tidligere teknikk, ble de viktigste farmakokinetiske karakteristika for de følgende tre preparater målt:

. Molsidomin-basert preparat inneholdende en 4 mg dose, svarende til produktet for tiden markedsført i Belgia under navnet CORVATON<®> 4 mg. . Molsidomin-basert preparat inneholdende en 8 mg dose, for tiden markedsført i Belgia under navnet CORVATARD<®>. . Preparat ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en 16 mg dose (fremstilt i henhold til Eksempel 1).

De forskjellige parametere nedenfor ble målt for hver av disse preparater ved anvendelse av eksperimentelle protokoller velkjent for fagfolk på området:

- Cmaks: maksimum plasmakonsentrasjon

- Tmaks: tid i hvilken Cmaks blir observert

- AUC O-t: område under kurven mellom tid 0 og tid t

- T<1>/2: eliminerings-halveringstid

- MRT: gjennomsnittlig oppholdstid av substansene i organismen

I tilfellet av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse ble disse farmakokinetiske karakteristika bestemt for unge friske frivillige på tom mage og deretter etter et måltid.

De oppnådde resultatene er sammenlignet i Tabell II.

Forandringen i plasmakonsentrasjonen som en funksjon av tiden for hvert av preparatene undersøkt er også vist i Figur 1.

Resultatene oppnådd viser at preparatet inneholdende en 4 mg dose gir en plasmakonsentrasjon i ca. 4 til 5 timer, preparatet inneholdende en 8 mg dose gir en plasmakonsentrasjon i ca. 10 til 12 timer og preparatet ifølge oppfinnelsen inneholdende en 16 mg dose gir en plasmakonsentrasjon i ca. 24 timer.

Det kan sees at maksimal plasmakonsentrasjon er mer eller mindre ekvivalent for de tre preparater og er mellom 33 og 40 ng/ml.

Resultatet oppnådd med preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er fullstendig uventet siden forlengelsen av den terapeutiske effekt ikke medfører en signifikant reduksjon i Cmaks. Det er ingen statistisk signifikant forskjell mellom den galeniske form ifølge foreliggende oppfinnelse og de tradisjonelle former (ANOVA fulgt av Bonferonni post-hoc tester).

Disse resultater viser også at preparatet ifølge oppfinnelsen garanterer en effektivitet sammenlignbar med den til de kjente preparater, selv i løpet av de første få timer etter administrering, med en rask oppnåelse av den terapeutiske sonen innen ca. 30 min. (på tom mage) eller 90 min. (etter et måltid).

EKSEMPEL 4

Komparativ undersøkelse av korrelasjonene mellom in vitro frioiørings-kinetikk i forskjellige medier og in vivo absorpsionskinetikk

NA = ikke anvendbar

<*> Bemerk: Betegnelsen "pH-avhengighet" betyr at, i løpet av in vitro oppløsningstesten blir de testede tablettene holdt:

ved pH 1,3 i 1 time

ved pH 5,0 i 30 minutter

ved pH 6,3 i 3 timer

ved pH 7,0 i resten av tiden

Alle korrelasjons-koeffefisienter er signifikante (p < 0,01; Pearson's test). Den beste korrelasjon (0,958) blir oppnådd med den umiddelbare form (molsidomin 4 mg), som synes ganske logisk. Faktisk er det kjent at jo mer kompleks den galeniske form er, desto vanskeligere er det å finne en korrelasjon mellom in vitro frigjøring og in vivo absorpsjon. For molsidomin 8 mg er korrelasjonen fortsatt meget høy (0,855). For molsidomin 16 mg er korrelasjonen best (0,812) når etter-måltid kinetikken og oppløsningen i et surt medium blir tatt i betraktning. Generelt, for formene med forlenget frigjøring, blir korrelasjonene alltid bedre når frigjøringen blir utført i et surt medium. Dette blir forklart ved det faktum at en stor del av kinetikken av molsidomin avhenger av den gastriske absorpsjon.

EKSEMPEL 5

Undersøkelse av plasmakonsentrasionen som resultat av administrering av et molsidomin- preparat ifølge oppfinnelsen, som en funksjon av tid, hos eldre angina- pasienter 33 koronar-pasienter som lider av stabil angina pectoris mottok en enkel dose av molsidomin 16 mg (preparat i henhold til Eksempel 1) ved frokost kl. 8.00. De omfattet 22 menn og 11 kvinner med en gjennomsnittsalder på 62,6 ± 1,3 år (ekstrem-verdier: 49 til 73 år). Pasientene ble delt i 7 grupper og blodprøver ble tatt henholdsvis 3, 6,10, 14,18, 22 og 24 timer etter inntak av medikamentet for bestemmelse av molsidominet.

Figur 2 viser gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av molsidomin og standard avvik for hver av de 7 grupper av undersøkte pasienter.

Som vist i denne Figur korrelerer kinetikk-profilen observert hos eldre pasienter, meget godt med den observert for unge, friske frivillige (vist i Figur 1). Videre er Cmaks-, Tmaks- og halveringstids-verdier sammenlignbare.

Det er også funnet at:

- maksimal gjennomsnittlig konsentrasjon er 36,0 ± 10,8 ng/ml; - den høyeste gjennomsnittlige konsentrasjon er observert i gruppe 2, dvs. 6 timer etter inntak av molsidominet; - konsentrasjonen reduseres langsomt, nemlig med 50% på 8 timer; - plasmakonsentrasjonen av molsidomin forblir på et platå i 8 timer, nemlig fra +14 til +22 timer etter administrering, idet den

gjennomsnittlige verdien fluktuerer mellom 16,5 og 18,1 ng/ml; - en gjenværende konsentrasjon på 8,5 ± 4,3 ng/ml blir fortsatt observert 24 timer etter administreringen av en enkel dose av molsidomin 16 mg.

EKSEMPEL 6

Undersøkelse av korrelasjonen mellom den kliniske effektivitet og plasmakonsentrasjon av et molsidomin- preparat ifølge oppfinnelsen

Ti koronar-pasienter som lider av stabil angina pectoris ble fratatt all antianginal behandling (nitro-derivater med forlenget virkning, molsidomin, kalsiumantagonister og/eller beta-blokkere) i minst en periode på 3 dager eller lenger i tilfellet for de som tar beta-blokkere; i løpet av denne perioden fikk de bare ta isosorbid-dinitrat 5 mg sublinguale tabletter eller anvende en nitroglycerin-spray.

Disse pasientene mottok deretter en enkel dose av molsidomin 16 mg (preparat i henhold til Eksempel 1) eller placebo i henhold til en krysset dobbel-blind randomiseringsteknikk omfattende en deprivasjonsperiode på minst 2 fulle dager.

Pasientene omfattet 8 menn og 2 kvinner med en gjennomsnittlig alder på 61,3 ± 3,1 år (ekstremverdier: 49 til 73).

Pasientene ble delt i 7 grupper og blodprøver ble tatt henholdsvis 3, 6,10,14,18, 22 og 24 timer etter inntak av medikamentet eller placebo for bestemmelse av molsidominet etter en stresstest på en ergometersykkel.

Stress-testen omfattet en innledende belastning på 30 watt med en økning på 30 watt hver 3 minutter til slutten av testen for angina symptomer, oppnåelse av teoretisk maksimum hjertetakt eller muskel-tretthet eller av sikkerhetsgrunner (intrakardiell lednings- eller rytme-forstyrrelse, fall i blodtrykk > 20 mmHg, depresjon av segment ST > 3 mm); ECG og det arterielle trykk ble registrert ved hvile og gjennom hele stress-testen.

Den kliniske effektivitet av preparatet ifølge oppfinnelsen ble kvantifisert ved: a) forskjellen i total treningstid, uttrykt i sekunder, med placebo og med molsidomin; b) forskjellen av totalt arbeid utført, uttrykt som summen av produktene watt x min. beregnet for hvert stressnivå, med placebo og med

molsidomin.

Figur 3 viser plasmakonsentrasjonene av molsidomin observert hos hver av de 10 pasienter og de tilsvarende forskjeller i total treningstid.

Ligningen for regresjonslinjen mellom variabelen X (forskjell mellom den totale treningstid med placebo og med molsidomin) og variabelen Y (plasmakonsentrasjon av molsidomin) er: Y = 0,18 X + 5,35.

Pearson-korrelasjonskoeffisienten r er 0,88 (P < 0,001), som svarer til en koeffisient av bestemmelse r2 på 0,77, idet det er mulig å forklare 77% av variansen i klinisk effektivitet med plasmakonsentrasjonen av molsidomin.

En kvadratisk eller kubisk modell forbedrer ikke korrelasjonskoeffisienten.

Hvis en forskjell på 30 sekunder mellom stress-tester utført med placebo og molsidomin er betraktet å være klinisk betydelige, synes det som om plasmakonsentrasjonen av molsidomin nødvendig for dette nivå av effektivitet er 10,75 ng/ml, en verdi som fortsatt blir oppnådd i praksis 24 timer etter en enkel administrering av molsidomin 16 mg ifølge oppfinnelsen (kfr. Figur 2).

Figur 4 viser plasmakonsentrasjonene av molsidomin observert hos hver av de 10 pasienter og de tilsvarende forskjeller av totalt arbeid utført.

Ligningen for regresjonslinjen mellom variabelen X (forskjell mellom det totale arbeid utført med placebo og med molsidomin) og variabelen Y (plasmakonsentrasjon av molsidomin) er: Y = 0,11 X + 5,90.

Pearson-korrelasjonskoeffisienten r er 0,86 (p = 0,002), som svarer til en bestemmelseskoeffisient r<2> på 0,74, idet det er mulig å forklare 74% av variansen i klinisk effektivitet med plasmakonsentrasjonen av molsidomin.

En kvadratisk eller kubisk modell forbedrer ikke korrelasjonskoeffisienten.

Hvis en forskjell på 50 watt x min. mellom stresstester utført med placebo og molsidomin er betraktet å være klinisk signifikant, synes det som om plasmakonsentrasjonen av molsidomin nødvendig for dette nivå av effektivitet er 11,40 ng/ml, en verdi som fortsatt blir oppnådd i praksis 24 timer etter en enkel administrering av molsidomin 16 mg ifølge oppfinnelsen (kfr. Figur 2).

EKSEMPEL 7

Undersøkelse av den kliniske effektivitet av et molsidomin- preparat ifølge oppfinnelsen

222 pasienter som lider av stabil angina ved anstrengelse deltok i en placebo-kontrollert, dobbel-blind, randomisert, multisenter multinasjonal undersøkelse.

Etter administreringen av en enkel dose av molsidomin 16 mg (preparat i henhold til Eksempel 1) eller placebo, gjennomgikk de en

stress-test på en ergometersykkel innen 2 timer til 24 timer etter inntak av medikamentet. Stress-kapasiteten (totalt arbeid utført, uttrykt i watt x min.) er betydelig høyere med molsidomin enn med placebo, både statistisk (p < 0,001) og klinisk (gjennomsnittlig forbedring på 53 watt x min.).

Administrering av samme enkle daglige dose av molsidomin 16 mg (preparat i henhold til Eksempel 1) i 2 uker resulterer i en forbedring i fysisk ytelse sammenlignbar med den observert etter akutt administrering og betydelig både statistisk (p < 0,001) og klinisk (gjennomsnittlig forbedring 58 watt x min.).

Disse resultater demonstrerer fravær av tilvenning til molsidomin 16 mg etter forlenget behandling (Figur 5). De indikerer også at den terapeutiske effektivitet strekker seg over 24 timer.

Det vil sees at de kliniske forbedringer observert i denne undersøkelsen er i fullstendig overensstemmele med de klinisk effektive plasmakonsentrasjoner av molsidomin utledet fra den totale arbeid/plasma-molsidomin-korrelasjon vist i Figur 4.

Resultatene oppnådd i Eksempler 5, 6 og 7 ovenfor demonstrerer orginaliteten av den nye galeniske form av molsidomin ifølge oppfinnelsen.

Hovedfordelene med denne form fremfor de eksisterende former kan oppsummeres som følger: - opprettholdelse av et høyt platå av plasma-molsidomin-konsentrasjon (16,5 til 18,1 ng/ml) i 8 timer (fra +14 timer til +22 timer etter inntak av medikamentet); - platå av plasmakonsentrasjon som sikrer en betydelig klinisk effektivitet hos koronar-pasienter med stabil angina pectoris, som demonstrert ved den nære korrelasjon mellom økningen i stress-kapasitet og blod-molsidomin-konsentrasjonen, en forbedring som blir holdt i 24 timer etter administrering av medikamentet; - fravær av tilvenning til molsidomin, en betydelig klinisk effektivitet som vedvarer etter 2 uker av behandling hos koronar-pasienter med stabil angina pectoris.

Claims

1. Fast oral galenisk form av molsidomin med forlenget frigjøring, karakterisert ved at den inneholder en terapeutisk effektiv mengde av molsidomin eller én av dens aktive metabolitter, valgt blant SIN-1 og SIN-1 A, og ved at den har en in vitro oppløsningshastighet [målt spektrofotometrisk ved 286 eller 311 nm ved metoden beskrevet i European Pharmacopoeia, 3. ed. (eller USP XXIV), ved 50 rpm, i 500 ml av et 0,1 N HCI-medium ved 37°C] på: -15 til 25% molsidomin frigjort etter 1 time - 20 til 35% molsidomin frigjort etter 2 timer - 50 til 65% molsidomin frigjort etter 6 timer - 75 til 95% molsidomin frigjort etter 12 timer - >85% molsidomin frigjort etter 18 timer - >90% molsidomin frigjort etter 24 timer, idet plasmatoppen av molsidomin oppnådd in vivo forekommer 2,5 til 5 timer, fortrinnsvis 3 til 4 timer, etter administreringen av nevnte form og om har en verdi på mellom 25 og 40 ng/ml plasma.

2. Galenisk form ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter fra 14 til 24 mg, fortrinnsvis fra 16 til 20 mg, av molsidomin pr. doseenhet.

3. Galenisk form ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er i form av tabletter, i en multipartikkelform eller i form av kuler.

4. Galenisk form ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den omfatter et molsidomin-frigjøringsystem bestående av en matriks med forlenget frigjøring eller av et tradisjonelt preparat omfattende et belegg som tillater forsinket frigjøring av molsidominet.

5. Galenisk form ifølge krav 4, karakterisert ved at ovennevnte frigjøringsystem består av en aktiv matriks omfattende, blandet med molsidominet eller én av dets aktive metabolitter, et polymert materiale med en høy svellingskapasitet i kontakt med vann eller vandige væsker og et gelbart polymert materiale, idet nevnte polymere materialer kan bestå av et enkelt polymert materiale som har både svellings-og gel-dannende egenskaper, og nevnte matriks eventuelt også kan inneholde forskjellige vanlige tilsetningsmidler, spesielt for å gi gode sammenpressings-karakteristika dertil.

6. Galenisk form ifølge krav 5, karakterisert ved at ovennevnte tilsetningsmidler er valgt fra fortynningsmidler så som laktose, smøremidler så som magnesiumstearat, granuleringsmidler så som polyvinylpyrrolidon, strømningsforbedrere så som kolloidal silika og fargemidler så som jernoksyd.

7. Galenisk form ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at ovennevnte aktive matriks består av en høymolekylær hydroksypropylmetylcellulose som har både svellings- og geldannende egenskaper, så som spesielt produktet kjent under handelsnavnet METHOCEL<®> K100M.

8. Galenisk form ifølge et av kravene 5 til 7, karakterisert ved at ovennevnte aktive matriks også inneholder en lipofil substans for å hjelpe til å regulere frigjøringshastigheten av molsidominet.

9. Galenisk form ifølge krav 8, karakterisert ved at ovennevnte lipofile substans er valgt fra hydrofobe lipide forbindelser så som hydrogenerte ricinusoljer (Cutina), stearyl-, cetostearyl- og cetyl-alkoholer, mono-, di- og triglycerider så som glycerylpalmitostearat og glycerylmonooleat og fast paraffin.

10. Galenisk form ifølge krav 9, karakterisert ved at ovennevnte lipofile substans er et glycerol-behenat så som produktet kjent under handelsnavnet COMPRITOL<®> 888 ATO.

11. Galenisk form ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det er i form av multilag tabletter fortrinnsvis omfattende et aktivt lag som omfatter molsidominet, forbundet med minst ett inaktivt lag fortrinnsvis bestående i det vesentlige av samme materialer som det aktive lag, men som ikke omfatter molsidomin.

12. Galenisk form ifølge krav 11, karakterisert ved at det omfatter et aktivt lag innført mellom to inaktive lag.