CN108379600A - 一种载氧液态氟碳的多功能造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，呈球形的壳‑核结构，核由液态氟碳和吲哚菁绿组成。本发明要解决的技术问题是提供一种生物安全性高、稳定的多模态纳米造影剂引导的光治疗乳腺癌的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及超声影像领域，具体涉及一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法及其应用。
背景技术
近些年，集诊断和治疗为一体并使治疗方案更个人化的诊疗技术得到了大家的关注。并且由于纳米制备技术的飞速发展，多种纳米材料已经可以成功的将诊断和治疗功能集中在同一个纳米材料中，孕育而生“纳米诊疗技术”。在各种治疗方法中，光治疗(包括光热治疗和光动力治疗)显示出了巨大的优势，由于其非侵入性，高度时间空间可控性和安全性高的特点。目前也报道了很多光治疗结合各种成像技术的纳米诊疗制剂，比如磁共振成像，CT成像和光声成像。但是，这些多功能的纳米材料通常包含了不能降解的成分(如金，铁，硫化铜等)，并且需要复杂的制备工艺，这些都极大的限制了这些纳米材料向临床转换的可能性。
吲哚菁绿(ICG)是被FDA批准的临床上用于检测肝脏功能和肝血流速度的染料。由于ICG在800nm左右有特异性的吸收峰，它可用于荧光成像和光声成像，也可以作为光敏剂和光热剂用于光治疗。因此，ICG被认为是最有潜能可用于临床的诊疗剂。但是，ICG在体内易和血浆蛋白结合，很快被清除，体内的循环时间只有3-4分钟。此外，ICG的成像功能和治疗功能是由于它在激光激发后有多种能级转换方式包括荧光途径，非辐射途径(光热)，第三激发态(单线态氧)等，这些能量转化方式之间相互竞争，减弱了ICG的治疗效率。更糟糕的是，肿瘤部位的缺氧状态进一步限制ICG的治疗效率，尤其是氧气依赖的光动力治疗。因此，提高ICG的治疗效果很有必要，也是一个很大的挑战。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种生物安全性高、稳定的多模态纳米造影剂引导的光治疗乳腺癌的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，呈球形的壳-核结构，核由液态氟碳和吲哚菁绿组成。
进一步，所述的壳为由二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和CHOL-胆固醇组成的脂质膜。
进一步，其粒径为319.1±59nm，粒径多分散指数PDI为0.109。
进一步，其ZETA电位为-32±4.04。
进一步，其载药量为7.41wt％，其吲哚菁绿包封率为80％。
采用本发明的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，据研究，LIP-PCOB-ICG造影剂可以实现多种模态引导下的治疗，PFOB的CT成像可以提供更好的解剖学信息，ICG的荧光成像和光声成像可以显示造影剂在体内的分布状况。更重要的是PFOB携带的氧气可以有效的缓解肿瘤区域的乏氧状态，极大地提高了ICG和氧气能量转换的效率，从而极大的增加了ICG的光动力治疗效果。增加的光动力效果同时也下调了HSP的表达，使肿瘤细胞对光热治疗更敏感。因此，通过引入PFOB，ICG的诊疗效果从各个方面都被提高了，使LIP-PFOB-ICG造影剂成为具有向临床转化可能性的一种诊疗剂。
本发明还提供另一个技术方案，一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法，采用双乳化法。
进一步，操作步骤为：
1)成膜：称取二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、CHOL-胆固醇共10mg，加入10mL三氯甲烷，置入50℃水中加热、溶解；
2)旋转蒸发：溶解20min后使用旋转蒸发仪进行减压旋转蒸发以除去有机溶剂，旋转蒸发仪转速：80rpm，时间：2小时，形成一层白色薄膜；
3)超声清洗：蒸发结束后加入4mL双蒸水振荡、水化，然后置于超声波清洗机中清洗振荡，直至白色薄膜脱落得到脂质膜混悬液；
4)称取1mg吲哚菁绿ICG溶于200uL双蒸水中，再加入200uL全氟溴辛烷PFOB，在全程冰浴条件下，用声振仪对进行第一次乳化，形成PFOB/ICG初始乳液；再在形成PFOB/ICG初始乳液中加入10mg脂质膜混悬液，进行第二次乳化，形成LIP-PFOB-ICG的造影剂。
进一步，所述步骤1)中原料的比例为：二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、CHOL-胆固醇＝3:1:1。
进一步，所述步骤2)中，旋转蒸发的温度：50℃，转速：80rpm，时间：2小时；
所述步骤4)中第一次乳化采用声振仪乳化，功率为100w，时间为2min，第二次乳化功率：100w，时间：4min。
进一步，所述步骤4)中声振仪采用间断声振的方式，间断频率为on:5s,off:5s。
本发明以液态氟碳作为一种化学惰性有机物，由于它对氧气的高亲和力和高度生物安全性，曾被用做血液替代品来运输氧气。也因为它的化学惰性，既不溶于水也不溶于水，液态氟碳必须用超声乳化后才能静脉注射使用。在各种液态氟碳中，全氟溴辛烷(PFOB)稳定性高(沸点140摄氏度)，携氧气能力最强，存在的溴原子可以吸收X射线，因此可作为CT城乡造影剂。因此，发明人通过双乳化法制备共载ICG和PFOB的脂质体来全面地提高ICG的诊断和治疗效果。
附图说明
图1为本发明一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的结构示意图。
图2为本发明一种载氧液态氟碳的TEM结果。
图3为本发明一种载氧液态氟碳的UV-VIS-NIR特性。
图4为本发明一种载氧液态氟碳的携氧能力。
具体实施方式
一、本发明一种载氧液态氟碳的多功能造影剂(简称LIP-PFOB-ICG)，其具体的制备方法为：
1)成膜：DPPC(美国Avanti公司)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000DSPE-PEG2000(美国Avanti公司)、CHOL-胆固醇(生工生物工程(上海)股份有限公司)3:1:1共称取共10mg加入圆底烧瓶，同时加入10mL三氯甲烷，封闭圆底烧瓶口，置入50℃水中加热至充分溶解。
2)旋转蒸发：溶解20min后将圆底烧瓶固定于旋转蒸发仪上(温度：50℃)进行减压旋转蒸发以除去有机溶剂，转速：80rpm，时间：2小时，形成一层均匀的白色薄膜。
3)超声清洗：蒸发结束后取下圆底烧瓶，加入4mL双蒸水振荡、水化，然后将圆底烧瓶置于超声波清洗机中清洗振荡，直至圆底烧瓶内壁白色薄膜脱落得到混悬液，将混悬液转移至10mL EP管内，得到脂质膜混悬液。
4)LIP-PFOB-ICG的制备：称取1mg吲哚菁绿ICG溶于200uL双蒸水加入2mLEP中，再加入200uL全氟溴辛烷PFOB，在全程冰浴条件下，用声振仪对EP管内的混合物进行第一次乳化，乳化过程中声振仪功率：100w，时间：2min(on:5s,off:5s)，形成PFOB/ICG初始乳液。由于PFPB/ICG乳液不稳定，需要用磷脂膜进一步稳定，加入10mg脂质膜混悬液，进行第二次乳化，声振仪功率：100w，时间：4min(on:5s,off:5s)，最终形成LIP-PFOB-ICG的脂质造影剂。
得到如图1所示的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，呈球形的壳-核结构，核由液态氟碳和吲哚菁绿组成。
二、一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的特性及性能
1.载氧液态氟碳的多功能造影剂特性
(1)外观：以双蒸水溶解后，LIP-PFOB-ICG外观呈绿色，静置无明显分层。光镜下观察，LIP-PFOB-ICG呈球形，分布均匀，大小均一。荧光显微镜及激光共聚焦显微镜下观察，LIP-PFOB-ICG呈球形或点状，分布均匀，大小较均一。
(2)如图2所示，透射电镜观察单个LIP-PFOB-ICG纳米粒呈球形的壳-核结构，形态规则，壳层为由DPPC，DSPE和胆固醇组成的脂质膜，核心则由液态氟碳PFOB和ICG组成。标尺为100nm。
(4)粒径和电位：Malvern激光粒径检测仪测出LIP-PFOB-ICG纳米粒脂质体的粒径大约为319.1±59nm，粒径分散指数(PDI)为0.109。Zeta电位为-32±4.04mV。
(5)粒径稳定性检测：在室温条件下，给予一定的激光辐照(1W/cm2,5min)观察激光辐照前后粒径及电位的变化。LIP-PFOB-ICG纳米粒脂质体的粒径从319.1±59nm增大到348.7±74nm，PDI从0.109变大到0.148。粒径没有明显的增大。电位从-32±4.04mV增大到-30±6.1mV左右。在室温条件下存放7天，LIP-PFOB-ICG纳米粒脂质体的粒径和电位均无明显的变化。由于PFOB的沸点高(140℃)，在常温下即能保持稳定不会发生液气相变，说明了该纳米粒的稳定性。
(6)UV-VIS-NIR特性：如图3所示，相比于LIP-PFOB纳米脂质体，LIP-PFOB-ICG纳米粒脂质体出现了ICG的特异性的800nm左右的吸收峰，说明该脂质体成功地将ICG包裹，可以用于808激光辐照下的光热和光动力治疗。同时根据ICG的标准曲线，在LIP-PFOB-ICG纳米粒脂质体中，ICG的包封率为80％，载药量为7.41wt％。
(7)携氧能力：将提前充氧使溶液达到氧饱和的LIP-PFOB-ICG和LIP-POFB加入到去气水中，用手持式溶氧仪检测去气水中的氧气浓度来检测纳米粒脂质体的携氧能力。如图4所示，和单纯的去气水相比，加入氧饱和的LIP-PFOB-ICG脂质体后，氧浓度迅速从3.2mg/mL升至9.48mg/mL,并保持在高饱和状态。这是因为PFOB的溶氧量和氧分压有关，只是物理性溶解，因此可以持续释放氧气到缺氧区，保证氧气的供应。
三、LIP-PFOB-ICG造影剂脂质体的成像能力
1、LIP-PFOB-ICG造影剂脂质体的体内外荧光成像特性
1)体外成像：将LIP-PFOB-ICG脂质体根据ICG的浓度稀释为1.5,3,6,12,25μg/mL，各取300μL加入到48孔板中，在小动物活体成像仪器(Xenogen IVIS Spectrum imagingsystem)中观察(激发波长为745nm，发射波长为800nm)。结果显示，LIP-PFOB-ICG脂质体有明显的荧光信号，并且当ICG浓度高于3.5μg/mL时，发生自淬灭，荧光强度降低。
2)体内成像：将6只裸鼠随机分为2组，游离ICG组和LIP-PFOB-ICG脂质体组，分别给予200μL 0.8mg/mL游离ICG和200μL 10mg/mLLIP-PFOB-ICG脂质体(相应的ICG浓度为0.8mg/mL)，用小动物活体成像仪器(Xenogen IVIS Spectrum imaging system)中观察(激发波长为745nm，发射波长为800nm)，观察时间点为0,1,6,24和48h。结果显示，LIP-PFOB-ICG脂质体通过实体瘤的高通透性和滞留效应在肿瘤部位随时间推移逐渐聚集，在24h时达到聚集最高量。而游离的ICG组，由于大部分ICG进入体内后与血浆大部结合，很快被清楚体内，因此没有观察到明显的肿瘤区域的富集。而LIP-PFOB-ICG则极大的提高了ICG的稳定性及体内循环时间。
2、LIP-PFOB-ICG造影剂脂质体的体内外光声成像特性
1)体外成像：将LIP-PFOB-ICG脂质体根据ICG的浓度稀释为1.5,3,6,12,25μg/mL，各取300μL加入到凝胶模块中，在光声成像仪器(VEVO LASER PA imaging system)中观察(相关参数：频率：21MHz，光声增益：50dB，超声增益：18dB，激发波长：810nm)。结果显示，LIP-PFOB-ICG脂质体有明显的光声信号，并且随ICG浓度的增加而提高。这是因为光声信号是由光吸收子吸收光能后转换为热能，最后产生声讯号，因此随着ICG浓度的增加，产热能力增加，光声信号增强。
2)体内成像：将6只裸鼠随机分为2组，游离ICG组和LIP-PFOB-ICG脂质体组，分别给予200μL 0.8mg/mL游离ICG和200μL 10mg/mLLIP-PFOB-ICG脂质体(相应的ICG浓度为0.8mg/mL)，用光声成像仪器(VEVO LASER PA imaging system)中观察(参数同前)，观察时间点为0,1,24和48h。结果显示，LIP-PFOB-ICG脂质体在肿瘤部位随时间推移逐渐聚集，光声信号逐渐增高，在24h时达到聚集最高量。而游离的ICG组，则没有明显的光声信号产生。PA成像结果和荧光成像结果一致。
3、LIP-PFOB-ICG造影剂脂质体的体内外CT成像特性
1)体外成像：将LIP-PFOB-ICG脂质体根据磷脂的浓度稀释为0.5,1,2,4,8mg/mL，各取300μL加入到EP管中，在小动物CT成像仪中观察(相关参数：管电压：90kV，管电流：160μA，扫描时间：2分钟)。结果显示，LIP-PFOB-ICG脂质体有明显的CT信号，并且随脂质球浓度的增加而提高。
2)体内成像：将3只裸鼠尾静脉给予200μL 10mg/mLLIP-PFOB-ICG脂质体，用小动物CT成像仪器中观察(参数同前)，观察时间点为0，1,24，48和96h。结果显示，CT成像可以提供裸鼠的三维全身成像，显示解剖学结构，给药24小时后，可以观察到造影剂在肿瘤部位明显富集，可以清楚地勾勒出肿瘤的边界，有很高的空间分辨率，并且48小时仍有很明显的CT信号，极大的延长了观察窗。这可能与PFOB的化学稳定性有关，聚集在肿瘤部位后降解比较慢。
综上可知，LIP-PFOB-ICG脂质体的三种成像方式各有优缺点，将这三种成像方式结合实现了优势互补。荧光成像可以实时动态的显示造影剂在体内的分布，光声成像比荧光成像有更高的分辨率和穿透深度，但这两种成像方式都不能提供3D全身成像提供解剖上的结构信息，而该信息可由CT成像提供。同时这三种成像方式都显示了造影剂在给药24小时时富集最明显，因此肿瘤组织的光热治疗均在给药24小时后进行。
四、LIP-PFOB-ICG造影剂脂质体的光治疗效果
1、光热效果：将LIP-PFOB-ICG脂质体根据ICG的浓度稀释为1.5,3,6,12,25μg/mL，各取200μL加入到48孔板中，给予808nm激光辐照(1W/cm2,5min),温度用热红外成像仪记录。为了检测LIP-PFOB-ICG脂质体的稳定性，取25μg/mL游离ICG和LIP-PFOB-ICG脂质体200μL，给予激光开(2min)-关(5min)5个循环，观察他们的产热能力。结果显示，LIP-PFOB-ICG脂质体有很强的产热能力，含有1.5,3,6,12,25μg/mL ICG的LIP-PFOB-ICG脂质体在激光辐照5分钟后分别升温到30.4,37,42.7,50.2和58.85℃。同时观察LIP-PFOB-ICG脂质体和游离ICG的热稳定性，发现经过5个激光开关循环，LIP-PFOB-ICG脂质体仍有比较强的产热能力，而游离的ICG已经被光漂白，失去产热能力。因此LIP-PFOB-ICG脂质体有光热能力，并且极大的提高了ICG的光稳定性。
2、光动力效果：单线态氧(ROS)的产生用ROS探针来检测。10μL 500μM的SOSG和2mLLIP-PFOB-ICG脂质体混合(相应的ICG的浓度分别为0.7，1.5,3,6和12μg/mL)。经过808nm激光辐照后(1W/cm2,3min)，用荧光分光光度计检测SOSG的荧光值(激发波长为504nm，发射波长为525nm)。为了检测脂质体在乏氧状态下的光动力效果，用厌氧袋(GENbox)来模拟厌氧环境，当袋内的试纸从粉色变为无色时说明袋内为乏氧环境。同时，在乏氧条件下，固定ICG的浓度(12μg/mL)，观察不同激光辐照时间对产生ROS效果的影响。结果显示，可以观察到不管在正常条件下还是在乏氧的条件下，LIP-PFOB-ICG脂质体显示出了明显的光动力效果，并且随着浓度的增加而增加。而游离的ICG只产生极少量的ROS，即使ICG的浓度已经翻倍，但是ROS仍然增加的不明显。相比之下，由于LIP-PFOB-ICG脂质体中PFOB提供了稳定的氧气，因此极大的提高了ICG的光动力效果。在不同的激光辐照条件下，LIP-PFOB-ICG脂质体的产ROS量也明显高于游离的ICG。
3、肿瘤治疗效果：将乳腺癌MDA-MB-231荷瘤裸鼠随机分为10组，每组3只。第1组：对照组；第2组：只给与激光组；第3组：只给与游离的ICG；第4组：游离的ICG+持续的激光辐照；第5组：只给与LIP-ICG组；第6组：LIP-ICG+间断激光辐照(30s/30s，光动力)；第7组：LIP-ICG+持续激光辐照；第8组：只给与LIP-PFOB-ICG组；第9组：LIP-PFOB-ICG+间断激光辐照(30s/30s，光动力)；第10组：LIP-PFOB-ICG+持续激光辐照。当肿瘤体积长至大约100mm3(体积＝长*宽*宽/2)时，各组的荷瘤鼠开始接受处理。第3和4组的裸鼠静脉给与200μL游离的ICG，5,6和7组的裸鼠静脉给与200μL的LIP-ICG，8,9和10组的裸鼠静脉给与200μL的LIP-PFOB-ICG。相应的ICG的浓度均为800μg/mL，各组均是给药24小时后给与激光辐照(1W/cm2)，光动力治疗组给与间断的激光辐照，开30秒停30秒来避免温度高于43℃，从而避免光热效果，只有光动力效果，总辐照时间为20分钟。而持续激光辐照则为光热效果和光动力效果的总和，辐照总时间为10分钟。观察18天后，各组肿瘤生长状况显示。单纯给予激光辐照，或者单纯给予游离的ICG，LIP-ICG和LIP-PFOB-ICG，对肿瘤的生长没有明显的影响，和对照组没有明显的差异。同时ICG+持续的激光辐照对肿瘤的生长液没有明显的抑制作用，这是由于游离的ICG很快被代谢无法在肿瘤部位聚集所致。但是尽管纳米脂质体可以明显的提高ICG在肿瘤组织的富集量，LIP-ICG+间断激光辐照也没有对肿瘤的生长起明显的抑制作用，说明在乏氧肿瘤区，LIP-ICG不能产生足量的ROS。由于LIP-ICG只能产生微量的ROS，因此LIP-ICG+持续激光辐照可以认为只有单纯的光热效果。在接受单穿光热治疗组即LIP-ICG+持续激光辐照组，可以观潮到肿瘤再治疗初期被明显的抑制，但是8天后复发，并最终长到原始6.7倍。至于LIP-PFOB-ICG+间断激光辐照组，肿瘤生长在治疗初期生长较对照组明显变缓，说明PFOB的携氧作用在一定程度上增加了ICG的产单线态氧量。而荷瘤鼠接受LIP-PFOB-ICG+持续激光辐照后，肿瘤完全消失，没有复发，说明增强的光动力有助于提高光热的治疗效果。
4、HSP表达：为了进一步验证增强的光动力治疗效果是有有助于光热治疗，我们用荧光免疫法检测肿瘤区域的热休克蛋白70(HSP70)表达，因为热休克蛋白与热抵抗密切相关，影响光热治疗效果的重要因素。将荷瘤鼠随机分为5组，第1组：对照组；第2组：只给与LIP-ICG组；第3组：只给与LIP-PFOB-ICG组；第4组：LIP-ICG+持续激光辐照；第5组：LIP-PFOB-ICG+持续激光辐照。观察各组HSP的表达强弱。结果显示，LIP-ICG+持续激光辐照有明显的HSP70表达上调，而LIP-PFOB-ICG+持续激光辐照组的表达略低，说明增强的光动力治疗可以减少HSP的表达，从而增效光热治疗效果。可能的机制是增强的光动力效果对细胞的一些重要器官如线粒体和细胞核产生了不可逆的破坏，降低了ATP的产生，从而减少了HSP的表达，减弱了肿瘤细胞的热抵抗性。
综上所述，通过双乳化法，成功的制备了一种同时载有ICG和PFOB的脂质体(LIP-PFOB-ICG)。ICG被载入脂质体后，光稳定性和体内循环时间都被极大的提高了。此外，LIP-PFOB-ICG脂质体所具有的三模态成像优势互补，PFOB增强的CT成像可以提供裸鼠的3D全身成像和肿瘤组织的解剖学结构位置，可以更好地定位肿瘤，这个功能是ICG增强的荧光成像和光声成像所不具备的。此外，由于PFOB的高携氧能力，提高了LIP-PFOB-ICG脂质体的光动力效果，减少了HSP70的表达，使得肿瘤细胞对光热效果更敏感。在三模态成像的引导下，LIP-PFOB-ICG脂质体通过增强的光动力治疗效果和光热治疗效果实现了肿瘤的完全清除。
对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。
Claims (10)
1.一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，其特征在于：呈球形的壳-核结构，核由液态氟碳和吲哚菁绿组成。
2.根据权利要求1所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，其特征在于：所述的壳为由二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和CHOL-胆固醇组成的脂质膜。
3.根据权利要求2所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，其特征在于：其粒径为319.1±59nm，粒径多分散指数PDI为0.109。
4.根据权利要求3所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，其特征在于：其ZETA电位为-32±4.04。
5.根据权利要求4所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂，其特征在于：其载药量为7.41wt％，其吲哚菁绿包封率为80％。
6.一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法，其特征在于：采用双乳化法。
7.根据权利要求6所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法，其特征在于：操作步骤为：
1)成膜：称取二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、CHOL-胆固醇共10mg，加入10mL三氯甲烷，置入50℃水中加热、溶解；
2)旋转蒸发：溶解20min后使用旋转蒸发仪进行减压旋转蒸发以除去有机溶剂，旋转蒸发仪转速：80rpm，时间：2小时，形成一层白色薄膜；
3)超声清洗：蒸发结束后加入4mL双蒸水振荡、水化，然后置于超声波清洗机中清洗振荡，直至白色薄膜脱落得到脂质膜混悬液；
4)称取1mg吲哚菁绿ICG溶于200uL双蒸水中，再加入200uL全氟溴辛烷PFOB，在全程冰浴条件下，用声振仪对进行第一次乳化，形成PFOB/ICG初始乳液；再在形成PFOB/ICG初始乳液中加入10mg脂质膜混悬液，进行第二次乳化，形成LIP-PFOB-ICG的造影剂。
8.根据权利要求7所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、CHOL-胆固醇比例为3:1:1。
9.根据权利要求8所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，旋转蒸发的温度：50℃，转速：80rpm，时间：2小时；
所述步骤4)中第一次乳化采用声振仪乳化，功率为100w，时间为2min，第二次乳化功率：100w，时间：4min。
10.根据权利要求9所述的一种载氧液态氟碳的多功能造影剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中声振仪采用间断声振的方式，间断频率为on:5s,off:5s。
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