KR20090107958A - 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 - Google Patents

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 Download PDF

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KR20090107958A
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전성수
구자성
장석영
김병하
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Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 올메사르탄을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제는 균등한 강압작용과 합병증 예방 작용을 나타내며, 합병증 발생 위험시간대에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있다, 합병증을 지닌 고혈압 환자, 수면 중 혈압억제가 필요한 환자 등에 더욱 유용하다.
올메사르탄 메독소밀, 암로디핀, 약제학적 제제

Description

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제{Pharmaceutical preperation for treating cardiovascular disease)}
본 발명은 올메사르탄과 암로디핀을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.
모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다
더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.
그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.
따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.
이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.
따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물 이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.
본 발명의 배경은 이상 언급한 바와 같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.
본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.
1) 배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)
2) 흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)
3) 약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5
4) 기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)
5) 핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)
고혈압은 매우 다양한 원인에 의해 중첩적으로 유발되는 증상이다. 따라서 단일 강압제를 사용하는 경우 어떤 결과가 나오는지는 미리 판단하기 어렵다[Journal of hypertension 1995: 9: S33-S36].　이러한 이유로 보다 효과적인 치료를 위하여 강압제들의 복합 처방에 대한 연구가 계속 증가하여 왔다.
지난 30년 동안 발표된 대단위 임상보고서(예: Hypertension Optimal Treatment, United Kingdom Prospective Diabetes Study 등)에도 경증 내지 중등증 고혈압 때부터 복합 처방으로 치료함으로써 합병증 발병 및 악화를 예방하고 장수를 보장받을 수 있다는 입증 자료가 계속 제시되어왔다[미국 고혈압 대책 위원회 고혈압 치료 지침, JNC(Joint National Committee) Report 6 and 7, World Health Organization-International　Society of Hypertension (1999)].
또한 고혈압 환자에 대한 예방 및 치료용으로 올메사르탄과 암로디핀의 복합처방[Vascular Health and Risk Management, 4:(3) 653-664 (2008)]은 사용되고 있으며, 이 두 약물의 조합은 환자에게 매우 효과적인 치료법으로 그 안정성과 우수성은 임상결과에 의해 입증되었다[Journal of clinical Pharmacology, 48: 1309-1322 (2008)].
두 약물의 조합이 바람직함에도 불구하고, 양자를 단순히 혼합하여 제제화 할 경우에는 다음과 같은 여러가지 문제점이 있다.
첫째, 두 약물의 단순 혼합시 약물의 용해도가 감소되므로, 이를 개선하기 위해서 추가로 산성물질과 유동화제 등 첨가제들이 추가로 사용되어야 한다.
둘째, 기존 제제에 두 약물을 단순 복합함으로써암로디핀과 유당이 함께 혼합된 제형으로 구성되어 있는데, 이로 인하여 메일라드 반응(maillard reaction)이 발생하여 암로디핀의 안정성에 문제를 야기한다.
셋째, 방출이 제어되지 않고 두 약물이 동시에 방출됨으로써, 저녁시간대 복용이 효과적인 올메사르탄과 아침시간대 복용이 효과적인 암로디핀의 최적 복용시간대를 동시에 만족시키지 못하므로 각 약물의 효과를 제대로 발휘하게 할 수 없다.
이에, 본 발명자들은 단순 복합제제의 문제점을 해결함과 동시에 고혈압 등의 심혈관질환 치료에 보다 효과적인 복합제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 암로디핀과 올메사르탄 단순 복합제제의 문제점을 개선함과 동시에, 균등한 강압작용과 합병증 예방 작용을 나타내며, 특히 합병증 발생 위험시간대에 혈압을 균등하게 유지시킴으로써, 합병증을 지닌 고혈압 환자 치료 또는 수면 중 혈압억제 등에 유용한 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 올메사르탄, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는그의 프로드럭을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단순복합제제의 문제점을 모두 개선하여 보다 유효한 치료효과를 제공한다.
본 발명은 선방출성 구획 중 올메사르탄은 방출개시 후 1시간 이내에 단위제제 중 올메사탄 총량의 약 85 % 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 제제 중 암로디핀의 방출이, 올메사르탄 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이전에 완료되는, 바람직하게는 올메사르탄 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완료되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제는 올메사르탄의 방출 개시 후 단위 제제 중 암로디 핀 총량의 40% 이하량의 방출에 도달하는 시간이 2시간 이내, 바람직하게는 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 4시간 이내인 제제를 제공하여, 암로디핀의 약효를 일정 지연시간 경과 후 효과적으로 발생할 수 있게 한다.
본 발명에 의한 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 올메사르탄, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭(이하, 별도로 표시하지 않는 이상 모두 '올메사르탄'이라 함)을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
"올메사르탄의 프로드럭”은 생체 내에 투여되는 경우에, 효소 작용, 대사 작용 등에 의해 그 활성성분인 올메사르탄으로 전환될 수 있는 특정한 약제 활성 화합물의 유도체이며, 예를 들면 올메사르탄 메독소밀 등이 있다.
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 올메사르탄, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능 한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 올메사르탄, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 프로드럭으로 약 5 ~ 80mg 포함될 수 있다.
선방출성 구획 중 올메사르탄은 방출개시 후 1시간 이내에 단위제제 중 올메사탄 총량의 약 85 % 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
2. 지연방출성 구획
지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함 하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 암로디핀, 그의 (S)이성질체, (R)이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 암로디핀으로 약 1 ~ 20mg 포함될 수 있다.
약리활성성분의 방출은, 올메사르탄 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이전에 완료되며, 바람직하게는 올메사르탄 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완료된다.
약리활성성분인 암로디핀은 올메사르탄의 방출 개시 후, 단위제제 중 암로디핀 총량의 약 40% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내이며, 그 결과 약효 발생시간을 지연시킨다.
(2-1) 방출제어물질
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획은 활성성분의 방출을 제어하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 물질을 말하며, 장 용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함한다. 바람직하게는 예컨데 친수성 고분자 및 수불용성 고분자 혼합물 또는 장용성 고분자 및 친수성 고분자 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 방출제어물질은 암로디핀 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 100 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.1 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과 시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는분해되는고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스중에서 선택된 하나 이상 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(Acryl-eze Colorcon 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일), 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 폴리비닐 유도체 또는 장용성 아크릴산계 공중합체중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 장용중합체는 제제 총중량에 대하여 0.1~80중량%, 바람직하게는 1~60중량%로 포함될 수 있으며, 0.1중량% 미만인 경우에는 산성조건에서 용해되거나 안정하지 못한 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 염기성조건 하에서도 용해되지 않는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말하며, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체(예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레 이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO) 등), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수불용성 셀룰로오스 유도체, 수불용성 폴리비닐 유도체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 수불용성 중합체는 제제 총중량에 대하여 0.01~70중량%, 바람직하게는 0.05~65중량%로 포함될 수 있으며, 0.01중량% 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 70중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이 트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다.
본 발명에 의한 소수성 화합물은 제제 총중량에 대하여 0.01~60중량%, 바람직하게는0.1~50중량%로 포함될 수 있으며, 0.01중량% 미만인 경우에는 약물의 방출에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 60중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 제형화 하기 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독 일), 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L100), 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55) 중에서 선택된 하나 이상 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머일 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 검류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히드록시메틸셀룰로오스, 카보머 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 친수성 고분자는 제제 총중량에 대하여 0.01~80중량%, 바람직하게는0.1~75중량%로 포함될 수 있으며, 0.01중량% 미만인 경우에는 정제의 붕해에 전혀 영향을 주지 못 하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 붕해 및 방출을 제어하기 힘든 문제점이 있다.
본 발명에서 바람직한 방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 보다 바람직한 방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카보머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
본 발명에 있어서 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 반투과성 셀룰로오스 유도체, 반투과성 폴리비닐유도체, 반투과성 폴리공중합체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 제제 총중량에 대하여 0.1~80중량%, 바람직하게는 0.5~30중량%로 포함될 수 있으며, 0.1중량% 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 모든 성분이 통과되지 않을 수 있는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다.
본 발명에 의한 삼투압조절제는 제제 총중량에 대하여 0.01~50중량%, 바람직하게는 0.1~30중량%로 포함될 수 있으며, 0.01중량% 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있고, 30중량% 초과인 경우에는 큰 삼투압의 형성으로 반투막이 손상되어 제어방출조절이 되지 않는 문제점이 있다.
(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 제제 총 중량의 1~95중량%, 바람직하게는 5~90중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 제형화의 문제점이 있고, 95중량% 초과인 경우에는 경구투여 하기 힘든 문제점이 있다.
약제학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과, 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 올메사르탄 메독소밀이 먼저 용출되게 된다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 저녁투여용인 본 발명에 의한 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 하루에 한 번 특히 저녁시간(17 ~ 23시)에 복용함으로써, 24시간 균등하게 강압작용과 합병증 예방 작용을 발휘할 수 있다. 본 발명의 제제를 저녁시간에 한번 복용하여도, 선방출 되는 올메사르탄에 의하여 새벽까지 혈압을 효과적으로 강하시키고, 지연방출되는 암로디핀에 의해 새벽 이후의 혈압을 효과적으로 강하시키게 되어 24시간 균등한 강압작용과 합병증 예방 작용을 발휘하게 된다. 특히 저녁시간 복용시 합병증 발생 위험시간(새벽부터 오전 시간)에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있으므로, 심장의 교감계 과잉 흥분 상태를 24시간 균등하게 억제해 주어야 하는 합병증을 지닌 고혈압환자에게 특히 유용하다. 본 발명에 의한 제제는 일반 고혈압 환자뿐만 아니라 수면 중 혈압이 저하되지 않는 유형의 고혈압인 Non-dipper형 고혈압의 억제에 본 발명의 제제는 특히 유용하다. Non-dipper형 고혈압은 노인, 당뇨병자, 심장비대자 등에서 나타나며, 뇌졸중과 같은 합병증 위험이 높은 고혈압으로, 본 발명의 제제를 저녁시간에 복용함으로써 수면 중보다 효과적으로 혈압을 억제할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.
상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 매우 광범위한 질환이다. 심장질환의 종류에는 동맥경화 진행에 의한 허혈성 심장질환(심근경색, 협심증 등)을 대표로 하여 고혈압, 심부전, 부정맥, 심근증, 심내막염 등이 있으며 혈관질환에는 뇌졸중(중풍)과 말초혈관질환 등이 있다. 또한 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP)에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있으며, 구 체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 단계는 암로디핀 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 암로디핀을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 2 단계는 올메사르탄과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 첨가제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 올메사르탄을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 암로디핀과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2)　올메사르탄과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 암로디핀를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 올메사르탄 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 올메사르탄과 암로디핀 물리적인 구획을 두어 상기에서 보고된 두 성분 간의 안정성 및 문제점을 개선하고 두 성분 간의 시간차 용출을 가능하게 함으로써, 선행기술에 문제점을 개선하고 시간차 투약 원리에 적합하도록 제제화한 것이다.
본 발명의 약제학적 제제는 균등한 강압작용과 합병증 예방 작용을 나타내며, 특히 합병증 발생 위험시간대에 혈압을 균등하게 유지시켜 줄 수 있어 합병증을 지닌 고혈압 환자, 수면 중 혈압억제 등에 유용하다. 두성분간에 물리적인 구획을 두어 단순 복합제의 문제점을 개선하고 각각의 성분별 특성에 맞춰 방출 순서를 조절함으로써 가장 이상적인 효과를 나타낸다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 2상 매트릭스 정제 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 올메사르탄 메독소밀, 유당(Parmatose, DMV Pharma, Netherlands), 미결정셀룰로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, 미국)를 달아 35 호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국), 에서 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다.　상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기(GPCG-1,Glatt, 독일)를 바틈-스프레이 시스템(bottom-spray system)으로 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m3/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였 다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃ 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m3/h에서 120 m3/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다.
조립이 완료된 후 유동층 건조기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m3/시간, Inlet air 온도는65 ℃ 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃ 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다.
건조가 완료되면 건조물을 20호체가 장착된 F형 정립기(KYK-60, 코리아메디, 한국)를 사용하여 정립하여 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립을 제조하였다.
완성된 과립은 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)에 넣고, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리 돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다.　유동층 과립기 및 유동층 건조 등의 조건은 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립의 공정과 동일하다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 셀룰로오스아세테이트(아세탈기32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 상기 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1,Glatt, 독일)에 넣고 다음과 같은 조건으로 코팅하였다.
스프레이 방식은 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m3/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃ 제품온도는 40 ~ 50 ℃ 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃ 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃ 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃ 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다.　코팅 완료 후 제조된 암 로디핀 지연방출성 과립에 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(3) 타정 및 코팅
상기 (1), (2)의 두 최종혼합물을 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-30: 세종기계, 한국)에서 타정하였다.　타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 6000(Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)하였다.
<실시예 2> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 이층정제 제조
암로디핀 말레이트 대신 (S)-암로디핀 베실레이트를 사용하여 상기 실시예 1의 (2) 암로디핀의 지연방출 과립 제조 방법에 따라 표 1에 나타난 성분과 함량으로 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하였다.
완성된 암로디핀 지연방출성 최종혼합물과, 실시예 1의 (1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 로타리 다층정 타정기[MRC-37T, 세종파마텍, 한국]의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정한 후, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅하였다.
<실시예 3> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 다층정제 제조
(S)-암로디핀 베실레이트 대신 암로디핀 베실레이트를 사용하여 상기 실시예 2의 방법에 따라 표 1에 나타난 성분과 함량으로 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하였다.
완성된 암로디핀 지연방출 최종혼합물을 중간층(2번째층)으로 쌓고, 실시예 1의 (1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 1층 및 3층으로 분할하여 로타리 삼중정 타정기(MRC-37T: 세종기계, 한국)의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정한 후, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000을 에탄올, 정제수에 용해 후 산화티탄을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅한 정제를 제조하였다.
<실시예 4> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 유핵정제 제조
(1) 올메사르탄 선방출성 과립 제조
표 1기재 성분과 함량으로 실시예 1(1) 의 방법에 따라 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 내핵정 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일 본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다.
상기 혼합물을 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 완료된 혼합물을 유동층 건조기에서 건조한 후, 20호체가 장착된 F형 정립기(KYK-60, 코리아메디, 한국)를 사용하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조하였다. 완료된 과립에 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하고, 로타리 타정기(MRC-30, 세종파마텍, 한국)로 타정하여 내핵을 제조하였다.내핵을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고, 별도로 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 코팅액으로 코팅하여 내핵정을 코팅하였다.
(3) 유핵정 제조
유핵정타정기(RUD-1, Killian, 독일)에서 상기의 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물과 암로디핀 지연방출성 내핵정을 함께 타정한 후, 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000을 에탄올, 정제수에 용해 후 산화티탄을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅하였다.
<실시예 5> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제(정제 + 정제)의 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 정제 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 올메사르탄 메독소밀, 미결정셀룰로오스(AvicelPH, FMC Biopolymer, 미국)를 달아 35 호체로 사과하고 더블콘믹서(다산파마텍, 한국), 에서 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다.　상기 혼합물을 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립이 완료된 후 유동층 건조기(GPCG-1, Glatt, 독일) 조립물을 넣은 후 실시예 1과 같은 조건에서 건조하였다.
건조가 완료되면 건조물을 20호체가 장착된 F형 정립기(KYK-60, 코리아메디, 한국)를 사용하여 올메사르탄 선방출성 과립을 제조하고, 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)에 정립물을 넣고, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 제조하였다.
상기의 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립을 로타리 타정기(MRC-30:세종기계, 한국)에서 타정하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 정제 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 (S)-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수 20g에 녹여 결합액을 제조하였다.　상기 혼합물을 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다.
완료된 혼합물을 유동층 건조기에서 건조한 후, 20호체가 장착된F형 정립기(KYK-60, 코리아메디, 한국)를 사용하여 암로디핀 지연방출성 과립을 제조 하였다.
다시 상기의 과립을 더블콘믹서(다산파마텍, 한국)에 넣고, 카보머 71G(카복시비닐폴리머, 루브리졸, 미국)를 분말상태로 투입하여 10분간 혼합한 후, 일정한 크기로 체과하고, 스테아린산 마그네슘을 투입 하여 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조한 후 로타리 타정기(MRC-30: 세종기계, 한국)로 타정하였다.
정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP, Shin-etsu, 일본)를 80%에탄올에 녹인 액을 코팅액으로 코팅하여 암로디핀 지연형정제을 제조 하였다.
(3) 캡슐제 제조
타정이 완료된 두 정제를 캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)로 충전하여 암로디핀 - 올메사르탄 메독소밀 캡슐제(정제 + 정제)를 제조하였다.
<실시예 6> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제(과립 + 정제)의 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1 의 방법에 따라 올메사르탄 메독 소밀 선방출성 과립을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 정제 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 5 의 제조방법에 따라 암로디핀 지연방출성 정제를 제조하였다.
(3) 캡슐제 제조
완성된 암로디핀 지연방출성 정제와 상기의 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립을 캡슐충진기(SFN-8N, 세종파마텍, 한국)로 충전하여 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제(과립 + 정제)를 제조하였다.
<실시예 7> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제(과립 + 과립)의 제조
(1) 올메사르탄 선발출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1의 방법에 따라 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다.　유동층 과립기 및 유동층 건조 등의 조건은 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립의 공정과 동일하다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 조제하여 상기 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1,Glatt, 독일)에 넣고 실시예 1의 조건으로 코팅하였다. 코팅 완료 후 제조된 암로디핀 지연방출성 과립에 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(3) 캡슐제 제조
완성된 두 과립을 캡슐충진기로 충전하여 암로디핀 - 올메사르탄 메독소밀 캡슐제(과립 + 과립)를 제조하였다.
<실시예 8> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제(펠렛 + 펠렛)의 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 펠렛의 제조
올메사르탄 메독소밀 선방출성 펠렛의 제조는 슈가 시드(Sugar sphere)를35호체로 체과하고 유동층 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)과 올메사르탄 메 독소밀을 용해 또는 현탁시킨 결합액을 분무하였다. 이를 건조하여 올메사르탄 메독소밀 선방출성 펠렛을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연 방출 펠렛의 제조
암로디핀 지연 방출 펠렛의 제조는 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투입한 뒤, 따로 정제수와 에탄올 100g에 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 (S)-암로디핀 베실레이트를 용해 또는 현탁시킨결합액을 분무하여 암로디핀 함유 펠렛을 형성하고, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 100g과 염화메틸렌에 녹인 액을 분무하여 암로디핀 지연 방출 펠렛을 제조하였다.
(3) 캡슐제 제조
표 1의 성분과 함량으로, 상기 제조 방법으로 제조된 두 종의 펠렛을 혼합하여 캡슐충진기로 충전하여 암로디핀 - 올메사르탄 메독소밀 캡슐제(펠렛 + 펠렛)를 제조하였다.
<실시예 9> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제 제조 (펠렛 + 정제)
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 펠렛의 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 상기 실시예 8과 동일한 방식으로 올메사르탄 메독소밀 선방출성 펠렛을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 정제 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 이후 과립 제조 공정은 실시예 1에 기재된 암로디핀 지연방출성 과립의 제조방법과 동일하다.
완료된 과립에 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조한 후 로타리 타정기(MRC-30, 세종파마텍, 한국)로 타정하였다.
내핵을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고, 별도로 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 녹인 액을 코팅액으로 코팅하여 암로디핀 지연방출성 정제를 코팅하였다.
(3) 캡슐제 제조
상기의 완성된 정제와 펠렛을 캡슐충진기로 충전하여 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 캡슐제(펠렛 + 정제)를 제조하였다.
<실시예 10>　올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 2상 매트릭스 정제의 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 혼합물의 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 올메사르탄 메독소밀, 유당, 미결정셀룰로오스,　전분글리콘산나트륨을 칭량하여 35 호체로 사과하고 더블콘믹서에서 20분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합 완료 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 20g에 녹여 결합액으로 하였다. 위의 혼합물을 유동층 과립기 또는 고속혼합기에 투여한 후, 결합액을 분무하며 과립을 제조하였다. 완료된 과립을 유동층 건조기에서 건조한 후, 다시 상기의 건조물에 카보머 71G(카복시비닐폴리머, 루브리졸, 미국)를 분말상태로 투입하여 10분간 혼합한 후, 일정한 크기로 체과하였다. 별도로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 에탄올 20g 및 정제수 5g에 녹인 액과 아크릴이즈(Acryl-eze, 메타크릴산 공중합체 type C, 탈크, PEG, 콜로이달실리콘다이옥사이드, 중탄산나트륨, SLS, Colorcon, 미국)를 80%에탄올 225g에 녹여코팅액을 제조하였다. 코팅액 제조가 완료된 후, 상기 과립을 유동층 코팅기에 투여하고 1차 코팅(히드록시프로필메칠셀룰로오스 코팅액)을 한 후, 2차 코팅(아크릴이즈 코팅액)을 하였다. 코팅 완료 후 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종 혼합물을 제조하였다.
　
(3) 타정 및 코팅
상기의 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물과 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-30: 세종파마텍, 한국)에서 타정하였다.　타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000을에탄올과 정제수에 용해 시킨 후 산화티탄을 분산시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 11> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 블리스터 포장 키트의 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 정제 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 올메사르탄 메독소밀, 유당, 미결정셀룰로오스, 전젤라틴화전분(Starch 1500, Colorcon, 미국)을 칭량하여 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 20분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합 완료 후, 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 제조하였다.
상기의 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립을 로타리 타정기(MRC-30:세종기계, 한국)에서 타정하였다.
(2) 암로디핀의 지연방출성 정제 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로, (S)-암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈을 35호체로 사과하고, 더블콘믹서로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다. 위의혼합물을 유동층 과립기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 투여한 후, 결합액을 분무하여 과립을 제조하였다. 완료된 과립을 유동층 건조기(GPCG-1, Glatt, 독일)에서 건조한 후, 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 폴리비닐아세테이트프탈레이트(Phthalavin, Colorcon, 미국)를 에탄올에 녹인 액을 조제하여 상기 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 넣고 실시예 1의 (2)의 동일한 조건으로 코팅하였다.
다시 상기의 과립에 카보머 71G(카복시비닐폴리머, 루브리졸, 미국)를 분말상태로 투입하여 10분간 혼합한후, 일정한 크기로 체과하였다. 체과 후 스테아린산 마그네슘 투입하고 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출 최종혼합물을 제조하였다. 완성된 암로디핀 지연방출성 최종혼합물은 로타리 타정기(MRC-30: 세종기계, 한국)로 타정하였다.
(3) 타정 및 코팅 후 포장 키트 제조
코팅이 완료된 각각의 정제는 하나의PTP(Press Through Pack)포장용기에 포장하여 동시복용이 가능한 포장키트를 제조하였다.
<실시예 12> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 함유 필름코팅정의 제조
(1)　올메사르탄 메독소밀 코팅액의 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로, 올메사르탄 메독소밀, 콜로이드성이산화규소, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수와 에탄올의 혼합액에 녹여 올메사르탄 메독소밀 코팅액을 제조하였다.
(2)　암로디핀 지연방출성 정제의 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 10과 동일한 방식을 사용하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하고, 로타리 타정기(MRC-30: 세종기계, 한국)로 타정하여 정제를 제조하였다.
(3)　코팅
상기의 암로디핀 지연방출성 정제를 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)에 투여하고 올메사르탄 메독소밀 코팅액으로 코팅하였다. 약물 코팅완료 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅하였다.
<실시예 13> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 삼투성 유핵정의 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립의 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 올메사르탄 메독소밀, 유당, 미결정셀룰로 오스, 전젤라틴화전분(Starch 1500, Colorcon, 미국)을 칭량하여 35호체로 사과하고, 더블콘믹서에서 20분간 혼합하여 혼합물을 제조하고 이후 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 삼투성 내핵정의 제조 (내핵)
표 1의 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종적으로 더블콘믹서로 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-30, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다. 타정 후 삼투성 코팅기제로서 에칠셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌에 용해시킨 후 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵정을 제조하였다.
(3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 삼투성 내핵정을 내핵으로 하고 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 외층으로 하여 타정한 다음 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)로서 필름 코팅층을 형성하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6000을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅하였다.
<비교예> 올메사르탄 메독소밀 - 암로디핀 단순 복합제 제조
(1) 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립 제조
실시예 1(1) 의 방법에 따라 올메사르탄 메독소밀 선방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(2) 암로디핀 지연방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 암로디핀 말레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨(Vivasol, JRS PHARMA, 독일), 가교 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone, BASF, 독일)을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 60분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Nippon soda, 일본)를 정제수에 녹여 결합액으로 하였다.　유동층 과립기 및 유동층 건조 등의 조건은 올메사르탄 메독소밀 선방출성 과립의 공정과 동일하다. 다시 건조물과 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 32%)(Eastman Chemical Company, 미국), 셀룰로오스아세테이트(아세탈기 39.8%)(Eastman Chemical Company, 미국), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더블콘믹서에 넣고 혼합 후 스테아린산 마그네슘을 투입 후 4분간 혼합하여 암로디핀 지연방출성 최종혼합물을 제조하였다.
(3) 타정 및 코팅
상기 (1), (2)의 두 최종혼합물을 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-30: 세종기 계, 한국)에서 타정하였다.　타정이 완료된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(Pharmacoat, Shin-etsu, 일본), 폴리에틸렌글리콜 6000(Lutrol 6000, BASF, 독일)을 에탄올과 정제수에 용해 후 산화티탄(Tioside Americas, 미국)을 분산시켜 제조한 코팅액을 사용하여 코팅(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)하였다.
Figure 112009021293695-PAT00001
<실험예 1> 용출 양상 시험 (dissolution profile test)
상기 실시예 1에서 얻은 시험제제와 비교예에서 얻은 단순복합제제를, 대조약으로 올메사르탄 메독소밀(Benicar, Daiichi Sankyo, 일본)을 사용하여 비교용출 시험을 진행하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다(시험 제제수: 각각 12개).
[올메사르탄 용출시험방법]
일본 약전 14개정판의 용출 시험법에 따라 37± 0.5 ℃ 가온한 일본 약전 용액 2 (JP-2) 900 mL를 사용하여 1시간동안 용출 시험을 진행하였다.
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: 약전 용액 2 (JP-2) 900 mL, pH6.8
분석방법: 고성능액체크로마토그래피분석
컬럼: C-18, 4.6mm ⅹ 25cm, 5μm,
검출파장(올메사르탄) = 254nm
<실험예 2> 용출 양상 시험 (dissolution profile test)
상기 실시예 1 내지 3, 5 내지 10, 12 및 13에서 얻은 시험제제를 대조약으로 올메사르탄 메독소밀/암로디핀 복합제(AZOR, Daiichi Sankyo, 일본)을 사용하여 하기 방법에 의해 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀 성분 제제의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1 N-염산용액(산성환경)에서 pH 6.8(인공장액)완충액으로 변경하여 올메사르탄과 암로디핀을 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 도 2, 3, 4, 5, 및 6 에 나타내었다(시험 제제수: 각각 12개).
[올메사르탄/암로디핀 용출시험방법]
대한약전 9개정 일반시험법 중 용출시험법에 따라 37±0.5 ℃ 가온한 인공위액(대한약전 8개정 붕해시험법 제 1액)에서 2시간 동안 용출시험을 진행한 후 인공장액(대한약전 8개정 붕해시험법 제 2액)에서 용출시험을 진행하였다.
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: 0.1 N 염산용액, 500 mL (0~2시간),
pH 6.8 인공장액, 900 mL (2시간 이후)
분석방법: 고성능액체크로마토그래피분석
컬럼: C-18, 4.6mm ⅹ 25cm, 5μm,
검출파장(올메사르탄/암로디핀) =254 / 237 nm
도 1에 의하면 비교예에서 얻은 단순복합제제는 대조제제 및 실시예 1의 시험제제에 비해 현저히 떨어지는 용출률을 보였다. 즉, 올메사르탄 메독소밀과 암로디핀의 단순 혼합시 올메사르탄의 용해도가 감소하는 반면 본 발명에 의한 실시예 1의 시험제제의 경우 대조제제에 준하는 용출패턴을 나타냄을 확인하였다.
도2 내지 6에 의하면 실시에서 얻은 여러 제형의 복합제는 모두 유사한 용출을 나타내며, 암로디핀은 처방 및 제형에 따라 모두 일정한 용출 지연 시간을 갖는 것을 확인할 수 있다.
암로디핀 성분은 대조 제제가 약 30분 이내에 약 99% 이상이 용출된 것과 비교할 때 본 발명에 의한 제제의 용출률은 올메사르탄의 방출개시후 2시간까지, 바람직하게는 3시간까지, 보다 바람직하게는 4시간까지 40% 이내로서 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있었으며, 올메사르탄은 대조 제제와 비슷한 용출 결과를 나타내었다.
도 1은 실험예 1에 따른 실시예 1과 비교예의 제제와 대조약으로 올메사르탄 메독소밀 단일제를 비교 용출하여 올메사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예에 따른 실시예 1의 시험제제와 대조약으로 올메사르탄 메독소밀과 암로디핀의 복합제를 비교 용출하여 암로디핀과 올메사르탄의 용출률을나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예에 따른 실시예 5~7의 시험제제(캡슐제)와 대조약으로 올메사르탄 메독소밀과 암로디핀의 복합제를 비교 용출하여 암로디핀의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예에 따른 실시예 8~9의 시험제제(캡슐제)와 대조약으로 올메사르탄 메독소밀과 암로디핀의 복합제를 비교 용출하여 암로디핀의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예에 따른 실시예 2, 3 및 10의 시험제제(이층정, 다층정, 단일정)와 대조약으로 올메사르탄 메독소밀과 암로디핀의 복합제를 비교 용출하여 암로디핀의 용출률을 나타낸 그래프이다
도 6은 실험예에 따른 실시예 12 및 13의 시험제제(필름코팅정, 삼투내핵정)와 대조약으로 올메사르탄 메독소밀과 암로디핀의 복합제를 비교 용출하여 암로디핀의 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims (33)

  1. 약리학적 활성성분으로 올메사르탄, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 올메사르탄은 그 방출개시 후 1시간 이내에 단위제제 중 올메사르탄 총량의 85% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 올메사르탄 방출 1시간 이후에 방출 개시되고 8시간 이전에 방출 완료되는 것인 약제학적 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 암로디핀은 올메사르탄 방출 1시간 이후에 방출 개시되고 6시간 이전에 방출 완료되는 것인 약제학적 제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 올메사르탄 방출 개시 후 3시간 이내에 단위 제제 중 암로디핀 총량의 40% 이내가 방출되는 것인 약제학적 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 그의 (S)이성질체, (R) 이성질체, 및 라 세미체 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥 틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  11. 제7항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류 는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  13. 제 7 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산 - 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로코팅된 것인 약제학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 단위제제 중 1 내지 20mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 올메사르탄 메독소밀은 단위제제 중 5 내지 80 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  27. 제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
  30. 제 1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 심혈관계 질환 예방 및 치료용인 약제학적 제제.
  31. 제7항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
  32. 제7항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카보머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
  33. 제 1 항 내지 제29항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올메사르탄의 프로드럭은 올메사르탄 메독소밀인 약제학적 제제.
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