CN113713110B - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含硒化合物和血管扩张药的药物组合物及其应用。本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，改善肿瘤内部的乏氧微环境，去除肿瘤内部乏氧微环境造成的肿瘤细胞对硒化物耐药的天然屏障，进而实现抗肿瘤增效作用。本发明以亚硒酸钠或硒代胱氨酸联合洛沙坦作为模型药物用于肝癌治疗，两药联合表现出显著的协同治疗效果，同时未产生其他明显可见的副作用，安全性良好，为传统药物提供更多的临床应用价值和研究思路。联用洛沙坦对于低浓度的硒化合物的增效作用尤为明显，为开发低浓度硒化合物药物提供更多思路。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含硒化合物和血管扩张药的药物组合物及其应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
硒是一种人体必需的微量元素，具有预防和治疗癌症的作用。多种含硒化合物如亚硒酸盐(Selenite)、硒代胱氨酸(CysSeSeCys)等已被证明具有抗癌作用。这些硒化合物在体内发生代谢时会产生一种共同的中间代谢产物硒化氢(H2Se)。H2Se是一种活性很高的强还原性分子，有氧气存在时会立刻与氧气发生反应生成超氧阴离子(O2-)和硒单质(Se0)，超氧阴离子会进一步转变成过氧化氢(H2O2)等活性氧成分，从而产生氧化胁迫，诱导肿瘤细胞死亡。
硒的抗癌作用研究已有40多年的研究历史，体外研究结果表明硒具有良好的抗肿瘤作用。然而，硒临床使用结果却不尽人意，存在毒性高效果差等现象。推究其根本原因，是多数体外研究忽视了实体恶性肿瘤存在缺氧区这一特点，体外细胞研究多是在常氧条件(20％O2)下进行的，肿瘤细胞周围有足够的氧气，这些氧气为氧化胁迫的产生提供了必要的条件。然而，体外常氧条件与肿瘤内部的低/缺氧微环境相违背。
发明人前期研究发现，在模拟肿瘤微环境低氧(1％O2)条件下，用药理浓度的亚硒酸钠(Na2SO3，作为亚硒酸盐的供体)处理人肝癌HepG2细胞不同时间后，细胞内并没有出现明显的活性氧的增多，而是出现了代谢产物H2Se积累的现象，动物实验结果也是如此。更有意思的是，常氧条件下Na2SO3对HepG2细胞的生长抑制率明显强于低氧条件下的抑制率。分析其原因可能是：常氧条件下，Na2SO3代谢产生的H2Se迅速被氧气氧化产生活性氧促进细胞死亡，然而低氧条件下，由于氧气不足，H2Se不能完全被氧化转变成活性氧，从而延缓了细胞的死亡速度。
发明内容
基于上述硒化合物在肿瘤治疗中存在的问题以及前期发明人的研究，本发明提供一种提高硒化合物治疗缺氧性肿瘤的新方法，即利用硒化合物治疗肿瘤的同时，联合增氧剂治疗，氧气可以在体内改善实体肿瘤内部的乏氧微环境，实现降低硒化合物使用浓度的同时达到更好治疗效果的目的。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，包括硒化合物和血管扩张药。
硒化合物在体内发生代谢产生硒化氢(H2Se)，H2Se与氧气发生反应生成超氧阴离子(O2-)和硒单质(Se0)，超氧阴离子进一步转变为过氧化氢(H2O2)等活性氧成分，从而产生氧化胁迫，诱导肿瘤细胞凋亡。血管扩张药用于改善肿瘤内部的乏氧微环境，协同增强硒化合物抗肿瘤效果。
本发明的第二个方面，提供上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
(1)本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，去除肿瘤内部乏氧微环境造成的肿瘤细胞对硒化物耐药的天然屏障，进而实现抗肿瘤增效作用。
(2)本发明以亚硒酸钠或硒代胱氨酸联合洛沙坦作为模型药物用于肝癌治疗，两药联合表现出显著的协同治疗效果，同时未产生其他明显可见的副作用，安全性良好，为传统药物提供更多的临床应用价值和研究思路。
(3)联用洛沙坦对于低浓度的硒化合物的增效作用尤为明显，为开发低浓度硒化合物药物提供更多思路。
附图说明：
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1亚硒酸钠联合治疗结果示意图，A、B为Na2SeO3联合氧气治疗组的肿瘤体积及结果分析图；C、D为Na2SeO3联合洛沙坦治疗组的肿瘤体积及结果分析图；肿瘤体积＝0.5*长*宽2，*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001；
图2硒代胱氨酸联合治疗结果示意图，A、B为CysSeSeCys联合氧气治疗组的肿瘤体积及结果分析图；C、D为CysSeSeCys联合洛沙坦治疗组的肿瘤体积及结果分析图；肿瘤体积＝0.5*长*宽2，*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
具体实施方式：
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明的一个典型实施例，提供一种药物组合物，包含硒化合物和血管扩张药。
所述硒化合物选自如硒代甲硫氨酸、硒代胱氨酸、亚硒酸钠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸，优选为亚硒酸钠或硒代胱氨酸。
所述血管扩张药可选自血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、卡托普利，赖诺普利或福辛普利，优选为洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦，更优选为洛沙坦。
新生实体瘤内部血管运输氧气的速度无法满足肿瘤细胞正常代谢和增殖需要，由此形成肿瘤内部乏氧微环境，成为肿瘤细胞对硒化合物耐药的天然屏障。血管扩张药作为一种血管紧张素抑制剂，用于减少肿瘤内部固体压力，增加血液灌注，提高肿瘤内部血管的氧气输送能力，可以减轻肿瘤的缺氧程度，因此利用这一特性将其用作增氧剂。
本发明首次联合硒化合物和血管扩张药用于抗肿瘤治疗，利用血管扩张药作为增氧剂，改善肿瘤内部的乏氧微环境，进而对硒化合物抗肿瘤产生增效作用。
本发明的一个典型实施例，所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2～5:40，优选为2:40、5:40，更优选为2:40。该比例范围内，两药能够更好协同增效，特别的，洛沙坦对低浓度的硒化合物的抗肿瘤增效更佳。
本发明的一个典型实施例，提供一种药物制剂，所述药物制剂由上述组合物和一种或多种药学上可接受的辅料组成，所述药物制剂优选为口服制剂。
本发明的又一典型实施例，提供上述药物组合物或药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
特别的，所述肿瘤为实体瘤，肿瘤内部为低/缺氧微环境。
所述实体瘤包括卵巢癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌，优选为肝癌。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明选取亚硒酸钠(Na2SeO3)和硒代胱氨酸(CysSeSeCys)为药物模型，以肝癌(H22)荷瘤小鼠为动物模型。但本发明所述组合物并不限于上述药物，其应用也并不限于肝癌治疗。
小鼠肿瘤模型的建立
取H22细胞(1×108个/ml)注射到8周龄昆明小鼠腹腔内，7天后形成H22肿瘤细胞腹水，传代三次后吸取腹水细胞，用生理盐水稀释到1.0×108个/ml。选取8周龄昆明小鼠，按照100μL/只皮下接种，接种部位为小鼠左前腋窝外侧皮下，形成皮下瘤。
实施例1硒化合物联合氧气治疗对小鼠肿瘤的影响
造模3天后，每天定时通过灌胃药物水溶液的方式治疗，Na2SeO3和CysSeSeCys的治疗浓度为2mg/kg和5mg/kg，硒化物灌胃后立刻转移到95％O2环境中吸氧4h。
(1)亚硒酸钠实验组：分别为Solvent、O2、Na2SeO3 2mg/kg、Na2SeO3 2mg/kg+O2、Na2SeO3 5mg/kg、Na2SeO3 5mg/kg+O2。
实验结果如图1A,1B所示，Na2SeO3 2mg/kg+O2组与Na2SeO3 2mg/kg治疗组相比，肿瘤体积缩小50.4％；Na2SeO3 5mg/kg+O2组与Na2SeO3 5mg/kg治疗组相比，肿瘤体积缩小40.6％；
(2)硒代胱氨酸实验组：分别为Solvent、O2、CysSeSeCys2 mg/kg、CysSeSeCys2mg/kg+O2、CysSeSeCys5 mg/kg、CysSeSeCys5 mg/kg+O2。
实验结果如图2A,2B所示，CysSeSeCys 2mg/Kg+O2与CysSeSeCys2mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小51.3％；CysSeSeCys5 mg/Kg+O2与CysSeSeCys 5mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小11.7％。
上述结果表明，O2提高了硒化合物对肝癌的治疗效果。
实施例2硒化合物联合洛沙坦对小鼠肿瘤的影响
基于O2治疗能够提高硒化合物对肝癌的治疗效果，以小分子药物洛沙坦(Losartan)为药物模型。洛沙坦的使用浓度为40mg/kg，分别与两种硒化物同时灌胃治疗。连续治疗15天后测量肿瘤大小并解剖小鼠肿瘤，观察治疗效果。
(1)亚硒酸钠联合洛沙坦实验组：
本实验分为6组，分别为Solvent、Losartan、Na2SeO3 2mg/kg、Na2SeO3 2mg/kg+Losartan、Na2SeO3 5mg/kg、Na2SeO3 5mg/kg+Losartan。实验结果如图1C,1D所示，Na2SeO32mg/Kg+Losartan与Na2SeO3 2mg/Kg相比，肿瘤体积缩小47.9％；Na2SeO32mg/Kg+Losartan与Na2SeO3 2mg/Kg相比，肿瘤体积缩小5.3％。
(2)硒代胱氨酸联合洛沙坦实验组：
本实验分为6组，分别为Solvent、Losartan、CysSeSeCys2 mg/kg、CysSeSeCys2mg/kg+Losartan、CysSeSeCys5 mg/kg、CysSeSeCys5 mg/kg+Losartan。实验结果如图2C,2D所示，CysSeSeCys 2mg/Kg+Losartan与CysSeSeCys2mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小62.7％；CysSeSeCys5 mg/Kg+Losartan与CysSeSeCys 5mg/Kg治疗组相比，肿瘤体积缩小34.9％；说明Losartan同样提高了CysSeSeCys的抗肿瘤效果。
综上所述，联用洛沙坦可以协同提高硒化合物对肿瘤的治疗效果，特别地，其对低浓度硒化物抗肿瘤效果提高尤为明显，均在50％左右。
Claims (15)
1.一种药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括硒化合物和血管扩张药；
所述硒化合物选自硒代甲硫氨酸、硒代胱氨酸、亚硒酸钠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸；
所述血管扩张药选自血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦或替米沙坦，卡托普利，赖诺普利或福辛普利；
所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2～5:40。
2.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述硒化合物为亚硒酸钠或硒代胱氨酸。
3.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述血管扩张药包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦或替米沙坦。
4.根据权利要求3所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述血管扩张药为洛沙坦。
5.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2:40、5:40。
6.根据权利要求5所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2:40。
7.根据权利要求1所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述血管扩张药作为增氧剂。
8.根据权利要求1-7任一所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
9.根据权利要求8所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤包括卵巢癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌。
10.根据权利要求9所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤为肝癌。
11.一种药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂由药物组合物和一种或多种药学上可接受的辅料组成；
所述药物组合物包括硒化合物和血管扩张药；
所述硒化合物选自硒代甲硫氨酸、硒代胱氨酸、亚硒酸钠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸；
所述血管扩张药选自血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂，包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦、依普罗沙坦或替米沙坦，卡托普利，赖诺普利或福辛普利；
所述的药物组合物中，硒化合物与洛沙坦的质量比为2～5:40。
12.根据权利要求11所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂。
13.根据权利要求11或12任一所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
14.根据权利要求13所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤包括卵巢癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌。
15.根据权利要求14所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述实体瘤为肝癌。
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