CN113101269B - 一种基于纳米脂质体的递送系统、制备方法及应用 - Google Patents
一种基于纳米脂质体的递送系统、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于纳米脂质体递送系统的制备方法及应用，纳米脂质体为外壳层和外壳层内的乳液构成的颗粒状结构；外壳层由卵磷脂和胆固醇组成，乳液由全氟化碳和吐温‑80组成。本发明首先将全氟化碳制备成乳液，然后使乳液被包裹在脂质体内；结合臭氧时，臭氧被包被在脂质体内，增加了臭氧的稳定性及携带臭氧浓度，稳定携载臭氧递送至肿瘤微环境中，被肿瘤细胞有效地内吞；臭氧与氧气相比，在高能X射线照射下，一方面臭氧释放并产生大量和更高浓度的羟基自由基，可直接杀伤肿瘤细胞；另一方面，臭氧分解释放的氧可以增强放射线对肿瘤细胞杀伤敏感性；最后，释放的氧可以改善肿瘤微环境中的缺氧状态，为肿瘤浸润的淋巴细胞提供了一个友好的环境。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种基于纳米脂质体递送系统的制备方法及应用。
技术背景
放射治疗是肿瘤局部治疗的主要方案之一。其原理是，当大量的放射线进入生物体后，对细胞的DNA、RNA、蛋白质等生物功能大分子进行破坏。特别造成重要遗传物质DNA(脱氧核糖核酸)的双链断裂，从而对处于旺盛分裂状态的细胞(多为肿瘤细胞)造成不可修复性创伤。根据放射源的不同，放射治疗分为①基于高能X射线的放疗；②基于高能带电粒子的放疗。放疗的杀伤作用又分为直接和间接杀伤作用。①直接杀伤作用，主要是高能带电粒子直接作用于细胞内DNA，从而引起DNA单链或者双链断裂；②间接杀伤作用则主要通过高能X射线电离肿瘤细胞内外的水分子和氧气，产生活性氧自由基(ROS)，如羟基自由基(OH·)、单线态氧等，从而引起DNA单链或者双链断裂，使细胞无法有效进行有丝分裂。高能X射线由于具有穿透性高，产生双链DNA破坏能力强，以及设备相对安全、相较于粒子治疗性价比高等特点，成为目前放疗的主要方式。高能X射线放疗的疗效与放射剂量及肿瘤对放射线的敏感性密切相关，而其中放疗敏感性与肿瘤微环境内的氧浓度水平及产生OH·水平相关。因此，第一，改善肿瘤微环境中氧环境不仅能极大的提高肿瘤组织对放射线的敏感性，亦能在产生等效生物学效应下，通过提高组织内氧含量间接降低放射线剂量，保护危险器官，提高患者放射治疗后生活质量；第二，通过提高肿瘤微环境中ROS水平，可增强放射线杀伤肿瘤细胞作用；第三，通过增加肿瘤微环境中的氧水平，可改善肿瘤免疫微环境，从而促进放疗衍生的肿瘤浸润淋巴细胞数量及活性的提升。
目前，有多种增加肿瘤微环境中氧含量的方式，按照原理分主要有以下两种：
1)方式一：主动增加肿瘤微环境中的氧含量，包括：①增加患者吸入空气的氧含量(给患者吸入高浓度氧气)；②人工修饰血红蛋白，增加其携氧能力；③利用全氟化碳(PFC)化合物，如全氟萘烷(PFD)，可以高效吸收并富集氧气的特点，先用氧气饱和全氟化碳的乳剂、微球、微囊等制剂，制剂进入体内后通过体内肿瘤的高渗透长滞留效应(EPR效应)被富集在肿瘤微环境中，从而实现肿瘤微环境增氧的效果。Xuejiao Song、L Xu等人的研究表明，将全氟化碳纳米滴注到肿瘤小鼠体内后，在高氧呼吸下全氟化碳纳米液滴在肺循环中吸附氧气，随后当富氧的全氟化碳纳米液滴循环至肿瘤局部时，在局部超声或放射线刺激下，富氧的全氟化碳纳米液滴迅速释放氧气致使肿瘤内氧浓度升高；通过反复该循环过程中将显著增强肿瘤的氧合，从而显著改善肿瘤的光动力学疗法(PDT治疗)和放射治疗(RT治疗)的疗效。Jie Chen等人的研究指出，通过PFC介导的氧传递方案，可以实现高效的声动力治疗(SDT)乏氧胰腺癌。体外和体内实验表明，该PFC纳米颗粒在超声刺激下为缺氧的PANC-1细胞提供了氧气，并产生大量的ROS杀灭PANC-1细胞。因此，通过PFC纳米颗粒将氧气带入肿瘤局部，并通过超声或放射线刺激释放出氧气具有良好的体内外实验结果。
2)方式二：通过抑制肿瘤的氧消耗，如摄入乏氧环境下激活的前药(包括抑制三羧酸循环、抑制线粒体电子传递链的药物前体)，从而反向增加肿瘤微环境中的氧含量。缺氧激活前药(HAPs)也被称为生物再生烷基化剂。在缺氧条件下，通常由一个或两个电子氧化还原酶还原氧分子，产生细胞毒性物质。因为被证明在缺氧环境中更有效，早期的HAPs研究工作集中在开发丝裂霉素C的衍生物上。然而经过40多年的研究，FDA尚未批准HAPs临床应用。目前正在临床取得进展的HAPs包括Evofosfamide(TH-302)、PR-104和Apaziquone。
但目前上述两种肿瘤微环境增氧的方法，在理论上和实际应用过程中均存在很大局限性。方式一中，虽然通过吸入高浓度氧气或者通过全氟化碳携带氧气从而实现肿瘤微环境氧富集，但血液中血红蛋白或者全氟化碳携带的氧气量均较少，同时全氟化碳纳米颗粒通过EPR效应富集在肿瘤微环境中的量有限，再者单纯氧气在高能X射线辐射作用下产生羟基自由基的能力不强，综上三方面使得其在实际应用中不足以显著改善肿瘤微环境的缺氧。方式二中，三羧酸循环或线粒体电子传递链抑制剂会同时抑制正常细胞的代谢，导致很大的毒副作用。
因此，增强乏氧环境放疗效果的一种创新方法，是向肿瘤微环境中添加一种能够协同放射线高效产生羟基自由基的新物质。通过我们研究发现，臭氧是理想的放疗增敏剂。既往研究已经表明，在放射线作用下，臭氧较氧气能分解出更高浓度的羟基自由基(效率更高、产能更强)，同时亦能分解产生氧气。因此，臭氧不仅是一个高效的羟基自由基供体，亦是一种较氧气更优秀的肿瘤微环境供氧试剂。然而，臭氧不稳定且溶解度低，因此需要一种高效稳定的臭氧传递系统，能够将臭氧定点递送到肿瘤微环境中。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题提供一种能够定向递送臭氧至肿瘤微环境中，并在放射线干预下高效率产生羟基自由基的纳米脂质体系统的制备方法及应用。本系统是一种含有稳定全氟化碳乳液的纳米脂质体，利用EPR效应，荷载臭氧并递送至肿瘤微环境中，从而实现增氧、增敏放疗的作用。
本发明采用的技术方案是：
一种基于纳米脂质体的递送系统，所述纳米脂质体为外壳层和外壳层内的乳液构成的颗粒状结构；外壳层由卵磷脂和胆固醇组成，乳液由全氟化碳和吐温-80组成；其中卵磷脂和胆固醇的质量比为1～4：0.5～1.5；全氟化碳和吐温-80的体积比为1～6：0.5～1.5；脂质体的平均粒径为100nm～300nm。
一种基于纳米脂质体的递送系统制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将全氟化碳和吐温-80溶于溶剂中，乳化后得到乳液；
步骤2：将卵磷脂和胆固醇溶于溶剂中，制备为脂膜；
步骤3：在步骤2得到的脂膜中加入步骤1得到的乳液，其中脂膜和乳液的体积比为1：1，水化后，超声、过滤、挤出即可得到所需纳米脂质体。
进一步的，所述步骤1中的乳化过程如下：
将溶液涡流振荡t1时间，然后进行超声；超声功率为35W，分次进行超声；首先超声t2时间，然后暂停t3时间，共循环N次。
进一步的，所述步骤2中脂膜制备方法如下：
将溶液在37℃-52℃水浴条件下减压旋转蒸发，溶剂蒸发完成后即可得到所需脂膜。
进一步的，所述步骤3中水化过程如下：
脂膜和乳液混合物在37℃-52℃条件下旋转15min即可完成水化过程。
进一步的，所述步骤3中的过滤采用0.45μm滤料，挤出采用微型挤出机，通过100nm聚碳酸酯滤料挤出。
一种基于纳米脂质体的递送系统应用，所述递送系统是一种应用于放射治疗中递送臭氧至人体或动物体靶位的辅助制剂。
一种基于纳米脂质体的递送系统使用方法，将臭氧气体通入所制备的纳米脂质体中，即可得到所需富臭氧纳米脂质体。
本发明的有益效果是：
(1)本发明得到的纳米脂质体首先将全氟化碳制备成乳液，然后使乳液被包裹在脂质体内；结合臭氧时，臭氧被包被在脂质体内，同时通过范德华力结合在乳液上，增加了臭氧的稳定性；
(2)本发明采用得到的纳米脂质体载荷臭氧，特异性的递送到肿瘤微环境中，并在射线作用下，臭氧相比氧气不仅能分解出更高浓度的羟基自由基，同时亦能分解产生氧气，改善肿瘤微环境乏氧环境，更加显著达到放射增敏作用。
(3)本发明通过增加肿瘤微环境中的氧水平，可改善肿瘤免疫微环境，从而促进放疗衍生的肿瘤浸润淋巴细胞数量及活性的提升。
附图说明
图1为本发明流程和原理示意图。
图2为本发明实施例得到的脂质体的测试结果示意图；A为脂质体形态图，B为得到的脂质体乳液示意图，C为得到的脂质体呈现的丁达尔现象示意图，D为得到的脂质体包封率测试结果示意图，E为得到的脂质体释放OH-的能力图，F-K为不同pH时脂质体携带臭氧及氧气的稳定性及释放率图，L-M为不同时间脂质体释放臭氧(L)及氧气(M)的对比速率图。
图3为本发明实施例得到的脂质体的体外生物分布和生物活性图，A为细胞内吞脂质体的共聚焦显微镜拍摄图，B为脂质体装载臭氧后作用于4T1细胞后的短期抑制细胞增殖情况图，C为脂质体装载臭氧后作用于MDA-MB-468细胞后的短期抑制细胞增殖情况图，D为脂质体装载臭氧后作用于BT-549细胞后的短期抑制细胞增殖情况图，E为细胞内吞载有臭氧或氧气的脂质体纳米粒子在放射线作用下产生ROS能力图。
图4为本发明实施例得到的脂质体对小鼠皮下肿瘤模型作用的效果图，A为治疗过程示意图，B为不同组纳米脂质体处理后随时间变化肿瘤体积曲线图，C为不同组纳米脂质体处理后肿瘤体积实物图，D为不同组纳米脂质体处理后肿瘤体积对比图。
图5为本发明实施例得到的纳米脂质体治疗小鼠皮下肿瘤模型后，肿瘤组织坏死、肿瘤组织内CD8阳性T细胞浸润及肿瘤组织微环境乏氧环境改善(HIF-α改善)的病理图，证明该基于纳米脂质体的臭氧递送系统能显著抑制肿瘤生长。
图6为本发明实施例脂质体对小鼠皮下肿瘤模型作用后，肝脏、肾脏、肺脏、心脏、脾脏等器官的苏木素-伊红染色病理图，证明该纳米脂质体在体内应用安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明做进一步说明。
如图1所示，按照以下步骤，使用全氟萘烷(一种十碳全氟化碳(PFC)化合物)制备基于纳米脂质体的臭氧递送系统：
步骤1：在溶剂中加入400μL全氟萘烷(PFD)和100μL吐温-80，溶剂为600μL浓度为0.6mol/L的乙酸；涡流振荡15分钟，然后以35W功率超声10秒，暂停5秒，共循环10次，即可得到全氟萘烷乳液(PFD乳液，图2A)。
步骤2：将300mg卵磷脂和100mg胆固醇溶解于溶剂中，溶剂为10mL的氯仿。在42℃水浴条件下减压旋转蒸发，旋转干燥于圆底烧瓶中，形成脂膜。
步骤3：在步骤2得到的脂膜中加入步骤1得到的全氟萘烷乳液10mL，在42℃下旋转15min水化。生成物水化后，水浴超声20分钟，即得全氟化碳纳米脂质体(图2C中的乳液PFD@lipo)。PFD@lipo通过0.45μm滤料过滤，然后使用Morgec@微型挤出机(Morgec machineryCo.，Ltd)通过100nm聚碳酸酯滤料挤出20次，即可得到所需纳米脂质体递送系统。
全氟萘烷纳米脂质体是由外壳层和外壳层内的乳液构成的颗粒状结构；外壳层由卵磷脂和胆固醇组成，乳液由全氟化碳和吐温-80组成，如图1所示。
使用时，将臭氧气体通入步骤3得到的纳米脂质体递送系统中以饱和纳米脂质体，即得到富臭氧全氟化碳纳米脂质体(O3_PFD@lipo)。
电镜下观察步骤3得到的全氟化碳纳米脂质体递送系统(PFD@lipo)，可以看出其形态结构；如图2D所示，其球形规则，可明显观察到其分层，其直径约为100-300nm。
图2B为PFD乳液效果，图2C为图2D中的纳米脂质体呈现的丁达尔现象示意图，可以看出脂质体制备成功。图2D为所制备的纳米脂质体图片，右侧为所制备脂质体的包封率检测结果图。从图中可以看出本实施例制备得到的脂质体包封率可达到80％，而步骤1得到的乳液包封率仅为30％左右。图2E为脂质体释放OH·能力图，空白组为不使用脂质体的，PFD@lipo组为脂质体不携氧的释放率，O2_PFD@lipo为脂质体携带氧气的释放率，O3_PFD@lipo为脂质体携带臭氧的释放率。辐射组为经放射线干预空白组的释放率，R+PFD@lipo经放射线干预脂质体不携带氧的释放率，R+O2_PFD@lipo为经放射线干预脂质体携带氧气的释放率，R+O3_PFD@lipo为经放射线干预脂质体携带臭氧的释放率。图2F～图2K为不同温度及pH时PFD@lipo脂质体携带臭氧及氧气的稳定性及释放率。图2L和图2M为不同时间时，PFD@lipo脂质体释放臭氧和氧气的速率。
图3为本实施例制备得到的脂质体的体外生物分布和生物活性。图3A为细胞内吞脂质体的激光共聚焦显微镜拍摄图。图3E为4T1、BT549和MDA-MB-468细胞系中载有气体的纳米脂质体在放射线干预下产生ROS能力的激光共聚焦显微镜拍摄图。
将4T1和MDA-MB-468按2000个细胞/孔，BT-549按1000个细胞/孔密度接种于96孔板。分别以0.15、0.3、0.6、1.2×1012/mL浓度PFD@lipo(步骤3得到的纳米脂质体)、O2_PFD@lipo(步骤3得到的纳米脂质体经氧气进行处理)，O3_PFD@lipo处理细胞(步骤3得到的纳米脂质体经臭氧进行处理)，空白对照组及单独放疗对照组给予PBS处理。随后立即给予50Gy250KV X线辐照，或不辐照。b、c、d为没有经过X线辐照组；f、g、h为经过X线辐照组。a为空白对照组，b为PFD@lipo组，c为O2_PFD@lipo组，d为O3_PFD@lipo组；e为X射线处理的空白对照组，f为X射线处理的R+PFD@lipo组，g为X射线处理的R+O2_PFD@lipo组，h为X射线处理的R+O3_PFD@lipo组。
脂质体作用于各组细胞后二十四小时，吸出脂质体，并加入终浓度为1mg/mL的MTS(美国Promega Biotech Co.，Ltd.)。37℃孵育4小时后，用酶联免疫吸附法(ELISA，)在490nm处检测细胞的吸光度。从图中可以看出装载臭氧的纳米脂质体极大的抑制了4T1(图3B)、MDA-MB-468(图3C)、BT-549细胞(图3D)的短期增殖。
图4为本发明实施例得到的脂质体对小鼠皮下肿瘤模型作用的效果图，A为过程示意图，B为不同组脂质体处理后随时间变化肿瘤体积曲线图，C为不同脂质体处理后肿瘤体积图片，D为不同脂质体处理后肿瘤体积对比图。
在小鼠右腹股沟皮下注射5×105个4T1细胞建立雌性Balb/C小鼠皮下肿瘤模型。将其分为未治疗的空白组，PFD@lipo组，O2_PFD@lipo组，O3_PFD@lipo组，放射线(R)组，R+PFD@lipo组，R+O2_PFD@lipo组，R+O3_PFD@lipo组。每2天测量肿瘤体积，并当肿瘤体积增长到大约1000mm3时，在有或没有20Gy 6MV X线局部肿瘤辐照情况下，根据不同组别给药方案给予瘤内注射本发明的脂质体治疗。如图4B、图4C和图4D所示。干预治疗后，每2天检测一次肿瘤体积并记录。从图中可以看出不同治疗组的小鼠肿瘤生长曲线中显示，携带臭氧的全氟化碳纳米脂质体系统能有效抑制肿瘤组织生长，提高局部放疗敏感性。
图5为本发明实施例得到的纳米脂质体对小鼠皮下肿瘤模型作用后，肿瘤组织坏死、肿瘤组织内CD8+T细胞浸润及肿瘤组织乏氧微环境改善(HIF-a改善)的病理图。
在小鼠右腹股沟皮下注射5×105个4T1细胞建立雌性Balb/C小鼠皮下肿瘤模型。将其分为未治疗的空白组，PFD@lipo组，O2_PFD@lipo组，O3_PFD@lipo@liposome组，放射线(R)组，R+PFD@lipo组，R+O2_PFD@lipo组，R+O3_PFD@lipo组。当隔日测量肿瘤体积，并当肿瘤体积增长到大约1000mm3时，在有或没有20Gy 6MV X线局部肿瘤辐射的情况下，根据不同组别给药方案给予瘤内注射本发明脂质体治疗。处死小鼠，制作肿瘤组织石蜡切片。采用Bax和Tunel免疫组化染色检测细胞凋亡，采用HIF1α评估肿瘤的缺氧状态，采用CD8免疫组化染色以评估CD8+T细胞在肿瘤中的浸润。从图中可以看出携带臭氧的PFD@lipo脂质体能有效的改善肿瘤微环境缺氧状态及促进肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润，从而改善肿瘤微环境中细胞免疫状态；同时促进了肿瘤微环境中肿瘤细胞凋亡。综上，携带臭氧的全氟化碳纳米脂质体系统能有效抑制肿瘤生长。
图6为本发明实施例纳米脂质体对小鼠皮下肿瘤模型作用后在不同器官内的安全效果图。
在小鼠右腹股沟皮下注射5×105个4T1细胞建立雌性Balb/C小鼠皮下肿瘤模型。将其分为未治疗的空白组，PFD@lipo组，O2_PFD@lipo组，O3_PFD@lipo组，放射线(R)组，R+PFD@lipo组，R+O2_PFD@lipo，R+O3_PFD@lipo组。当隔日测量肿瘤体积，并当肿瘤体积增长到大约1000mm3时，在有或没有20Gy 6MV X先局部肿瘤辐射的情况下，根据不同组别给药方案给予瘤内注射本发明脂质体治疗。处死小鼠，肝脏、肾脏、肺脏、心脏、脾脏制作石蜡切片。进行苏木素&伊红染色。从图中可以看出全氟化碳纳米脂质体不对肝脏、肾脏、肺脏、心脏、脾脏造成病理性损伤，证明全氟化碳纳米脂质体用于体内安全。
本发明制备了一种装载有全氟化碳乳液的纳米脂质体系统。具体制备方法如下所述：首先，将全氟化碳制备为乳液，形成可溶解的全氟化碳乳液，利用涡流和接触超声大力混合，得到全氟化碳乳液状原料(步骤1产物)；然后，为了进一步提高全氟化碳乳液的生物相容性，采用薄膜分散法制备由卵磷脂和胆固醇组成的磷脂双层膜来包裹全氟化碳乳液滴(步骤2产物)。最后利用预先制备的全氟化碳乳液进行水化，得到全氟化碳纳米脂质体，使全氟化碳乳液被包裹于脂质体内(步骤3产物)。然后以全氟化碳纳米脂质体为平台载体饱和臭氧。因臭氧易溶于全氟化碳，将臭氧气体(气体输入：0.3N/min，臭氧浓度：100％)通入全氟化碳纳米脂质体中，饱和全氟化碳脂质体，得到富臭氧全氟化碳纳米脂质体。
本发明纳米脂质体首先将全氟化碳制备成乳液，然后使乳液被包裹在脂质体内；臭氧可以溶解在乳液中，也可以通过范德华力结合在乳液上。由于臭氧在全氟化碳中的溶解度较高，本发明得到的纳米脂质体能够显著提高臭氧的稳定性和载量。此外，本发明制备得到的纳米脂质体系统将臭氧包被在脂质体内，避免了游离的臭氧对正常组织造成的氧化伤害。基于以上因素，本发明制备得到的纳米脂质体可以作为臭氧稳定载体纳米平台。该平台可以稳定并携载臭氧，递送至肿瘤微环境中，被肿瘤细胞有效地内吞。进一步，在高能X射线照射下，臭氧释放并产生大量的羟基自由基和氧。另一方面，臭氧分解释放的氧可以增强放射线对肿瘤细胞杀伤敏感性；最后，释放的氧可以改善肿瘤微环境中的缺氧状态，为肿瘤浸润的淋巴细胞提供了一个友好的环境。
Claims (6)
1.一种基于纳米脂质体的递送系统，其特征在于，所述纳米脂质体为外壳层和外壳层内的乳液构成的颗粒状结构；外壳层由卵磷脂和胆固醇组成，乳液由全氟化碳和吐温-80组成，乳液中还负载有臭氧；其中卵磷脂和胆固醇的质量比为1～4：0.5～1.5；全氟化碳和吐温-80的体积比为1～6：0.5～1.5；脂质体的平均粒径为100nm～300nm。
2.如权利要求1所述的一种基于纳米脂质体的递送系统制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将全氟化碳和吐温-80溶于溶剂中，乳化后得到乳液；
步骤2：将卵磷脂和胆固醇溶于溶剂中，制备为脂膜；
步骤3：在步骤2得到的脂膜中加入步骤1得到的乳液，其中脂膜和乳液的体积比为1：1，水化后，超声、过滤、挤出，即可得到所需纳米脂质体；
将臭氧通入纳米脂质体以饱和纳米脂质体，即可得到富臭氧纳米脂质体。
3.根据权利要求2所述的一种基于纳米脂质体的递送系统制备方法，其特征在于，所述步骤1中的乳化过程如下：
将溶液涡流振荡t1时间，然后进行超声；超声功率为35W，分次进行超声；首先超声t2时间，然后暂停t3时间，共循环N次。
4.根据权利要求2所述的一种基于纳米脂质体的递送系统制备方法，其特征在于，所述步骤2中脂膜制备方法如下：
将溶液在37℃-52℃水浴条件下减压旋转蒸发，溶剂蒸发完成后即可得到所需脂膜。
5.根据权利要求2所述的一种基于纳米脂质体的递送系统制备方法，其特征在于，所述步骤3中水化过程如下：
脂膜和乳液混合物在37℃-52℃条件下旋转15min即可完成水化过程。
6.根据权利要求2所述的一种基于纳米脂质体的递送系统制备方法，其特征在于，所述步骤3中的过滤采用0.45μm滤料，挤出采用微型挤出机，通过100nm聚碳酸酯滤料挤出。
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| Antimycotic Activity of Ozonized Oil in Liposome Eye Drops against Candida;Celenza, Giuseppe;《TRANSLATIONAL VISION SCIENCE & TECHNOLOGY》;20200731;第9卷(第8期);全文 * |
| LIPOSOMES AND LIPOSOME-LIKE VESICLES IN PERFLUOROCARBON EMULSIONS;MEINERT, H;《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》;19940228;第66卷(第2期);203-207 * |
| Oxidative modification of proteins in the tissues of rats with growing tumors under the ozone-photodynamic treatment;Shcherbatyuk, T.G;《Biophysics》;20200331;第65卷(第2期);319-326 * |
| Ultrasound mediated destruction of multifunctional microbubbles for image guided delivery of oxygen and drugs;Chang, Shufang;《 ULTRASONICS SONOCHEMISTRY》;20160131;第28卷;31-38 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113101269A (zh) | 2021-07-13 |
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