CN115068615B - 一种“开源节流”型逆转乏氧抗肿瘤药物组合物及其应用 - Google Patents

一种“开源节流”型逆转乏氧抗肿瘤药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种“开源节流”型逆转乏氧抗肿瘤药物组合物及其应用。具体为将治疗有效量的一种或多种全氟化碳化合物以及一种或多种线粒体呼吸抑制剂作为有效成分。实验验证，此药物组合物纳米体系可通过全氟化碳主动载药和线粒体呼吸的抑制作用降低耗氧，逆转肿瘤乏氧，增强光动力治疗效果，为临床上由于肿瘤乏氧导致治疗效率不高的问题提供了解决办法。

Description

一种“开源节流”型逆转乏氧抗肿瘤药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种“开源节流”型逆转乏氧抗肿瘤药物组合物及其应用，具体涉及该药物组合物通过同时主动供氧和减少肿瘤线粒体耗氧，改善肿瘤乏氧，增效光动力治疗。同时搭载光敏剂，可用于肿瘤示踪，实现诊疗一体。
背景技术
肿瘤是人类健康面临的重大难题之一，严重威胁人类的生命。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的增加，探索有效的肿瘤诊断与治疗方式成为了亟待解决的科学问题。手术，放疗，化疗等是目前治疗肿瘤的主要手段，但这些方法存在副作用大，易产生耐药性等问题，并未给实体瘤患者带来长期的生存获益。光动力治疗在现有的癌症治疗中具有独特优势，受到越来越多的研究机构和制药企业的青睐，近年来蓬勃发展。此外，光敏剂分子往往具有荧光成像功能，可用于实现肿瘤的诊疗一体化。
光动力治疗是指利用光敏剂，在光照激发下消耗氧气产生活性氧簇(ROS) 从而杀伤肿瘤细胞的治疗方式。然而，实体瘤组织致密，组织内部淋巴管缺陷及血管紊乱，加上肿瘤生长迅速导致了肿瘤微环境的严重乏氧。肿瘤乏氧微环境不仅导致了药物疗效下降，限制了免疫细胞浸润，而且促进了肿瘤的复发和转移。值得注意的是，缓解肿瘤乏氧微环境能为光动力治疗提供更多的活性氧簇(ROS)，增强光动力抗肿瘤疗效。
目前改善肿瘤乏氧主要有物理、化学和生物等方法。然而，这些方法都存在严重的局限性。物理方法主要指通过一些溶氧量高的介质(如全氟化碳)将氧气输送到肿瘤部位或进行高压氧舱治疗等。但全氟化碳的载氧能力有限，不能完全缓解乏氧；高压氧舱治疗只能短期增加氧气供给并对人体存在一些副作用。化学方法指利用酶分解等方法将肿瘤部位的过氧化氢等物质催化产氧。然而，肿瘤部位的过氧化氢含量十分有限(<50μM)，通过化学反应产生氧气无法缓解乏氧。生物方法指将产氧微生物(如藻类)植入肿瘤部位。然而，微生物在肿瘤部位存活时间有限。现有的肿瘤改善方法都无法充分缓解肿瘤乏氧，是导致肿瘤耐药以及部分抗肿瘤策略(如放疗，光动力治疗等)效率低下的重要原因。亟需一种安全有效的对抗肿瘤乏氧策略。
自从Warburg效应提出以来，肿瘤主要依赖糖酵解作为主要供能途径成为了主要观点。然而，最近的研究显示，有氧呼吸是肿瘤耗氧造成乏氧的主要途径。肿瘤组织线粒体持续消耗氧气并通过三羧酸循环制造生长繁殖所需物质。此外，肿瘤线粒体对ROS敏感，线粒体功能障碍将导致肿瘤细胞功能失调，凋亡，坏死。因此，抑制肿瘤线粒体有氧呼吸链，不仅改善肿瘤乏氧，同时使线粒体功能失调，产生ATP的能力降低，进一步增效光动力的治疗效果。
阿托伐醌是辅酶Q的同系物，常温下阿托伐醌为黄色低溶于水的固体，化学性质稳定，生物安全性高。阿托伐醌是治疗疟疾的常用药物。阿托伐醌作用部位为细胞色素bcl结合点(线粒体复合物Ⅲ)，可抑制线粒体呼吸。全氟化碳是碳氢化合物中氟原子取代氢原子形成的一类化合物，常温下是无色无味的透明液体，生物相容性好，广泛用于人工血液代用品领域。
截至目前，基于全氟化碳和线粒体抑制剂的开源节流逆转肿瘤乏氧相关文献专利未见记载及报道。
发明内容
本发明的目的，在于考虑到全氟化碳和线粒体抑制剂对于肿瘤内氧气的不同途径影响，结合主动供氧和抑制线粒体耗氧的两种策略，我们设计了一种“开源节流”改善肿瘤乏氧的纳米药物体系。该体系以高载氧量的全氟化碳为核心，使用脂质体包载线粒体抑制剂和光敏剂，双管齐下逆转肿瘤乏氧，同时实现了高效的光动力抗肿瘤治疗。
其中，所述的药物组合纳米体系既能增加瘤内的氧气供给，且能有效降低线粒体耗氧，同时具有优良的肿瘤靶向性和生物安全性。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种用于调控肿瘤乏氧的药物组合物，包含一种或多种线粒体抑制剂和一种或多种全氟化碳化合物；所述的线粒体抑制剂与全氟化碳化合物与线粒体抑制剂的质量体积比为1mg：(0.5-2)mL。
作为本发明的一种优选，所述全氟化碳占体系比重为0.05-0.5mL/mL，优选 0.1-0.3mL/mL，进一步优选0.2mL/mL；所述线粒体抑制剂占体系比重为 0.1-3mg/mL,优选0.1-0.3mg/mL mg/mL，进一步优选0.2mg/mL。
作为本发明的一种优选，所述的全氟化碳选自链状、环状、杂环或取代全氟化合物中的一种或组合，优选全氟三丁胺。
作为本发明的一种优选，所述的线粒体抑制剂包括但不限于阿托伐醌，二甲双胍，寡霉素，噻唑烷二酮类，鱼藤酮或其他同类产品及衍生物。
作为本发明的一种优选，所述的组合物还包含一种或多种治疗有效量的光敏剂。
作为本发明的一种优选，所述的光敏剂包括但不限于ICG，IR780，Ce6，PPIX，IR775，IR820或姜黄素的一种或它们的组合物。
作为本发明的进一步优选，所述光敏剂占体系比重为0.1mg/mL至3mg/mL, 其中优选0.2mg/mL。
作为本发明的一种优选，所述的线粒体抑制剂和所述的光敏剂被制备成脂质体。
作为本发明的一种优选，所述脂质体材料包括但不限于卵磷脂，大豆磷脂，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，甘油三酯，胆固醇，胆固醇衍生物或其他种类脂质体或它们的组合物。本发明的发明点在于全氟化碳化合物与线粒体抑制剂在光动力治疗中的联合应用，脂质体材料的选择可以使用现有技术中的任意一种方案，只要能将有氧呼吸抑制剂和光敏剂制备成脂质体的材料均适用于本发明。
进一步地，所述的药物组合物的平均粒径为50nm-400nm的纳米体系，优选 100nm-300nm。所述的药物组合物纳米体系在应用时，可被作为静脉注射剂或冻干粉针剂。
本发明所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于所述的癌症包括但不限于胃癌、结肠癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、肾细胞癌或卵巢癌。
相较于现有技术，本发明提供的药物组合物纳米体系具有以下优点。
药物组合物纳米体系在使用时，能显著增加肿瘤组织中的氧气水平，下调乏氧诱导因子1-α的表达，抑制线粒体功能，从而更有效地发挥光动力杀伤肿瘤细胞的功能。
本发明药物组合物纳米体系具有良好的肿瘤靶向性，可特异性蓄积至肿瘤部位，减少对其他组织的毒副作用。
本发明药物组合物纳米体系的线粒体抑制剂减少耗氧作用使其抗肿瘤药效优于单一组分形成的仅主动供氧的纳米体系。
本发明药物组合物纳米体系可以改善肿瘤乏氧，对肿瘤治疗具有良好的协同增效作用，对于现有缺乏有效治疗的恶性肿瘤具有重大的临床研究意义，特别是肿瘤微环境乏氧严重导致耐药或治疗响应低的病例，为增敏临床现有的治疗手段 (包括但不限于光动力治疗、放疗、化疗等)提供了新的平台和启发。
附图说明
图1是药物组合物纳米体系的制剂外观图
图2是药物组合物纳米体系的体内生物分布图
图3是各组肿瘤细胞乏氧诱导因子-1α的免疫荧光图
图4是药物组合物纳米体系的抗肿瘤药效
图5是药物组合物纳米体系的抗结肠癌药效
具体实施方式
下面结合实例和附图对本发明加以进一步说明，下述实施方案只以举例的方式阐述本发明。但不意味对本发明加以任何限制，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神前提下可进行种种等同的变型或替换，这此类等同的变型或替换均应包含在本申请权利要求所限定的范围内。
实施例1：包载全氟化碳、线粒体抑制剂和光敏剂的药物组合物纳米体系 (PFC@ATO@IR780@Liposome)制备方案
量取50mg卵磷脂，10mg胆固醇，1mg阿托伐醌，1mgIR780，用二氯甲烷(分析纯)配置溶液并置于圆底烧瓶中，用移液枪混匀，使用旋转蒸发仪去除二氯甲烷。加入5mL蒸馏水和800uL全氟三丁胺，充分吹打混匀。将上述纳米乳体系置于冰水浴中，使用细胞超声破碎仪超声4个循环，每个循环2分钟。每次超声结束将制剂静置于冰浴冷却2分钟。最后将样品3000rpm离心5min，取上清即为制备的药物组合物纳米体系(PFC@ATO@IR780@Liposome)，制剂外观见图1。使用动态光散射仪检测粒径为214.73纳米。
对比例：包载全氟化碳和光敏剂脂质体制剂(PFC@IR780@Liposome)制备方案
量取50mg卵磷脂，10mg胆固醇，1mgIR780，用二氯甲烷(分析纯)配置溶液并置于圆底烧瓶中，用移液枪混匀，使用旋转蒸发仪去除二氯甲烷。加入5mL 蒸馏水和800uL全氟三丁胺，充分吹打混匀。将上述纳米乳体系置于冰水浴中，使用细胞超声破碎仪超声4个循环，每个循环2分钟。每次超声结束将制剂静置于冰浴冷却2分钟。最后将样品3000rpm离心5min，取上清即为单独全氟化碳制剂(PFC@IR780@Liposome)。
实施例2：包载全氟化碳和线粒体抑制剂的药物组合物纳米体系 (PFC@ATO@Ce6@Liposome)制备方案
量取50mg卵磷脂，10mg胆固醇，1.5mg Ce6，1mg阿托伐醌，用二氯甲烷(分析纯)配置溶液并置于圆底烧瓶中，用移液枪混匀，使用旋转蒸发仪去除二氯甲烷。加入5mL蒸馏水和1000uL全氟萘烷，充分吹打混匀。将上述纳米乳体系置于冰水浴中，使用细胞超声破碎仪超声4个循环，每个循环2分钟。每次超声结束将制剂静置于冰浴冷却2分钟。最后将样品3000rpm离心5min，取上清即为单独全氟化碳制剂(PFC@Liposome)。
实施例3：包载全氟化碳和线粒体抑制剂的药物组合物纳米体系 (PFC@Met@IR775@Liposome)制备方案
量取50mg卵磷脂，10mg胆固醇，1.2mg IR775，1.6mg二甲双胍，用二氯甲烷(分析纯)配置溶液并置于圆底烧瓶中，用移液枪混匀，使用旋转蒸发仪去除二氯甲烷。加入5mL蒸馏水和1000uL全氟萘烷，充分吹打混匀。将上述纳米乳体系置于冰水浴中，使用细胞超声破碎仪超声4个循环，每个循环2分钟。每次超声结束将制剂静置于冰浴冷却2分钟。最后将样品3000rpm离心5min，取上清即为单独全氟化碳制剂(PFC@Liposome)。
实施例4：药物组合物纳米体系在荷瘤小鼠体内的生物分布情况
选取体重在18-25g的雄性Balb/c小鼠建立肿瘤皮下移植模型，由于药物组合物纳米体系中包载了IR780,可以追踪纳米粒在荷瘤小鼠体内的分布情况。 CT26结肠癌肿瘤细胞接种两周之后，尾静脉注射实施例1制备的药物组合物纳米体系(10mL/kg),给药后取1h、24h、48h、72h时间点，用2％戊巴比妥溶液对小鼠进行麻醉，通过小动物活体成像对小鼠进行生物荧光成像追踪体内分布情况，如图2所示。结果显示，药物组合物纳米体系可以有效靶向蓄积在肿瘤部位。
实施例6：药物组合物纳米体系对肿瘤内乏氧诱导因子-1α表达的影响
AGS胃癌肿瘤细胞接种两周后(肿瘤大小约75mm3)，将Balb/c-nu小鼠进行随机分成3组(每组6只)①对照组：10mL/kg生理盐水(i.v.)；②10mL/kg对比例制备的全氟化碳和光敏剂脂质体制剂；③10mL/kg实施例1制备的药物组合物纳米体系，在第0天给药，第1天取小鼠肿瘤组织制作成切片，用乏氧诱导因子-1α抗体荧光染色，通过免疫荧光定量各组小鼠肿瘤组织内乏氧诱导因子-1 α的表达量，结果见图3。结果说明，联合治疗组小鼠肿瘤内乏氧诱导因子-1α的表达量极低，说明了肿瘤组织内的乏氧得到了有效缓解。
实施例7：药物组合物纳米体系的抗肿瘤药效(胃癌)
AGS胃癌肿瘤细胞接种两周后(肿瘤大小约75mm3)，将小鼠进行随机分成3 组(每组5只)①对照组：10mL/kg生理盐水(i.v.)；②10mL/kg对比例制备的全氟化碳和光敏剂脂质体制剂；③10mL/kg实施例1制备的药物组合物纳米体系，在第0天给药，第1天进行光动力治疗，实验持续两周。实验过程中，每2 天测量一次肿瘤大小并记录数据，各组肿瘤体积见图4。
实施例8：药物组合物纳米体系的抗肿瘤药效(结肠癌)
CT26结肠癌肿瘤细胞接种两周后(肿瘤大小约250mm3)，将小鼠进行随机分成3组(每组6只)①对照组：10mL/kg生理盐水(i.v.)；②10mL/kg对比例制备的全氟化碳和光敏剂脂质体制剂；③10mL/kg实施例1制备的，在第0天给药，第1天进行光动力治疗，实验持续10天。实验过程中，每2天测量一次肿瘤大小并记录数据，各组肿瘤体积见图5。

Claims (2)

1.一种用于调控肿瘤乏氧的药物组合物纳米体系，其特征在于通过以下方法制备得到：量取50mg卵磷脂，10mg胆固醇，1mg阿托伐醌，1mgIR780，用二氯甲烷配制溶液并置于圆底烧瓶中，用移液枪混匀，使用旋转蒸发仪去除二氯甲烷，加入5mL蒸馏水和800uL全氟三丁胺，充分吹打混匀，将上述纳米乳体系置于冰水浴中，使用细胞超声破碎仪超声4个循环，每个循环2分钟，每次超声结束将制剂静置于冰浴冷却2分钟，最后将样品3000rpm离心5min，取上清即为制备的药物组合物纳米体系。
2.权利要求1所述的药物组合物纳米体系在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于所述的癌症选自胃癌、结肠癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、肾细胞癌或卵巢癌。
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