SK12202002A3 - Nová galenická orálna forma s prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu - Google Patents
Nová galenická orálna forma s prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK12202002A3 SK12202002A3 SK1220-2002A SK12202002A SK12202002A3 SK 12202002 A3 SK12202002 A3 SK 12202002A3 SK 12202002 A SK12202002 A SK 12202002A SK 12202002 A3 SK12202002 A3 SK 12202002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- molsidomine
- hours
- form according
- galenic
- release
- Prior art date
Links
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- -1 polyvinylpyrrolidone Chemical compound 0.000 claims description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- 241001440269 Cutina Species 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 abstract 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález sa týka novej galenickej orálnej formy s prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu pri liečení angíny srdca, vo všetkých jej formách (angína prejavujúca sa pri namáhaní, alebo pri odpočinku, nestabilná angína).
Je známe, že molsidomín (alebo N - (etoxykarbonyl) -3-(4morfolinyl) sydnonimín) je prvým predstaviteľom novej skupiny antianginicky účinných látok, označovaných ako sydnonimíny, ktorý bol opísaný v špeciálnom liečivovom patentovom dokumente č. 6734.
Táto zlúčenina je použiteľná najmä pri preventívnom liečení všetkých foriem angínových kríz, pričom jej účinok spočíva v tom, že vyvoláva relaxáciu vaskulárnych vláken hladkých svalov a inhibuje ranné fázy aktivácie krvných doštičiek.
Účinnosť tejto zlúčeniny sa pripisuje jej schopnosti priamo uvoľňovať radikál NO v priebehu jej biotransformácie.
Presnejšie špecifikované, molsidomín je liečivový prekurzor,
I
Po orálnom podaní sa molsidomín celkom absorbuje a podstúpi enzymatickú transformáciu (hydrolýza a dekarboxylácia) na hepatickej úrovni. Takto sa produkuje SIN-1, ktorý sa rýchlo transformuje v krvnej úrovni a bez pôsobenia enzýmov na SIN-1A. SIN-1A a SIN-1A sú účinnými metabolitmi molsidomínu.
31992/T
SIN-1A je potom mechanizmom oxidácie degradovaný na neúčinný SIN-1C pri súčasnom uvoľňovaní NO.
SIN-1C sa potom sám metabolizuje v pečeni spôsobom, ktorý je opísaný v dokumente Bernd Rosenkranz a kol., Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, máj, 30 (5) 372 - 384.
Molsidomín je v súčasnej dobe komerčne dostupný hlavne vo forme rozlomiteľných tabliet obsahujúcich dávky 2 mg a 4 mg účinnej látky a všeobecne podávaných trikrát denne pri liečení námahovej angíny a štyrikrát denne pri liečení kľudovej angíny a vážnej námahovej angíny.
Nedávno bola navrhnutá nová galenická orálna forma s prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu obsahujúca 8 mg účinnej látky a určená na podávanie dvakrát denne pri profylaktickom liečení a dlhodobom liečení angíny srdca.
Spozorovalo sa, že pri použití tejto formy sa dosahuje maximálna koncentrácia molsidomínu medzi 1 a 3 hodinami po podaní.
Molsidomín všeobecne pôsobí po dobu 4 až 5 hodín v prípade, že je podaný v dávke 4 mg, a po dobu 10 až 12 hodín v prípade, že je podávaný v dávke 8 mg.
Všeobecne je výhodné mať z hľadiska pohodlia pacienta k dispozícii galenické formy, ktoré by vykazovali dlhší terapeutický účinok, čo by v dôsledku toho umožnilo zmenšiť počet denných dávok liečiva a zaistilo lepšiu znesiteľnosť liečby pacientom.
Vo farmaceutickej oblasti je viacmenej známe, že predĺženie terapeutického účinku spôsobuje významné zníženie maximálnej koncentrácie účinnej látky v krvnej plazme a oneskorenie nástupu terapeutického účinku.
31992/T
Teraz bolo najnovšie zistené, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že ak ide o molsidomín a jeho účinné metabolity, potom sa môže dosiahnuť predĺženie terapeutického účinku a to bez významného zníženia maximálnej koncentrácie účinnej látky v plazme a pri nástupe terapeutického účinku, ktorý ' je porovnateľný s nástupom terapeutického účinku, ktorý sa dosahuje pri použití foriem obsahujúcich až 4 mg, alebo 8 mg účinnej látky.
Podstata vynálezu
Takáto nová galenická forma podľa vynálezu, aj keď vykazuje prolongované uvoľňovanie účinnej látky, uvoľňuje dostatočné a kalibrované množstvo účinnej látky v kyslom prostredí a teda hlavne v žalúdku, čo zaisťuje rýchly nástup (asi 30 minút na lačno a 1 hodinu a 30 minút v postprandiálnej situácii) terapeutickej zóny (5 až 10 ng/ml) a plazmatická špička (33 až 40 ng/ml), ktorá je ekvivalentná plazmatickej špičke nameranej u galenických foriem s bezprostredným uvoľňovaním účinnej látky.
Význam priechodu žalúdkom a teda inými slovami význam kyslého prostredia, mohol byť dokázaný vďaka meraniu korelácií in vivo - in vitro. Práve v prostredí 0,1 N. HCl je korelácia medzi percentuálnym uvoľňovaním in vitro a percentuálnou absorpciou in vivo najvyššia, čo platí pre všetky formy molsidomínu.
Takto je prvým predmetom vynálezu pevná galenická orálna forma s . prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo molsidomínu, alebo niektorého z jeho účinných metabolitov a v tom, že má nasledujúcu mieru rozpúšťania sa in vitro [merané spektrofotometricky pri 286 alebo 311 nm, metódou opísanou v Pharmacopée Européenne, 3.vyd. (alebo U.S.P. XXIV) pri 50 otáčkach za minútu v 500 ml prostredí 0,1 N HCl pri 37 °C]:
31992/T
- 15 až 25 % molsidomínu sa uvoľní po 1 hodine,
- 20 až 35 % molsidomínu sa uvoľní po 2 hodinách,
- 50 až 65 % molsidomínu sa uvoľní po 6 hodinách, l
- 75 až 95 % molsidomínu sa uvoľní po 12 hodinách,
- > 85 % molsidomínu sa uvoľní po 18 hodinách,
- > 90 % molsidomínu sa uvoľní po 24 hodinách, pričom maximálna plazmatická špička molsidomínu získaná in vivo sa dosiahne za 2,5 až 5 hodín, výhodne za 3 alebo 4 hodiny, v závislosti na podávaní uvedenej formy a má hodnotu medzi 25 a 40 ng/ml plazmy.
V rámci tejto opisnej časti maximálna špička molsidomínu získaná in vivo“ zodpovedá strednej maximálnej koncentrácii molsidomínu zistenej v plazme aspoň 10 dobrovoľníkov tešiacich sa dobrému zdraviu.
Výraz terapeuticky účinné množstvo použitý v rámci vynálezu znamená množstvo molsidomínu dostatočné na poskytnutie plazmatickej koncentrácie aspoň 5 ng/ml plazmy, výhodne aspoň 10 ng/ml plazmy, po dobu asi 24 hodín.
Všeobecne môže galenická forma podľa vynálezu obsahovať 14 až 24 mg, výhodne 16 až 20 mg, molsidomínu v dávkovej jednotke, pričom skutočne výhodná forma obsahuje 16 mg molsidomínu.
Výrazom účinné metabolity“ molsidomínu sa tu rozumejú najmä zlúčeniny SIN-1 a SIN-1A, ktoré sú výsledkom biotransformácie molsidomínu po jeho podaní.
Nová galenická forma podľa vynálezu má mnohé výhody oproti galenickým formám molsidomínu, ktoré sú v súčasnej dobe komerčne dostupné.
31992/T
Táto forma ponúka pacientovi predovšetkým značné pohodlie vzhľadom na to, že na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku poskytuje iba jediné denné podanie. Takto pacient ľahšie znáša liečbu.
Ďalej udržovanie zvýšenej maximálnej plazmatickej koncentrácie zaručuje optimálnu účinnosť po dobu prvých hodín po podaní pri veľmi rýchlom nástupe (30 minút na lačno a 1 hodina a 30 minút po jedle) terapeutickej zóny (5 až 10 ng/ml).
V dôsledku toho táto nová galenická forma eliminuje:
jednak prípadné časové periódy, v priebehu ktorých by pacient nebol chránený (nízke hladiny s koncentráciou nižšou ako 5 až 10 ng/ml), a jednak sekundárne účinky generované indukciou niekoľkých denných plazmatických špičiek, zodpovedajúcich dennému podávaniu v niekoľkých dávkach.
Inak predbežná klinická štúdia celkom neočakávane ukázala, že pacienti ktorých stav je stabilizovaný dvojdenným liečením molsidomínom (tablety s prolongovaným uvoľňovaním obsahujúce 8 mg účinnej látky), doprevádzaným sublingválnym podaním organických dusíkatých derivátov v prípade kríz, majú následkom liečenia galenickou formou podľa vynálezu (obsahujúcou 16 mg účinnej látky) významné zníženie anginických kríz, čo má za následok zníženú konzumáciu uvedených organických dusíkatých derivátpv.
Nová galenická forma podľa vynálezu môže byť napríklad vo forme tabliet, vo viacpartikulárnej forme, alebo vo forme sferoidov, pričom výhodnou formou je forma tabliet.
Výhodne je molsidomín zabudovaný do uvoľňovacieho systému umožňujúceho získanie vopred definovanej špecifickej miery rozpustenia in vitro.
31992/Γ
Tento uvoľňovací systém môže byť tvorený napríklad matricou s prolongovaným uvoľňovaním, alebo taktiež tradičnou formuláciou obsahujúcou povlak umožňujúci prolongované uvoľňovanie molsidomínu.
Podľa špecifickej charakteristiky vynálezu, je tento systém tvorený účinnou matricou, obsahujúcou v zmesi s molsidomínom, alebo s niektorým z jeho účinných metabolitov polymérnu látku majúcu zvýšenú schopnosť bobtnania pri styku s vodou, alebo s vodnými kvapalinami a polymérnu látku schopnú zgélovatieť, pričom uvedené polymérne látky môžu byť tvorené jedinou polymérnou látkou majúcou schopnosť tak bobtnat\ ako aj zgélovatieť; uvedená matrica môže prípadne naviac obsahovať rôzne zvyčajné prísady určené najmä na to, aby poskytli danej zmesi dobré lisovacie charakteristiky.
Takýmito prísadami sú najmä riedidlá, ako napríklad laktóza, mazivá, ako napríklad stearát horečnatý, granuiačné činidlá, ako napríklad polyvinylpyrolidón, činidlá zlepšujúce tečenie, ako napríklad koloidné siliká, a farbivá, ako napríklad oxid železa.
Uvedené prísady môžu byť zabudované do vyššie uvedenej matrice v množstve 25 až 60 % hmotnosti, vzťahujúcich sa na celkovú hmotnosť matrice.
Polymérnou látkou majúcou zvýšenú schopnosť bobtnania, ktorá môže byť takto použitá v rámci vynálezu, ako napríklad zosieťovaná sodná soľ karboxymetylceiulózy, zosieťovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxyrňetylpropylcelulóza majúca vysokú molekulovú hmotnosť, polymetylmetakrylát, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, alebo taktiež polyvinylalkohol s vysokou molekulovou hmotnosťou.
Polymérnou látkou schopnou zgélovatieť, ktorá môže byť takto použitá v rámci vynálezu, je napríklad metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou molekulovou hmotnosťou, polyvinylalkohol
31992/T s nízkou molekulovou hmotnosťou, polyoxyetylénglykol, alebo taktiež nezosieťovaný polyvinylpyrolidón.
V rámci vynálezu sa výhodne použije jediná polymérna látka, ktorá je schopná tak nabobtnať, ako aj zgélovatieť. Takouto látkou je výhodne hydroxypropylmetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou, akou je produkt známy pod obchodným označením Methocel K100M, pričom táto zlúčenina naviac poskytuje finálnej zmesi, znamenité viskozitné vlastnosti.
Všeobecne polymérna látka majúca zvýšenú schopnosť nabobtnania a polymérna látka schopná zgélovatieť, budú spolu predstavovať asi 40 až 60 % hmotnosti a výhodne asi 49,0 % hmotnosti z celkovej hmotnosti vyššie uvedenej matrice.
Hmotnostný pomer polymémej látky majúcej zvýšenú schopnosť nabobtnania k polymémej látke majúcej schopnosť zgélovatieť sa môže meniť v širokom rozmedzí.
V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné na získanie želanej miery rozpustenia in vitro, zabudovať do matrice lipofilnú látku určenú na regulovanie rýchlosti uvoľňovania molsidomínu.
Takouto lipofilnou látkou je výhodne hydrofóbna lipidová zlúčenina známa ako hydrogénové ricínové oleje (Cutina), stearylalkohol, ketostearylalkohol, cetylalkohol, mono-, di- a triglyceridy, akými sú napríklad glycerylpalmitostearát, glycerylmonoleát a pevný parafín.
V prípade vynálezu sa výhodne použije glycerolbehenát, akým je produkt známy pod obchodným označením Compritol 888 ATO, pričom táto zlúčenina umožňuje znamenitú reguláciu permeability matrice.
Vyššie uvedená lipofilná látka môže byť v matrici prítomná v množstve asi 12 až 25 % hmotnosti, vzhľadom na celkovú hmotnosť matrice.
31992/T
Uvoľňovací systém molsidomínu použitý v rámci vynálezu, môže byť pripravený známymi tradičnými spôsobmi, zahrňujúcimi stupne miešania, vytriedenia, granulácie, sušenia a lisovania.
Aby sa získal požadovaný uvoľňovací profil, môže sa matrici dať výhodne geometrická forma zaisťujúca predĺženie uvoľňovania účinnej látky na dobu 24 hodín.
Takto môže byť uvoľňovací systém použitý v rámci vynálezu, tvorený viacvrstvovou matricou obsahujúcou aspoň jednu činnú“ vrstvu obsahujúcu molsidomín, združenú s aspoň jednou neúčinnou“ vrstvou tvorenou v podstate rovnakými látkami, aké sú obsiahnuté v účinnej vrstve, avšak neobsahujúcou molsidomín.
V rámci skutočne výhodnej formy uskutočnenia vynálezu je galenická forma podľa vynálezu vytvorená vo forme tablety obsahujúcej jednu účinnú vrstvu uloženú medzi dvoma neúčinnými vrstvami.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
31992/T
Príklad uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava galenickej formy podľa vynálezu vo forme viacvrstvových tabliet obsahujúcich po 16 mg účinnej látky
V rámci tohto príkladu sa pripraví galenická forma podľa vynálezu vo forme tablety, obsahujúcej účinnú vrstvu uloženú medzi dvoma neúčinnými vrstvami a majúca nasledujúce rozmery:
priemer tablety: 8,0 mm, hrúbka vloženej účinnej vrstvy: asi 2,1 mm, hrúbka každej neúčinnej vrstvy: asi 1,55 a 1,95 mm.
Každá z uvedených vrstiev sa pripravila použitím v podstate rovnakých látok v množstvách uvedených v nasledujúcej tabuľke 1 pre jednu tabletu.
Tabuľka I
| Zložky | Účinná vrstva (mg) | Neúčinné vrstvy | |
| (mg) | (mg) | ||
| Molsidomín | 16,00 | - | - |
| Methocel K 100M Premium | 60,00 | 39,88 | 31,90 |
| Compritol 888 ATO | 20,00 | 13,50 | 10,80 |
| Mannitol 60 | 5,00 | - | - |
| Plasdone K29 - 32 | 3,70 | 5,00 | 4,00 ’ , |
| Stearát horečnatý | 1,06 | 1,00 | 0,80 |
| Aerosil 200 | 0,44 | 0,50 | 0,40 |
| Sicovit Gelb 10 | - | 0,25 | 0,20 |
| Laktóza Pulvis H2O | - | 39,87 | 31,90 |
| Celková hmotnosť | 106,20 | 100,00 | 80,00 |
31992/T
Účinná vrstva bola pripravená nasledujúcim spôsobom:
Vo vhodnom zmiešavači sa homogénne zmieša molsidomín, polymérna látka (Methocel K100 M), lipofilná látka (Compritol 888 ATO), hydrofilné plnivo (Mannitol 60) a granulačné činidlo (Plasdone K29 - 32).
Rovnako sa pripraví 95 % roztok etanolu, ktorý sa použije na zvlhčenie vyššie uvedeným spôsobom získanej práškovej zmesi.
Takto získaná homogénna hmota sa potom podrobí granulácii a vysušeniu vo fluidnom lôžku, pričom sa po vytriedení získa granulát.
Takto získané homogénne granule sa zmiešajú s činidlom zlepšujúcim tečenie (Aerosil 200) a s mazivom (stearát horečnatý), na čo sa získaná zmes lisuje do tvaru tabliet.
Neúčinné vrstvy sa pripravia rovnakým spôsobom, aký bol opísaný na prípravu účinnej vrstvy, pričom tlak použitý pri lisovaní sa volí tak, aby sa získala dokonale homogénna tableta (tlak asi 1000 kg/cm2).
Príklad 2
Stanovenie rozpúšťacieho profilu in vitro galenickej formy podľa vynálezu
Pri použití metódy opísanej v Pharmacopée Européenne, 3.vyd. (alebo U.S.P. XXIV) sa meria miera rozpustenia in vitro galenickej formy podľa vynálezu, pripravenej v príklade 1.
Testy boli uskutočnené pri nasledujúcich experimentálnych podmienkach:
31992/T zariadenie Sotax AT7 vybavené lopatkami, rýchlosť otáčania: 50 otáčok za minútu, teplota rozpúšťacieho prostredia: 37 °C, filtrácia: filter Wathman GF - D, stanovenie: spektrofotometrie UV pri asi 286 alebo 311 nm, spektrofotometer: Hitashi U - 3000 s 1 cm kremennou komôrkou, rozpúšťacie prostredie: 500 ml 0,1 N HCl (kyslé pH).
Takto sa získali nasledujúce výsledky:
% molsidomínu sa uvoľní po 1 hodine, % molsidomínu sa uvoľní po 2 hodinách, % molsidomínu sa uvoľní po 6 hodinách, % molsidomínu sa uvoľní po 12 hodinách, % molsidomínu sa uvoľní po 18 hodinách,
100 % molsidomínu sa uvoľní po 24 hodinách.
Príklad 3
Porovnávacia štúdia základných farrriakokinetiókých charakteristík formulácií na báze molsidomínu
Za účelom dokázania výhod a významu galenickej formy podľa vynálezu v porovnaní so skôr známymi galenickými formami molsidomínu, sa merajú základné farmakokinetické charakteristiky troch nasledujúcich formulácií:
31992/T formulácia na báze molsidomínu s obsahom 4 mg účinnej látky zodpovedajúcej produktu, ktorý je v súčasnej dobe komerčne dostupný v Belgicku pod označením Corvaton 4 mg;
formulácia na báze molsidomínu s obsahom 8 mg účinnej látky, ktorá je v súčasnej dobe komerčne dostupná v Belgicku pod označením Corvatard, a formulácia podľa vynálezu s obsahom 16 mg účinnej látky, pripravenej spôsobom opísaným v príklade 1.
Pri použití známych experimentálnych protokolov sa pre každú z týchto formulácií merajú nasledujúce parametre:
Cmax: maximálna plazmatická koncentrácia,
Tmax: doba, po ktorú je Cmax pozorovaný,
AUC 0 -1: oblasť pod krivkou medzi časom 0 a časom t,
T1/2: polčas eliminácie,
MRT: stredná doba prítomnosti látky v organizme.
V prípade formulácie podľa vynálezu, boli tieto farmakokinetická charakteristiky stanované u mladých zdravých dobrovoľníkov najskôr nalačno a potom po jedle.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke II
31992/T
Tabuľka II
| Molsidomín 4mg (N=12) | Molsidomín 8mg (N=12) | Molsidomín 16 mg/nalačno (n=10) | Molsidomín 16 mg/po jedle (n=10) | |
| Cmax (ng/ml) | 40,13+/-19,03 | 33,80 +/- 15,44 | 34,19 +/-25,37 | 34,76 +/- 15,03 |
| Tmax (h) | 0,75 +/- 0,34 | 1,67 +/-0,94 | 3,00 +/-1,41 | 4,60 +/- 2,10 |
| AUCO-t (ng.h/ml) | 103,6+/-70,40 | 195,5 +/- 124,5 | 372,5+/-278,1 | 327,7 +/- 166,9 |
| AUC 0 (ng.h/ml) | 114,8 +/- 89,4 | 229,8 +/- 154,4 | 527,2 +/- 466,6 | 409,3 +/- 194,1 |
| T1/2 (h) | 1,55 +/-0,50 | 3,35 +/- 0,78 | 11,87 +/- 10,35 | 11,541 +/- 10,21 |
| MRT (h) | 2,64 +/- 0,74 | 5,81 +/-1,47 | 18,99 +/-11,84 | 17,58 +/-11,33 |
Inak je závislosť plazmatickej koncentrácie na čase, pre každú zo študovaných formulácií znázornená na obr. 1.
Získané výsledky ukazujú, že formulácia obsahujúca dávku 4 mg účinnej látky poskytuje plazmatickú koncentráciu po dobu asi 4 až 5 hodín, formulácia í
obsahujúca dávku 8 mg účinnej látky poskytuje plazmatickú koncentráciu po dobu asi 10 až 12 hodín a formulácia podľa vynálezu obsahujúca dávku 16 mg účinnej látky poskytuje uvedenú plazmatickú koncentráciu po dobu asi 24 hodín.
Dá sa konštatovať, že maximálna plazmatická koncentrácia je pre uvedené tri formulácie relatívne ekvivalentná a je 33 až 40 ng/ml.
Výsledok dosiahnutý na formuláciu podľa vynálezu je celkom neočakávaný, pretože predĺženie terapeutického účinku tu nemá za následok významené zníženie Cmax. Neexistuje štatisticky významný rozdiel medzi galenickou formou podľa vynálezu a tradičnými galenickými formami (ANOVA nasledovaná Bonferonniho testami post - hoc).
31992/T
Tieto výsledky okrem toho ukazujú, že formulácia podľa vynálezu zaručuje účinnosť porovnateľnú s účinnosťou známych formulácií a to dokonca po dobu prvých hodín po podaní, pri rýchlom nástupe terapeutickej zóny počas asi 30 minút (nalačno) a 90 minút (po jedle).
Príklad 4
Porovnávacia štúdia korelácií medzi kinetikou uvoľňovania in vitro v rôznych prostrediach a absorpčnou kinetikou in vivo
| Korelácia in vivo in vitro | Molsidomín 4 mg | Molsidomín 8 mg | Molsidomín 16 mg/nalačno | Molsidomín 16 mg/po jedle |
| pri pH 6,8 | 0,958 | 0,835 | 0,712 | 0,761 |
| Pri kyslom pH prostredí 0,1 n HCI | 0,877 | 0,855 | 0,748 | 0,812 |
| PH- závislosť * | NA | 0,817 | 0,719 | 0,755 |
NA
*) pH pH
PH
PH = neaplikované pH - závislosť znamená, že tablety boli v priebehu rozpúšťacieho testu in vitro vystavené nasledujúcim hodnotám pH počas nasledovne uvedených dôb:
1.3 po dobu 1 hodiny,
5,0 po dobu 30 minút,
6.3 po dobu 3 hodín a
7,0 po zvyšnú dobu.
31992/T
Všetky korelačné koeficienty sú štatisticky významné (p< 0,01; Personov test). Najlepšia korelácia (0,958) sa dosiahne s bezprostrednou formou (molsidomín 4 mg) čo sa zdá byť dosť logické. V skutočnosti je známe, že čím viac sa galenická forma komplexuje, tým ťažšie je nájsť koreláciu medzi uvoľňovaním in vitro a absorpciou in vivo. Na formuláciu moísidomínu s 8 mg účinnej látky ostáva korelácia veľmi vysoká (0,855). Na formuláciu moísidomínu so 16 mg účinnej látky je korelácia najlepšia (0,812) v prípade, keď sa uvažuje kinetika po jedle a rozpustenie v kyslom prostredí. Všeobecne sú korelácie lepšie pre formy s prolongovaným uvoľňovaním v prípade, že sa uvoľňovanie uskutočňuje v kyslom prostredí. To sa vysvetľuje tým, že podstatná časť kinetiky moísidomínu je závislá na žalúdočnej absorpcii.
Príklad 5
Štúdia plazmatickej koncentrácie rezultujúca z podávania formulácie moísidomínu podľa vynálezu v závislosti na čase starým anginickým pacientom
Tridsiatimtrom koronárnym pacientom trpiacim stabilnou angínou srdca bola podaná jediná dávka 16 mg moísidomínu (formulácia podľa príkladu 1) o 8 hodine ráno pri raňajkách. Z pacientov bolo 22 mužov a 11 žien, pričom stredná hodnota ich veku bola 62,6 +/- 1,3 roku (krajná veková hranica: 48 až 73 rokov). Pacientom rozdeleným do 7 skupín sa odoberala krv za účelom stanovania obsahu moísidomínu 3, 6, 10, 14, 18, 22 a 24 hodín po použití lieku.
Stredná plazmatická koncentrácia moísidomínu, vrátane štandardnej odchýlky pre každú zo 7 skupín pacientov je znázornená na obr. 2.
Ako je zrejmé z uvedeného obrázku, priebeh kinetiky pozorovaný u starých pacientov je vo veľmi dobrej korelácii s priebehom kinetiky pozorovaným u mladých zdravých dobrovoľníkov, zobrazeným na obr. 1. Okrem toho sú porovnateľné aj hodnoty Cmax a polčasy eliminácie.
31992/T
Okrem toho sa dá konštatovať, že:
maximálna stredná koncentrácia je 36,0 +/-10,8 ng/ml, najvyššia stredná koncentrácia sa dá pozorovať v skupine 2, t.j. 6 hodín po použití molsidomínu, koncentrácia pozvoľna klesá o 50 % v priebehu 8 hodín, plazmatická koncentrácia molsidomínu sa udržuje konštantná počas 8 hodín medzi +14 a +22 hodinami po podaní, pričom stredná koncentrácia kolísa od 16,5 do, 18,1 ng/ml, reziduálna koncentrácia 8,5 +/- 4,3 ng/ml sa dá pozorovať ešte 24 hodín po podaní jedinej dávky 16 mg molsidomínu.
Príklad 6
Štúdia korelácie medzi klinickou účinnosťou a plazmatickou koncentráciou formulácie molsidomínu podľa vynálezu:
Desiatim koronárnym pacientom trpiacim stabilnou angínou srdca sa prerušilo celé antianginické liečenie (nitroderiváty s prolongovaným účinkom, molsidomín, vápnikové antagonizujúce činidlá a / alebo betablokátory) po dobu minimálne 3 dní a po dobu dlhšiu v prípade podávania betablokátorov; v priebehu tejto abstinenčnej doby bolo možné podávať iba sublingválne tablety izosorbid - dinitrátu s obsahom 5 mg účinnej látky, alebo nitroglycerínový sprej.
Týmto pacientom bola potom podaná jediná dávka molsidomínu s obsahom 16 mg účinnej látky (formulácia podľa príkladu 1), alebo placebo skríženou technikou náhodného podania typu double - aveugle“ zahrňujúcou abstinenčnú periódu aspoň dvoch celých dní.
Pacientov tvorilo 8 mužov a 2 ženy, pričom ich stredný vek bol 61,3 +/3,1 roku (krajná veková hranica: 49 až 73 rokov).
31992/T
Pacientom rozdeleným do 7 skupín bola po vynaložení námahy na cyklo - ergometri odoberaná krv 3, 6, 10, 14, 18, 22 a 24 hodín po použití liečiva, alebo placeba za účelom stanovenia obsahu molsidomínu.
Vynaložená námaha zahŕňala východiskové zaťaženie 30 W pri zvyšovaní o ďalších 30 W každé 3 minúty, pričom námahová skúška bola prerušená v okamihu objavenia sa anginických symptómov, pri dosiahnutí teoretickej maximálnej frekvencie srdca, pri svalovej únave, alebo z bezpečnostných dôvodov (poruchy rytmu srdca, intrakardiálna konďukcia, pokles tlaku vyšší ako 20 mm Hg, depresia segmentu ST vyššia alebo rovná 3 mm); EKG a arteriálny tlak boli zaznamenané v kľude a -priebehu celej námahovej skúšky.
Klinická účinnosť formulácie bola kvantifikovaná:
a) rozdielom v celkovej dobe uskutočňovania námahovej skúšky vyjadrenej v sekundách pri podaní placeba, alebo molsidomínu;
b) rozdielom v celkovej vykonanej práci v priebehu námahovej skúšky vyjadrenej súčtom súčinov W x min vypočítaných pre každý námahový stupeň pri podatí placeba alebo molsidomínu.
Obr. 3 znázorňuje plazmatické koncentrácie molsidomínu pozorované u každého z 10 pacientov a zodpovedajúce rozdiely v celkovej dobe námahovej skúšky. .
Rovnica regresnej priamky medzi premennou X (rozdiel v celkovej dobe námahovej skúšky pri podaní placeba, alebo molsidomínu) a premennou Y (plazmatická koncentrácia molsidomínu); je: Y = 0,18 X + 5,35.
Korelačný Pearsonov koeficient r je rovný 0,88 (P<0,001), čo zodpovedá determinačnému koeficientu r2 0,77; 77 % variancie klinickej účinnosti môže byť takto vysvetlené plazmatickou koncentráciou molsidomínu.
31992/T
Kvadratický, alebo kubický model nezlepšuje korelačný koeficient.
Ak sa rozdiel 30 sekúnd medzi celkovou dobou námahovej skúšky uskutočňovanej pri podaní placeba a celkovou dobou námahovej skúšky uskutočňovanej pri podaní molsidomínu považuje za klinicky významný, je zrejmé, že plazmatická koncentrácia molsidomínu nevyhnutná na dosiahnutie tejto hladiny účinnosti je 10,75 ng/ml, čo je koncentrácia, ktorá je prakticky dosiahnutá aj 24 hodín po podaní jedinej dávky 16 mg molsidomínu podľa vynálezu (pozri obr. 2).
Obr. 4 znázorňuje plazmatické koncentrácie molsidomínu pozorované u každého z 10 pacientov a zodpovedajúce rozdiely v celkovo vykonanej práci pri námahovej skúške.
Rovnica regresnej priamky medzi premennou X (rozdiel medzi celkovo vykonanou prácou v priebehu námahovej skúšky pri podaní placeba a rovnakou prácou pri podaní molsidomínu) a premennou Y (plazmatická koncentrácia molsidomínu) je: Y = 0,11X + 5,90.
Pearsonov korelačný koeficient r je 0,86 (p = 0,002), čo zodpovedá determinačnému koeficientu r2 0,74; 74 % variancie klinickej účinnosti môže byť takto vysvetlená plazmatickou koncentráciou molsidomínu.
Kvadratický, alebo kubický model nezlepšuje korelačný koeficient.
Ak sa rozdiel 50 W x min. medzi námahovou skúškou uskutočňovanou pri podaní placeba a námahovou skúškou uskutočňovanou pri podaní molsidomínu považuje za klinicky významný, potom je zrejmé, že plazmatická koncentrácia molsidomínu nevyhnutná na dosiahnutie tejto hladiny účinnosti je 11,40 ng/ml, čo je koncentrácia, ktorá je prakticky dosiahnutá ešte 24 hodín po jedinom podaní dávky 16 mg molsidomínu podľa vynálezu (pozri obr. 2).
31992/T
Príklad 7
Štúdia klinickej účinnosti formulácie molsidomínu podľa vynálezu
Dvestoštyridsaťdva pacientov trpiacich stabilnou námahovou angínou srdca, sa zúčastnilo viacnárodnej multicentrickej štúdie, na báze náhodného podania typu double - aveugle“ pri použití referenčného placeba.
Po podaní jedinej dávky 16 mg molsidomínu (formulácia podľa príkladu 1) pacienti podstúpili námahovú skúšku na cykloergometri v odstupe meniacom sa od 2 hodín do 24 hodín po podaní liečiva. Námahová kapacita (celkovo vykonaná práca vyjadrená vo W x min) je výrazne vyššia pri podaní molsidomínu v porovnaní s námahovou kapacitou dosiahnutou pri podaní placeba a to tak štatisticky (p<0,001), ako aj klinicky (zlepšenie strednej hodnoty o 53 W x min).
Podanie jedinej dennej dávky 16 mg molsidomínu (formulácia podľa príkladu 1) po dobu 2 týždňov spôsobí zlepšenie fyzického výkonu, ktoré je porovnateľné so zlepšením pozorovaným ,po akútnom podaní a je významné tak štatisticky (p<0,001), ako aj klinicky (zlepšenie strednej hodnoty o 58 W x min).
Tieto výsledky dokazujú absenciu návyku na dávku 16 mg molsidomínu po prolongovanom liečení (obr. 5). Uvedené výsledky rovnako dokladajú terapeutickú účinnosť po dobu 24 hodín.
Je potrebné uviesť, že klinické zlepšenia pozorované pri tejto štúdii, sú v dokonalom súlade s klinicky účinnými plazmatickými koncentráciami molsidomínu odvodenými z korelácie celkovej práce / plazmatický molsidomín a znázornenými na obr. 4.
Výsledky získané v predchádzajúcich príkladoch 5, 6 a 7 dokladajú výlučnosť novej galenickej formy molsidomínu podľa vynálezu.
31992/T
Hlavné výhody tejto formy v porovnaní s už existujúcimi formami, môžu byť zhrnuté nasledujúcim spôsobom:
zachovanie zvýšenej hladiny plazmatickej koncentrácie molsidomínu (16,5 až 18,1 ng/ml) po dobu 8 hodín (medzi +14 a +22 hodinami) po podaní liečiva;
stabilná hladina plazmatickej koncentrácie, zaisťujúca významnú klinickú účinnosť u koronárnych pacientov trpiacich stabilnou angínou srdca, ako to dokazuje úzka korelácia medzi zvýšením námahovej kapacity a koncentráciou molsidomínu v krvi, čo je zlepšenie, ktoré trvá 24 hodín po podaní liečiva;
absencia návyku na molsidomín a významná klinická účinnosť trvajúca aj po 2 týždňoch liečenia koronárnych pacientov trpiacich stabilnou angínou srdca.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná galenická orálna forma s prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo molsidomínu, alebo niektorého z jeho účinných metabolitov a že má nasledujúcu mieru rozpustenia in vitro [meranú spektrofotometricky pri 286 alebo 311 nm metódou opísanou v 3. vydaní Európskeho liekopisu (alebo v U.S.P. XXIV) pri 50 otáčkach za minútu v 500 ml 0,1 N HCl pri 37 °C]:15 až 25 % molsidomínu sa rozpustí po 1 hodine,20 až 35 % molsidomínu sa rozpustí po 2 hodinách,50 až 65 % molsidomínu sa rozpustí po 6 hodinách,75 až 95 % molsidomínu sa rozpustí po 12 hodinách, > 85 % molsidomínu sa rozpustí po 18 hodinách a > 90 % molsidomínu sa rozpustí po 24 hodinách, pričom plazmatická špička molsidomínu získaná in vivo sa dosahuje za 2,5 až 5 hodín, výhodne za 3 alebo 4 hodiny, v závislosti na podávaní uvedenej formy a má hodnotu 25 a 40 ng/ml plazmy.
- 2. Galenická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 14 až 24 mg, výhodne 16 až 20 mg moslidomínu v dávkovacej jednotke.
- 3. Galenická forma podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že má formu tabliet, viacpartikulárnu formu, alebo formu sferoidov.31992/T
- 4. Galenická forma podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje systém uvoľňovania molsidomínu, tvorený matricou s prolongovaným uvoľňovaním, alebo taktiež tradičnú formuláciu obsahujúci povlak umožňujúci prolongované uvoľňovanie molsidomínu.
- 5. Galenická forma podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že uvedený systém uvoľňovania je tvorený účinnou matricou obsahujúcou v zmesi s molsidomínom, alebo niektorým z jeho účinných metabolitov polymérnu látku, majúcu zvýšenú schopnosť nabobtnania pri styku s vodou, alebo vodnou kvapalinou a polymérnu látku schopnú zgélovatieť, pričom uvedené polymérne látky môžu byť tvorené jedinou polymérnou látkou majúcou tak schopnosť nabobtnať, ako aj schopnosť zgélovatieť, pričom uvedená matrica prípadne naviac obsahuje rôzne zvyčajné prísady určené najmä na poskytnutie dobrých lisovacích charakteristík.
- 6. Galenická forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že uvedené prísady sú zvolené z množiny zahrňujúcej riedidlá, ako napríklad laktózu, mazivá, ako napríklad stearát horečnatý, granulačné činidlá, ako napríklad polyvinylpyrolidon, činidlá zlepšujúce tečenie, ako napríklad koloidnú siliku, a farbiace činidlá, ako napríklad oxid železa.
- 7. Galenická forma podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúca sa tým, že uvedená účinná matrica je tvorená hydroxypropylmetylcelulózou s vysokou molekulovou hmotnosťou, majúcou schopnosť tak nabobtnať, ako aj zgélovatieť, ktorou je najmä produkt známy pod obchodným označením Methocel L100M.31992/T
- 8. Galenická forma podľa niektorého z nárokov 5 až 7, vyznačujúca sa tým, že uvedená účinná matrica obsahuje lipofilnú látku prispievajúcu k regulácii rýchlosti uvoľňovania molsidomínu.
- 9. Galenická forma podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že uvedená lipofilná látka je zvolená z množiny zahrňujúcej hydrofóbne lipidové zlúčeniny, akými sú napríklad hydrogénované ricínové oleje (Cutina), stearylalkohol, ketosteärylalkohol, mono-, di-, triglyceridy, ako napíklad glycerylpalmitostearát, glycerylmonooleát a pevný parafín.
- 10. Galenická forma podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že uvedenou lipofilnou látkou je glycerolbehenát, akým je napríklad produkt známy pod obchodným označením Compritol 888 ATO.
- 11. Galenická forma podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že má formu viacvrstvových tabliet obsahujúcich výhodne účinnú vrstvu obsahujúcu molsidomín združenú s aspoň dvoma neúčinnými vrstvami, tvorenými výhodne v podstate z rovnakých látok ako účinná vrstva, avšak neobsahujúcimi molsidomín.
- 12. Galenická forma podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinnú vrstvu vloženú medzi dve neúčinné vrstvy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002307A FR2805462B1 (fr) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| PCT/EP2001/002055 WO2001062256A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12202002A3 true SK12202002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| SK286313B6 SK286313B6 (en) | 2008-07-07 |
Family
ID=8847342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1220-2002A SK286313B6 (en) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Solid oral galenical form with prolonged release of molsidomine |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767227B2 (sk) |
| EP (1) | EP1265614B1 (sk) |
| JP (1) | JP4945043B2 (sk) |
| KR (1) | KR100814191B1 (sk) |
| CN (1) | CN100396284C (sk) |
| AT (1) | ATE296632T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001240653B9 (sk) |
| BE (1) | BE1013487A3 (sk) |
| BG (1) | BG66111B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0108041B8 (sk) |
| CA (1) | CA2400886C (sk) |
| CZ (1) | CZ301993B6 (sk) |
| DE (1) | DE60111196T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ3273A1 (sk) |
| EE (1) | EE05098B1 (sk) |
| ES (1) | ES2241803T3 (sk) |
| FR (1) | FR2805462B1 (sk) |
| HK (1) | HK1050138B (sk) |
| HR (1) | HRP20020692B1 (sk) |
| HU (1) | HU229799B1 (sk) |
| IL (2) | IL151205A0 (sk) |
| IS (1) | IS2446B (sk) |
| MA (1) | MA25576A1 (sk) |
| MD (1) | MD3119C2 (sk) |
| MX (1) | MXPA02008262A (sk) |
| NO (1) | NO329495B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ520691A (sk) |
| OA (1) | OA12183A (sk) |
| PL (1) | PL201631B1 (sk) |
| PT (1) | PT1265614E (sk) |
| RS (1) | RS50291B (sk) |
| RU (1) | RU2263506C2 (sk) |
| SK (1) | SK286313B6 (sk) |
| UA (1) | UA73972C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001062256A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206042B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US7803402B2 (en) * | 2002-07-06 | 2010-09-28 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations |
| FR2868314B1 (fr) | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| EP2468269A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-27 | Universitätsklinikum Münster | Nitric oxide donors in therapy of nitric oxide deficiency-induced disturbances of cerebral microcirculation |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| CN1006522B (zh) * | 1986-04-30 | 1990-01-24 | 田道制药有限公司 | 缓放性制剂的制备方法 |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| ES2139032T3 (es) * | 1993-05-11 | 2000-02-01 | Hoechst Ag | Composiciones galenicas a base de molsidomina. |
| JPH09503997A (ja) * | 1993-07-08 | 1997-04-22 | シグナス，インコーポレイテッド | モノリシックなマトリックス経皮送達システム |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| DE4443105C2 (de) * | 1994-12-03 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| JPH09114680A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-05-02 | Fuji Xerox Co Ltd | シーケンス制御装置 |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| US6692767B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-02-17 | Shire Laboratories Inc. | Solid solution beadlet |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
-
2000
- 2000-02-24 FR FR0002307A patent/FR2805462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-22 EP EP01911692A patent/EP1265614B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 BR BRPI0108041A patent/BRPI0108041B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 DZ DZ013273A patent/DZ3273A1/fr active
- 2001-02-22 PT PT01911692T patent/PT1265614E/pt unknown
- 2001-02-22 NZ NZ520691A patent/NZ520691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 ES ES01911692T patent/ES2241803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 AU AU2001240653A patent/AU2001240653B9/en not_active Expired
- 2001-02-22 PL PL357550A patent/PL201631B1/pl unknown
- 2001-02-22 WO PCT/EP2001/002055 patent/WO2001062256A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-22 RS YUP-622/02A patent/RS50291B/sr unknown
- 2001-02-22 MX MXPA02008262A patent/MXPA02008262A/es active IP Right Grant
- 2001-02-22 UA UA2002086983A patent/UA73972C2/uk unknown
- 2001-02-22 SK SK1220-2002A patent/SK286313B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 CA CA2400886A patent/CA2400886C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 CZ CZ20022876A patent/CZ301993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 US US10/182,718 patent/US7767227B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 MD MDA20020212A patent/MD3119C2/ro active IP Right Grant
- 2001-02-22 BE BE2001/0121A patent/BE1013487A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 KR KR1020027010441A patent/KR100814191B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-22 RU RU2002121503/15A patent/RU2263506C2/ru active
- 2001-02-22 JP JP2001561321A patent/JP4945043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 EE EEP200200472A patent/EE05098B1/xx unknown
- 2001-02-22 AT AT01911692T patent/ATE296632T1/de active
- 2001-02-22 CN CNB018052592A patent/CN100396284C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 DE DE60111196T patent/DE60111196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 IL IL15120501A patent/IL151205A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-22 HU HU0300607A patent/HU229799B1/hu unknown
- 2001-02-22 AU AU4065301A patent/AU4065301A/xx active Pending
- 2001-02-22 OA OA1200200258A patent/OA12183A/fr unknown
-
2002
- 2002-07-29 ZA ZA200206042A patent/ZA200206042B/xx unknown
- 2002-08-06 MA MA26765A patent/MA25576A1/fr unknown
- 2002-08-12 IL IL151205A patent/IL151205A/en unknown
- 2002-08-14 IS IS6504A patent/IS2446B/is unknown
- 2002-08-22 BG BG107027A patent/BG66111B1/bg unknown
- 2002-08-22 HR HR20020692A patent/HRP20020692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 NO NO20024043A patent/NO329495B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-27 HK HK03102218.9A patent/HK1050138B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2330873T3 (es) | Composicion para dosificacion oral de liberacion prolongada. | |
| AU2006333151B2 (en) | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin | |
| AU695865B2 (en) | Novel pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound | |
| KR101234940B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| US20160030399A1 (en) | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine | |
| AU2001260212B2 (en) | Composition | |
| CA2451519C (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| HU202753B (en) | Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene | |
| SK12202002A3 (sk) | Nová galenická orálna forma s prolongovaným uvoľňovaním molsidomínu | |
| Frishman | A new extended‐release formulation of diltiazem HCl for the treatment of mild‐to‐moderate hypertension | |
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210222 |