CN102065847A - 含有血管紧张素-ⅱ受体阻断剂的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含作为药理活性成分的血管紧张素-II受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂以及包含即时释放隔室和延长释放隔室的药物制剂。该即时释放隔室含有作为药理活性成分的用于预防和抑制肝炎的药剂；该延长释放隔室具有作为药理活性成分的血管紧张素-II受体阻断剂。当服用本发明的制剂时，所述制剂提高药理和临床降血压以及预防并发症的功效，有助于避免与在肝中通过相同酶代谢的药物的相互作用，并且预防和抑制由于长期给药所引起的药物诱发性肝炎的发生。

Description

含有血管紧张素-Ⅱ受体阻断剂的药物制剂
技术领域
本发明涉及用作单一药物时能够进一步增强药效的药物制剂。此外，本发明涉及与其它药物同时给药时能够减少不良副作用并进一步增强药效的药物制剂。
背景技术
高血压是充当心血管病所引起的死亡的主要病因的病症，并且导致诸如脑中风、心肌梗死、充血性心力衰竭和外周血管疾病的不治之症。人体的血压在日夜间并不保持恒定。这是由于24小时中在环境和生理差异中所发生的可预见性变化引起血压和心跳的昼夜生物节律模式(circadian biorhythmic patterns)。血压在睡眠中并不降低的非杓型(non-dipper)患者的血压在早晨起床时突然升高并且在开始日间活动期间达到峰值。
在导致血压升高的多种机制之一的肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，血管紧张素原通过肾中分泌的肾素的作用被转化成血管紧张素I，而血管紧张素I通过血管紧张素转化酶的作用被转化成血管紧张素II。经转化的血管紧张素II参与血管收缩以及NaCl和水的肾吸收。肾素-血管紧张素-醛固酮系统主要在夜间工作并主动地产生作为血管收缩诱导剂的醛固酮和血管紧张素II，从而促进从夜间到早晨的血压升高。[The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade.J Hypertens Suppl.2005 Apr；23(1)：S9-17]。
通过这样的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，高血压患者由于心肌梗死、脑血管疾病和心力衰竭而引起的死亡率在进行日常活动的清晨时间(从06a.m.至中午)达到最高水平[Morning blood pressure peak，QT intervals，and sympathetic activity in hypertensive patients.Hypertension 41(2)：237-243]。
迄今将血管紧张素-II-受体阻断剂解释为这样的药物，其通过阻断导致血管收缩的基本物质之一的血管紧张素-II与血管紧张素受体的AT1受体结合来向心肌的收缩期和舒张期均发挥降压作用。作为血管紧张素-II-受体阻断剂，约有10种临床上常用的化学物组，包括药学可接受的盐。此外，这些化合物单独使用，或者与血管紧张素转化酶抑制剂或通过类似机制对患有与高血压有关的各种症状的轻微至严重患者表现出降压效果的其它物质联合使用[Angiotensin 2 Receptor Antagonist：An Overview，Am J Health-Syst Pharm 57(13)：1231-1238，2000]。
在这些血管紧张素-II-受体阻断剂中，氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦等已得到商业化，并已在过去的几年中迅速发展为抗高血压药物。另外，这些药物的效果还通过各种临床试验得以验证[Pharmacologic，Pharmacokinetic，and Therapeutic Difference Among angiotensin-II-receptor Antagonist：Pharmacotherapy 20(2)：130-139，2000]。
如通过这样的各种临床试验所证实的，这些血管紧张素-II-受体阻断剂在最佳剂量下对心肌收缩期和舒张期的降压效应是相当的，即使他们在体内代谢途径和半衰期中表现出药代动力学差异。另外还已知，这些血管紧张素-II-受体阻断剂通过相同的受体阻断剂所获得的效果是类似的，例如预防和治疗与各种高血压症状有关的继发性心力衰竭、预防和治疗心肌梗死后发生的心律失常与心力衰竭、预防和治疗糖尿病并发症、预防和治疗肾衰竭、预防和治疗脑中风、抗血小板作用、预防动脉硬化作用、抑制醛固酮的有害影响、减轻代谢综合征的效应以及预防循环系统疾病以链式方式恶化的效应。
考虑疾病性质，对于无论何种类型的高血压的治疗，应当在每日血压达到最高的清晨发挥药物治疗的最佳效果，更优选地，推荐将药物在晚间给药从而在睡眠时间(此时进行作为血管收缩诱导基本物质的肾素的合成)保持降血压效果，以及从夜间到清晨期间(此时直接导致血压升高的血管紧张素和醛固酮的合成达到峰值)给药[Patterns of blood pressure response：Day and night variations；Am J Hypertens.2001 April；14(4，Part 2)262A，Preventing increase in early morning blood pressure，heart rate，and the rate-pressure product with controlled onset extended release verapamil at bedtime versus enalapril，losartan，and placebo on rising；Am Heart J.2002 October；144(4)：657-665]。导致这样的血压升高的肾素-血管紧张素-醛固酮系统主要在夜间工作以主动地产生血管收缩诱导剂醛固酮和血管紧张素II，因此需要在午夜给药血管紧张素-II-受体阻断剂，所述血管紧张素-II-受体阻断剂抑制醛固酮的合成并选择性地阻断血管紧张素受体的AT1受体。
然而，给药后在体内立即释放的常规血管紧张素-II-受体阻断剂单一药物通常在早餐或晚餐时间给药。早餐时间给药所述药物不能对发生在对应日的睡眠时期的血管收缩诱导物醛固酮和血管紧张素II的合成提供有效的抑制作用。此外，晚餐时间给药所述药物不能在至清晨时间(此时第二天的每日血压达到其峰值)为止提供集中的降压效果。因此，使用给药后在体内表现出立即释放的血管紧张素-II-受体阻断剂单一药物不可能在每日血压达到其峰值的清晨时间实现最佳的降压效果。此外，在夜间给药在体内表现出立即释放的血管紧张素-II-受体阻断剂单一药物以在发挥最佳降压效果的时间给药所述药物时，降低了患者的依从性，从而使得药物治疗依从性变得困难，并因此使得疾病的治疗变得困难。
因此，亟需开发能够增强患者的药物治疗依从性的制剂。
高血压疾病主要在40岁以上的老年人中发作，并且通常伴随其它继发性疾病。在另外给药以同时治疗多种疾病以及高血压疾病的药物中包括通过肝细胞色素代谢的药物。这样的另外的药物的实例包括脂质抑制剂，如辛伐他汀或阿托伐他汀；抗高血压剂，如氨氯地平、非洛地平、卡维地洛或阿利吉仑；抗组胺剂，如氯雷他定或氮卓斯汀(azelastine)；镇痛剂，如对乙酰氨基酚或曲马多；抗抑郁剂，如阿米替林或丙咪嗪；抗凝血剂(anticoagulant)，如华法林；止吐剂，如氯丙嗪或格拉司琼；抗惊厥剂，如卡马西平；抗痤疮剂(anti-acne agent)(类视色素)，如异维A酸；抗精神病剂，如利培酮；抗抑郁剂，如丙炔或文拉法辛；HIV-抗病毒剂(蛋白酶抑制剂)，如呋山那韦；抗真菌剂，如伊曲康唑；噻唑烷二酮抗糖尿病剂，如吡格列酮；减肥剂，如西布曲明；抗勃起功能障碍剂(anti-erectile dysfunction agent)，如西地那非；以及抗失禁剂(anti-incontinence agent)，如托特罗定。
通过给药血管紧张素-II-受体阻断剂来治疗高血压及伴发疾病(accompanying diseases)的方法是已知的(美国专利申请2003-0158244 A1，以及国际专利公开WO 95/26188、WO 97/37688、WO 99/11260、WO 04/062729、WO 06/040085和WO 2002/40007)。
例如，在用于治疗高血压疾病以及其它疾病的药物中，通过肝细胞色素代谢的药物之一的HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀以及血管紧张素-II-受体阻断剂氯沙坦据描述具有以下问题。
氯沙坦被吸收并转运至肝。某些氯沙坦以活性氯沙坦分子的形式被释放到血液中，在1小时内达到峰值血液浓度。然而，剩余部分的氯沙坦通过两种肝酶(即细胞色素P450 2C9和3A4)代谢，因而转化成具有更高活性的氯沙坦羧酸(losartan carboxylic acid)，并在3至4小时后达到最高血液浓度。也就是说，氯沙坦的总的药理活性是氯沙坦和氯沙坦羧酸(氯沙坦的活性代谢产物)的混合物的药理作用。活性代谢产物氯沙坦羧酸表现出比氯沙坦高40倍的药理活性。氯沙坦的血浆清除率为600mL/min，而氯沙坦羧酸(活性代谢产物)的清除率为50mL/min，这表明活性代谢产物表现出较慢的清除率，从而在保持长效作用时间中起到重要作用。与氯沙坦联合使用的辛伐他汀是他汀(statin)系降脂剂，其通过HMG-CoA还原酶的作用抑制3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸，从而在肝中表现出抑制胆固醇合成的作用并降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[Lancet 1995；346：750-753，Am J Cardiol 1998；82：57T-59T，Am J Cardiol 1995；76：107C-112C，Hypertens Res 2003；26：699-704，Hypertens Res 2003；26：273-280.]Br Med Bull 2001；59：3-16，Am J Med 1998；104(Suppl 1)：6S-8S，Clin Pharmacokinet 2002；41：343-370]。由于具有这样的效果，已知辛伐他汀为在混合性高血脂(composite hyperlipidemia)、动脉粥样硬化及冠心病的治疗和预防中非常有效的药物[“Scandinavian Simvastatin Survival Study”published in the Lancet，vol.344，(1994)，p.1383-89；Lancet，1994；344：1383-1389]。此外，辛伐他汀本身是无活性的，但是在肝中转化为活性形式β-羟酸，然后通过肝酶细胞色素P450 3A4代谢，在肝中工作并从肝中排出。当在血液中存在高水平的未被细胞色素P450 3A4代谢的剩余辛伐他汀时，导致进一步升高诸如肌溶解的肌病(辛伐他汀的不良副作用)的风险[Drug Metab Dispos 1990；18：138-145，Drug Metab Dispos 1990；18：476-483，Drug Metab Dispos 1997；25：1191-1199，Clin Pharmacol Ther 1998；63：332-341；Clin Pharmacol Ther 1998；64：177-182；Physicians Desk Reference 2006(Zocor)；J Pharmacol Exp Ther 1997；282：294-300；Pharmacol Exp Ther 1999；290：1116-1125；Life Sci 2004；76：281-292]。
如上所述，当被肝细胞色素代谢的药物应当另外与血管紧张素-II-受体阻断剂同时给药时，所述血管紧张素-II-受体阻断剂与被细胞色素代谢的药物在体内表现出它们之间的竞争性作用，因此它们之一不会被充分地代谢，从而导致药物相互作用的问题，如药效降低或不良副作用增加。因此，不能通过联合给药来实现高血压疾病和其它疾病的治疗，并且在同时给药时也可以发生药物相互作用的问题。
此外，为了解决代谢酶之间的相互作用的问题并实现在发挥血管紧张素-II-受体阻断剂的最佳药理效应的时间的给药，当在被肝细胞色素代谢的药物的药物治疗后2至4小时给药在体内表现出立即释放的血管紧张素-II-受体阻断剂时，降低了患者的依从性，从而使所关注疾病的治疗变得困难。
具体而言，存在大量抑制细胞色素P450酶(其代谢并活化氯沙坦)的药物。例如，与血管紧张素-II-受体阻断剂氯沙坦共给药细胞色素P450 3A抑制药物(如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、沙奎那韦(saquinavirm)、泰利霉素、阿瑞吡坦(aprepitan)、红霉素、氟康唑、维拉帕米、西咪替丁、胺碘酮(amiodaronem)、氯霉素、二乙基二硫代氨基甲酸地位韦啶(delaviridinem diethyldithiocarbamate)、氟伏沙明、孕二烯酮、伊马替尼、咪拉地尔、米非司酮、诺氟沙星、诺氟西汀(norflouxetine)或伏立康唑)或CYP2C9抑制药物(如氟康唑、胺碘酮、非诺贝特(fenofibratem)氟伐他汀、氟伏沙明、异烟肼、保泰松、丙磺舒、舍曲林、磺胺甲噁唑、磺胺苯吡唑、替尼泊苷或伏立康唑)导致氯沙坦活性的抑制，因而不能充分发挥氯沙坦的期望药理效应。
为此，亟需开发可以自由地与这些药物共同给药的制剂。
此外，据报道进行肝代谢的大部分药物可能导致作为其不良副作用的由肝的破坏而引起的炎症。具体而言，由于治疗高血压致力于发挥药物诱导的降压效果以及抑制高血压诱发的并发症，而并非致力于治疗潜在的病理原因，因此需要长期的药物治疗以及与其它药物的共同给药。由于药物诱发性肝炎是剂量依赖性的，所以给药数种类型的药物会重复对肝造成破坏。此外，即使单独给药血管紧张素-II-受体阻断剂，其长期药物治疗仍然增加了肝炎的风险。肝炎是肝实质细胞和小叶的破坏。这被称为氧化性应激，并且在肝中产生的药物诱发的自由基导致脂质氧化成过氧化脂质，而过氧化脂质又以几何级数产生自由基，从而导致肝破坏。尽管在肝中存在足够量的抗氧化剂会防止肝破坏，但是高血压患者通常在所有的组织中都缺乏抗氧化剂。
由氧化性应激引起的初始病理症状是脂肪肝，其中超过5％的肝细胞重量转变为过氧化脂质等。脂肪肝快速地恶化成肝损伤性肝炎，从而导致肝细胞坏死。在肝细胞坏死时，在肝细胞中起作用的酶(如GPT和GOT)被释放，并排放到血液中。因此，肝炎的状态是通过计算GPT和GOT值来判断的。所有类型的肝毒性与sGPT值是成比例。因此，降低sGPT在肝病的治疗中是重要的[Cecil’s textbook of medicine]。作为预防药物的肝毒性的方法包括通过给药抗氧化剂等来抑制过氧化脂质的形成，以将sGPT降低至正常范围内的方法。
对肝中过氧化脂质形成的抑制首先应当在细胞膜中进行。其原因在于：由于脂质局限于细胞膜上，因而氧化性应激集中在细胞膜上。在细胞膜上，维生素E除去过氧化氢和羟基自由基，从而保护细胞膜免受氧化性应激；并且类胡萝卜素(其为维生素A)除去单态氧。具有抗氧化作用的维生素E通过维生素C的作用而再生，所用的维生素C通过谷胱甘肽的作用而再生，而谷胱甘肽又通过半胱氨酸的作用而再生。因此，抗氧化作用级联(cascade)需要包括维生素E、维生素C、谷胱甘肽和半胱氨酸在内的偶联系统的抗氧化环境。
除了上述抗氧化剂以外，在原料药成分中还存在氧化性应激抑制成分。
例如，水飞蓟素或联苯双酯(DDB)是公知为通过抑制细胞膜的氧化性应激而对抗药物诱发性肝炎的成分的原料药。此外，药物诱发性肝炎的病理症状之一的肝内胆管闭锁是这样的临床状况，其由于细胞溶解产物未释放至胆管而导致周围肝细胞的持续破坏。尽管熊去氧胆酸对这样的药物诱发的肝病症表现出表面活化效应而不是抗氧化效应，但是因为其防止由于氧化性应激的病理症状的恶化并增加肝细胞的再生能力，所以熊去氧胆酸是具有明显肝保护效应的成分。
如上所述，对于用于治疗高血压及预防相关并发症的血管紧张素-II-受体阻断剂或多种其它药物的长期药物治疗，还亟需开发能够预防肝损伤的制剂。
作为开发药物制剂的多种广泛且深入的研究和实验的结果，本发明的发明人已经完成了本发明，所述药物制剂能够在给药用作单一药物的血管紧张素-II-受体阻断剂时进一步增强药效，并且能够在与其它药物同时给药时不但减少不良副作用还进一步增强药效。此外，发明人已经进行了广泛的研究和实验以开发药物制剂，因而完成本发明，所述药物制剂具有优异的患者依从性，并且能够防止药物相互作用以及预防在长期给药时可能发生的肝损伤。
发明内容
技术问题
因此，本发明旨在提供这样的制剂，其在给药血管紧张素-II-受体阻断剂时具有优异的患者依从性，并且能够防止药物的相互作用以及预防在长期给药时可能发生的肝损伤。
技术方案
本发明提供了包含血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂。
本发明制剂中的药理活性成分血管紧张素-II-受体阻断剂在口服给药后4小时内以低于40重量％的水平释放，并且优选地在口服给药后4小时内以低于30重量％的水平释放。
本发明制剂中的血管紧张素-II-受体阻断剂的含量为每单位制剂2.5mg至1200mg，并且优选为5mg至600mg。
本发明的制剂还包含作为药理活性成分的肝炎预防及抑制剂，并且所述肝炎预防及抑制剂在所述制剂中的含量为0.01μg至1g，优选为0.1μg至200mg。
所述肝炎预防及抑制剂的实例包括维生素，如β-胡萝卜素、核黄素、核黄素四丁酸酯、rocoat核黄素、核黄素磷酸酯钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙、抗坏血酸烟酰胺、抗坏血酸钠、去氢抗坏血酸、胆钙化醇、胆钙化醇酸(cholecalciferolic acid)、麦角钙化醇、生育酚、乙酸生育酚、生育酚钙、生育酚琥珀酸酯钙和/或生育酚琥珀酸酯；氨基酸，如半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、苹果酸半胱氨酸、半胱甲酯、羧甲基半胱氨酸、盐酸半胱甲酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、L-谷胱甘肽、谷胱甘肽二硫酸盐、还原型谷胱甘肽、L-谷氨酰胺、谷氨酰胺盐酸盐、L-谷氨酰胺-L-赖氨酸盐(L-glutaminate-L-lysinate)和/或L-谷氨酰胺、N(2)-L-丙氨酸-L-谷氨酰胺；α-硫辛酸；富硒酵母(selenized yeast)；硒；二硫化硒；硒酸钠；亚硒酸钠；水飞蓟素；银杏(ginko biloba)提取物；DDB(联苯双酯(biphenyldimethyldicarboxylate))；熊去氧胆酸；鹅去氧胆酸；丁羟茴醚；丁羟甲苯；愈创木酚；厄多司坦；白藜芦醇；盐酸吡哆胺(pyridoxamine hydrochloride)；盐酸吡多辛(pyridoxine hydrochloride)；磷酸吡哆醛；琼胶寡糖(agaro-oligosaccharide)；微粉化纯化类黄酮组分(fraction flavonoid purifiee micronise)；褪黑激素；泛癸利酮；L-鸟氨酸；鸟氨酸天冬氨酸盐；盐酸鸟氨酸；L-精氨酸；盐酸精氨酸；精氨酸钠；L-精氨酸单谷氨酸盐(L-arginine monoglutamate)；原卟啉钠；血卟啉；盐酸血卟啉；云芝(Coriolus versicolor)多糖(例如ATSO：用于肝和胆囊的药剂(肝保护剂))；环昔酸；西替沃酮；奥拉米特(urazamide)；阿嗪米特；羟甲香豆素和/或α-萘基乙酸等。所述肝炎预防及抑制剂包括具有等效的药理活性的上述药物的药学可接受的盐以及上述药物的衍生物和类似物。
本发明的制剂中的血管紧张素-II-受体阻断剂为选自氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦、它们的异构体、它们的药学可接受的盐以及它们的前药中的至少一种。坎地沙坦的前药在体内分解为活性成分坎地沙坦，并且优选为坎地沙坦西酯。奥美沙坦的前药在体内分解为活性成分奥美沙坦，并且优选为奥美沙坦酯。
本发明的制剂中的释放控制材料为选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物、亲水聚合物及它们的混合物中的至少一种。所述释放控制材料优选为选自水不溶性聚合物和肠溶聚合物中的至少一种。相对于1重量份的所述血管紧张素-II-受体阻断剂，所述释放控制材料的含量为0.05重量份至30重量份。如果所述释放控制材料的含量低于上述给定范围，则可能难以实现足够的释放性质。另一方面，如果所述释放控制材料的含量高于上述给定的范围，则由于药物的缓释而难以实现明显的临床效应。
相对于1重量份的所述血管紧张素-II-受体阻断剂，所述释放控制材料在本发明制剂中的含量为0.01重量份至100重量份。如果所述释放控制材料的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的延时。另一方面，如果所述释放控制材料的含量高于100重量份，则可能由于药物的缓释而难以实现明显的临床效应。
所述肠溶聚合物指这样的聚合物，其在pH低于5的酸性条件下不溶或稳定，而在pH值为5或更高的特定pH条件下溶解或降解。可用于本发明的肠溶聚合物为选自肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸共聚物、肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物、肠溶马来酸共聚物、肠溶聚乙烯基衍生物及它们的混合物中的至少一种。
优选地，所述肠溶纤维素衍生物为选自琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(或称为琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(或称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶丙烯酸共聚物为选自苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如Eudragit L 100或Eudragit S，Degussa，Germany)、聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物(如Eudragit L 100-55，Degussa，Germany)及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶马来酸共聚物为选自乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物及它们的混合物中的至少一种；并且所述肠溶聚乙烯基衍生物为选自邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚丁酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙酰乙醛酯(polyvinylacetacetal phthalate)及它们的混合物中的至少一种。本发明的制剂中的肠溶聚合物优选为选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯/丙烯酸乙酯共聚物中的至少一种。在本发明的制剂中，所述肠溶聚合物优选为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物。
相对于1重量份的所述活性成分，所述肠溶聚合物的含量可以为0.1重量份至20重量份，优选为0.5重量份至10重量份。如果所述肠溶聚合物的含量低于0.1重量份，则所述肠溶聚合物可能在pH小于5的条件下容易溶解。另一方面，如果所述肠溶聚合物的含量高于20重量份，则可能导致制剂总重量不必要的增加或其过度延迟的释放。
所述水不溶性聚合物是指控制药物释放的药学可接受的水不溶性聚合物。可用于本发明的水不溶性聚合物优选为选自聚乙酸乙烯酯、水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物{例如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如Eudragit NE30D)、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物(如Eudragit RS PO)等}、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种，并且更优选为选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素和乙酸纤维素中的至少一种。相对于1重量份的所述活性成分，所述水不溶性聚合物的含量可以为0.1重量份至30重量份，优选为0.5重量份至20重量份。如果所述水不溶性聚合物的含量低于0.1重量份，则可能无法控制药物的释放。另一方面，如果所述水不溶性聚合物的含量高于30重量份，则药物的释放可能会被过度延迟。
所述疏水化合物是指控制药物释放的药学可接受的水不溶性材料。可用于本发明的疏水化合物可以为选自脂肪酸和脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物中的至少一种。优选地，所述脂肪酸或脂肪酸酯为选自棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸十六酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物中的至少一种；所述脂肪酸醇为选自十八醇十六醇混合物、十六醇、十八醇及它们的混合物中的至少一种；所述蜡为选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物中的至少一种；并且所述无机材料为选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝(veegum)及它们的混合物中的至少一种。更优选巴西棕榈蜡。
相对于1重量份的所述活性成分，所述疏水化合物的含量可以为0.1重量份至20重量份，优选为0.5重量份至10重量份。如果所述疏水化合物的含量低于0.1重量份，则可能无法控制药物的释放。另一方面，如果所述疏水化合物的含量高于20重量份，则药物的释放可能会被过度延迟。
所述亲水聚合物是指控制药物释放的药学可接受的水溶性聚合物。可用于本发明的亲水聚合物可以为选自糖类、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、亲水聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯共聚物及它们的混合物中的至少一种。优选地，所述糖类为选自糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉及它们的混合物中的至少一种；所述纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素(或称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述树胶为选自瓜尔胶、豆角胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢树胶(gum acacia)、阿拉伯胶(gum arabic)、结冷胶、黄原胶及它们的混合物中的至少一种；所述蛋白质为选自明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯基衍生物为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethylaminoacetate)及它们的混合物中的至少一种；所述亲水聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物(如Eudragit E100，Evonik，Germany)及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯衍生物为选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及它们的混合物中的至少一种；并且所述羧乙烯聚合物为卡波姆。所述亲水聚合物的优选实例为选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三乙基氨基乙酯)共聚物中的至少一种。
相对于1重量份的所述活性成分，所述亲水聚合物的含量可以为0.05重量份至30重量份，优选为0.5重量份至20重量份。如果所述亲水聚合物的含量低于0.05重量份，则可能无法控制药物的释放。另一方面，如果所述亲水聚合物的含量高于30重量份，则药物的释放可能会被过度延迟。
若需要，本发明的制剂还可以包含在不损害本发明的效果且不损害药理活性成分的释放的范围内的常用添加剂，例如药学可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂和增溶剂。
在本发明的制剂中，相对于1重量份的所述活性成分，所述添加剂的含量为0.1重量份至300重量份。
可用于本发明的稀释剂的实例可以包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、磷酸二钙及它们的混合物。
可用于本发明的粘合剂的实例可以包括淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚维酮、明胶及它们的混合物。
可用于本发明的崩解剂的实例可以包括淀粉或改性淀粉，如淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉；粘土，如膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝；纤维素，如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；藻胶，如藻酸钠和海藻酸；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠；树胶，如瓜尔胶和黄原胶；交联聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)；发泡剂，如碳酸氢钠和柠檬酸；以及它们的混合物。
可用于本发明的润滑剂的实例可以包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇及它们的混合物。
可用于本发明的稳定剂的实例可以包括抗坏血酸、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯和生育酚衍生物。稳定剂的其它实例可以包括碱化剂，如碱金属盐、碱土金属盐或它们的混合物。优选地，可以使用碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、碳酸镁和和柠檬酸钠。可用于本发明的pH调节剂的实例可以包括酸化剂，如乙酸、己二酸、抗坏血酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和柠檬酸；以及碱化剂，如沉淀碳酸钙、氨水和葡甲胺。
可用于本发明的增溶剂的实例可以包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(如聚山梨酯)和多库酯钠。
另外，本发明的制剂可以任选地包含药学可接受的添加剂，如选自着色剂和芳香剂的各种添加剂。
可用于本发明的添加剂的范围不限于上述添加剂，并且可以以本领域技术人员能够适当选择的常规剂量使用所述添加剂。
可以将本发明的制剂制备成多种制剂。也就是说，可以将本发明的制剂配制成片剂(如未包衣片剂、薄膜衣片剂、多层片剂和压制包衣片剂)、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
所述未包衣片剂可以是通过利用压片机等压制含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的颗粒而获得的片剂。
可以通过以下方式制备未包衣片剂：用释放控制材料包覆含有血管紧张素-II-受体阻断剂的微粒(particle)、颗粒(granule)或丸，然后与药学可接受的赋形剂混合并压制成均匀的重量。
所述薄膜衣片剂可以是这样的片剂，即其中含有血管紧张素-II-受体阻断剂的片剂被含有释放控制材料的薄膜包衣层所包覆，所述包覆是利用包衣机等完成的。可以通过以下方法制备薄膜衣片剂：将含有血管紧张素-II-受体阻断剂的微粒、颗粒或丸压制成均匀的重量，从而制备片剂，并且用释放控制材料包覆所得的片剂，然后进行干燥以制备薄膜衣片剂，或者用用于改善稳定性的包衣溶液包覆所得的薄膜衣片剂，从而制备薄膜衣片剂。此外，为了改善稳定性或实现药物的缓释，可以用包衣溶液包覆缓释颗粒的压制未包衣片剂，从而制备薄膜衣片剂。
所述多层片剂可以是形成为具有以下层状结构的片剂：含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的层，以及含有释放控制材料的层。可以配制含有释放控制材料的层以使其不含血管紧张素-II-受体阻断剂。可以利用多层压片机，通过添加被含有血管紧张素-II-受体阻断剂的释放控制材料所包覆的微粒、颗粒或丸、含有药学可接受的赋形剂的层以及含有释放控制材料与药学可接受的赋形剂的层(缓释层)来将多层片剂压制成双层片剂的形式。若需要，还可以通过在双层片剂上再添加另一层来制备三层或更多层片剂。可以通过将多层片剂包衣来制备包衣多层片剂。
所述压制包衣片剂可以是这样的片剂，其包含含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的内芯片剂以及含有释放控制材料的包封所述内芯片剂的外表面的外层。也就是说，所述压制包衣片剂可以是这样的片剂，其包含：包封所述含有血管紧张素-II-受体阻断剂的片剂的外表面并含有释放控制材料的包衣层，以及包封所述包衣层的外表面并含有释放控制材料的外层；或者可以是渗透压制包衣片剂(osmotic press-coated tablet)，其包含作为内芯的，通过渗透压来释放药物的渗透内芯片剂。
所述胶囊剂可以是这样的形式，其中选自微粒、颗粒、丸和片中的至少一种填充于胶囊中。可以通过以下方法来制备胶囊剂：利用装胶囊机将含有血管紧张素-II-受体阻断剂并用释放控制材料包衣的颗粒填充于胶囊中，或者将其任选地与含有药学可接受的赋形剂和/或释放控制材料的微粒或颗粒共同填充于胶囊中。
此外，可以通过以下方法来制备胶囊剂：利用装胶囊机将用释放控制材料包衣并含有血管紧张素-II-受体阻断剂的丸填充于胶囊中，或者将其任选地与含有药学可接受的赋形剂和/或释放控制材料的微粒或颗粒共同填充于胶囊中。
此外，可以通过以下方法来制备胶囊剂：利用装胶囊机将用释放控制材料包衣并含有血管紧张素-II-受体阻断剂的薄膜衣片填充于胶囊中，或者将其任选地与含有药学可接受的赋形剂和/或释放控制材料的微粒或颗粒共同填充于胶囊中。
本发明的制剂可以是没有另外包衣的未包衣片剂形式的制剂，或者可以视需要提供为包衣片剂的形式，所述包衣片剂还包含在制剂外面形成的包衣层。包衣层的制剂可以提供能够进一步保证药理活性成分的稳定性的制剂。
本领域技术人员可以从能够在片剂层的表面形成膜样包衣层的方法中适当选择形成包衣层的方法，例如流化床包衣法和锅包衣法。优选地使用锅包衣法。
可以利用成膜剂、成膜助剂或它们的混合物形成包衣层。例如，所述成膜剂可以为纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、糖类衍生物、聚乙烯基衍生物、蜡、脂肪、明胶及它们的混合物，并且所述成膜助剂可以为聚乙二醇、乙基纤维素、甘油酯、氧化钛、滑石、邻苯二甲酸二乙酯及它们的混合物。
所述包衣层的含量可以为基于片剂总重的0.5重量％至15重量％(％w/w)。
如果所述包衣层的含量低于0.5重量％，则可能难以实现产品的保护及其取决于制剂的稳定性。另一方面，如果所述包衣层的含量高于15重量％，则可能影响药理活性成分的释放曲线。
本发明的制剂可以包含渗透调节剂，并且可以被半透膜包衣基质所包覆。
所述渗透调节剂优选为选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂及它们的混合物中的至少一种。
相对于1重量份的所述活性成分，所述渗透调节剂的含量可以为0.01重量份至10重量份，优选为0.05重量份至0.5重量份。如果所述渗透调节剂的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的时间治疗释放。另一方面，如果所述渗透调节剂的含量高于10重量份，则可能由于药物缓释而难以实现明显的临床效应。
所述半透膜包衣基质是共混于药物制剂的包衣层中的材料，并且意指用于形成膜的材料，所述膜能够被某些成分通过，而其它成分则不能通过。本发明中的半透包衣基质可以使用上述水不溶性聚合物。
例如，可用于本发明的半透膜包衣基质为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。
相对于1重量份的所述活性成分，所述半透膜包衣基质的含量可以为0.01重量份至10重量份，优选为0.05重量份至1.25重量份。如果所述半透膜包衣基质的含量低于0.01重量份，则可能难以实现足够的延时。另一方面，如果所述半透膜包衣基质的含量高于10重量份，则存在与不释放药物或过长延时有关的问题。
本发明的制剂可以在每天5p.m.至11p.m之间给药一次，并且可以与被细胞色素代谢的药物联合给药。
所述被细胞色素代谢的药物的实例包括：脂质抑制剂，其是选自辛伐他汀和阿托伐他汀中的至少一种；抗高血压剂，其是选自氨氯地平、非洛地平、卡维地洛和阿利吉仑中的至少一种；抗组胺剂，其是选自氯雷他定和氮卓斯汀中的至少一种；镇痛剂，其是选自对乙酰氨基酚和曲马多中的至少一种；抗抑郁剂，其是选自阿米替林和丙咪嗪中的至少一种；抗凝血剂，其是华法林；止吐剂，其是选自氯丙嗪和格拉司琼中的至少一种；抗惊厥剂，其是卡马西平；抗痤疮剂(类视色素)，其是异维A酸；抗精神病剂，其是利培酮；抗抑郁剂，其是选自丙炔和文拉法辛中的至少一种；人免疫缺陷病毒(HIV)-抗病毒剂(蛋白酶抑制剂)，其是呋山那韦；抗真菌剂，其是伊曲康唑；噻唑烷二酮抗糖尿病剂，其是吡格列酮；减肥剂，其是西布曲明；抗勃起功能障碍剂，其是西地那非；以及抗失禁剂，其是托特罗定。
此外，本发明还提供了药物制剂，其包含：含有作为药理活性成分的肝炎预防及抑制剂的速释(prior-release)隔室，和含有作为药理活性成分的血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释隔室。
优选地，在开始释放包含于所述速释隔室中的药理活性成分后1至4小时时释放包含于所述缓释隔室中的药理活性成分。在开始释放包含于所述速释隔室中的药理活性成分后4小时内释放低于40重量％的包含于所述缓释隔室中的药理活性成分。
此外，优选地，包含于所述速释隔室中的药理活性成分在其开始释放后1小时内以高于85重量％的水平释放。
所述肝炎预防及抑制剂在本发明制剂中的含量为0.01μg至1g。
所述血管紧张素-II-受体阻断剂在本发明制剂中的含量为5mg至600mg。
在下文中会更详细地描述本发明的药物制剂的各自的隔室。
1.速释隔室
“速释隔室”是指在本发明的药物制剂中先于“缓释隔室”而释放的隔室。除了“药理活性成分以外”，速释隔室还可以视需要含有“药学可接受的添加剂”。
(1)药理活性成分
速释隔室的药理活性成分为肝炎预防及抑制剂，其与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂中所述的相同。
(2)药学可接受的添加剂
本发明的制剂还可以含有在不损害本发明的效果且不损害药理活性成分的释放的范围内的常用添加剂，如药学可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂和增溶剂。所述药学可接受的添加剂的细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂中所述的相同。
2.缓释隔室
在本发明中，“缓释隔室”是指这样的隔室，其活性成分在“速释隔室”的活性成分释放后，以特定的时间间隔释放。缓释隔室可以含有：(1)“药理活性成分”；和(2-1)“释放控制材料”或(2-2)渗透调节剂和半透膜包衣基质；以及(3)若需要，“药学可接受的添加剂”。
(1)药理活性成分
缓释隔室的药理活性成分为血管紧张素-II-受体阻断剂，并且还可以视需要包含速释隔室的肝炎预防及抑制剂。本发明的制剂中的缓释隔室的药理活性成分以如下水平释放：至开始释放速释隔室的药理活性成分后2小时为止，释放量低于缓释隔室的活性成分总重量的40％。优选地，缓释隔室的药理活性成分以如下水平释放：至开始释放速释隔室的药理活性成分后2小时为止，释放量低于缓释隔室的药理活性成分总重量的20％。
所述血管紧张素-II-受体阻断剂和肝炎预防及抑制剂的细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂的相同。
(2-1)释放控制材料
本发明的药物制剂中的缓释隔室含有释放控制材料。在隔室和制剂的类型不同的条件下，所述释放控制材料的细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂相同。
(2-2)渗透调节剂和半透膜包衣基质
本发明的缓释隔室可以是含有渗透调节剂并被半透膜包衣基质所包覆的隔室。
所述渗透调节剂和半透膜包衣基质的细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂相同。
(3)药学可接受的添加剂
除了(2-1)释放控制材料和(2-2)渗透调节剂及半透膜包衣基质以外，本发明的制剂还可以包含在不损害本发明的效果且不危害缓释性质的范围内的常用添加剂，例如药学可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、消泡剂和增溶剂。
所述药学可接受的添加剂的细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂相同。
可以将本发明的药物制剂制备成多种制剂，例如片剂(如未包衣片剂、包衣片剂、多层片剂和压制包衣片剂)、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
本发明的制剂可以是未包衣片剂的形式，所述未包衣片剂通过以下方式获得：任选地将速释隔室形成颗粒等以及缓释隔室形成颗粒等与添加剂进行后混合(post-mixing)，然后进行压片以使速释隔室与缓释隔室存在于单个片剂中，由此分别释放单独隔室的活性成分以表现出每种药物的效力。
本发明的制剂可以是双相骨架片剂(two-phase matrix tablet)的形式，所述双相骨架片剂通过以下方式获得：将缓释隔室与速释隔室均匀地混合，然后进行压片。
此外，本发明的药物制剂可以是薄膜衣片剂的形式，所述薄膜衣片剂包含由缓释隔室组成的片剂以及由包封所述片剂的外部的速释隔室组成的薄膜包衣层，由此在薄膜包衣层溶解时首先释放薄膜包衣层的活性成分。
此外，本发明的药物制剂可以是多层片剂的形式，所述多层片剂具有缓释隔室和速释隔室的多层结构，其每一隔室均通过以下方式获得：将构成缓释隔室和速释隔室的颗粒与药物添加剂混合，并且利用多层压片机将混合物压制成双层或三层片剂。所得的制剂为用于口服给药的片剂，其被配制为根据单独的层而实现药物的速释和缓释。
此外，本发明的药物制剂可以是压制包衣片剂的形式，所述压制包衣片剂包含由缓释隔室组成的内芯片剂与由包封所述内芯片剂的外表面的速释隔室组成的外层。所述压制包衣片剂可以为渗透压制包衣片剂。所述渗透压制包衣片剂是这样的制剂，其中为了药物缓释而通过掺入渗透调节剂的方式将片剂混合物压制成片剂，将片剂表面用半透膜包衣基质包覆以制备内芯，将构成速释隔室的颗粒与药物添加剂混合以制备外层，然后进行压片以形成具有缓释内芯和包封该内芯的表面的速释层的制剂。
本发明的药物制剂可以为胶囊剂的形式，所述胶囊剂含有由缓释隔室形成的微粒、颗粒、丸或片，以及由速释隔室形成的微粒、颗粒、丸或片。
由胶囊剂的缓释隔室形成的片剂可以是渗透包衣片剂，所述渗透包衣片剂包含该片剂中的渗透调节剂，并且在该片剂的表面具有半透膜包衣基质。
所述胶囊剂的基质材料可以是选自明胶、琥珀酸明胶(succinate gelatin)、羟丙基甲基纤维素及它们的混合物中的一种。
此外，本发明的药物制剂可以是药盒的形式，所述药盒包含缓释隔室和速释隔室。特别地，所述药盒包含(a)速释隔室、(b)缓释隔室以及(c)用于填充速释隔室和缓释隔室的容器。可以将药盒制备为这样的药盒形式，其中制备构成速释隔室的微粒、颗粒、丸或片，分别制备构成缓释隔室的颗粒、丸或片，并将由此制备的两种隔室材料填充进箔、泡(blister)或瓶中以制备用于将不同药物同时给药的剂型。
本发明的制剂还可以包含缓释隔室和/或速释隔室外的包衣层。也就是说，为了药物的控制释放或制剂的稳定性，可以将由缓释隔室和/或速释隔室形成的微粒、颗粒、丸或片的表面进行包覆。
此外，本发明的制剂还可以是没有另外包衣的未包衣片剂形式的制剂，或者可以视需要提供为包衣片剂的形式，所述包衣片剂还包含在制剂外面形成的包衣层。包衣层的制剂可以提供能够进一步保证药理活性成分的稳定性的制剂。所述包衣的细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂相同。
本发明的制剂可以在每天5p.m.至11p.m之间给药一次，并且可以与被细胞色素代谢的药物联合给药。其细节与含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的药物制剂相同。
优选地，可以通过本领域已知的适当方法(例如，利用在Chronotherapeutics(2003，Peter Redfern，PhP)中所公开的时间疗法的原理)，特别是通过包括以下步骤的方法，取决于单独的疾病或成分而将本发明的药物制剂配制为期望的剂型。
步骤1是通过以下方法来获得缓释颗粒或片剂的步骤：将缓释隔室的药理活性成分与一种或两种选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物和亲水聚合物的释放控制材料以及药学可接受的常规添加剂进行混合、捏合、干燥、造粒或包衣，以及压片；或者通过将所述药理活性成分和渗透调节剂以及常规药学可接受的添加剂进行混合、捏合、干燥、造粒或压片，然后用半透膜包衣基质进行包衣。
步骤2是通过以下方法来获得速释颗粒或片剂的步骤：通过将速释隔室的药理活性成分以及常规药学可接受的添加剂进行诸如混合、捏合、干燥、造粒或包衣以及压片的制备口服固体制剂的常规方法。
步骤3是通过以下方法来获得口服给药制剂的步骤：通过将步骤1和2中各自所获得的颗粒或片剂与药学可接受的赋形剂混合，并将混合物压制成片剂或将混合物填充于用于口服给药的胶囊中。
步骤1可以在步骤2之后进行，或者步骤1可以与步骤2同时进行。
可以根据上述操作来制备本发明的药物制剂，并且下文中将更为详细的描述步骤3的配制方法，但是本发明并不限于此。
1.双相骨架片剂的制备
将步骤1中制备的微粒或颗粒任选地用释放控制材料包衣，然后与步骤2中制备的颗粒混合，然后压制成均匀的重量，从而制备片剂。为了改进稳定性或形状，可以视需要将所得的片剂进行薄膜包衣。
2.含有药理活性成分的薄膜衣片剂的制备
将步骤1中制备的包衣片或颗粒任选地用释放控制材料包衣，并干燥，然后压制成均匀的重量，并且还任选地进行包衣以制备片剂。另外，将速释隔室的药理活性成分溶于并分散于水溶性薄膜包衣溶液中，并包覆在步骤1中获得的片剂的外层上，从而制备在薄膜包衣中含有药理活性成分的口服薄膜衣片剂。
3.多层片剂的制备
将步骤1中制备的颗粒任选地用释放控制材料包衣，并干燥。利用多层压片机将经干燥的颗粒与步骤2中制备的颗粒进行压片，从而获得双层片剂。根据制剂设计或者视需要，还可以通过在双层片剂上另外添加释放佐剂层来制备三层或更多层的片剂。可以通过将多层片剂包衣来制备包衣多层片剂。
4.压制包衣片剂的制备
将在步骤1中制备的包衣片剂或颗粒任选地用释放控制材料包衣，并干燥，然后压制成均匀的重量。任选地进行另外的包衣后，将所得的颗粒用作内芯，并利用压制包衣压片机将其与步骤2中制备的颗粒进行压片，从而提供压制包衣片剂，其中步骤1的片剂的表面被速释层所包封。可以通过将压制包衣片剂包衣来制备包衣的压制包衣片剂。
5.胶囊剂(含有颗粒或片)的制备
将步骤1中制备的颗粒任选地用释放控制材料包衣，并干燥。可以将经干燥的颗粒与步骤2中制备的颗粒置于装胶囊机中，并以每种主要成分的有效量填充于具有给定大小的胶囊中，从而制备胶囊剂。
6.胶囊剂(丸)的制备
(1)将缓释隔室的药理活性成分、释放控制材料以及视需要添加的药学可接受的添加剂溶于或悬浮于水、有机溶剂或混合溶剂中。将该溶液或悬浮液包覆于糖丸上并干燥，并且若需要，用溶于水、有机溶剂或混合溶剂的一种或多种释放控制材料进行包衣，然后干燥。可以将混合物与步骤2中制备的颗粒或步骤3中获得的片剂混合，然后利用装胶囊机将其填充于胶囊中，从而制备胶囊剂。
(2)可以将速释隔室的药理活性成分与药学可接受的添加剂溶于或悬浮于水、有机溶剂或混合溶剂中，包覆在糖丸上，然后干燥，并与含有缓释隔室的药理活性成分的(1)部分的控释丸剂混合，并利用装胶囊机填充于胶囊中以制备胶囊剂。
考虑到体内药理作用的表现时间，本发明的制剂是基于时间疗法而设计的，并且在将其给药时提高药理和临床降血压效果以及预防并发症的效果，从而与给药后在体内立即释放的血管紧张素-II-受体阻断剂单一药物的给药相比，延迟了药物的释放。此外，考虑到代谢酶的相互作用，本发明的药物制剂是基于外源物(xenobiotics)而设计的，并且所述制剂提高药理和临床降血压效果以及预防并发症的效果，并且进一步降低不良副作用，从而与被肝细胞色素代谢的药物相比，延迟了药物的释放，因而在不引起在肝中通过相同酶细胞色素代谢的不同药物之间的竞争的情况下提供了不同药物之间的释放的延时间隔。此外，本发明的药物制剂可以预防和抑制由于长期给药或过量给药所引起的药物诱发性肝炎的发生。
有益效果
当服用本发明的制剂时，所述制剂提高药理和临床降血压以及预防并发症的功效，有助于避免与在肝中通过相同酶代谢的药物的相互作用，并且预防和抑制由于长期给药所引起的药物诱发性肝炎的发生。
附图说明
图1为表示替米沙坦单一药物与实施例1的制剂的溶出曲线的图。
图2为表示氯沙坦单一药物与实施例5的制剂的溶出曲线的图。
图3为表示实施例8至11的制剂的溶出曲线的图。
图4为表示实施例10和12至14的制剂的比较溶出曲线的图。
图5为表示缬沙坦单一药物和实施例32的制剂的溶出曲线的图。
图6为表示坎地沙坦单一药物和实施例35的制剂的溶出曲线的图。
图7为表示奥美沙坦酯单一药物和实施例40的制剂的溶出曲线的图。
图8为表示依普罗沙坦单一药物和实施例43的制剂的溶出曲线的图。
图9为表示厄贝沙坦单一药物和实施例45的制剂的溶出曲线的图。
发明实施方式
现在，将参照以下实施例更为详细地描述本发明。这些实施例仅为例示本发明而提供，而不应解释为对本发明的范围和精神的限制。
<实施例1>含有血管紧张素-II-受体阻断剂的未包衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒的制备
根据下表1所示的成分含量，将替米沙坦、微晶纤维素、山梨醇、葡甲胺和氢氧化钠通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水(70mg/片)中来制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将聚乙酸乙烯酯溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(240mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒和硬脂酸镁置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂以制备血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释未包衣片剂。
<实施例2>含有血管紧张素-II-受体阻断剂的未包衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒的制备
根据下表1所示的成分含量，将厄贝沙坦、预胶化淀粉、乳糖和交联羧甲基纤维素钠通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将泊洛沙姆188溶于纯净水(90mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32.0％)和乙酸纤维素(乙酰基39.8％)溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(800mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥。将经干燥的材料、微晶纤维素和胶体二氧化硅置于双锥体混合器中，然后进行混合以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒和硬脂酸镁置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释未包衣片剂。
<实施例3>含有血管紧张素-II-受体阻断剂的未包衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒的制备
根据下表1所示的成分含量，将缬沙坦、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水(100mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，分别制备羟丙基甲基纤维素在纯净水(70mg/片)中的溶液和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(120mg/片)中的溶液。将颗粒置于流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中，然后用所制备的溶液进行两步包衣。完成包衣过程后，进行干燥以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒和硬脂酸镁置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释未包衣片剂。
<实施例4>含有血管紧张素-II-受体阻断剂的未包衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒的制备
根据下表1所示的成分含量，将氯沙坦钾、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和乳糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(1200mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥。将经干燥的材料与胶体二氧化硅置于双锥体混合器中，然后进行混合以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒和硬脂酸镁置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释未包衣片剂。
<实施例5>含有缓释颗粒的薄膜衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂的制备
根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例4的1)和2)部分相同的方式制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂。
2)薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，SejongMachinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表1所示的成分组成，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(400mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备含有血管紧张素-II-受体阻断剂的薄膜衣片剂。
<实施例6>含有缓释颗粒的薄膜衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂的制备
除了用依普罗沙坦代替氯沙坦钾之外，根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例4的1)和2)部分相同的方式制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂。
2)薄膜包衣
根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例5的2)部分中制备薄膜包衣层相同的方式制备含有缓释颗粒的薄膜衣片剂。
<实施例7>含有缓释颗粒的薄膜衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂的制备
根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例1的1)和2)部分相同的方式制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂。
2)薄膜包衣
根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例5的2)部分中制备薄膜包衣层相同的方式制备含有缓释颗粒的薄膜衣片剂。
<实施例8至11>含有缓释薄膜的薄膜衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂未包衣片剂的制备
在实施例8中，对于血管紧张素-II-受体阻断剂缓释薄膜衣片剂的制备，根据下表2所示的成分组成，将氯沙坦钾、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物和胶体二氧化硅通过35号筛进行筛分，并在双锥体混合器中混合30分钟以制备混合物。向混合物中添加硬脂酸镁，然后混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备血管紧张素-II-受体阻断剂未包衣片剂。
在实施例9至11中，根据下表1所示的成分组成和含量，以与上文相同的方式制备血管紧张素-II-受体阻断剂未包衣片剂。
2)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释薄膜衣片剂的制备
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表2所示的成分含量，将乙基纤维素和Acryl-EZE溶于并分散于纯净水(80mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备含有缓释薄膜的血管紧张素-II-受体阻断剂缓释薄膜衣片剂。
3)含有缓释薄膜的薄膜包衣
将2)部分中制备的缓释薄膜衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，并根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例5的2)部分中制备薄膜包衣层相同的方式进行包衣，从而制备含有缓释薄膜的薄膜衣片剂。
<实施例12至14>含有缓释薄膜的薄膜衣片剂的制备
1)血管紧张素-II-受体阻断剂未包衣片剂的制备
在实施例12至14中，根据下表2所示的成分组成与含量，以与实施例8的1)部分相同的方式制备血管紧张素-II-受体阻断剂未包衣片剂。
2)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释薄膜衣片剂的制备
在实施例12至14中，将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表2所示的成分含量，将聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和Acryl-EZE溶于并分散于纯净水(80mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备含有缓释薄膜的血管紧张素-II-受体阻断剂缓释薄膜衣片剂。
3)含有缓释薄膜的薄膜包衣
在实施例2至14中，将2)部分中制备的缓释薄膜衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，并根据下表1所示的成分组成和含量，以与实施例5中的2)部分中制备薄膜包衣层相同的方式进行包衣，从而制备含有缓释薄膜的薄膜衣片剂。
<实施例15>胶囊剂的制备(颗粒)
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒的制备
根据下表3所示的成分含量，将奥美沙坦酯、微晶纤维素和预胶化淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(30mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将聚乙酸乙烯酯溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(240mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒。
2)混合与胶囊填充
向1)部分中制备的颗粒中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的缓释制剂。
<实施例16>胶囊剂的制备(丸)
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释丸的制备
将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG 1：Glatt)中。同时，将羟丙基甲基纤维素和氯沙坦钾溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(750mg/片)中以制备粘合溶液，然后将其喷洒于糖种上以形成含有血管紧张素-II-受体阻断剂的丸剂，然后进行干燥。将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)在乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(1200mg/片)中的溶液喷洒于颗粒上以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释丸剂。
2)混合与胶囊填充
向1)部分中制备的丸剂中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例17>胶囊剂的制备(片)
1)血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂的制备
根据下表3所示的成分组成和含量，以与实施例8的1)部分相同的方式制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释未包衣片剂。
2)含有缓释薄膜的薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表3所示的成分含量，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于并分散于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(80mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备含有缓释薄膜的血管紧张素-II-受体阻断剂薄膜衣片剂。
3)混合与胶囊填充
将2)部分的最终产物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例18>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的未包 衣片剂的制备
1)缓释颗粒的制备
根据下表3所示的成分含量，将替米沙坦、α-硫辛酸、微晶纤维素、山梨醇和葡甲胺通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和氢氧化钠溶于纯净水(70mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将聚乙酸乙烯酯溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(1200mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备期望的颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的缓释颗粒与硬脂酸镁按照下表3所示的含量置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备含有α-硫辛酸和替米沙坦的未包衣片剂。
<实施例19>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的未包 衣片剂的制备
1)缓释颗粒的制备
根据下表3所示的成分含量，将厄贝沙坦、β-胡萝卜素、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和交联羧甲基纤维素钠通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将泊洛沙姆188溶于纯净水(100mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32.0％)和乙酸纤维素(乙酰基39.8％)溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(800mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的缓释颗粒与胶体二氧化硅和硬脂酸镁按照下表3所示的含量置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备含有β-胡萝卜素和厄贝沙坦的未包衣片剂。
<实施例20>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的未包 衣片剂的制备
1)缓释颗粒的制备
根据下表3所示的成分含量，将缬沙坦、水飞蓟素、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水(70mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素在纯净水(70mg/片)中的溶液和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)在乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(120mg/片)中的溶液在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的缓释颗粒和硬脂酸镁按照下表3所示的含量置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备含有水飞蓟素和缬沙坦的未包衣片剂。
<实施例21>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的未包 衣片剂的制备
1)缓释颗粒的制备
根据下表3所示的成分含量，将氯沙坦钾、联苯双酯、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和乳糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(120mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥。将经干燥的材料与胶体二氧化硅置于双锥体混合器中，然后进行混合以制备含有联苯双酯和氯沙坦的缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的缓释颗粒与硬脂酸镁按照下表3所示的含量进行放置，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备缓释未包衣片剂。
<实施例22>含有血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒和肝炎预防及抑制 剂速释薄膜的薄膜衣片剂的制备
1)含有氯沙坦钾的缓释未包衣片剂的制备
除了不加入联苯双酯之外，根据下表3所示的成分组成和含量，以实施例21的1)和2)部分相同的方式制备缓释未包衣片剂。
2)含有乙酰半胱氨酸的薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表3所示的成分组成，将乙酰半胱氨酸、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于纯净水(260mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备包含含有乙酰半胱氨酸的速释薄膜层和含有氯沙坦钾的缓释颗粒的薄膜衣片剂。
<实施例23>含有血管紧张素-II-受体阻断剂缓释颗粒和肝炎预防及抑制 剂速释薄膜的薄膜衣片剂的制备
1)缓释未包衣片剂的制备
根据下表3所示的成分含量，将依普罗沙坦、富硒酵母、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和乳糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于乙醇(220mg/片)和二氯甲烷(980mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥。将经干燥的材料和胶体二氧化硅置于双锥体混合器中，然后进行混合以制备缓释颗粒。
2)压片
将1)部分中制备的缓释颗粒和硬脂酸镁按照下表3所示的含量置于双锥体混合器中，然后最终混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备含有富硒酵母和依普罗沙坦的未包衣片剂。
3)含有ATSO(云芝多糖)的薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表3所示的成分组成，将ATSO(云芝多糖)、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于纯净水(260mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备包含含有云芝多糖(ATSO)的速释薄膜层以及含有富硒酵母和氯沙坦的缓释颗粒的薄膜衣片剂。
<实施例24>含有血管紧张素-II-受体阻断剂颗粒和肝炎预防及抑制剂速 释薄膜的薄膜衣片剂的制备
1)含有替米沙坦的缓释未包衣片剂的制备
根据下表3所示的成分组成和含量，以与实施例1的1)和2)部分相同的方式制备缓释未包衣片剂。
2)含有西替沃酮的薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据下表3所示的成分组成，将西替沃酮、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于纯净水(260mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备包含含有西替沃酮的速释薄膜层和含有替米沙坦的缓释颗粒的薄膜衣片剂。
<实施例25>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释 薄膜衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
根据下表4所示的成分组成，将氯沙坦钾、奥拉米特、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物和胶体二氧化硅通过35号筛进行筛分，并在双锥体混合器中混合30分钟以制备混合物。向混合物中添加硬脂酸镁，然后混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备含有奥拉米特和氯沙坦钾的未包衣片剂。
2)缓释薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。同时，将乙基纤维素和Acryl-EZE溶于并分散于纯净水(400mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备具有缓释薄膜并含有奥拉米特和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例26>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释 薄膜衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
除了包含微粉化纯化类黄酮组分代替奥拉米特之外，根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。
2)缓释薄膜包衣
根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的2)部分相同的方式制备含有微粉化纯化类黄酮组分和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例27>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释 薄膜衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
除了包含环昔酸代替奥拉米特之外，根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。
2)含有缓释薄膜的薄膜包衣
根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的2)部分相同的方式制备含有环昔酸和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例28>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的薄膜 衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
除了包含核黄素四丁酸酯、抗坏血酸和盐酸吡哆胺代替奥拉米特之外，根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。
2)缓释薄膜包衣
根据下表4所示的成分组成和含量，以实施例25的2)部分相同的方式制备含有核黄素四丁酸酯、抗坏血酸、盐酸吡哆胺和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例29>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的薄膜 衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
除了包含琼胶寡糖和褪黑激素代替奥拉米特之外，根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。
2)含有缓释薄膜的薄膜包衣
将1)部分中制备的未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。同时，将聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和Acryl-EZE溶于并分散于纯净水(400mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备具有缓释薄膜并含有琼胶寡糖、褪黑激素和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例30>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释 薄膜衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
除了包含熊去氧胆酸代替奥拉米特之外，根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。
2)含有缓释薄膜的薄膜包衣
根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例29的2)部分相同的方式制备含有熊去氧胆酸和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例31>含有肝炎预防及抑制剂和血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释 薄膜衣片剂的制备
1)未包衣片剂的制备
除了包含萘基乙酸和阿嗪米特代替奥拉米特之外，根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例25的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。
2)含有缓释薄膜的薄膜包衣
根据下表4所示的成分组成和含量，以与实施例29的2)部分相同的方式制备含有萘基乙酸、阿嗪米特和氯沙坦钾的缓释薄膜衣片剂。
<实施例32>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的多层片剂的制备
1)缬沙坦缓释层的制备
根据下表5所示的成分含量，将缬沙坦、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素溶于纯净水(32mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上(第一包衣)。同时，将乙酸纤维素(乙酰基32％)和乙酸纤维素(乙酰基39.8％)溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(640mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于上述已包衣的材料上(第二包衣)。完成包衣过程后，进行干燥以制备缬沙坦缓释层。
2)肝炎预防及抑制剂速释层的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将泛癸利酮、血卟啉、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(60mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分以制备肝炎预防及抑制剂速释层。
3)压片
将1)部分的半成品与硬脂酸镁混合，并置于第一粉末进料器中。将2)部分的半成品与硬脂酸镁混合，并置于第二粉末进料器中。利用多层压片机(MRC-37T：Sejong，South Korea)，在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的产品压制成片剂，从而制备多层片剂。
<实施例33>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的多层片剂的制备
1)氯沙坦缓释层的制备
根据下表5所示的成分含量，将氯沙坦钾、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和乳糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素(乙酰基32％)和乙酸纤维素(乙酰基39.8％)溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(820mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备氯沙坦缓释层。
2)肝炎预防及抑制剂速释层的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将盐酸精氨酸、盐酸鸟氨酸、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分以制备肝炎预防及抑制剂速释层。
3)压片和包衣
将1)部分的半成品与硬脂酸镁混合，并置于第一粉末进料器中。将2)部分的半成品与硬脂酸镁混合，并置于第二粉末进料器中。利用多层压片机(MRC-37T：Sejong，South Korea)，在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的产品压制成片剂，从而制备多层片剂。
<实施例34>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的多层片剂的制备
1)氯沙坦缓释层的制备
根据下表5所示的成分含量，将氯沙坦钾、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和乳糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-50)和聚乙二醇6000溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(600mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备氯沙坦缓释层。
2)肝炎预防及抑制剂速释层的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将厄多司坦、愈创木酚、肌酸、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分以制备肝炎预防及抑制剂速释层。
3)压片和包衣
将1)部分的半成品与硬脂酸镁混合，并置于第一粉末进料器中。将2)部分的半成品与硬脂酸镁混合，并置于第二粉末进料器中。利用多层压片机(MRC-37T：Sejong，South Korea)，在可以最小化夹层掺入的条件下，将进料器中的产品压制成片剂。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(600mg/片)中以制备包衣溶液。在Hi-coater(SFC-30N：Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中用包衣溶液将压制片剂包覆以形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
<实施例35>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的压制包衣片剂的制备
1)坎地沙坦西酯缓释内芯片的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将坎地沙坦西酯、乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇6000和羧甲基纤维素钙通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(300mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将经筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂。将压制片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，然后用琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素在乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(550mg/片)中的包衣溶液进行包衣，从而制备坎地沙坦西酯缓释包衣内芯片。
2)肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒的制备
根据下表4所示的成分组成和含量，将核黄素、胆钙化醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水中(80mg/片)以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将经筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合以制备肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒。
3)压片
利用压制包衣压片机(RUD-1：Kilian)制备压制包衣片剂，以使1)部分中制备的坎地沙坦西酯缓释未包衣片置于片剂的内部，而2)部分中制备的肝炎预防及抑制剂速释颗粒置于片剂的外部。
<实施例36>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的压制包衣片剂的制备
1)依普罗沙坦缓释内芯片的制备
根据下表5所示的成分含量，将依普罗沙坦、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和乳糖通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂。将压制片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，然后用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-50)和聚乙酸乙烯酯在乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(200mg/片)中的包衣溶液进行包衣，从而制备依普罗沙坦缓释包衣内芯片。
2)肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将L-谷胱甘肽、L-谷氨酰胺、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合以制备肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒。
3)压片和包衣
利用压制包衣压片机(RUD-1：Kilian)制备压制包衣片剂，以使1)部分中制备的依普罗沙坦缓释未包衣片置于片剂的内部，而2)部分中制备的肝炎预防及抑制剂速释颗粒置于片剂的外部。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛和滑石溶于并分散于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(800mg/片)中以制备包衣溶液。将压制包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，然后用包衣溶液进行包覆以制备包衣压制包衣片剂。
<实施例37>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的压制包衣片剂的制备
1)氯沙坦缓释内芯片的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，以与实施例8的1)部分相同的方式压制未包衣片剂。将压制片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。将羟丙基甲基纤维素在纯净水(10mg/片)中的溶液包覆于压制片剂上(第一包衣)。然后将Acryl-EZE在纯净水(80mg/片)中的包衣溶液再次包覆于颗粒上(第二包衣)，从而制备依普罗沙坦缓释包衣内芯片。
2)肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将亚硒酸钠、银杏提取物、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合以制备肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒。
3)压片和包衣
利用压制包衣压片机(RUD-1：Kilian)制备压制包衣片剂，以使1)部分中制备的氯沙坦缓释未包衣片置于片剂的内部，而2)部分中制备的肝炎预防及抑制剂速释颗粒置于片剂的外部。
<实施例38>含有肝炎预防及抑制剂速释层和血管紧张素-II-受体阻断剂 缓释层的压制包衣片剂的制备
1)替米沙坦缓释内芯片的制备
根据下表5所示的成分含量，将替米沙坦、微晶纤维素、山梨醇和葡甲胺通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮和氢氧化钠溶于纯净水(70mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将经筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂。将压制片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。同时，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(80mg/片)中以制备包衣溶液，然后将其包覆于压制片剂上以制备替米沙坦缓释包衣内芯片。
2)肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒的制备
根据下表5所示的成分组成和含量，将丁羟茴醚、鸟氨酸、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将经筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合以制备肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒。
3)压片和包衣
利用压制包衣压片机(RUD-1：Kilian)制备压制包衣片剂，以使1)部分中制备的替米沙坦缓释未包衣片置于片剂的内部，而2)部分中制备的肝炎预防及抑制剂速释颗粒置于片剂的外部。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、氧化钛和滑石溶于并分散于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(350mg/片)中以制备包衣溶液。将压制包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，然后用包衣溶液进行包覆以制备包衣压制包衣片剂。
<实施例39>渗透压制包衣片剂的制备
1)坎地沙坦西酯缓释渗透内芯片的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将坎地沙坦西酯、微晶纤维素、和氯化钙通过35号筛进行筛分，并在双锥体混合器中混合30分钟以制备混合物。向混合物添加硬脂酸镁，然后混合4分钟。利用旋转压片机(MRC-33：Sejong，South Korea)将最终混合物压制成片剂。完成压片过程后，将乙基纤维素分散于纯净水(50mg/片)中以制备分散液，然后将其在Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中包覆于内芯片剂上，从而制备渗透内芯片。
2)肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将精氨酸钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将经筛分的材料置于双锥体混合器中，并向其中添加硬脂酸镁，然后进行最终混合以制备肝炎预防及抑制剂速释外层颗粒。
3)压片和包衣
利用压制包衣压片机(RUD-1：Kilian)制备压制包衣片剂，以使1)部分中制备的坎地沙坦西酯缓释渗透内芯片作为内芯片剂而放置，而2)部分中制备的肝炎预防及抑制剂速释外层置于片剂的外部。同时，将羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基纤维素、氧化钛和滑石溶于并分散于80％的乙醇中以制备包衣溶液。将压制包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中，然后用包衣溶液进行包覆以制备渗透压制包衣片剂。
<实施例40>胶囊剂的制备(颗粒-颗粒)
1)奥美沙坦缓释颗粒的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将奥美沙坦酯、微晶纤维素和预胶化淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(40mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，将聚乙酸乙烯酯溶于乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(240mg/片)中以制备溶液，然后将其在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备奥美沙坦缓释颗粒。
2)肝炎预防及抑制剂速释颗粒的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将原卟啉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分以制备肝炎预防及抑制剂速释颗粒。
3)混合与胶囊填充
根据下表6所示的成分组成和含量，将1)和2)部分中的最终组合物在双锥体混合器中混合。向混合物中添加硬脂酸镁，然后在双锥体混合器中进行最终混合。将最终混合物置于粉末进料器中，然后利用装胶囊机填充于1号硬胶囊中以制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例41>胶囊剂的制备(颗粒-片)
1)缬沙坦缓释颗粒的制备
根据下表6所示的成分含量，将缬沙坦、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合5分钟以制备混合物。同时，将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯净水(70mg/片)中以制备粘合溶液，然后进行捏合、造粒和干燥。将经干燥的材料置于流化床包衣机中。同时，制备羟丙基甲基纤维素在纯净水(70mg/片)中的溶液和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)在乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(120mg/片)中的溶液，然后在流化床包衣机(GPCG-1：Glatt，Germany)中包覆于颗粒上。完成包衣过程后，进行干燥以制备缬沙坦缓释颗粒。
2)肝炎预防及抑制剂速释片剂的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将羟甲香豆素、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分。将经筛分的材料和硬脂酸镁置于双锥体混合器中，然后进行最终混合。利用旋转压片机(MRC-33，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)将最终混合物压制成片剂，从而制备肝炎预防及抑制剂速释片剂。
3)混合与胶囊填充
利用装胶囊机将1)和2)部分的最终产物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例42>胶囊剂的制备(丸-丸)
1)氯沙坦缓释丸剂的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG 1：Glatt)中。同时，将羟丙基甲基纤维素和氯沙坦钾溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(500mg/片)中以制备粘合溶液，然后将其喷洒于糖种上以形成丸剂，然后进行干燥。然后，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)在乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(2∶8)(1200mg/片)中的溶液喷洒于颗粒上，从而制备氯沙坦缓释丸剂。
2)肝炎预防及抑制剂速释丸剂的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将糖种(糖丸)通过35号筛进行筛分，并置于流化床造粒机(GPCG 1：Glatt)中。同时，将羟丙基纤维素、血卟啉和银杏提取物溶于乙醇与纯净水的混合溶剂(8∶2)(150mg/片)中以制备粘合溶液，然后将其喷洒于糖种上以形成丸剂，然后进行干燥，然后进行干燥以制备肝炎预防及抑制剂速释丸剂。
3)混合与胶囊填充
利用装胶囊机将1)和2)部分的最终组合物填充于1号硬胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例43>胶囊剂的制备(丸-片)
1)依普罗沙坦缓释丸剂的制备
除了用依普罗沙坦代替氯沙坦钾之外，根据表6的实施例43所示的成分组成和含量，以与实施例42的1)部分相同的方式制备依普罗沙坦缓释丸剂。
2)肝炎预防及抑制剂速释片剂的制备
除了用愈创木酚、胆钙化醇和精氨酸钠代替羟甲香豆素之外，根据表6的实施例43所给出的成分组成和含量，以与实施例41的2)部分相同的方式制备肝炎预防及抑制剂速释丸剂。
3)混合与胶囊填充
利用装胶囊机将1)和2)部分的最终产物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例44>胶囊剂的制备(片-颗粒)
1)氯沙坦缓释片剂的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，以与实例8的1)部分相同的方式制备未包衣片剂。将未包衣片剂置于Hi-coater(SFC-30N，Sejong Machinery Co.，Ltd.，South Korea)中。根据表6所示的成分含量，将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和聚乙二醇6000溶解并分散以制备包衣溶液，然后将其包覆于未包衣片剂上以制备含有氯沙坦的缓释片剂。
2)肝炎预防及抑制剂速释颗粒的制备
根据下表6所示的成分组成和含量，将L-谷氨酰胺、银杏提取物、精氨酸钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和玉米淀粉通过35号筛进行筛分，并在高速混合器中混合。同时，将羟丙基纤维素溶于纯净水(80mg/片)中以制备粘合溶液。将该粘合溶液与主要成分的混合物置于高速混合器中，然后进行捏合。完成捏合过程后，利用具有18号筛的振荡器将经捏合的材料造粒，并将颗粒在30℃的热水干燥器中干燥。完成干燥过程后，将颗粒通过配有20号筛的F型研磨机再次进行筛分以制备肝炎预防及抑制剂速释颗粒。
3)混合与胶囊填充
利用装胶囊机将1)和2)部分的最终产物填充于1号胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
<实施例45>胶囊剂的制备(片-片)
1)厄贝沙坦缓释薄膜衣片剂的制备
根据下表6的实施例45所示的成分组成和含量，以与实施例2中相同的方式制备含有厄贝沙坦的薄膜衣片剂。
2)肝炎预防及抑制剂速释片剂的制备
除了用厄多司坦、胆钙化醇和丁羟茴醚代替羟甲香豆素之外，根据下表6的实施例45所示的成分组成和含量，以与实施例41的2)部分相同的方式制备肝炎预防及抑制剂速释丸剂。
3)混合与胶囊填充
利用装胶囊机将1)和2)部分的最终产物填充于胶囊中，从而制备胶囊剂形式的制剂。
表1
Figure BPA00001278371800421
表2
Figure BPA00001278371800431
表3
Figure BPA00001278371800432
Figure BPA00001278371800441
Figure BPA00001278371800451
表4
Figure BPA00001278371800452
表5
Figure BPA00001278371800461
Figure BPA00001278371800471
表6
Figure BPA00001278371800491
实验例1：比较溶出曲线测试
利用实施例1中制备的替米沙坦缓释未包衣片剂和对照药物(Micardis，Boehringer Ingelheim：替米沙坦单一药物)进行比较溶出曲线测试。替米沙坦成分的溶出曲线测试总共进行了480分钟，其中在开始测试后120分钟时将溶出介质从模拟胃液改变为模拟肠液。每种成分溶出曲线测试的细节如下。所得的结果显示于图1中。在图1中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图1中可见，当进行溶出曲线测试时，与对照药物Micardis相比，实施例1的未包衣片剂的替米沙坦成分表现出非常缓慢的溶出速率，并且在长达总共4小时中表现出低于20％的药物溶出。
如上所述，不同于作为对照药物的替米沙坦单一药物的溶出曲线，替米沙坦缓释未包衣片剂中的替米沙坦的初始释放非常缓慢。因此，在晚间给药所述片剂时，可以在夜间吸收替米沙坦，因而可以看出本发明的片剂在高血压的治疗中是高度有效的。
血管紧张素-II-受体阻断剂的测试方法：基于韩国药典(第8版)中所述的一般溶出测试方法
测试方法：浆法，50rpm
溶出介质：0.01M盐酸溶液750mL(模拟胃液)，pH 6.8磷酸盐缓冲液1,000mL(模拟肠液)
分析方法：UV-Vis分光光度法
实验例2：比较溶出曲线测试
利用实施例5中制备的含有氯沙坦的薄膜衣片剂和对照药物(Cozaar，MSD：氯沙坦单一药物)进行比较溶出曲线测试。每种成分溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图2中。在图2中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图2中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，与对照药物Cozaar相比，含有缓释颗粒的薄膜衣片剂的氯沙坦成分表现出非常缓慢的溶出速率，并且在长达总共240分钟中表现出低于20％的药物溶出。
如上所述，不同于作为对照药物的氯沙坦单一药物的溶出曲线，本发明的含有氯沙坦的薄膜衣片剂中的氯沙坦的初始释放非常缓慢。因此，在晚间给药所述片剂时，可以在夜间吸收氯沙坦，因而可以看出本发明的片剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例3：比较溶出曲线测试
利用实施例8至11的薄膜衣片剂进行比较溶出曲线测试。溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图3中。在图3中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图3中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，本发明的含有缓释薄膜的薄膜衣片剂中的氯沙坦在长达总共240分钟中的溶出速率低于20％，因而对应于所用乙基纤维素的量的增加而表现出氯沙坦成分溶出速率的明显降低。也就是说，用乙基纤维素对片剂进行包衣导致氯沙坦成分明显延缓的溶出。
因此，可以通过控制包衣的乙基纤维素的量来将含有缓释薄膜的氯沙坦薄膜衣片剂中的氯沙坦的初始释放延迟至预期的时间。因此，在晚间给药所述片剂时，可以在夜间吸收氯沙坦，因而可以看出本发明的片剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例4：比较溶出曲线测试
利用实施例10和12至14的制剂进行比较溶出曲线测试。溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图4中。在图4中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图4中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试，且在将交联聚乙烯吡咯烷酮掺入乙基纤维素包衣的缓释层中时，本发明的含有缓释薄膜的薄膜衣片剂在预期的延时后表现出氯沙坦成分的较快释放。氯沙坦成分在长达总共240分钟中的溶出速率低于20％，并且氯沙坦成分随着所用的交联聚乙烯吡咯烷酮的量的增加而快速释放。
因此，通过控制乙基纤维素包衣的缓释层中的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量，含有缓释薄膜的氯沙坦薄膜衣片剂可以在预期的延时后实现氯沙坦的快速释放。因此，在晚间给药所述片剂时，可以在夜间吸收氯沙坦，因而可以看出本发明的片剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例5：比较溶出曲线测试
利用实施例32中制备的含有缬沙坦缓释层的多层片剂和对照药物(Diovan，MSD：缬沙坦单一药物)进行比较溶出曲线测试。溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图5中。在图5中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图5中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，与对照药物Diovan相比，本发明的含有缓释层的多层片剂中的缬沙坦成分表现出非常缓慢的溶出速率。在缬沙坦成分的溶出曲线测试结果中，本发明的含有缬沙坦缓释层的多层片剂中的缬沙坦成分在长达总共240分钟中的溶出速率为约20％，这远低于对照药物的溶出速率。
如上所述，不同于作为对照药物的缬沙坦单一药物的溶出曲线，含有缬沙坦缓释层的多层片剂中的缬沙坦的初始释放非常缓慢。因此，在晚间给药所述片剂时，可以在夜间吸收缬沙坦，因而可以看出本发明的片剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例6：比较溶出曲线测试
利用实施例35中制备的坎地沙坦西酯压制包衣片剂和对照药物(Atacand，AstraZeneca：坎地沙坦单一药物)进行比较溶出曲线测试。溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图6中。在图6中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图6中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，与对照药物Atacand相比，本发明的压制包衣片剂中的坎地沙坦成分在长达总共240分钟中表现出非常缓慢的约20％的溶出速率。如上所述，不同于作为对照药物的坎地沙坦单一药物的溶出曲线，坎地沙坦西酯压制包衣片剂中的氯沙坦的初始释放非常缓慢。因此，在晚间给药所述片剂时，可以在夜间吸收坎地沙坦，因而可以看出本发明的片剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例7：比较溶出曲线测试
利用实施例40中制备的奥美沙坦酯胶囊剂(颗粒)和对照药物(Olmetec，Daewoong Pharmaceutical：奥美沙坦酯单一药物)进行比较溶出曲线测试。溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图7中。在图7中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图7中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，与对照药物Olmetec相比，本发明的胶囊剂(颗粒)中的奥美沙坦成分在长达总共240分钟中表现出非常缓慢的约20％的溶出速率。如上所述，不同于作为对照药物的氯沙坦单一药物的溶出曲线，奥美沙坦酯胶囊剂(颗粒)中的奥美沙坦的初始释放非常缓慢。因此，在晚间给药所述胶囊剂时，可以在夜间吸收奥美沙坦，因而可以看出本发明的胶囊剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例8：比较溶出曲线测试
利用实施例43中制备的依普罗沙坦胶囊剂(丸)和对照药物(Teveten，Abbott：依普罗沙坦单一药物)进行比较溶出曲线测试。溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图8中。在图8中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图8中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，与对照药物Teveten相比，本发明的胶囊剂(丸)中的依普罗沙坦成分表现出非常缓慢的溶出速率。如上所述，不同于作为对照药物的依普罗沙坦单一药物的溶出曲线，所述依普罗沙坦胶囊剂(丸)中的依普罗沙坦的初始释放非常缓慢。因此在晚间给药所述胶囊剂时，可以在夜间吸收依普罗沙坦，因而可以看出本发明的胶囊剂在高血压的治疗中是高度有效的。
实验例9：比较溶出曲线测试
利用实施例45中制备的厄贝沙坦胶囊剂(片)和对照药物(Aprovel，MSD：厄贝沙坦单一药物)进行比较溶出曲线测试。每种成分溶出曲线测试的细节与实验例1相同。所得的结果显示于图9中。在图9中，x轴表示时间序列(min)，y轴表示溶出速率(药物释放％)。
如图9中可见，当在实验例1的条件下进行溶出曲线测试时，与对照药物Diovan相比，本发明的胶囊剂(片)中的厄贝沙坦成分表现出非常缓慢的溶出速率。在厄贝沙坦成分的溶出曲线测试结果中，实施例45的厄贝沙坦胶囊剂(片)中的厄贝沙坦成分在长达总共240分钟中的溶出速率为约20％，这远低于对照药物的溶出速率。如上所述，不同于作为对照药物的厄贝沙坦单一药物的溶出曲线，本发明的厄贝沙坦胶囊剂(片)中的厄贝沙坦的初始释放非常缓慢。因此，在晚间给药所述胶囊剂时，可以在夜间吸收厄贝沙坦，因而可以看出本发明的胶囊剂在高血压的治疗中是高度有效的。
工业实用性
当服用本发明的制剂时，所述制剂提高药理和临床降血压以及预防并发症的功效，有助于避免与在肝中通过相同酶代谢的药物的相互作用，并且预防和抑制由于长期给药所引起的药物诱发性肝炎的发生。

Claims (78)

1.药物制剂，其包含作为药理活性成分的血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述血管紧张素-II-受体阻断剂在口服给药后4小时内以低于40重量％的水平释放。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述血管紧张素-II-受体阻断剂在所述制剂中的含量为5mg至600mg。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含作为药理活性成分的肝炎预防及抑制剂。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其中所述肝炎预防及抑制剂在所述制剂中的含量为0.01μg至1g。
6.如权利要求4所述的药物制剂，其中所述肝炎预防及抑制剂为选自β-胡萝卜素、核黄素、核黄素四丁酸酯、rocoat核黄素、核黄素磷酸酯钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙、抗坏血酸烟酰胺、抗坏血酸钠、去氢抗坏血酸、胆钙化醇、胆钙化醇酸、麦角钙化醇、生育酚、乙酸生育酚、生育酚钙、生育酚琥珀酸酯钙、生育酚琥珀酸酯、半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、苹果酸半胱氨酸、半胱甲酯、羧甲基半胱氨酸、盐酸半胱甲酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、L-谷胱甘肽、谷胱甘肽二硫化物、还原型谷胱甘肽、L-谷氨酰胺、谷氨酰胺盐酸盐、L-谷氨酰胺-L-赖氨酸盐、L-谷氨酰胺、N(2)-L-丙氨酸-L-谷氨酰胺、α-硫辛酸、富硒酵母、硒、二硫化硒、硒酸钠、亚硒酸钠、水飞蓟素、银杏(ginko biloba)提取物、联苯双酯、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、愈创木酚、厄多司坦、白藜芦醇、盐酸吡哆胺、盐酸吡多辛、磷酸吡哆醛、琼胶寡糖、微粉化纯化类黄酮组分、褪黑激素、泛癸利酮、L-鸟氨酸、鸟氨酸天冬氨酸盐、盐酸鸟氨酸、L-精氨酸、盐酸精氨酸、精氨酸钠、L-精氨酸单谷氨酸盐、原卟啉钠、血卟啉、盐酸血卟啉、云芝(Coriolus versicolor)多糖、环昔酸、西替沃酮、奥拉米特、阿嗪米特、羟甲香豆素和α-萘基乙酸中的至少一种。
7.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述血管紧张素-II-受体阻断剂为选自氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦、它们的异构体、它们的药学可接受的盐以及它们的前药中的至少一种。
8.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述释放控制材料为选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物、亲水聚合物及它们的混合物中的至少一种。
9.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述释放控制材料的含量为0.1重量份至20重量份。
10.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述肠溶聚合物为选自肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸共聚物、肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物、肠溶马来酸共聚物、肠溶聚乙烯基衍生物及它们的混合物中的至少一种。
11.如权利要求10所述的药物制剂，其中所述肠溶纤维素衍生物为选自琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶丙烯酸共聚物为选自苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶马来酸共聚物为选自乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物及它们的混合物中的至少一种；并且所述肠溶聚乙烯基衍生物为选自邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚丁酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙酰乙醛酯及它们的混合物中的至少一种。
12.如权利要求10所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述肠溶聚合物的含量为0.1重量份至20重量份。
13.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述水不溶性聚合物的含量为0.1重量份至30重量份。
15.如权利要求13所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素和乙酸纤维素中的至少一种。
16.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述释放控制材料为选自水不溶性聚合物和肠溶聚合物中的至少一种。
17.如权利要求16所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素和乙酸纤维素中的至少一种，并且所述肠溶聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物。
18.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述疏水化合物为选自脂肪酸或脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物中的至少一种。
19.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述脂肪酸或脂肪酸酯为选自棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸十六酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物中的至少一种；所述脂肪酸醇为选自十八醇十六醇混合物、十六醇、十八醇及它们的混合物中的至少一种；所述蜡为选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物中的至少一种；并且所述无机材料为选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝及它们的混合物中的至少一种。
20.如权利要求18所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述疏水化合物的含量为0.1重量份至20重量份。
21.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述亲水聚合物为选自糖类、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、亲水聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯共聚物及它们的混合物中的至少一种。
22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述糖类为选自糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉及它们的混合物中的至少一种；所述纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述树胶为选自瓜尔胶、豆角胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、结冷胶、黄原胶及它们的混合物中的至少一种；所述蛋白质为选自明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯基衍生物为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯及它们的混合物中的至少一种；所述亲水聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯衍生物为选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及它们的混合物中的至少一种；并且所述羧乙烯聚合物为卡波姆。
23.如权利要求21所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述亲水聚合物的含量为0.05重量份至30重量份。
24.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为未包衣片剂、薄膜衣片剂、多层片剂、压制包衣片剂或胶囊剂。
25.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述未包衣片剂为通过压制含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的颗粒而获得的片剂。
26.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述薄膜衣片剂为这样的片剂，其中用含有释放控制材料的薄膜包衣层包覆含有血管紧张素-II-受体阻断剂的片剂。
27.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述多层片剂为具有含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的层与含有释放控制材料的层的层状结构的片剂。
28.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述压制包衣片剂为这样的片剂，其包含：含有血管紧张素-II-受体阻断剂和释放控制材料的内芯片剂，以及含有释放控制材料的包封所述内芯片剂的外表面的外层。
29.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述压制包衣片剂为这样的片剂，其包含：包封含有血管紧张素-II-受体阻断剂的片剂的外表面并含有释放控制材料的包衣层，以及包封所述包衣层的外表面并含有释放控制材料的外层。
30.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述压制包衣片剂为渗透压制包衣片剂。
31.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述胶囊剂为这样的形式，其中选自微粒、颗粒、丸和片中的至少一种填充于胶囊中。
32.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含在其外部的包衣层。
33.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂含有渗透调节剂，并被半透膜包衣基质所包覆。
34.如权利要求33所述的药物制剂，其中所述渗透调节剂为选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂及它们的混合物中的至少一种。
35.如权利要求33所述的药物制剂，其中所述半透膜包衣基质为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。
36.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂用于晚间给药。
37.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于与被细胞色素代谢的药物联合给药。
38.如权利要求37所述的药物制剂，其中所述被细胞色素代谢的药物为选自以下药物中的至少一种：脂质抑制剂，其是选自辛伐他汀和阿托伐他汀中的至少一种；抗高血压剂，其是选自氨氯地平、非洛地平、卡维地洛和阿利吉仑中的至少一种；抗组胺剂，其是选自氯雷他定和氮卓斯汀中的至少一种；镇痛剂，其是选自对乙酰氨基酚和曲马多中的至少一种；抗抑郁剂，其是选自阿米替林和丙咪嗪中的至少一种；抗凝血剂，其是华法林；止吐剂，其是选自氯丙嗪和格拉司琼中的至少一种；抗惊厥剂，其是卡马西平；抗痤疮剂，其是异维A酸；抗精神病剂，其是利培酮；抗抑郁剂，其是选自丙炔和文拉法辛中的至少一种；HIV-抗病毒剂，其是呋山那韦；抗真菌剂，其是伊曲康唑；噻唑烷二酮抗糖尿病剂，其是吡格列酮；减肥剂，其是西布曲明；抗勃起功能障碍剂，其是西地那非；以及抗失禁剂，其是托特罗定。
39.药物制剂，其包含：含有作为药理活性成分的肝炎预防及抑制剂的速释隔室，以及含有作为药理活性成分的血管紧张素-II-受体阻断剂的缓释隔室。
40.如权利要求39所述的药物制剂，其中在开始释放包含于所述速释隔室中的药理活性成分后1至4小时释放包含于所述缓释隔室中的药理活性成分。
41.如权利要求39所述的药物制剂，其中包含于所述速释隔室中的药理活性成分在其开始释放后1小时内以高于85重量％的水平释放。
42.如权利要求39所述的药物制剂，其中在开始释放包含于所述速释隔室中的药理活性成分后4小时内释放低于40重量％的包含于所述缓释隔室中的药理活性成分。
43.如权利要求39所述的药物制剂，其中所述速释隔室的药理活性成分在所述制剂中的含量为0.01μg至1g。
44.如权利要求39所述的药物制剂，其中所述缓释隔室的药理活性成分在所述制剂中的含量为5mg至600mg。
45.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释隔室还包含作为药理活性成分的肝炎预防及抑制剂。
46.如权利要求45所述的药物制剂，其中所述肝炎预防及抑制剂为选自β-胡萝卜素、核黄素、核黄素四丁酸酯、rocoat核黄素、核黄素磷酸酯钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙、抗坏血酸烟酰胺、抗坏血酸钠、去氢抗坏血酸、胆钙化醇、胆钙化醇酸、麦角钙化醇、生育酚、乙酸生育酚、生育酚钙、生育酚琥珀酸酯钙、生育酚琥珀酸酯、半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、苹果酸半胱氨酸、半胱甲酯、羧甲基半胱氨酸、盐酸半胱甲酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸、L-谷胱甘肽、谷胱甘肽二硫化物、还原型谷胱甘肽、L-谷氨酰胺、谷氨酰胺盐酸盐、L-谷氨酰胺-L-赖氨酸盐、L-谷氨酰胺、N(2)-L-丙氨酸-L-谷氨酰胺、α-硫辛酸、富硒酵母、硒、二硫化硒、硒酸钠、亚硒酸钠、水飞蓟素、银杏提取物、联苯双酯、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、愈创木酚、厄多司坦、白藜芦醇、盐酸吡哆胺、盐酸吡多辛、磷酸吡哆醛、琼胶寡糖、微粉化纯化类黄酮组分、褪黑激素、泛癸利酮、L-鸟氨酸、鸟氨酸天冬氨酸盐、盐酸鸟氨酸、L-精氨酸、盐酸精氨酸、精氨酸钠、L-精氨酸单谷氨酸盐、原卟啉钠、血卟啉、盐酸血卟啉、云芝多糖、环昔酸、西替沃酮、奥拉米特、阿嗪米特、羟甲香豆素和α-萘基乙酸中的至少一种。
47.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述血管紧张素-II-受体阻断剂为选自氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦、它们的异构体、它们的药学可接受的盐以及它们的前药中的至少一种。
48.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释隔室除药理活性成分以外还包含至少一种选自肠溶聚合物、水不溶性聚合物、疏水化合物、亲水聚合物及它们的混合物的释放控制材料。
49.如权利要求48所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述释放控制材料的含量为0.05重量份至100重量份。
50.如权利要求48所述的药物制剂，其中所述肠溶聚合物为选自肠溶纤维素衍生物、肠溶丙烯酸共聚物、肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物、肠溶马来酸共聚物、肠溶聚乙烯基衍生物及它们的混合物中的至少一种。
51.如权利要求50所述的药物制剂，其中所述肠溶纤维素衍生物为选自琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶丙烯酸共聚物为选自苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述肠溶马来酸共聚物为选自乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物及它们的混合物中的至少一种；并且所述肠溶聚乙烯基衍生物为选自邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚丁酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇缩乙酰乙醛酯及它们的混合物中的至少一种。
52.如权利要求50所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述肠溶聚合物的含量为0.1重量份至20重量份。
53.如权利要求48所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。
54.如权利要求53所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述水不溶性聚合物的含量为0.1重量份至30重量份。
55.如权利要求48所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素和乙酸纤维素中的至少一种。
56.如权利要求48所述的药物制剂，其中所述释放控制材料为选自水不溶性聚合物和肠溶聚合物中的至少一种。
57.如权利要求56所述的药物制剂，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素和乙酸纤维素中的至少一种，并且所述肠溶聚合物为选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物中的至少一种。
58.如权利要求48所述的药物制剂，其中所述疏水化合物为选自脂肪酸或脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物中的至少一种。
59.如权利要求58所述的药物制剂，其中所述脂肪酸或脂肪酸酯为选自棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸十六酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物中的至少一种；所述脂肪酸醇为选自十八醇十六醇混合物、十六醇、十八醇及它们的混合物中的至少一种；所述蜡为选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物中的至少一种；并且所述无机材料为选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝及它们的混合物中的至少一种。
60.如权利要求58所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述疏水化合物的含量为0.1重量份至20重量份。
61.如权利要求48所述的药物制剂，其中所述亲水聚合物为选自糖类、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、亲水聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯共聚物及它们的混合物中的至少一种。
62.如权利要求61所述的药物制剂，其中所述糖类为选自糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉及它们的混合物中的至少一种；所述纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素及它们的混合物中的至少一种；所述树胶为选自瓜尔胶、豆角胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢树胶、阿拉伯胶、结冷胶、黄原胶及它们的混合物中的至少一种；所述蛋白质为选自明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯基衍生物为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯及它们的混合物中的至少一种；所述亲水聚甲基丙烯酸酯共聚物为选自聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物中的至少一种；所述聚乙烯衍生物为选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及它们的混合物中的至少一种；并且所述羧乙烯聚合物为卡波姆。
63.如权利要求61所述的药物制剂，其中相对于1重量份的所述药理活性成分，所述亲水聚合物的含量为0.05重量份至30重量份。
64.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为双相骨架片剂的形式，所述双相骨架片剂是通过将缓释隔室与速释隔室均匀地混合，然后进行压片而获得的。
65.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为薄膜衣片剂的形式，所述薄膜衣片剂包含由缓释隔室组成的片剂以及由包封所述片剂的外部的速释隔室组成的薄膜包衣层。
66.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为多层片剂的形式，所述多层片剂具有所述缓释隔室和所述速释隔室的多层结构。
67.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为压制包衣片剂的形式，所述压制包衣片剂包含由缓释隔室组成的内芯片剂以及由包封所述内芯片剂的外表面的速释隔室组成的外层。
68.如权利要求67所述的药物制剂，其中所述压制包衣片剂为渗透压制包衣片剂。
69.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为胶囊剂的形式，所述胶囊剂包含由缓释隔室组成的微粒、颗粒、丸或片以及由速释隔室组成的微粒、颗粒、丸或片。
70.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其还包含所述缓释隔室和/或所述速释隔室外面的包衣层。
71.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述缓释隔室为含有渗透调节剂并被半透膜包衣基质所包覆的隔室。
72.如权利要求71所述的药物制剂，其中所述渗透调节剂为选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂及它们的混合物中的至少一种。
73.如权利要求71所述的药物制剂，其中所述半透膜包衣基质为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素及它们的混合物中的至少一种。
74.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为包衣片剂的形式，所述包衣片剂还包含其外部的包衣层。
75.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂为药盒的形式，所述药盒包含缓释隔室和速释隔室。
76.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂用于晚间给药。
77.如权利要求39至44中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于与被细胞色素代谢的药物联合给药。
78.如权利要求77所述的药物制剂，其中所述被细胞色素代谢的药物为选自以下药物中的至少一种：脂质抑制剂，其是选自辛伐他汀和阿托伐他汀中的至少一种；抗高血压剂，其是选自氨氯地平、非洛地平、卡维地洛和阿利吉仑中的至少一种；抗组胺剂，其是选自氯雷他定和氮卓斯汀中的至少一种；镇痛剂，其是选自对乙酰氨基酚和曲马多中的至少一种；抗抑郁剂，其是选自阿米替林和丙咪嗪中的至少一种；抗凝血剂，其是华法林；止吐剂，其是选自氯丙嗪和格拉司琼中的至少一种；抗惊厥剂，其是卡马西平；抗痤疮剂，其是异维A酸；抗精神病剂，其是利培酮；抗抑郁剂，其是选自丙炔和文拉法辛中的至少一种；HIV-抗病毒剂，其是呋山那韦；抗真菌剂，其是伊曲康唑；噻唑烷二酮抗糖尿病剂，其是吡格列酮；减肥剂，其是西布曲明；抗勃起功能障碍剂，其是西地那非；以及抗失禁剂，其是托特罗定。
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