KR20090107954A

KR20090107954A - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090107954A
Application number: KR1020090030603A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 장석영; 이길호
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-10
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2009-10-14

Abstract

본 발명은 텔미사르탄을 포함하는 선방출성 구획 및 암로디핀을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 방출성이 제어된 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명은 체내에서 약물의 시간차 흡수를 가능하게 함으로써 각 약물의 발현 최적 시간대에 최고 약물 농도를 가질 수 있도록 제제화되어 약효를 증가시키고 부작용을 감소시키며, 특히 합병증 발생 위험 시간대에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있어, 합병증을 지닌 고혈압 환자, 수면 중 혈압억제가 필요한 환자 등에 유용하다.

시간차 투약 원리, 암로디핀, 텔미사르탄, 혈압 강하 효과

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical formulation}

본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다

더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.

그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와 같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1) 배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2) 흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3) 약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4) 기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5) 핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

고혈압이란 정상 범위 이상의 혈압이 계속 유지되는 상태를 말한다. 고혈압은 여러 합병증을 유발하며 결국은 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 혈압 상승의 원인에 따라 1차성 고혈압과 2차성 고혈압으로 구분된다. 1차성 고혈압은 혈압 상승의 원인을 알 수 없는 본태성 고혈압이며, 2차성 고혈압은 특정 질병이나 질환의 결과로 혈압 상승이 나타나는 속발성 고혈압이다. 2차성 고혈압은 혈압 상승 요인을 파악하여 치료하는 것이 가능하나, 전체 고혈압의 약 95%를 차지하는 1차성 고혈압은 그 원인을 명확히 알 수 없기 때문에, 1차성 고혈압 환자에 대한 치료는 몇가지 혈압 강하 기전에 기초한 약물 요법으로 진행되고 있다.

이러한 치료법은 고혈압의 원인을 명확히 알고 약물을 투여하는 것이 아니기 때문에 단일 처방 보다는 복합 처방을 통해서 다양한 혈압 상승 요인을 제거하는 것이 임상계 및 학계에서 추천되고 있다.

또한, 예전부터 발표된 대단위 임상(예: Hypertension Optimal Treatment, United Kingdom Prospective Diabetes Study 등) 보고서에서도 경증 내지 중등증 고혈압 때부터 복합 처방으로 치료함으로써 합병증 발병 및 악화를 예방하며 수명을 연장한다는 결과를 보여주고 있다[미국 고혈압 대책 위원회 고혈압 치료 지침, JNC(Joint National Committee) Report 6 and 7, World Health Organization-International　Society of Hypertension (1999)].

특히, 안지오텐신 II 수용체 차단제와 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제의 복합 처방의 경우 단일제를 통한 혈압 조절 실패시의 선택 복합 처방으로써 우선 선택되고 있다. 두 약물군의 혈압 강하를 위한 약리 작용이 상이하여 두 약물군을 병용 투여시 효과적인 혈압 강하 효과를 보일 뿐만 아니라 표적 장기 보호 효과를 보여주기 때문이다. 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제는 동맥의 혈관이완을 통하여 혈압강하 작용을 나타내므로 심허혈에 도움이 되어 협심증을 가진 고혈압 환자에게 유리하지만, 동맥만을 이완시키기 때문에 하지의 부종을 유발하는 부작용을 가진다. 반면, 안지오텐신 II 수용체 차단제는 동맥뿐만 아니라 정맥 혈관의 이완 효과가 있어 디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제와의 병용 투여시 하지 부종 발생을 억제한다.

디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제 중 암로디핀은 혈압 강하제로서 많이 이용되는 약물 중 하나이다. 한편, 안지오텐신 II 수용체 차단제 중 텔미사르탄은 긴 약리 활성 시간과 다양한 부가적 약리 활성을 가지며, 다른 약물들에 비해 하루 24 시간 내내 우수한 혈압 강하 효과를 나타내고 있어 합병증 발생 위험시간대에 혈압을 균등하게 유지시켜 주는 효과가 다른 혈압 강하제보다 우수하다.

이 두 약물을 복합 투여하였을 경우 각각의 약물을 단일 투여하였을 때 보다 우수한 혈압 강하 작용을 나타낸다[Clinical therapeutics, 29; 2667-2676 (2007)]. 또한 텔미사르탄과 복합 투여시 암로디핀의 주된 부작용인 부종 발생 비율이 감소하는 것이 확인되었다.

텔미사르탄과 암로디핀을 복합 투여할 경우 각 약물의 상호보완작용으로 부작용 생성 요소를 억제시켜 주면서 각 약물의 효능을 최대로 나타낼 수 있게 하여 24시간 내내 안정된 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있을 것으로 여겨진다.

상기 두 약물의 복합 제제로서, 국제 공개특허 제2006/048208호에는 용해성 정제 매트릭스로부터 텔미사르탄의 순간방출을 위해 제형화된 제1층과 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스로부터 암로디핀의 순간방출을 위해 제형화된 제2층을 포함하는 2층 정제가 개시된 바 있다. 상기 2층 정제는 적당한 약물 안정성, 두 활성 성분의 최적 약물 방출, 약물학적 효능을 위한 최선의 투여를 위한 것이나, 정제 내 약리학적 활성성분이 60분 이내에 모두 신속히 붕해되는 것으로, 이러한 2층 정제에서는 텔미사르탄층과 대면하게 되는 암로디핀층 면이 여전히 알칼리 환경에 노출될 수 밖에 없으며, 또한 두 약물이 동시에 방출되기 때문에 방출 시점의 약물 주변의 미세 환경은 알칼리 환경을 가지게 되면서 여전히 암로디핀의 가수분해를 초래하게 되는 한계가 있다.

이에, 본 발명자들은 텔미사르탄과 암로디핀의 체내 방출 및 흡수 시간을 다 르게 하여 각 약물층이 서로 영향을 미치지 못하도록 하는 약제학적 제제를 완성하였다.

또한, 모든 혈압 강하제는 독특한 생체 리듬적 약리 작용을 가지는데, 텔미사르탄의 경우 RAAS(Renin and angiotensin system)가 강하게 작동하는 한밤중 이후 새벽까지의 혈압 강하 효과가 강하며, 암로디핀은 기상 후 스트레스성 혈관 경련에 의한 혈압 상승의 혈압 강하 효과에 용이한 생체 리듬적 약리 작용을 지닌다. 따라서 텔미사르탄의 경우 아침 시간 보다 저녁 시간의 복용이 혈압 강하 효과의 증대와 약효 지속 시간에 있어서 더 유리하다[Hypertension. 50(4);715-722(2007)]. 암로디핀의 경우 생체 리듬적 약리 작용면에서 기상 후 새벽녘에 방출 되도록 하는 것이 낮과 밤 24시간을 공히 균형 있게 혈압 강하 효과를 유지시킬 수 있다. 즉, 텔미사르탄의 경우 저녁시간에 방출되고 암로디핀의 경우 새벽녘에 방출되는 것이 두 활성 성분의 최적 약물 방출 패턴이다.

이에, 본 발명자들은 텔미사르탄과 암로디핀, 두 활성 성분의 최적 약물 방출 패턴의 구현을 가능하게 하는 약제학적 제제를 완성하였다.

본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀의 병용 투여시의 불리한 효과를 최소화하고, 두 약물의 최적 약물 방출 패턴을 구현하여 최적의 혈압강하 작용 및 합병증 예방 작용을 나타내며, 특히 합병증 발생 위험시간대에 혈압을 균등하게 유지시켜 합병증을 지닌 고혈압 환자 및 수면 중 혈압억제가 필요한 환자 등에 1일 1회 투여로 각 약물의 최대 효과를 얻을 수 있는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.

본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 텔미사르탄은 복용 즉시 빠른 속도로 위장에서 흡수되는 선방출성 구획에 포함시키고, 암로디핀은 복용하고 2 ~ 4 시간 후에 소장에서 흡수되는 지연방출성 구획에 포함시킴으로써, 저녁에 단 1회 복용으로 24시간 균등한 혈압 조절 작용, 합병증 억제 작용, 부작용 감소 작용 및 두 약물의 최고 효과를 발휘토록 하는 방출성이 제어된 약제학적 제제를 발명하였다.

본 발명의 약제학적 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 우수한 치료 또는 예방 효과를 제공한다. 즉, 두 약물을 복합하여 사용하면서도, 이들의 방출속도를 달리함으로써 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있으며, 환자의 복약이 용이하다.

이하에서는 본 발명의 약제학적 제제의 선방출성 구획 및 지연방출성 구획에 대해 보다 상세히 설명한다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획보다 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이하,‘텔미사르탄’)을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

선방출성 구획 내 활성성분인 텔미사르탄은 단위제제 중 약 1 ~ 200 mg 바람직하게는 10 ~ 160 mg 으로 포함될 수 있다.

선방출성 구획 내 텔미사르탄은 방출개시 후 2시간 이내에 텔미사르탄 총량의 85% 이상이 방출되어, 원하는 약효를 발생시킨다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 약제학적 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 알칼리화제, 희석제, 결합제, 붕해제, 용해보조제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화될 수 있다.

상기 알카리화제는 수산화 나트륨, 수산화칼륨 같은 알칼리 금속류 수산화물이거나 탄산나트륨, 탄산 수소칼륨, 메글루민 또는 알칼리 토금속류의 산화물로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네 이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 다양한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.

2. 지연방출성 구획

지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다.

지연방출성 구획은 (1) 약리학적 활성성분인 암로디핀, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 이성질체 (이하,‘암로디핀’), 및 (2-1) 방출제어물질 또는 (2-2) 삼투압조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, (3) 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 암로디핀, 그의 이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

지연방출성 구획 내 활성성분인 암로디핀은 단위제제 중 약 1 ~ 50 mg, 바람직하게는 1 ~ 20 mg 으로 포함될 수 있다.

지연방출성 구획의 암로디핀은 투여 후 4시간 경과시까지 그 방출량이 암로디핀 총량의 30% 이하로 방출되고, 2시간 경과시까지 20% 이하로 방출되며, 방출이 개시되면 그로부터 1시간 이내에 암로디핀 총량의 90% 이상이 방출되어, 원하는 약효를 나타낸다.

(2) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방출제어물질을 포함한다.

상기 방출제어물질은 암로디핀 1 중량부에 대하여, 0.1 ~ 100 중량부, 바람직하게는 1 ~ 50 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.1 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 수 있으며, 100 중량부 초과시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

상기 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 (Acryl-eze, Colorcon, 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉,독일), 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 폴리비닐 유도체 또는 장용성 아크릴산계 공중합체에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체 (예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아 크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 (예컨대, 유드라짓 RS PO) 등), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트를 사용할 수 있다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루 어진 군에서 선택된 것이며, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓E100, 에보닉, 독일), 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체 (에컨대, 유드라짓 L100), 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55) 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머이다. 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 카르복시비닐폴리머, 또는 이들 모두를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머, 또는 이들 모두를 사용할 수 있다.

본 발명의 방출제어물질은 또한 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 혼합물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 친수성 고분자로서 폴리메타크릴레이트와, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 장용성 고분자의 혼합물을 사용할 수 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약제학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며, 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 도 있다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 이들 모두를 사용한다. 반투과성막 코팅기제는 암로디핀 1 중량부에 대해 0.5내지 10중량부, 바람직하게는 1 내지 5중량부로 포함될 수 있으며, 0.5중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되 지 않는 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며, 본 발명에서 사용가능한 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다. 삼투압조절제는 암로디핀 1 중량부에 대해 0.5내지 10중량부, 바람직하게는 2내지 5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.5 중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 약제학적 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 소포제, 용해보조제 등의 첨가제를 사용하여 제제화될 수 있다.

상기 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 용해보조제는 상기 “1.선방출성 구획”에서 언급된 것을 사용할 수 있다.

상기 소포제는 디메시콘(dimethicone), 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘(simethicone) 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능 한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제수 또는 에탄올을 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제는 상기 예시된 것에 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과, 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 텔미사르탄이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 15 중량퍼센트(%w/w) 범위로 포함할 수 있다.

본 발명의 지연방출 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Remington's Pharmaceutical Science , Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 암로디핀과, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 및 친수성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 방출제어 물질 및 약제학적으로 사용가능한 통상의 첨가제를 함께 투여하여 혼합, 제립, 타정 혹은 코팅을 통해 지연방출성 과립, 펠렛 또는 정제를 얻는 단계이다.

지연방출성 구획으로 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 사용하는 경우, 암로디핀, 삼투압 조절제 약학적으로 사용가능한 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 타정 혹은 코팅한 후, 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 제조한다.

제 2 단계는 텔미사르탄과 약제학적으로 사용가능한 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 선방출성 과립, 펠렛 또는 정제를 제조하는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립, 펠렛 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 텔미사르탄을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당량 만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 암로디핀과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　텔미사르탄과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 암로디핀을 함유한 지연방출 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 텔미사르탄 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명은 저녁투여용 약제학적 제제에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 약제학적 제제를 하루에 한번 특히 저녁시간대(17 ~ 23시)에 복용하여, 24시간 균등하게 혈압 강하 작용과 합병증 예방 작용을 발휘할 수 있다.

암로디핀은 새벽 이후 혈압 강하 작용이 강한 것으로 알려져 있고, 텔미사르탄은 한밤중 이후 새벽까지의 혈압 강하 작용이 강한 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 약제학적 제제를 저녁시간대에 한번 복용하여도, 선방출되는 텔미사르탄에 의하여 새벽까지 혈압을 효과적으로 강하하고, 지연방출되는 암로디핀에 의해 새벽 이후의 혈압을 효과적으로 강하하게 되어 24시간 균등한 혈압 강하 작용과 합병증 예방 작용을 발휘하게 된다.

본 발명의 약제학적 제제를 저녁시간대에 투여함으로써, 특히 합병증 발생 위험시간(새벽부터 오전 시간) 대에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있으므로, 본 발명의 약제학적 제제는 심장의 교감계 과잉 흥분 상태를 24시간 균등하게 억제해 주어야 하는 합병증을 지닌 고혈압환자에게 유용하다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 일반 고혈압 환자 뿐만 아니라 수면 중 혈압이 저하되지 않는 Non-dipper형 고혈압 환자의 고혈압 억제에 유용하다. Non-dipper형 고혈압은 노인, 당뇨병자, 심장비대자 등에서 나타나며, 뇌졸중과 같은 합병증 위험이 높은 고혈압으로, 본 발명의 제제를 저녁시간대에 복용하여 수면 중 혈압을 현저히 억제할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 지연방출 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다. 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 모두 포함하며, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하 및 치매 등을 포함한다.

본 발명의 지연방출 제제는 체내에서의 약물의 시간차 흡수를 가능하게 함으로써 각 약물의 발현 최적 시간대에 최고 약물 농도를 가질 수 있도록 제제화되어 약효를 증가시키고 부작용을 감소시키며, 특히 합병증 발생 위험 시간대에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있어, 합병증을 지닌 고혈압 환자, 수면 중 혈압억제가 필요한 환자 등에 효과적이다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 텔미사르탄-암로디핀 2상 매트릭스 정제 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크 로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다. 상기 결합액을 유동층 과립기를 GPCG-1(Glatt, Germany)이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다.　유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

조립이 완료된 후 유동층 건조기를 이용하여 조립물을 건조시켰다. 유동층 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다.

별도로 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 상기 건조된 조립물을 유동층 코팅기(GPCG-1,Glatt, 독일)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이, 가교폴리비닐피롤리돈(Crosspovidone, Basf, 독일), 미결정셀룰로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, 미국)를 35호체로 사과하고 유동층 과립기GPCG-1(Glatt, Germany)에서 30분간 혼합 후 스테아린산 마그네슘을 추가하여 4분간 혼합하였다. 텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat645, Shin-etsu, 일본)를 정제수에 녹여 텔미사르탄액을 제조하였다. 상기 텔미사르탄액을 유동층 과립기를 GPCG-1(Glatt, Germany)이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

건조가 완료되면 건조물을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고, 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 메글루민, 전분글리콘산나트륨을 넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 텔미사르탄 선방출 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

상기 (1), (2)의 두 과립물을 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)에서 타정하였다.　타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat2910, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol6000, Basf, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

실시예 2: 텔미사르탄-암로디핀 이중정 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분과 함량으로 상기 실시예 1의 (1) 암로디핀의 지연방출성 과립의 제조 방법에 따라 제조하되 (S)-암로디핀 베실레이트를 사용하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민, 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 녹여 텔미사르탄액을 제조하였다. 상기 용액을 분무 건조기(Mini spray dryer B-290, Buchi, 스위스)를 이용하여 분무 건조시켜 무정형의 고체분산체를 가진 텔미사르탄 과립을 제조하였다.

상기에서 얻은 과립을 20호체가 장착된 F형 정립기(KYK-60, 코리아메디, 한국)를 사용하여 정립하고, 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 가교 폴리비닐피롤리돈, 규화 미결정셀룰로오스를넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 텔미사르탄 선방출성 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

완성된 암로디핀 지연방출성 과립과 텔미사르탄 선방출성 과립을 로타리 다중정 타정기[MRC-37T, 세종파마텍, 한국]의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정한 후, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜(Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

실시예 3: 텔미사르탄-암로디핀 다층정 제조

(1) 암로디핀 지연 방출성 과립 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량으로 상기 실시예1의 (1) 암로디핀의 지연방출성 과립의 제조 방법에 따라 제조하되 암로디핀 베실레이트를 사용하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이, 가교 폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스를 달아 35호체로 사과하고 더블혼합기에서 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 수산화나트륨, 메글루민, 텔미사르탄, 히드록시프로필메틸셀롤로오스를 에탄올과 물의 혼합물에 녹여 텔미사르탄액을 제조하였다. 상기 용액과 상기 혼합물을 하이 스피드 믹서(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)를 이용하여 연합 및 제립 후 건조하였다.

상기에서 얻은 과립을 20호체가 장착된 F형 정립기(KYK-60, 코리아메디, 한국)를 사용하여 정립하고, 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 메글루민, 크로스카멜로스나트륨을 넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 텔미사르탄 선방출성 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

완성된 암로디핀 지연방출성 과립과, 텔미사르탄 선방출성 과립을 로타리 다중정 타정기[MRC-37T, 세종파마텍, 한국]의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정한 후, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

실시예 4: 텔미사르탄-암로디핀 유핵정 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 내핵정 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다. 상기 결합액을 유동층 과립기 이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다.　유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

건조된 암로디핀 층 과립에 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)로 타정을 하여 내핵을 제조하였다.

상기 제조된 내핵을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고, 별도로 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 코팅액으로 사용하여 코팅정을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 상기 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조 방법에 따라 텔미사르탄 과립을 제조하였다.

(3) 유핵정 제조

유핵정타정기(RUD-1, 킬리안, 독일)에서 상기 (1)의 암로디핀 지연방출성 내핵정과 (2)의 텔미사르탄 선방출성 과립과 함께 타정한 후, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜을 에탄올, 정제수에 용해 후 산화티탄을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅한 정제를 제조하였다.

실시예 5: 텔미사르탄-암로디핀 캡슐제(정제+정제)의 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 정제 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 (S)-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다.　

상기 결합액을 유동층 과립기를이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다.　유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

건조된 암로디핀을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고,더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 카보머 71G(Carboxyvinylpolymer, Lubrizole, 미국)를 분말상태로 넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조한 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종기계, 한국)로 타정하였다.

정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP, Shin-etsu, 일본)를 80%에탄올에 녹인 액을 코팅액으로 사용하여 암로디핀 지연방출성 정제을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 정제 제조

표1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조방법에 따라 과립을 제조한 후, 로타리 타정기(MRC-33: 세종파마텍, 한국)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액으로 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

(3) 충전

두 정제를 캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 캡슐에 충전하여 암로디핀-텔미사르탄 캡슐제(정제 + 정제)를 제조하였다. 단, 텔미사르탄 선방출형 정제의 경우 1정당 텔미사르탄 용량이 20mg이므로 4정을 충전한다.

실시예 6 텔미사르탄-암로디핀 캡슐제(과립 + 정제)의 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 정제 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 실시예 5 의 (1) 암로디핀 지연방출성 정제의 제조방법에 따라 암로디핀 정제를 제조하되 암로디핀 베실레이트를 사용하여 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조방법을 사용하여 과립을 제조한다.

(3) 충전

캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 캡슐에 충전하여 암로디핀-텔미사르탄 캡슐제(정제 + 과립)를 제조하였다.

실시예 7: 텔미사르탄-암로디핀 캡슐제(과립 + 과립)의 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 상기 실시예 1의 (1) 암로디핀 지연방출성 과립의 제조방법과 동일하게 제조하되, 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액 대신 폴리비닐아세테이트프탈레이트(Phthalavin, Colorcon, 미국)를 에탄올에 녹인 액을 조제하여 상기 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1,Glatt, 독일)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 상기 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조방법에 따라 텔미사르탄 과립을 제조하였다.

(3) 충전

캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 캡슐에 충전하여 암로디핀 - 텔미사르탄 캡슐제(과립 + 과립)를 제조하였다.

실시예 8 : 텔미사르탄-암로디핀 캡슐제(펠렛 + 펠렛)의 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 펠렛의 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 16호체로 체과하고 유동층 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 (S)-암로디핀 베실레이트를 용해 또는 현탁시킨 코팅액을 제조하였다.

상기 코팅액을 유동층 과립기 GPCG-1(Glatt, Germany)를 이용하여 슈가 시드(Sugar shpere)에 가하여 암로디핀 펠렛을 제조하였다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

암로디핀 펠렛 제조가 완료된 후 유동층 건조기를 이용하여 암로디핀 펠렛을 건조시켰다. 유동층 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다.

다시 상기의 펠렛을 유동층 코팅기 GPCG-1(Glatt, Germany)에 투여하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP, Shin-etsu, 일본)를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 암로디핀 지연방출성 펠렛을 제조하였다

(2) 텔미사르탄 선방출성 펠렛의 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 16호체로 체과하고 유동층 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2910, Shin-etsu, 일본)과 텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민을 용해 또는 현탁시킨 코팅액을 제조하였다.

상기 코팅액을 유동층 과립기를이용하여 슈가 시드(Sugar shpere)에 가하여 텔미사르탄 선방출성 펠렛을 제조하였다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

텔미사르탄 선방출성 펠렛 제조가 완료된 후 유동층 건조기를 이용하여 텔미사르탄 선방출성 펠렛을 건조시켰다. 유동층 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다.

(3)충전

캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 캡슐에 충전하여 암로디핀-텔미사르탄 캡슐제(펠렛 + 펠렛)를 제조하였다.

실시예 9: 텔미사르탄-암로디핀 캡슐제(펠렛 + 정제) 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 정제 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 상기 실시예 4의 (1) 암로디핀 지연방출성 내핵정의 제조방법에 따라 제조하되 암로디핀 베실레이트를 사용하여　지연방출성 핵정을 제조한다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 펠렛의 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 상기 실시예 8의 (2) 텔미사르탄 선방출성 펠렛의 제조방법과 동일한 방식으로 텔미사르탄 선방출성 펠렛을 제조한다.

(3) 충전

캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 캡슐에 충전하여 암로디핀-텔미사르탄 캡슐제(정제-펠렛)를 제조하였다.

실시예 10: 텔미사르탄-암로디핀 2상 매트릭스 정제의 제조

(1) 암로디핀 지연방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다. 위의 혼합물을 유동층 과립기 또는 고속혼합기에 투여한 후, 결합액을 분무하며 과립을 제조하였다.

상기 결합액을 유동층 과립기 GPCG-1(Glatt, Germany) 또는 하이 스피드 믹서[Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일]을 이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다.　

완료된 조립물을 건조시킨 후 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고,더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 카보머 71G (Carboxyvinyl polymer, Lubrizole, 미국)를 분말상태로 넣고 10분간 혼합 후, 일정한 크기로 체과하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹인 액과 아크릴이즈(Acryl-eze, Colorcon, 미국)를 80%에탄올에 녹여 코팅액을 제조하였다. 코팅액 제조가 완료된 후, 상기 과립을 유동층 코팅기 GPCG-1(Glatt, Germany) 에 투여하고 1차 코 팅(히드록시프로필메틸셀룰로오스 코팅액)을 한 후, 2차 코팅(아크릴이즈 코팅액)을 하였다. 코팅 완료 후 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 상기 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조방법과 동일한 방법으로 텔미사르탄 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

상기의 두 과립물을 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액으로 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

실시예 11: 텔미사르탄-암로디핀 블리스터 포장 키트의 제조

(1) 암로디핀의 지연방출 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, (S)-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈을 35호체로 사과하고, 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다.

상기 결합액을 유동층 과립기 GPCG-1(Glatt, Germany)을 이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다.　유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레 이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

조립이 완료된 후 유동층 건조기를 이용하여 조립물을 건조시켰다. 유동층 건조기 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다.

별도로 폴리비닐아세테이트프탈레이트(Phthalavin, Colorcon, 미국)를 에탄올에 녹인 액을 조제하여 상기 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1,Glatt, 독일)에 넣고 실시예 1의 (1)의 동일한 조건으로 코팅하였다.

코팅이 완료된 후 유동층 건조기를 이용하여 암로디핀 지연방출성 과립을 건조시켰다. 유동층 건조기 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였다.

건조된 암로디핀 지연방출형 과립을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고,더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 카보머 71G (Carboxyvinylpolymer, Lubrizole, 미국)를 분말상태로 넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.

(2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 상기 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조방법과 동일한 방식으로 텔미사르탄 과립을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅 후 포장 키트 제조

상기(1),(2)의 과립 각각을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)로 타정하여 텔미사르탄 선방출성 정제 및 암로디핀 지연방출성 정제를 제조였다. 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다. 코팅이 완료된 각각의 정제는 하나의 PTP(Press Through Pack)포장용기에 포장하여 동시복용이 가능한 포장키트를 제조하였다.

실시예 12: 텔미사르탄-암로디핀 함유 필름코팅정의 제조

(1)　암로디핀 지연방출성 정제의 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합한 후 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액으로 하였다.

결합액을 유동층 과립기 GPCG-1(Glatt, Germany)을 이용하여 상기 혼합물에 가하여 조립하였다.　유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)의 바틈-스프레이 시스템(Bottom-spray system)을 사용하였다.

건조된 암로디핀 지연방출형 과립을 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하고, 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)에 정립물과 카보머 71G(Carboxyvinylpolymer, Lubrizole, 미국)를 분말상태로 넣고 10분간 혼합 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조 한 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종기계, 한국)로 타정하였다.

별도로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹인 액과 아크릴이즈(Acryl-eze, Colorcon, 미국)를 80%에탄올에 녹여 코팅액을 제조하였다. 코팅액 제조가 완료된 후, 상기 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고 1차 코팅(히드록시프로필메틸셀룰로오스 코팅액)을 한 후, 2차 코팅(아크릴이즈 코팅액)을 하여 암로디핀 지연방출성 정제를 제조하였다.

(2)　텔미사르탄 코팅액의 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 텔미사르탄, 콜로이드성이산화규소, 수산화 나트륨, 메글루민 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 물의 혼합액에 녹여 텔미사르탄 코팅액을 제조하였다.

(3)　코팅

암로디핀 나정을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고 텔미사르탄 코팅액으로 코팅하였다. 약물 코팅완료 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

실시예 13: 텔미사르탄-암로디핀 삼투성 유핵정의 제조

(1) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조

표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 1의 (2) 텔미사르탄 선방출성 과립의 제조방법에 따라 텔미사르탄 선방출성 과립을 제조하였다.

(2) 암로디핀 지연방출성 내핵정(삼투성 내핵정)의 제조 (내핵)

표 1의 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종적으로 더블콘믹서로 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다. 타정 후 반투과성막 코팅기제로서 에틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 용해시킨 후 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵정을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian, 독일)를 사용하여 암로디핀 삼투성 핵정을 내핵으로 하고 텔미사르탄 선방출성 과립을 외층으로 하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 (Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산 시켜 제조한 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 코팅하였다.

[표1]

[실험예 1] 용출 양상 시험 (dissolution profile test)

상기 실시예 1 내지 3, 5 내지 13 에서 얻은 본 발명의 시험제제와 대조약으로 텔미사르탄(미카르디스, 베링거 잉겔하임) 단일제, 암로디핀(노바스크, 화이자) 단일제를 사용하여 비교 용출시험을 실시하였다. 시험제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 pH 1.2-염산용액(인공위액)에서 pH 6.8-인산염용액(인공장액)으로 변경하여 텔미사르탄과 암로디핀을 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 도 1 내지 6 에 나타내었다.

[텔미사르탄/암로디핀 용출시험방법]

용출시험 근거 : 상기 실시예에서 얻은 복합제제를 대한약전 9개정 일반시험법 중 용출시험법에 따라 진행한다.

상세한 시험방법은 37± 0.5 ℃로 가온한 인공위액(대한약전 9개정 용출시험법 제 1액)에서 2시간 동안 용출시험을 진행한 후 인공장액(대한약전 9개정 용출시험법 제 2액)에서 용출시험을 진행하였다.

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액 : 시험액 : pH 1.2 인공위액 (0.1 N 염산용액) (0~2시간),

pH 6.8 인공장액,(0.1 N 인산염용액) (2시간 이후)

분석방법 : 고성능액체크로마토그래피분석

컬럼 : C-18, 4.6mm 25cm, 5μm,

검출파장(텔미사르탄/암로디핀) = 230 / 254 nm

도 1 내지 6 에 의하면 본 발명의 실시예에서 얻은 여러 제형의 제제는 모두 일관된 용출 패턴을 나타내며, 특히 암로디핀은 처방 및 제형에 따라 모두 일정한 용출 지연 시간을 갖는 것을 확인할 수 있다.

본 발명의 시험제제에서, 텔미사르탄 성분은 대조 제제와 비슷한 용출 결과를 나타내었으며, 암로디핀 성분은 대조 제제와 비교할 때 용출 속도 및 시간이 매우 지연되었음을 확인할 수 있다.

본 발명의 암로디핀/텔미사르탄 함유 제제는 텔미사르탄 방출 개시 후 2시간까지 암로디핀 성분의 용출률이 모두 30% 이내로서, 암로디핀 단일제(텔미사르탄 방출 개시후 2시간까지 용출률: 약 99%와 비교하여 암로디핀의 용출시간이 충분히 지연됨을 확인할 수 있다.

도 1은 실시예 1의 시험제제와 대조약으로 미카르디스와 노바스크 단일제의 유효성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 5~7의 시험제제(캡슐제)와 대조약으로 미카르디스와 노바스크 단일제의 유효성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 3는 실시예 8~9의 시험제제(캡슐제)와 대조약으로 미카르디스와 노바스크 단일제의 유효성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실시예 2, 3, 10의 시험제제(이중정, 다층정, 2상 매트릭스정)와 대조약으로 미카르디스와 노바스크 단일제의 유효성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 5는 실시예 11, 12의 시험제제(키트제, 필름코팅정)와 대조약으로 미카르디스와 노바스크 단일제의 유효성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 6는 실시예 13의 시험제제(삼투성 유핵정)와 대조약으로 미카르디스와 노바스크 단일제의 유효성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 텔미사르탄을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 텔미사르탄은 방출개시 후 2시간 이내에 텔미사르탄 총량의 85% 이상이 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 암로디핀이 텔미사르탄 방출 개시 후 4시간 경과시까지 암로디핀 총량의 0~30% 로 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 암로디핀은 텔미사르탄 방출 개시 후 2시간 경과시까지 암로디핀 총량의 0~20% 로 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 친수성 고분자, 소수성 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 암로디핀 1 중량부에 대하여, 0.1 ~ 100 중량부로 포함되는 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 7 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 10 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하 나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서, 장용성 고분자는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체에서 선택되는 하나 이상이고; 수불용성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트이고; 친수성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 카보머에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서, 방출제어물질은 장용성 고분자 및 친수성 고분자를 함유하는 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 장용성 고분자는 폴리비닐아세테이트프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체에서 선택되는 하나 이상이고, 친수성 고분자는 폴리메타크릴레이트인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하고, 반투과성막 코팅기제로 코팅되어 이루어지는 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화 나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 삼투압조절제는 염화나트륨이고, 반투과성막 코팅기제는 에틸셀룰로오스인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 제제 중 1 ~ 20 mg 으로 포함되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 텔미사르탄은 제제 중 10 ~ 160 mg 으로 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 제조된 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 23 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀이 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 텔미사르탄이 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 이성질체인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하, 치매 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 제제.