KR20100008356A

KR20100008356A - 칼슘채널길항제를 포함하는 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20100008356A
Application number: KR1020090064332A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 김진욱; 이나영
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2010-01-25
Also published as: WO2010008203A3; WO2010008203A2

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분인 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제와 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 칼슘채널길항제를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공하며, 본 발명의 제제는 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화하고, 간에서 동일한 효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용을 피할 수 있으며, 장기간 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제할 수 있다는 장점을 갖는다.

칼슘채널길항제, 약제학적 제제, 방출제어, 간염

Description

칼슘채널길항제를 포함하는 약제학적 제제{Pharmaceutical Formulation comprising channel blockers}

본 발명은 칼슘채널길항제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

칼슘채널길항제(Calcium channel blocker)는 고혈압 치료에 많이 사용하는 약물로, 고혈압은 심혈관질환의 주요 사망원인으로서 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 말초혈관질환 등과 같은 치명적인 질환을 유발하는 질병이다.

고혈압의 유병률은 한국의 경우, 30세 이상 성인에서 27.9%로 알려져 있고, 성별로는 남성에서는 30.2%, 여성에서는 25.6%를 보이며, 연령별로 세분화하면 30대는 8.8%, 40대는 19.4%, 50대는 40.6%, 60대는 53.8%, 70대 이상에서는 55.4%의 유병률을 보이고 있다. 미국의 경우, 18세 이상 성인에서 유병률이 29.3% 이고, 20-30대는 7.3%, 40-50대는 32.6%, 60대 이상은 66.3%의 유병률이 보고되어 있다[2005년도 국민건강 영양조사 제3기, Hypertension, Jan 2007; 49: 69-75.].

위의 사실과 같이, 고혈압은 국내외 모두 성인의 만성질환의 주요병증일 뿐만 아니라, 성별에도 관계없이 높은 유병률을 보이고 있는 대표적인 순환기계 질환이다.

한편, 사람에서 혈압은 낮과 밤에 일정하게 유지되지 않는데, 이는 환경과 생리적 다양성 속에서 24시간 동안의 예측 가능한 변화들이 혈압과 심장박동의 생체리듬 주기를 만들기 때문이며, 이로서 수면 시의 낮은 수준의 혈압은 아침에 일어날 때 급작스럽게 상승하고 낮 시간의 활동이 시작되는 처음의 시간대에 혈압이 최고치에 이르게 된다.

상기와 같은 현상을 병태생리학적 견지에서 볼 때, 아침 혈압 상승은 교감 신경계 활성에 따른 혈관 수축 증가와 심장 발작 증가의 조합에 의해 혈관벽 스트레스가 증가됨에 기인한다. 또한 혈소판 응집 증가와 신체의 섬유소 용해성 체계(fibrinolytic system)의 기능 감소도 아침 혈압 상승에 기여한다.

이로서 고혈압 환자들의 심근경색증, 뇌혈관 질환, 심장마비로 인한 사망률은 이른 아침 6시~12시에 최고조에 이르게 된다[Clinical Cornerstone 2004; 6(4): 7-17, Hypertension 2003; 41:237-243].

이와 같은 고혈압의 치료를 위해 가장 많이 처방되고 있는 약물 중 하나는 심장혈관 평활근의 칼슘교환통로를 차단함으로써 혈압강하작용을 나타내는 칼슘채널길항제로, 예를 들어 디히드로피리딘계 약물로 암로디핀, 레르카니디핀, 라시디핀, 펠로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 이스라디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 아젤니디핀 등이 있으며, 비디히드로피리딘계 약물로 딜티아젬, 베라파밀, 갈로파밀, 신나리진, 플루나리진, 프레닐아민, 펜딜린, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 등이 있다. 이 중 암로디핀의 특징은 다음과 같다.

암로디핀은 칼슘채널길항제에 속하며, 지속성 약물이다[Clin Pharmacokinet 1992; 22: 22-31, Am Heart J 1989; 118: 1100-1103, Hypertens Res 2003; 26: 201-208.]. 암로디핀은 그 화학명이 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트로서 반감기가 30 ～ 50 시간으로 매우 지속적이고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘채널길항제이다[유럽특허공개 제89,167호 및 미국 특허 제 4,572,909호]. 암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 낮추고 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에도 유효한 약물이다. 이러한 암로디핀은 경구 투여 시, 소장에서 흡수되어 간에서 약물대사효소인 사이토크롬 P450 3A4 에 의하여 40% 이상 대사되고, 나머지 60% 정도만이 혈중으로 나가게 되며 충분한 혈압 강하 작용을 발휘한다.

또한, 암로디핀은 1일 24 시간 지속형 약물이며, 저녁 시간대에 복용하는 것이 익일 아침 시간부터 한낮 동안에 혈압 저하 작용을 가장 강력하게 발휘하는 것으로 알려져 있다.

낮 동안의 혈압 상승은 스트레스 자극에 기인하는 혈관벽 경련에 의한 혈압 상승인데, 이와 같은 고혈압환자의 생체리듬이 항고혈압제의 투여가 저녁시간 대에 권장되는 이유이다. 즉, 일과 시간 동안 고혈압을 일으키는 경련성 혈관 수축을 이완시키는 작용이 최고조에 이를 수 있도록, 약물의 최고혈중농도 도달시간 및 반감기를 고려하여 저녁시간 대에 투여가 권장되는 것이다[Hypertens 10(Supp; 4): S136, Clin Invest 72:864-869].

고혈압 증상에 효력을 보이는 칼슘채널길항제 약물로서 암로디핀은 일반적으로 저녁 시간대(저녁 식사 후 19시경) 복용이 권장되고 있으나, 투여 후 위장관 내에서 5분 이내에 붕해가 완결되고 약물의 흡수가 진행되며, 약물의 최대 효과가 예상되는 최고 혈중농도 도달시간은 투여 후 6~12시간이 된다. 이는 환자가 수면 중인 익일 오전 1시~7시경으로, 대상 질환자가 최고의 치사율을 보이는 시간대인 아침 6시~12시에 약물의 최대의 효과를 기대할 수 없다.

즉, 대상 질환인 고혈압 환자의 생체리듬을 감안하여 약물의 방출을 조절함으로써 최적의 시간에 최대의 약리활성을 발휘할 수 있는 제제 개발이 필요하다.

또한, 대상 질환의 주요발병연령이 40대 이상의 고령자인 경우가 많고, 추가적인 질병을 수반하는 경우가 많다. 다른 여러 질환을 치료하기 위해 다른 약물과 동시에 복용하는 경우가 많으며, 동시 복용하는 약물 중에는 간 내 사이토크롬에 의해 대사되거나 사이토크롬 억제하는 약물들이 많다. 예를 들면, 지질 저해제로서 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 항고혈압제로서 로사르탄, 발사르탄, 카르베디롤, 알리스키렌 등 항히스타민제로서 로라타틴, 아제라스틴 등 진통제로서 아세트아미노펜, 트라마돌 등 항우울제로서 아미트립틸린, 이미프라민, 부프로피온, 벤라팍신 등 항응고제로서 와파린 등 진토제로서 클로로프로마진, 그라니세트론 등 항경련제로서 카바마제핀 등 여드름치료제(레티노이드)로서 이소트레티노인 등 항정신제로서 리스페리돈 등 HIV 항 바이러스제(프로테아제 저해제)로서 포삼프레나비르 등 항진균제로서 이트라코나졸 등 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제로서 피오글라타존 등 비만치료제로서 시부트라민 등 발기부전치료제로서 실데나필 등 요실금 치료제 로서 톨테로딘 등이 그것이다.

상기 사이토크롬에 의해 대사되거나 사이토크롬을 억제하는 약물들은 동시 복용된 칼슘채널길항제와 간 내 사이토크롬에 의해 생체 내에서 서로 경쟁적으로 작용하기 때문에 어느 한 약물이 충분히 대사 받지 못하여 약효가 감소하거나 비대사체의 혈중농도가 증가하여 부작용이 증가하는 등 약물 상호 작용의 문제가 발생하게 된다.

따라서 약물의 복합 투여로 인한 고혈압 질환과 다른 질병 모두를 치료하지 못하는 문제가 발생할 뿐만 아니라 동시 복용에 따른 약물 상호 작용의 문제까지 발생하게 된다.

한편, 이 같은 대사 효소 상호 작용 문제를 해결하고자, 동시 복용이 아닌 시간차를 두고 복용하는 것은 환자의 순응도를 낮춰 질환 치료를 어렵게 한다.

따라서 이들 약물과 자유롭게 병용 투여할 수 있는 칼슘채널길항제를 함유하는 제제의 개발이 필요한 것이다. 이 경우 다른 약물과 자유롭게 동시 처방할 수 있어 처방의와 환자에게 공히 편리할 뿐만 아니라, 약효를 증가시키고 부작용을 감소시킬 수 있다.

또한, 간에서 대사되는 대부분의 약물은 부작용으로서 간을 파괴시켜 간에 염증을 유발할 수 있다고 보고되어 있다. 특히 고혈압 치료는 근본적인 원인을 치유하는 것이 아니라 약물에 의한 항압효과 및 고혈압으로 발생하는 합병증을 억제하는 것이기 때문에 장기간 복용을 하여야 하고 다른 약물을 함께 복용하여야 한다. 약인성 간염은 용량의존적이므로 여러 약물을 복용하였을 경우 간을 여러 번 파괴시키는 역할을 하게 되고 단독으로라도 장기간 칼슘채널길항제를 복용하게 되면 간염 유발 확률은 높아진다. 이러한 간염은 간 실질세포의 파괴와 간엽(lobule)의 파괴이다. 이는 산화적 스트레스(Oxidative stress)라고 하며, 약물이 간에서 생성 시키는 자유라디칼(free radical)이 지질을 과산화지질로 산화시키고 과산화지질 자체가 기하급수적으로 자유라디칼을 유도해 내면서 간을 파괴하게 된다. 이때 간 내에 항산화제(antioxidant)가 충분하면 간 파괴를 막아 주지만 고혈압 환자들은 통상적으로 모든 조직에서 항산화제가 부족하다.

산화적스트레스에 의해 발생하는 최초의 병태는 간 지방화(fatty liver)로서, 간 세포무게의 5% 이상이 과산화지질 등으로 증가한 상태이다. 이러한 지방간은 곧 간을 파괴시키는 간염으로 악화되고 간세포가 괴사(necrosis)하게 된다. 간세포가 괴사하면 간세포 속에서 활동하던 GPT, GOT 등의 효소가 유리되어 혈중으로 유출되므로 이 수치를 측정하여 간염상태를 판정한다. 모든 종류의 간 독성은 sGPT 수치에 비례한다. 따라서 sGPT 를 낮추는 길은 간질환 치료의 기본이다[참조: Cecil s text book of medicine]. 또한 약물의 간독성을 예방하기 위해서는 항산화제 등을 투여 하여 과산화 지질 형성을 억제함으로써 sGPT를 정상범위내로 저하시키는 방법이 있다.

간 내에서 과산화 지질 억제는 맨 먼저 세포막에서 일어나야 한다. 세포막에 지질이 집중되어 있어 산화적 스트레스가 집중되기 때문이다. 이러한 세포막에서 비타민E는 Peroxyl, Hydroxyl radical을 제거하여 세포막을 산화적 스트레스로부터 방어하고 있으며, 단일 유해산소(singlet oxygen)는 비타민A인 카로티노이 드(carotenoid)가 제거한다. 항산화 작용을 수행하는 비타민E는 비타민C에 의해 재생되고, 사용된 비타민C는 글루타치온(Glutathione)에 의해 재생되며 Glutathione은 시스테인(Cysteine)에 의해 재생된다. 따라서 일련의 항산화작용은 비타민E, 비타민C, Glutathione, Cysteine 등 연결적 시스템의 항산화 환경이 필요하다.

이상 언급한 항산화제 이외에 생약성분 중에는 산화적 스트레스를 억제하는 성분들이 있다.

예를 들어 실리마린(silymarin)이나 비페닐디메칠디카르복실레이트(DDB; biphenyl dimethyl dicarboxylate)는 세포막의 산화적 스트레스를 억제하여 약물성 간염을 해독하는 성분으로 잘 알려져온 생약성분이다. 또한 약물성 간염의 병태 중 하나인 간 내 미세담도폐쇄는 세포파괴물이 담도로 빠져 나가지 못하여 주위의 간세포가 계속적으로 파괴되게 하는 병태인바 이러한 약물성 간 장애에 대해 우르소데옥시콜린산(ursodesoxycholic acid)는 자체로 항산화 작용을 하지않고 계면활성화 작용을 하지만 산화적 스트레스에 따른 병태를 악화시키는 것을 막고 간 세포 재생능력을 증가시키므로 간 보호 효과가 큰 성분이다.

상기에서 살펴 본 바와 같이, 고혈압 치료 및 합병증 예방을 위해 장기간 칼슘채널길항제나 기타 여러 약물을 복용함에 있어 추가적으로 간 손상을 보호할 수 있는 제제의 개발이 필요하다.

본 발명자들은 칼슘채널길항제의 투여시 단일제로 사용하는 경우 약효를 보다 증강시키며, 타약물과 동시 복용하는 경우 부작용을 감소시킬 뿐 아니라 약효를 더욱 증강시키는 약제학적 제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다. 또한, 환자순응성이 우수하고, 약물상호 작용을 방지할 수 있으며, 장기간 복용시 간 손상을 방지할 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 칼슘채널길항제의 투여시 환자순응성이 우수하고, 약물상호 작용을 방지할 수 있으며, 장기간 복용시 간 손상을 방지할 수 있는 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 제제 중 활성성분인 칼슘채널길항제는 경구투여 후 4시간 이내에 40중량%이내가 방출되며, 바람직하게는 경구투여 후 4시간 이내에 30중량%이내가 방출된다.

본 발명의 제제 중 칼슘채널길항제는 단위제제당 1 ~ 400mg 포함되며, 바람직하게는 3~ 200 mg 포함된다.

본 발명의 제제는 간염 예방 및 억제제를 활성성분으로 추가로 포함하며, 상기 간염 예방 및 억제제는 제제 중 0.01㎍ ~ 1g 포함되며, 바람직하게는 0.1㎍ ~ 200mg 포함된다.

상기 간염 예방 및 억제제는 비타민류로서 베타-캐로틴(β-carotene), 리보플라빈(riboflavin), 낙산리보플라빈(riboflavin tetrabutyrate), 로코트리보플라빈(riboflavin rocoat), 인산리보플라빈나트륨(riboflavin phosphate sodium), 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르빌팔미테이트(ascorbyl palmitate), 아스코르 브산칼슘(calcium ascorbate), 아스코르브산니코틴아미드(nicotinamide ascorbate), 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate), 디히드로아스코르브산(dehydroascorbic acid), 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 콜레칼시페롤산(cholecalciferolic acid), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 토코페롤(tocopherol), 초산토코페롤(tocopherol acetate), 토코페롤칼슘(tocopherol calcium), 호박산토코페롤칼슘(tocopherol calcium succinate), 및/또는 호박산토코페롤(tocopherol succinate) 등, 아미노산류로서 시스테인(cysteine), 염산시스테인(cysteine hydorchloride), 말산시스테인(cysteine malate), 메칠시스테인(methyl cysteine), 카르복시메칠시스테인(carboxymethyl cysteine), 염산메칠시스테인(methyl cysteine hydrochloride), 아세틸시스테인(N-acetyl-L-cysteine), 글루타치온(L-glutathione), 글루타치온디설피드(glutathione disulfate), 환원형글루타치온(reduced glutathione), 글루타민(L-glutamine), 염산글루타민(glutamine hydrochloride),엘-리신-엘-글루타민(L-glutaminate-L-lysinate), 및/또는 N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민(L-glutamine, N(2)-L-alanine-L-glutamine) 등, 알파-리포산(α-lipoic acid), 셀레늄함유효모(selenized yeast), 셀레늄(selenium), 황화셀레늄(selenium disulfide), 셀렌산나트륨(sodium selenate), 아셀렌산나트륨(sodium selenite), 실리마린(silymarin), 은행엽 추출물(ginko biloba extract), 비페닐디메틸디카르복실레이트(DDB biphenyldimethyldicarboxylate), 우르소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid), 케노콜린산(chenocholic acid), 부틸레이티드히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 구아이야콜(guaiacol), 에르도스테인(erdosteine), 레스베라트롤(resveratrol), 염산피리독사민(pyridoxamine hydrochloride), 염산피리독신(pyridoxine hydrochloride), 인산피리독살(pyridoxal phosphate), 아가로 올리고당(agaro-oligosaccharide), 미세정제플라보노이드분획물(fraction flavonoid purifiee micronise), 멜라토닌(melatonin), 유비데카레논(ubidecarenone), 오르니친(L-ornithine), 아스파라긴산오르니친(ornithine asparatate), 염산오르니친(ornithine hydrochloride), 아르기닌(L-arginine), 염산아르기닌(arginine hydrochloride), 아르기닌소디움(arginine sodium), 글루타민산아르기닌(L-arginine monoglutamate), 프로토포르피린디소디움(protoporphyrin disodium), 해마토폴피린(haematoporphyrin), 염산해마토폴피린(haematoporphyrin hydrochloride), 운지다당체(예를 들어, ATSO: Agents for Liver and Gallbladder(Hepato protectors)), 시클로실릭산(cicloxilic acid), 시티올론(citiolone), 우라자미드(urazamide), 아진타미드(azintamide), 히메크로몬(hymecromone), 및/또는 나프칠초산(α-naphthyl acetic acid) 등을 사용할 수 있다. 상기 간염 예방 및 억제제는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 동등한 약리활성을 나타내는 유도체 및 유사체를 포함한다.

이하, 본 발명의 제제를 구체적으로 설명한다.

본 발명의 제제는 암로디핀으로 대표되는 칼슘채널길항제를 유효 활성성분으로 포함한다. 상기 칼슘채널길항제로는 디히드로피리딘계인 암로디핀, 레르카니디핀, 라시디핀, 펠로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 이스라디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 아젤니디핀, 비디히드로피리딘계는 딜티아젬, 베라파밀, 갈로파밀, 신나리진, 플루나리진, 프레닐아민, 펜딜린, 미베프라딜, 아니파밀, 및/또는 티아파밀 등과 이들의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그들의 프로드럭 중 중에서 선택된 것으로, 바람직하게는 암로디핀 말레인산 염 및/또는 암로디핀 베실산염을 사용할 수 있다. 본 발명에서 칼슘채널길항제의 사용량은 1일 성인(체중 65 ～ 75 kg의 성인 남자) 기준, 정제(전체 100 ~ 1500 mg) 중 1 ～ 400 mg, 바람직하게는 3 ～ 200 mg이다.

상기한 혈압강하 효과를 나타내는 칼슘채널길항제로서, 본 발명의 명세서에서는 암로디핀을 구체적인 예로 들어 설명하지만, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다.

본 발명 제제의 방출제어물질은 예를 들어, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자 중에서 선택된 하나 이상으로, 바람직하게는 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 하나 이상이다. 상기 제제의 방출제어물질은 칼슘채널길항제 1 중량부에 대하여 0.1 ～ 50 중량부 사용 가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 제어방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 과도하게 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 수 있다.

상기 장용성 고분자는 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발 명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.

여기서, 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(또는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트이라 함), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(또는 히프로멜로오스프탈레이트이라 함), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사, 독일), 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사, 독일) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 상기 장용성 고분자로 더욱 바람직한 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체, 및 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 중에서 선택된 하나 이상이다 .

여기서, 장용성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만시 pH 5 미만에서 쉽게 용해될 염려가 있고, 20 중량부 초과시 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체{예: 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS, RL) 등}, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아 세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 여기서, 수불용성 중합체는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 예를 들어, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아르산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다. 상기 소수성 화합물의 더욱 바람직한 예는 카르나우바왁스이다. 여기서, 소수성 화합물은 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자의 예는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(또는 히프로멜로오스라 함), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상; 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E, 에보닉, 독일), 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 카르복시비닐공중합체는 카보머인 것이 바람직하다. 상기 친수성 고분자의 바람직한 예는 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이드-트리에틸아미노에틸- 메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이다.

여기서, 친수성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.

본 발명의 제제는 필요에 따라 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 제제에서, 첨가제는 활성성분 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.

상기 희석제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이 트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한, 안정화제 로서 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 제제는 다양한 제형으로 구현가능하다. 즉, 본 발명의 제제는 나정, 필름코팅정, 다층정, 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화 할 수 있다. 상기 나정은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 과립을 타정기 등으로 압축하여 이루어진 것일 수 있다.

상기 나정은 칼슘채널길항제를 포함하는 입자, 과립 또는 펠렛을 방출제어물질로 코팅한 후 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조할 수 있다.

상기 필름코팅정은 칼슘채널길항제를 포함하는 정제를 코팅기 등을 이용하여 방출제어물질을 포함하는 필름코팅층으로 코팅한 정제일 수 있다. 상기 필름코팅정은 칼슘채널길항제를 포함하는 입자, 과립, 펠렛을 일정량으로 타정하여 정제를 제조한 뒤, 정제를 방출제어물질로 코팅하고 건조하여 필름 코팅 정제를 제조하거나, 또는 얻어진 필름 코팅 정제를 안정성 개선을 위해 코팅액으로 코팅하여 필름코팅정을 제조할 수 있다. 또한, 지연방출과립을 타정한 나정을 안정성 개선 또는 약물 방출 지연 목적으로 코팅액으로 코팅하여 제조할 수 있다.

상기 다층정은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 층과 방출제어물질을 포함하는 층이 층을 이루어 형성된 정제일 수 있다. 상기 방출제어물질을 포함하는 층은 칼슘채널길항제를 포함하지 않도록 제제화할 수 있다. 상기 다층정은 칼슘채널길항제를 포함하는 방출제어물질로 코팅된 입자, 과립, 펠렛과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 한 개의 층과 방출제어물질과 함께 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 한 개의 층(지연방출층)을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 필요에 따라 한 개의 층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 층이 추가된 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

상기 유핵정은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제일 수 있다. 즉, 상기 유핵정은 칼슘채널길항제를 포함하는 정제의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 코팅층과, 상기 코팅층의 외면을 둘러싸고 방출제어물 질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제이거나, 삼투압에 의해 약물을 방출하는 삼투성 내핵정을 내핵으로 포함하는 삼투성 유핵정일 수 있다.

상기 캡슐제는 입자, 과립, 펠렛 및 정제 중에서 선택된 하나 이상을 캡슐 내부에 충전한 형태일 수 있다. 상기 캡슐제는 칼슘채널길항제를 포함하며 방출제어물질로 코팅된 과립을 그대로 캡슐충전기에 넣고 충전하거나, 약학적으로 허용가능한 부형제 내지 방출제어물질을 포함하는 입자, 과립과 함께 캡슐충전기에 넣고 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

또한, 상기 캡슐제는 칼슘채널길항제를 포함하며 방출제어물질로 코팅된 펠렛을 캡슐에 그대로 충전하거나, 약학적으로 허용가능한 부형제 내지 방출제어물질을 포함하는 입자, 과립과 함께 캡슐충전기에 넣고 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

또한, 상기 캡슐제는 칼슘채널길항제를 포함하는 방출제어물질로 코팅된 필름 코팅 정제를 캡슐에 그대로 충전하거나, 약학적으로 허용가능한 부형제 내지 방출제어물질을 포함하는 입자, 과립과 함께 캡슐충전기에 넣고 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있 는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5~15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.

0.5중량% 미만인 경우 제품의 보호와 제형에 따라 안정성의 확보가 어려울 수 있으며, 15중량% 초과하는 경우에는 활성성분의 방출양상에 영향을 미칠 우려가 있다.

본 발명의 제제는 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅될 수 있다.

상기 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.

여기서, 삼투압 조절제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중 량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만에서 충분한 시간차 방출성을 얻기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과에서 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.

상기 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다.

본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.

여기서, 반투과성막 코팅기제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 길어지는 문제점이 있다.

본 발명의 제제는 저녁투여용으로, 1일 1회 저녁 5시 내지 11시 사이에 투여 할 수 있다. 즉, 본 발명의 제제는 암로디핀 등의 저녁 시간대에 투여한 칼슘채널길항제가 아침 6시~12시 즉, 일과시간 중에 최고 혈중 농도에 도달하여 최적의 효과를 발휘할 수가 있게 된다.

또한, 본 발명의 제제는 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여할 수 있다.

상기 사이토크롬에 의해 대사되는 약물은 심바스타틴, 및 아토르바스타틴 중에서 선택된 하나 이상인 지질 저해제; 암로디핀, 펠로디핀, 카베디롤, 및 알리스키렌 중에서 선택된 하나 이상인 항고혈압제; 로라타틴, 및 아제라스틴 중에서 선택된 하나 이상인 항히스타민제; 아세트아미노펜, 및 트라마돌 중에서 선택된 하나 이상인 진통제; 아미트립틸린, 및 이미프라민 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 와파린인 항응고제; 클로로프로마진, 및 그라니세트론 중에서 선택된 하나 이상인 진토제; 카바마제핀인 항경련제; 이소트레티노인인 여드름치료제(레티노이드); 리스페리돈인 항정신제; 부프로핀, 및 벤라팍신 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 포삼프레나비르(fosamprenavir)인 HIV(인간면역결핍바이러스 Human immunodeficiency virus) 항 바이러스제(프로테아제 저해제); 이트라코나졸인 항진균제; 피오글라타존인 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제; 시부트라민인　 비만치료제; 실데나필인 발기부전치료제; 및 톨테로딘인 요실금 치료제 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

또한, 본 발명은 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 칼슘채널길항제를 포함하는 지연방출성 구 획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

바람직하게는 상기 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 후 1시간 내지 4시간 경과 후 방출되며, 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 4시간 이내에 방출된다.

또한, 바람직하게는 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 85중량% 이상이 방출된다.

본 발명의 제제 중 간염 예방 및 억제제는 제제 중 0.01㎍~ 1g 포함된다.

또한, 본 발명의 제제 중 칼슘채널길항제는 제제 중 1~ 400 mg 포함된다.

본 발명 제제의 각 구획을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 활성성분이 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분 외에 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 간염 예방 및 억제제로, 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용과 동일하다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있으며, 상세한 내용은 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.

2. 지연방출성 구획

본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 칼슘채널길항제며, 필요에 따라 선방출성 구획의 간염 예방 및 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간까지 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 40중량% 이내가 방출되며, 바람직하게는 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간까지, 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 20중량% 이내가 방출된다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 방출제어물질을 포함하며, 상기 방출제어물질에 관한 상세한 내용은 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다. 다만, 구획과 제제의 차이가 있을 뿐이다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

삼투압 조절제와 반투과성막 코팅기제에 관한 상세한 내용은 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한(2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

상기 첨가제에 관한 상세한 내용은 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용 출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 활성성분이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 층을 이루는 다층구조의 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.

상기 캡슐제의 기제는 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로, 상기 키트는 (a) 선방출성 구획 (b) 지연방출성 구획 및 (c)상기 선방출성 구획 및 지연방출성 구획을 충진하기 위한 용기로 이루어진 것일 수 있다. 상기 키트는 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조할 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공 되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있으며, 코팅에 관한 상세한 내용은 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.

본 발명의 제제는 저녁투여용으로, 1일 1회 저녁5시 내지 11시 사이에 투여할 수 있고, 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여할 수 있으며, 상세한 내용은 상기 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 지연방출성 구획의 활성성분을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 상기 활성성분을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅 하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 2 단계는 선방출성 구획의 활성성분과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제 조한 후, 별도로 선방출성 구획의 활성성분을 수용성의 필름코팅용액에 용해, 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　선방출성 구획의 활성성분과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 지연방출성 구획의 활성성분을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

본 발명의 제제는 체내 약리작용 발현 시간을 고려한 시간차 투약이론(Chronotherapy)을 근간으로 한 것으로서, 생체 내에서 바로 방출되는 칼슘채널길항제 단일 제제를 복용하는 경우보다 방출성이 지연되도록 제제화함으로써, 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화한다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 대사효소상호작용을 고려한 대사학(Xenobiotics)이론을 근간으로 한 것으로서, 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물보다 방출성이 지연되도록 제제화함으로써, 간에서 동일 효소인 사이토크롬에 의한 대사에 경쟁하지 않고 시간차를 두게 되어, 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방효과를 극대화하고, 부작용을 더욱 감소시켜 준다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 장기간 또는 과량의 약물 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제 할 수 있다.

본 발명의 제제는 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화하고, 간에서 동일한 효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용을 피할 수 있으며, 장기간 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제할 수 있다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 과립의 제조

표 1의 함량으로 암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 솔비톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 구연산, 숙신산 및 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 240mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 칼슘채널길항제 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

1)에서 제조된 칼슘채널길항제 지연 방출 과립과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정 기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 칼슘채널길항제의 지연 방출 나정을 제조였다.

<실시예 2> 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 과립의 제조

표 1의 함량으로 염산레카니디핀, 전호화전분, 유당, 크로스카멜로스소듐을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴록사머188을 정제수(1정당 90mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32.0%), 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 800mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 칼슘채널길항제 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

1)에서 제조된 칼슘채널길항제 지연 방출 과립과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 칼슘채널길항제 함유 나정을 제조였다.

<실시예 3> 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 과립의 제조

표 1의 함량으로 (S)-암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피 롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 100mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 70mg)에 녹인액과 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수(8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 순차적으로 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 칼슘채널길항제 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

1)에서 제조된 칼슘채널길항제 지연 방출 과립과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 칼슘채널길항제의 지연 방출 나정을 제조였다.

<실시예 4> 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 과립의 제조

표 1의 함량으로 염산레카니디핀, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스프탈레이트(HP-55)와 트리에틸 시트레이트를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매 (2:8) (1정당 1200 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 칼슘채널길항제 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

<실시예 5> 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 나정의 제조

실시예 4의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 칼슘채널길항제 지연 방출 나정을 제조하였다.

2) 필름 코팅

1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 1의 조성으로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액으로 하여 칼슘채널길항제 함유 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 6> 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 나정의 제조

염산레카니디핀 대신 라시디핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 1), 2) 의 제조 방법과 동일한 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 칼슘채널길항제 지연 방출 나정을 제조하였다.

2) 필름 코팅

실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 1의 조성과 함량으로 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 7> 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 나정의 제조

실시예 1의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 칼슘채널길항제 지연 방출 나정을 제조하였다.

2) 필름 코팅

<실시예 8~11> 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 칼슘채널길항제 나정의 제조

실시예 8의 경우, 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정의 제조를 위해 표 2의 조성으로 암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 칼슘채널길항제 나정을 제조하였다.

실시예 9~11의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 칼슘채널길항제 나정을 제조하였다.

2) 칼슘채널길항제 지연 방출 필름 코팅정의 제조

실시예 8~11 각각 상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 2의 함량으로 유드라짓 RL 30 D (Eudragit RL 30 D, Degussa)와 유드라짓 RS 30 D (Eudragit RS 30 D, Degussa), 트리에틸 시트레이트를 표2의 비율로 혼합하고, 이를 코팅 액으로하여 지연 방출 필름을 포함하는 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

3) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅

상기 2)에서 제조된 지연 방출 필름 코팅정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 2의 조성과 함량으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 12~14> 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 칼슘채널길항제 나정의 제조

실시예 12~14의 경우, 실시예 8의 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 2의 조성과 함량으로 칼슘채널길항제 나정을 제조하였다.

2) 칼슘채널길항제 지연 방출 필름 코팅정의 제조

실시예 12~14의 경우, 상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 2의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 트리에틸 시트레이 트, 유드라짓 RL 30 D (Eudragit RL 30 D, Degussa)와 유드라짓 RS 30 D (Eudragit RS 30 D, Degussa)를 정제수 (1정당 80mg)에 용해 및 분산 시켜 코팅 액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

3) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅

실시예 12~14의 경우, 상기 2)에서 제조된 지연 방출 필름 코팅정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 2의 조성과 함량으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 15> 캡슐제 제조 (과립)

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 과립의 제조

표 3의 함량으로 아젤니디핀, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 30mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매 (2:8) (1정당 240 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하여 칼슘채널길항제 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 혼합 및 캡슐 충전

상기 1)에서 제조된 과립에 스테아르산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 1호 캡슐(서흥캡슐)에 충전하여 캡슐형태의 지연 방출 제제를 제조하였다.

<실시예 16> 캡슐제 제조 (펠렛)

1) 칼슘채널길항제 지연 방출형 펠렛의 제조

슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수 (8:2)혼합용매 (1정당 750mg)에 히프로멜로오스와 이스라디핀을 용해시킨 결합액을 분무하여 칼슘채널길항제 함유 펠렛을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당1200mg)에 녹인 액을 분무하여 칼슘채널길항제 지연 방출형 펠렛을 제조하였다.

2) 혼합 및 캡슐 충전

상기 1)에서 제조된 펠렛에 스테아르산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제의 제조를 완료하였다.

<실시예 17> 캡슐제 제조 (정제)

1) 칼슘채널길항제 지연 방출 나정의 제조

암로디핀베실산염 대신 이스라디핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 3의 조성과 함량으로 칼슘채널길항제 지연 방출 나정을 제조하였다. 상기 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 함량으로 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 80mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅 액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 칼슘채널길항제 필름코팅정을 제조하였다.

2) 혼합 및 캡슐 충전

상기 1)의 최종 제조물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여1호 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제의 제조를 완료하였다.

<실시예 18> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 지연 방출 과립의 제조

표 3의 함량으로 염산니카르디핀, 알파-리포산, 미결정셀룰로오스, 솔비톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 구연산, 아스코르브산 및 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 1200 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 과립을 제조하였다.

2) 타정

상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 알파-리포산과 염산 니카르디핀 함유 나정을 제조하였다.

<실시예 19> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 지연 방출 과립의 제조

표 3의 함량으로 염산바니디핀, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 유당, 크로스카멜로스 소듐을 35호체로 체과하여 고속혼합기에 투입하고 따로 베타-카로틴을 고속혼합기에 투입한 후, 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴록사머188을 정제수(1정당 100mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32.0%), 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 800mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 칼슘채널길항제 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 베타-카로틴과 염산바니디핀 함유 나정을 제조하였다.

<실시예 20> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 지연 방출 과립의 제조

표 3의 함량으로 염산베니디핀, 실리마린, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 70mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 지연방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 실리마린과 염산 베니디핀 함유 나정을 제조하였다.

<실시예 21> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 나정의 제조

1) 지연 방출 과립의 제조

표 3의 함량으로 이스라디핀, 비페닐디메칠디카르복실레이트, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조 물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 비페닐디메칠디카르복실레이트와 이스라디핀 지연방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아르산 마그네슘을 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 지연 방출 나정을 제조였다.

<실시예 22> 칼슘채널길항제 지연 방출 과립과 간염 예방 및 억제제 선방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 이스라디핀 함유 지연 방출 나정의 제조

비페닐디메칠디카르복실레이트를 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 21의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 3의 조성과 함량으로 지연 방출 나정을 제조하였다.

2) 아세틸 시스테인 함유 필름 코팅

상기 1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 조성으로 아세틸 시스테인, 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 260mg)에 용해 및 분산시킨 코팅 액으로 코팅하여 아세틸 시스테인을 함유하는 선방출필름층과 이스라디핀을 함유하는 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 23> 칼슘채널길항제 지연 방출 과립과 간염 예방 및 억제제 선방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 지연 방출 나정의 제조

표 3의 함량으로 니모디핀, 셀레늄 함유 효모, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올 (1정당 220mg)과 염화메틸렌 (1정당 980 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 타정

상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 셀레늄 함유 효모와 니모디핀 함유 나정을 제조하였다.

3) ATSO(운지다당체) 함유 필름 코팅

상기 1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 조성으로 ATSO(운지다당체), 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 260mg)에 용해 및 분산시켜 코팅 액으로 하여 운지다당체(ATSO)를 함유하는 선방출필름층과 셀레늄 함유 효모와 니모디핀을 함유하는 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 24> 칼슘채널길항제 과립과 간염 예방 및 억제제 선방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조

1) 염산니카르디핀 함유 지연 방출 나정의 제조

암로디핀베실산염 대신 염산니카르디핀을 사용하고, 숙신산 대신 아스코르브산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 3의 조성과 함량으로 지연 방출 나정을 제조하였다.

2) 시티올론 함유 필름 코팅

상기 1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 조성으로 시티올론, 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 260mg)에 용해 및 분산시켜 코팅 액으로 코팅하여 시티올론을 함유하는 선방출필름층과 염산니카르디핀을 함유하는 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 25> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 지연 방출 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

표 4의 조성으로 (S)-암로디핀베실산염, 리보플라빈, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용 하여 타정하여 리보플라빈과 (S)-암로디핀베실산염 을 포함하는 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름 코팅

상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 폴리에틸렌 글리콜6000과 Eudragit L100 55를 정제수(1정당 400mg)에 용해 및 분산시켜 만든 코팅액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 리보플라빈과 (S)-암로디핀 베실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 26> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

리보플라빈 대신 미세정제플라보노이드 분획물을 포함하여 실시예25 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름 코팅

실시예 25 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 미세정제플라보노이드 분획물과 (S)-암로디핀베실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 27> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

리보플라빈 대신 시클로실릭산을 사용하여 실시예25 1)의 제조 방법과 동일 한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅

실시예 25 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 시클로실릭산과 (S)-암로디핀베실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 28> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

리보플라빈 대신 낙산리보플라빈, 아스코르브산, 및 염산피리독사민을 사용하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름 코팅

실시예 25 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 (S)-암로디핀베실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 29> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 함유 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

리보플라빈 대신 아가로올리고당과 멜라토닌을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅

상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체 (Eudragit L100 55, Degussa), 폴리에틸렌 글리콜6000 (PEG6000, Duksan)을 정제수 (1정당 400mg)에 용해 및 분산시켜 만든 코팅액으로 코팅하여 아가로올리고당, 멜라토닌과 (S)-암로디핀베실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 30> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

리보플라빈 대신 우르소데옥시콜린산을 사용하여 실시예25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅

실시예 29 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 우르소데옥시콜린산과 (S)-암로디핀베실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 31> 간염 예방 및 억제제와 칼슘채널길항제 지연 방출 필름코팅정의 제조

1) 나정의 제조

리보플라빈 대신 나프칠초산과 부틸레이티드히드록시아니솔 부틸레이티드히드록시아니솔 을 사용하여 실시예25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.

2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅

실시예 29 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 나프칠초산, 부틸레이티드히드록시아니솔 부틸레이티드히드록시아니솔 과 (S)-암로디핀베 실산염을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 32> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 층을 포함하는 다층정 제조

1) (S)-암로디핀베실산염 지연 방출층용 과립의 제조

표 5의 함량으로 (S)-암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 80mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 32mg)에 녹인 액으로 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 1차 코팅하고 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32%), 셀룰룰오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 640mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 코팅물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 2차 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 (S)-암로디핀베실산염 지연 방출층용 과립을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출층용 과립의 제조

표5에 나타낸 성분 및 함량으로 유비데카레논, 해마토폴피린과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건 조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출층용 과립을 제조하였다.

3) 타정

상기 1)의 반제품과 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 1차 분말공급기에 넣고, 2)의 반제품과 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하여 다층정제를 제조하였다.

<실시예 33> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 층을 포함하는 다층정 제조

1) 암로디핀베실산염 지연 방출 층용 과립의 제조

표 5의 함량으로 암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스, 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32%), 셀룰룰오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 820mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 암로디핀베실산염 지연 방출층용 과립을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출층용 과립의 제조

표5에 나타낸 성분 및 함량으로 염산 아르기닌, 염산 오르니틴과 미결정셀룰 로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출층용 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

<실시예 34> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 층을 포함하는 다층정 제조

1) 암로디핀베실산염 지연 방출층용 과립의 제조

표 5의 함량으로 암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스프탈레이트(HP-50), 트리에틸 시트레이트를 에탄올 과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 600mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 지연 방출층용 과립을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출층용 과립의 제조

표 5에 나타낸 성분 및 함량으로 에르도스테인, 구아이야콜, 크레아틴과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출층용 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

상기 1)의 반제품과 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 1차 분말공급기에 넣고, 2)의 반제품과 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 600mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정제를 제조하였다.

<실시예 35> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 내핵을 포함하는 유핵정 제조

1) 니트렌디핀 지연 방출 내핵정의 제조

표5에 기재된 성분 및 함량으로, 니트렌디핀, 유당, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 300mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 트리에틸 시트레이트를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 550mg)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출성 외층 과립의 제조

표5에 기재된 성분 및 함량으로 우라자미드, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 차광하에서 콜레칼시페롤, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합하 여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.

3) 타정

상기 1)에서 제조된 니트렌디핀 지연 방출 나정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)로 타정하여 유핵정 제조를 완료하였다.

<실시예 36> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 내핵을 포함하는 유핵정 제조

1) 니솔디핀 지연 방출 내핵정의 제조

표 5의 함량으로 니솔디핀, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스프탈레이트(HP-50), 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 200mg)에 녹인 코팅액으로 코팅하여 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립의 제조

표 5에 나타낸 성분 및 함량으로 글루타치온, 글루타민과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드 록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

상기 1)에서 제조된 니솔디핀 지연 방출 내핵정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출성 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)로 타정하여 유핵정 제조를 완료하였다. 별도로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 800mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 상기 3)의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.

<실시예 37> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 층을 포함하는 유핵정 제조

1) 암로디핀베실산염 지연 방출 내핵정의 제조

실시예 8 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 5의 조성과 함량으로 나정을 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 10mg)에 녹인 액으로 1차 코팅을 실시하고 아 크릴이즈를 정제수 (1정당 80mg)에 녹인 코팅액으로 2차 코팅하여 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선방출 외층 과립의 제조

표 5에 기재된 성분 및 함량으로, 아셀렌산나트륨, 은행엽 추출물과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.

3) 타정

상기 1)에서 제조된 암로디핀 베실산염 지연 방출 내핵정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)로 타정하여 유핵정 제조를 완료하였다.

<실시예 38> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 칼슘채널길항제 지연 방출 내핵을 포함하는 유핵정 제조

1) 닐바디핀 지연 방출 내핵정의 제조

표 5의 함량으로 닐바디핀, 미결정셀룰로오스, 솔비톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 구연산, 숙신산 및 폴리비 닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스프탈레이트(HP-55), 트리에틸 시트레이트를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 80mg)에 녹인 코팅액으로 코팅하여 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선방출 외층 과립의 제조

표 5에 나타낸 성분 및 함량으로 아진타미드, 오르니친과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

상기 1)에서 제조된 닐바디핀 지연 방출 내핵을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)로 타정하여 유핵정 제조를 완료하였다. 별도로 히프로멜로 오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 350mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 상기 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.

<실시예 39> 삼투성 유핵정 제조

1) 펠로디핀 지연 방출형 삼투성 내핵정의 제조

표 6의 조성과 함량으로 펠로디핀, 미결정셀룰로오스, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정 후 에틸셀룰로오스를 정제수(1정당 50mg)에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵정에 코팅하여 삼투성 내핵정을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선방출 외층 과립의 제조

표 6에 나타낸 성분 및 함량으로 아르기닌소디움과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억 제제 선방출성 외층과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 상기 1)에서 제조된 펠로디핀 지연 방출형 삼투성 내핵정을 내핵으로 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선 방출 외층과립을 정제 밖으로 오도록 타정하여 유핵정 제조를 완료한 후, 별도로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 상기 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 삼투성 유핵정 제조를 완료하였다.

<실시예 40> 캡슐제 제조 (과립-과립)

1) 아젤니디핀 지연 방출 과립의 제조

표 6의 조성과 함량으로, 아젤니디핀과 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매 (2:8) (1정당 240 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 지연 방출 과립을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선방출 과립의 제조

표 6에 나타낸 성분 및 함량으로 에르도스테인, 프로토포르피린디소디움과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

표 6에 기재된 성분 및 함량으로 공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 제1호의 경질 젤라틴 캡슐(서흥캡슐)에 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.

<실시예 41> 캡슐제 제조 (과립-정제)

1) (S)-암로디핀베실산염 지연 방출 과립의 제조

표 6의 함량으로 (S)-암로디핀베실산염, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 70mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 지연 방출과 립을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제의 제조

표 6에 기재된 성분 및 함량으로 히메크로몬과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 정립물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-33, 세종기계, 한국)로 타정하여 간염 예방 및 억제제 선방출 정제를 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 제조물을 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.

<실시예 42> 캡슐제 제조 (펠렛-과립)

1) 암로디핀베실산염 지연 방출형 펠렛의 제조

표 6에 기재된 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수(8:2) 혼합액 (1정당500mg)에 히프로멜로오스와 암로디핀베실산염을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히프로멜로오스프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 1200mg)에 녹인 액을 분무하여 암로디핀 지연 방출형 펠렛을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출형 과립의 제조

표 6에 기재된 성분 및 함량으로 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분, 헤마토폴피린을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 여기에 은행엽 추출물을 넣고, 1분간 혼합한 후, 따로, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출형 과립을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 2분간 혼합한 후, 캡슐충전기를 이용하여 제1호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.

<실시예 43> 캡슐제 제조 (펠렛-정제)

1) 라시디핀 지연 방출형 펠렛의 제조

암로디핀베실산염 대신 라시디핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 42 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 실시예 43과 같은 조성과 함량으로 이프로사르탄 지연 방출 펠렛을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제의 제조

히메크로몬 대신 구아이야콜, 콜레칼시페롤, 아르기닌소디움을 사용하여 실시예 41-2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 실시예 43과 같은 조성과 함량으로 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제를제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

<실시예 44> 캡슐제 제조 (정제-과립)

1) 암로디핀베실산염 지연 방출 정제의 제조

실시예 8의 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다. 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 6의 함량과 같이 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55), 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해 및 분산시켜 만든 코팅액으로 코팅하여 지연 방출 정제를 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 과립의 제조

표 6에 나타낸 성분 및 함량으로 글루타민, 은행엽 추출물, 아르기닌소디움과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

<실시예 45> 캡슐제 제조 (정제-정제)

1) 니페디핀 지연 방출 나정의 제조

실시예 2 의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 6의 실시예 45와 같은 조성과 함량으로 니페디핀을 포함하는 나정을 제조하였다.

2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제의 제조

히메크로몬 대신 에르도스테인, 콜레칼시페롤, 부틸레이티드히드록시아니솔을 사용하여 실시예 41 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 실시예 45와 같은 조성과 함량으로 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제를 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

<실험예 1> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

실시예 1에 따라 제조된 암로디핀베실산염 지연 방출 나정과 대조약 (노바스크정, 화이자: 암로디핀베실산염 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀베실산염 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.

도 1에 의하면 상기 용출 시험시 실시예 1 나정의 암로디핀베실산염은 대조 제제인 노바스크정과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 나타내며, 2시간 경과시 20%미만의 약물이 용출되는 것을 확인할 수 있었다.

이처럼 암로디핀베실산염 지연 방출 나정은 단일제제 대조약의 용출 양상과는 달리 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 암로디핀베실산염을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.

<칼슘채널길항제 용출 시험방법>

용출시험 근거 : 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법 : 패들법, 50회전/분

시험약 : 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)

　　　　pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액)

분석 방법 : 자외가시부흡광광도법

<실험예 2> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 2에 따라 제조된 염산레카니디핀을 포함하는 필름코팅정과 단일제 대조약(자니딥, LG생명과학: 염산레카니디핀 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.

도 2에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험시 실시예 2의 필름코팅정은 대조 제제인 자니딥과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 나타내며, 120분 경과시 20%미만의 약물이 용출되는 것을 확인할 수 있다.

이처럼 본 발명의 필름코팅정은 단일제제 대조약의 용출 양상과는 달리 염산레카니디핀의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여시 밤중에 레카니디핀을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.

<실험예 3> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

실시예 10, 14의 제제에 대하여 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.

도 3에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정은 총 120분까지 20% 이내의 용출율을 나타내어, 최소2시간 이상 유효활성성분의 방출이 지연됨이 확인되었으며, 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다.

<실험예 4> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

방출제어물질과 유효활성성분의 구성에 따른 개개의 용출양상을 알기 위하여 상기 실시예 15, 16, 18, 19, 20, 23 제제의 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.

도 4에 의하면 실시예 15, 16, 18~20, 23 모두 최소2시간 이상 유효활성성분의 방출이 지연됨이 확인되었으며, 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다.

<실험예 5> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 32에 따라 제조된 (S)-암로디핀베실산염 지연 방출층을 포함하는 다층정과 단일제 대조약(레보텐션정, 안국약품: (S)-암로디핀베실산염 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다.　 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.

도 5에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험시 본 발명의 지연 방출층을 포함하는 다층정의 (S)-암로디핀 성분은 대조 제제인 레보텐션과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 나타냄을 확인할 수 있었다.

이로써, 본 발명에 의해 제공되는 지연 방출층을 포함하는 다층정은 단일제제 대조약의 용출 양상과는 달리 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 (S)-암로디핀을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.

<실험예 6> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

방출제어물질과 유효활성성분의 구성에 따른 개개의 용출양상을 알기 위하여 상기 실시예 35, 36, 38, 39, 40, 43, 45 제제의 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.

도 6에 의하면 실시예 35, 36, 38~40, 43, 45의 제제 모두 최소2시간 내지 4시간까지 유효활성성분의 방출이 지연됨이 확인되었으며, 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다.

도 1은 암로디핀 단일제, 및 실시예 1 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.

도 2는 레카니디핀 단일제, 및 실시예 2 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 10, 14 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실시예 15, 16, 18 내지 20, 23 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.

도 5는 (S)-암로디핀 단일제, 및 실시예 32 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.

도 6은 실시예 35, 36, 38 내지 40, 43, 45 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분인 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 칼슘채널길항제는 경구투여 후 4시간 이내에 40중량%이내가 방출되는 것인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 칼슘채널길항제는 제제 중 1~ 400 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 간염 예방 및 억제제는 제제 중 0.01㎍ ~ 1g 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 간염 예방 및 억제제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트 륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘채널길항제는 암로디핀, 레르카니디핀, 라시디핀, 펠로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 이스라디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 아젤니디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 갈로파밀, 신나리진, 플루나리진, 프레닐아민, 펜딜린, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀, 이들의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그들의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 1 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여0.1 ~ 50 중량부인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제10 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀 룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트) 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제10항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 13항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제16항에 있어서, 상기 수불용성중합체는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 장용성 고분자는 히프로멜로오스프탈레이트, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크 릴레이트)공중합체, 및 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 18 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아르산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제18항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 21 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 공중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
제 21 항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 나정, 필름코팅정, 다층정, 유핵정, 또는 캡슐제인 약제학적 제제.
제24항에 있어서, 상기 나정은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 과립을 압축하여 이루어진 것인 약제학적 제제.
제24항에 있어서, 상기 필름코팅정은 칼슘채널길항제를 포함하는 정제를 방출제어물질을 포함하는 필름코팅층으로 코팅한 정제인 약제학적 제제.
제24항에 있어서, 상기 다층정은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하는 층과 방출제어물질을 포함하는 층이 층을 이루는 정제인 약제학적 제제.
제24항에 있어서, 상기 유핵정은 칼슘채널길항제 및 방출제어물질을 포함하 는 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제인 약제학적 제제.
제24항에 있어서, 상기 유핵정은 칼슘채널길항제를 포함하는 정제의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 코팅층과, 상기 코팅층의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제인 약제학적 제제.
제24항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 24항에 있어서, 상기 캡슐제는 입자, 과립, 펠렛 및 정제 중에서 선택된 하나 이상을 캡슐 내부에 충전한 형태인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 33 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어 진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 33 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여용인 약제학적 제제.
제37항에 있어서, 상기 사이토크롬에 의해 대사되는 약물이 심바스타틴, 및 아토르바스타틴 중에서 선택된 하나 이상인 지질 저해제; 로사르탄 칼륨, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 칸데사르탄 중에서 선택된 하나 이상인 항고혈압제; 로라타틴, 및 아제라스틴 중에서 선택된 하나 이상인 항히스타민 제; 아세트아미노펜, 및 트라마돌 중에서 선택된 하나 이상인 진통제; 아미트립틸린, 및 이미프라민 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 와파린인 항응고제; 클로로프로마진, 및 그라니세트론 중에서 선택된 하나 이상인 진토제; 카바마제핀인 항경련제; 이소트레티노인인 여드름치료제; 리스페리돈인 항정신제; 부프로핀, 및 벤라팍신 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 포삼프레나비르인 HIV 항 바이러스제; 이트라코나졸인 항진균제; 피오글라타존인 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제; 시부트라민인　비만치료제; 실데나필인 발기부전치료제; 및 톨테로딘인 요실금 치료제 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 칼슘채널길항제를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제39항에 있어서, 상기 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 후 1시간 내지 4시간 경과 후 방출되는 것인 약제학적 제제.
제39항에 있어서, 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 85중량% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
제39항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 4시간 이내에 방출되는 것인 약제학적 제제.
제 39 항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 활성성분은 제제 중 0.01 μg ~ 1g 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 39 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 활성성분은 제제 중 1~ 400 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 약리학적 활성성분으로 간염예방 및 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제45항에 있어서, 상기 간염 예방 및 억제제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타 민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록실아니솔, 부틸히드록실톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘채널길항제는 암로디핀, 레르카니디핀, 라시디핀, 펠로디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 이스라디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 아젤니디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 갈로파밀, 신나리진, 플루나리진, 프레닐아민, 펜딜린, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀, 그들의 이성질체, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그들의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 활성성분 외에 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여0.05 ~ 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 50 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸- 메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제50항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이 트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 53항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제56항에 있어서, 상기 수불용성중합체는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 58 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아르산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제58항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
제 48 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 61 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 공중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
제 61 항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 67 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 71 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 71 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레 이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여용인 약제학적 제제.
제77항에 있어서, 상기 사이토크롬에 의해 대사되는 약물이 심바스타틴, 및 아토르바스타틴 중에서 선택된 하나 이상인 지질 저해제; 로사르탄 칼륨, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 칸데사르탄 중에서 선택된 하나 이 상인 항고혈압제; 로라타틴, 및 아제라스틴 중에서 선택된 하나 이상인 항히스타민제; 아세트아미노펜, 및 트라마돌 중에서 선택된 하나 이상인 진통제; 아미트립틸린, 및 이미프라민 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 와파린인 항응고제; 클로로프로마진, 및 그라니세트론 중에서 선택된 하나 이상인 진토제; 카바마제핀인 항경련제; 이소트레티노인인 여드름치료제; 리스페리돈인 항정신제; 부프로핀, 및 벤라팍신 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 포삼프레나비르인 HIV 항 바이러스제; 이트라코나졸인 항진균제; 피오글라타존인 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제; 시부트라민인 비만치료제; 실데나필인 발기부전치료제; 및 톨테로딘지질저해제인 요실금 치료제 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.