BG107027A - Нова галенова форма за орално приложение с продължително освобождаване на молсидомин - Google Patents
Нова галенова форма за орално приложение с продължително освобождаване на молсидомин Download PDFInfo
- Publication number
- BG107027A BG107027A BG107027A BG10702702A BG107027A BG 107027 A BG107027 A BG 107027A BG 107027 A BG107027 A BG 107027A BG 10702702 A BG10702702 A BG 10702702A BG 107027 A BG107027 A BG 107027A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- molsidomine
- hours
- form according
- galenic
- galenic form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Новата галенова форма е предназначена за лечение на ангина във всичките й форми, като ангина при натоварване (усилие), спастична ангина, смесена ангина. Тя съдържа терапевтично ефективно количество от молсидомин или някой от неговите активни метаболити и има скорост на разтваряне in vitro (измеренасъс спектрофотометър при 286 или 311 nm при 50 t.p. m в 500 ml среда от HCl 0,1 N, при 370С), от 15 до 25% молсидомин, освободен след 1 h, от 20 до 35% молсидомин, освободен след 2 h, от 50 до 65% молсидомин, освободен след 6 h, от 75 до 95% молсидомин, освободен след 12 h, > 85% молсидомин, освободен след 18 h, и > 90% молсидомин, освободен след24 h. Плазменият пик на молсидомин, получен in vivo, се появява между 2,5 до 5 h, за предпочитане от 3 до 4 h, в зависимост от приложението на посочената форма, и има стойност от 25 до 40 ng/ml плазма.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до нова галенова форма за орално приложение с продължително отделяне на молсидомин, предназначена за лечение на ангина пекторис във всичките й форми (ангина при усилие (натоварване), еластична ангина, смесена ангина).
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Известно е, че молсидомин (или И-(етоксикарбонил)3-(4морфолинил)сиднонимин) е първият представител на нова фамилия препарати против ангина, сиднонимини, за които е описано в специален патент по медицина No. 6734.
Това съединение е изключително полезно за превантивно лечение на криза от ангина във всичките й форми, където то действува, като предизвикна релаксация на влакната на гладката мускулатура на съдовете, и инхибира ранните фази на активиране на плаките.
Активността на тези съединения се отдава на това, че те лесно отделят директно радикала N0 по време на тяхното биотрансформиране.
По-специално, молсидоминът е предлекарство.
След като се приеме орално, молсидоминът се абсорбира напълно, и претърпява ензимно трансформиране (хидролизиране и декарбоксилиране) на хепатично ниво. Така продуцирания SIN-1, самият той се трансформира бързо на кръвно ниво, и без ензимна намеса, до SIN-1A. SIN-1 и SIN-1A са активните метаболити на молсидомина.
SIN-1 чрез оксидиране по-нататък се разгражда до неактивния SIN-1C, като се отдела N0.
Самият SIN-1 след това се метаболизира в черния дроб, както се описва в документа на Bernd Rosenkranz and. Al., Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, May 30 (5) 372-384.
Понастоящем молсидомина се продава в търговската мрежа главно под формата на таблетки с черта за разрязване, дозирани по 2 mg и 4 mg, обикновенно прилагани три пъти на ден при лечението на ангина при усилие (натоварване), и четири пъти на ден при лечението на ангина при покой, и на ангина при тежко натоварване.
Неотдавна беше предложена нова орална галенова форма за еднократно дозиране с продължително отделяне на молсидомин от 8 mg, и предназначена да се прилага два пъти на ден при профилактично лечение, и при продължителен курс, на ангина пекторис.
При тази форма, максималната плазмена концентрация на молсидомин се наблюдава между 1 и 3 часа след приложението.
Молсидоминът действува главно в продължение на период от 4 до 5 часа, когато е под форма за еднократно дозиране от 4 mg, и в продължение на период от 10 до 12 часа, когато е под форма за еднократно дозиране от 8 mg.
По принцип, по-благоприятно е, от гледна точка на удобството на пациента, да разполага с галенови форми, предлагащи по-продължителен терапевтичен ефект, следователно даващ възможност да се намали броя на приемите, осигуряващи добро състояние на пациента.
На специалистите в областта на фармацевтичната техника е известно, обаче, че удължаването на терапевтичния ефект води до съществено намаляване на максималната плазмена концентрация, и до по-късно навлизане в терапевтичната зона.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Беше установено, и това представлява основата на настоящето изобретение, че що се касае до молсидомин и неговите активни метаболити, удължаването на терапевтичното покриване може да се постигне, без съществено намаляване на максималната плазмена концентрация, с навлизане в терапевтичната зона, сравнимо с формите за еднократно дозиране от 4 mg, или от 8 mg.
И така, новата галенова форма съгласно изобретението, освен че има свойствата за продължително отделяне, отделя една достатъчна и калибрирана част от активната си съставна част в кисела среда, и следователно, главно в стомаха, което гарантира бързо навлизане (приблизително 30 минути на гладно до 1 час и 30 минути след хранене) в терапевтичната зона (5 до 10 ng/ml) и плазмен пик еквивалентен (33 до 40 ng/ml) на този, при галеновите форми с незабавно отделяне.
Значението на стомашния пасаж, или, с други думи, на киселата среда, може да се демонстрира, благодарение на измервания на съотношението in vivo - in vitro. Именно в среда на HCI 0,1 N, съотношението между процентите на отделяне in vitro, и процентите на адсорбиране in vivo е най-високо, и то за всички форми на молсидомин.
И така, съгласно един първи вариант за изпълнение, настоящето изобретение има за цел една твърда орална галенова форма с продължително отделяне на молсидомин, характеризираща се с това, че тя съдържа ефикасно терапевтично количество молсидомин, или един от неговите активни метаболити, и с това, че представя степен на разтворимост in vitro [измерена спектрофотометрично при 286, или 311 nm съгласно метода, описан в Европейска фармакопея, 3-то издание (или U. S. Ρ. XXIV) при 50 I р. т. в 500 ml среда от HCI 0,1 N, при 37°С] от:
-15 до 25 % молсидомин отделен след 1 час
- 20 до 35 % молсидомин отделен след 2 часа
- 50 до 65 % молсидомин отделен след 6 часа
- 75 до 95 % молсидомин отделен след 12 часа
- > 85 % молсидомин отделен след 18 часа
- > 90 % молсидомин отделен след 24 часа, получения плазмен пик на молсидомин in vivo се получава в границите на 2,5 до 5 часа, за предпочитане в границите на 3 до 4 часа след приложението на посочената форма, и стойността му е в границите от 25 до 40 ng/ml плазма.
В настоящето описание, “получения плазмен пик на молсидомин in vivo” се отнася до максималната средна концентрация на молсидомин, намерена в плазмата на най-малко 10 доброволци в добро здравословно състояние.
Изразът “ефикасно терапевтично количество”, използувано в рамките на настоящето изобретение, означава количество молсидомин, достатъчно да предостави плазмена концентрация най-малко 5 ng/ml, и за предпочитане, най-малко 10 ng/ml плазма, в продължение на период от приблизително 24 часа.
По принцип, галеновата форма съгласно настоящето изобретение може да съдържа от 14 до 24 mg, и за предпочитане от 16 до 20 mg молсидомин в единична форма за еднократно дозиране, като настоящата предпочитана форма съдържа 16 mg молсидомин.
Терминът “ активни метаболити” на молсидомин се цели да покрие именно съединенията Sin-1 и SIN-1A, получени при биотрансформирането, което претърпява молсидомина след приложението.
Новата галенова форма съгласно изобретението предоставя много предимства, в сравнение с галеновите форми на молсидомин, които се продават понастоящем.
Най-напред, тя дава голямо удобство на пациента, тъй като един единствен прием на ден е достатъчен, за да се постигне желания терапевтичен ефект. Увеличава се удобството на пациентите.
Освен това, поддържането на повишена максимална плазмена концентрация гарантира оптимална ефикасност през първите часове след приложението, с много бързо навлизане в терапевтичната зона (5 до 10 ng/ml) (30 минути на гладно, и 1 час и 30 минути след хранене).
От това следва, че тази нова галенова форма избягва:
- от една страна, евентуалните периоди, през които пациентът няма да е защитен (спадове с концентрация под 5 до ng/ml); и
- от една страна, евентуалните периоди, през които пациентът няма да е защитен (спадове с концентрация под 5 до 10 ng/ml); и
- от друга страна, вторичните ефекти, генерирани от индуцирането на повече ежедневни плазмени пикове, корелативни на ежедневното приложение с повече приеми.
Между впрочем, едно предварително клинично изследване показа, съвсем неочаквано, че пациенти, чието състояние е стабилизирано посредством едно лечение два пъти на ден с молсидомин (таблетки с продължително отделяне за еднократно дозиране от 8 mg), придружено от приемане на органични нитро производни под езика, по време на представящи се кризи, със следващо лечение с една галенова форма съгласно изибретението (дозирана например с 16 mg), едно съществено намаляване на ангинозните кризи, и следствие на това, на консумирането на органични нитро производни.
Новата галенова форма съгласно настоящето изобретение може да се представи, например, под формата на таблетки от множество съставни части, или сфероидни форми, като формата на таблетки остава предпочитана.
Подходящо е молсидомина да е включен в система за отделяне, даваща възможност да се постигнат изключителни степени на разтворимост in vitro, дефинирани преди това.
Тази система за отделяне може да е съставена, например, от една основна маса с продължително отделяне, или още от една традиционна лекарствена форма, съдържаща покритие, което позволява продължителното отделяне на молсидомин.
Съгласно една специфична характеристика на настоящето изобретение, тази система за отделяне е съставена от една активна основна маса, съдържаща, примесени към молсидомина, или към един от неговите активни метаболити, един полимерен продукт, имащ повишена способност да набъбва при контакт с водата, или с водни течности, един полимерен продукт, който може да се желира, като посочените полимерни продукти могат да са съставени от един единствен полимерен продукт, имащ едновременно свойството да набъбва, и да се желира: като посочения продукт съдържа евентуално освен това различни обичайни добавки, предназначени именно да му придадат добри характеристики за пресоване.
Такива добавки са по-специално разредителите, такива като лактоза, омазняващите средства, такива като магнезиев стеарат, гранулиращи средства, такива като поливинилпиролидон, средства, подобряващи текливостта, такива като например, колоидален силициев диоксид, и оцветители, такива като, например, железен оксид.
Тези добавки могат да са инкорпорирани в посочения погоре продукт в количество в границите между 25 % и 60 % тегловно, спрямо общото тегло на основната маса.
Полимерен продукт, имащ повишена способност да набъбва, подходящ да се използува в рамките на настоящето изобретение, е, например, мрежеста натриева карбоксиметилцелулоза, високо молекулна мрежеста хидроксиметилпропилцелулоза, полиметилметакрилат, поливинилпиролидон, или още високо молекулен поливинил алкохол.
Полимерен продукт, имащ способност да се желира, подходящ да се използува в рамките на настоящето изобретение, е, например, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, ниско молекулна хидроксипропилметилцелулоза, ниско молекулен поливинил алкохол, полиоксиетиленгликол, или още не-омрежен поливинилпиролидон.
В рамките на настоящето изобретение, за предпочитане се използува един единствен полимерен продукт, имащ едновременно свойства да набъбва, и да се желира. Такъв продукт за предпочитане е високо молекулна хидроксипропилметилцелулоза, такава като продукта, известен под търговското / наименование METHOCEL® К100М, като това съединение придава освен това отлични вискозни свойства на крайната смес.
Обикновенно, полимерният продукт, имащ повишена способност да набъбва, и полимерният продукт, имащ способност да се желира, заедно представляват 40 до 60 %, и за предпочитане 49,0 % тегловно, от общото тегло на посочената преди това основна маса.
Тегловното съотношение между полимерния продукт, имащ повишена способност да набъбва, и полимерния продукт, имащ способност да се желира, може да варира в широки граници.
В някои случаи, за да се постигнат необходимите изключителни степени на разтворимост in vitro, може да е необходимо да се инкорпорира в основната маса липофилна субстанция, предназначена да регулира скоростта на отделяне на молсидомина.
Една такава липофилна субстанция за предпочитане е хидрофобно липидно съединение, такива като хидрогенирано рициново масло (Cutina®), стеаринови алкохоли, цетостеарилови, цетилови, моно, ди, триглицериди, такива като глицеринов палмитостеарат, глицеринов моноолеат, твърд парафин.
В рамките на настоящето изобретение, за предпочитане се използува глицеролов бехенат, такъв като продукта, известен под търговското название COMPRITOL® 888 АТО, като това съединение дава възможност за отлично регулиране на пропускливостта на основната маса.
Липофилната субстанция посочено по-горе, може да се съдържа в основната маса в количество от порядъка на 12 % до 25 % тегловно, спрямо общото тегло на основната маса.
Система за отделяне на молсидомин, използувана съгласно настоящето изобретение, може да се получи посредством традиционни методики, добре известни на специалистите в областта на техниката, които съдържат етапи на смесване, на пресяване, на гранулиране, на сушене и на пресоване.
За да се получи желания профил на отделяне, може да е подходящо да се придаде на основната маса геометрична форма, осигуряваща продължително отделяне в продължение на 24 часа.
По този начин, системата за отделяне, използувана в рамките на настоящето изобретение, може да се състои от многослоеста основна маса, съдържаща най-малко един “активен” слой, инкорпориращ молсидомина, асоцииран с един “неактивен” слой, съставен, за предпочитане, главно от същите продукти, както и активния слой, но без да включва молсидомин.
Съгласно един актуален предпочитан вариант за изпълнение, галеновата форма на настоящето изобретение се осъществява под формата на таблетка, съдържаща един активен слой, вмъкнат между два неактивни слоя.
Изобретението се илюстрира по-подробно чрез примерите, които следват, които са само с илюстративна цел.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Получаване на галенова форма съгласно изобретението, под формата на единична многослоеста таблетка за еднократно дозиране от 16 mg
Осъществена е една галенова форма съгласно настоящето изобретение под формата на таблетка, съдържаща един активен слой, вмъкнат между два неактивни слоя, чиито размери са следните:
- диаметър на таблетката: 8,0 mm
- дебелина на вмъкнатия активен слой: приблизително 2,1 mm дебелина на всеки неактивен слой: приблизително 1,55 и 1,95 mm.
Всеки един от тези слоеве се получава, като се използуват в основни линии идентични продукти, в количествата, посочени в таблица 1 за една таблетка.
ТАБЛИЦА 1
| Съставни части | Активен | Неактивни слоеве | ||
| слой | mg | mg | ||
| mg | ||||
| -молсидомин | 16,00 | - | - | |
| -Methocel К100М Premium | 60,00 | 39,88 | 31,90 | |
| -Compritol 888 ΑΤΟ | 20,00 | 13,50 | 10,80 | |
| -Манитол 60 | 5,00 | - | - | |
| - Plasdone К29-32 | 3,70 | 5,00 | 4,00 | |
| - Магнезиев стеарат | 1,06 | 1,00 | 0,80 | |
| -Aerosil 200 | 0,44 | 0,50 | 0,40 |
| -Sicovit Gel В 10 -лактоза пулвис Н2О | - | 0,25 | 0,20 |
| 39,87 | 31,90 | ||
| Обща маса | 106,20 | 100,00 | 80,00 |
Активния слой се получава по следния начин:
Смесват се в хомогенна маса молсидомин, полимерния продукт (METHOCEL® К100М), лиофилната субстанция (Compritol® 888 ΑΤΟ), хидрофилен пълнител (Манитол ® 60) и гранулиращо средство (PLASDONE® К29-32) в подходящ смесителен апарат.
Приготвя се един разтвор на етанол 95 %, който се използува за овлажняване на получената преди това прахообразна смес.
Така получената хомогенна маса се подлага на гранулиране и на сушене в кипящ слой, за да се получи, след калибриране, гранулирана маса.
Хомогенната гранулирана маса, получена по този начин, се смесва със средство, подобряващо текливостта (AEROSIL ® 200), и с омазняващо средство (магнезиев стеарат), след което се пресова.
Неактивните слоеве се осъществяват съгласно протокол, идентичен на този, описан преди това за активния слой, като налягането по време на етапа на пресоване се избира такова, че да се получи идеално хомогенна таблетка (налягане приблизително 1000 kg/cm2).
Пример 2
Определяне профила на разтворимост in vitro на галенова форма съгласно изобретението
Като се използува метода, описан във Pharmacopee
Europeene, Зете Edition ( или U. S. Р. XXIV), се измерват степените на разтворимост in vitro на галенова форма съгласно изобретението, такава, като тази, получена в пример 1.
Изследванията се осъществяват при следните експериментални условия:
. Апаратура Sotax АТ 7 снабдена с перки . скорост на въртене: 50 tpm . температура на средата разтворител: 37°С . Филтруване: филтър Wathman GF-D . Дозиране: спектрофотометър КЗ приблизително 286 или 311 nm . Спектро: Hitachi U-3000 с кварцова клетка от 1 cm . среда разтворител: 500 ml HCI 0,1 N (pH кисело).
Получиха се следните резултати:
% молсидомин отделен след 1 час % молсидомин отделен след 2 часа % молсидомин отделен след 6 часа % молсидомин отделен след 12 часа % молсидомин отделен след 18 часа
100 % молсидомин отделен след 24 часа
Пример 3
Сравнително изследване на основните фармакокинетични характеристики на лекарствени форми на базата на молсидомин
С цел да се покажат предимствата и интереса към галеновата форма съгласно настоящето изобретение, в сравнение с известните преди това галенови форми на молсидомина, измерени са основните фармакокинетични характеристики на следните три лекарствени форми:
. Лекарствена форма на базата на молсидомин за еднократно дозиране от 4 mg, съответствуваща на продавания понастоящем в търговската мрежа в Белгия под названието CORVATON® от 4 mg.
. Лекарствена форма на базата на молсидомин за еднократно дозиране от 8 mg, понастоящем продавания в търговската мрежа в Белгия под названието CORVATTARD®.
. Лекарствена форма съгласно настоящето изобретение за еднократно дозиране от 16 mg (осъществена съгласно пример 1).
Като се използуват експериментални протоколи, добре известни на специалистите в областта на техниката, за всяка една от лекарствените форми се измерват следните параметри:
-Стах: максимална плазмена концентрация.
-Ттах: време, за което се наблюдава Стах.
-AUC О-t: площта нод кривата между времето 0 и времето t.
-Т%: време на полу-живот на елиминиране
- MRT: средно време на присъствие на субстанцията в организма.
В случая на лекарствената форма съгласно настоящето изобретение, тези фармакокинетични характеристики са измерени върху доброволци в добро здравословно състояние на гладно, след това и след хранене.
Така получените резултати са групирани в таблица II
ТАБЛИЦА II
| Молсидомин 4 mg (n = 12) | Молсидомин 8 mg (n = 12) | Молсидомин 16 mg (на гладно) (η = 10) | Молсидомин 16 тд(след храна) (η = 10) | |
| Cmax(ng/ml’ | 40,3±19,03 | 33,80±15,44 | 34,19+25,37 | 34,76±15,03 |
| Ттах (h) | 0,75±0,34 | 1,67±0,94 | 4,60±2,10 | 4,60±2,10 |
| AUC O-t (ng.h/ml) | 103,6±79,40 | 195,5±124,5 | 372,5+278,1 | 327,7±166,9 |
| AUC-00 (ng.h/ml) | 114,8±89,40 | 229,8±154,4 | 527,2±4,66,6 | 409,3±194,1 |
| Г/2 (h) | 1,55±0,50 | 3,35±0,78 | 11,8±10,35 | 11,54±10,21 |
| MRT (h) | 2,64±0,74 | 5,81 ±1,47 | 18,99±11,84 | 17,58±11,33 |
На фигура 1 е представено, за всяка една от изследваните лекарствени форми, развитието на плазмената концентрация като функция от времето.
Получените резултати показват, че лекарствената форма за еднократно дозиране от 4 mg доставя плазмена концентрация през приблизително 4 до 5 часа, лекарствената форма за еднократно дозиране от 8 mg през приблизително 10 до 12 часа, и лекарствената форма за еднократно дозиране съгласно изобретението от 16 mg, през приблизително 24 часа.
Може да се констатира, че максималната плазмена концентрация е относително еквивалентна за трите лекарствени форми, и е в границите на 33 и 40 ng/ml. Резултата, получен за лекарствената форма съгласно настоящето изобретение е съвсем неочакван, понеже продължаването на терапевтичния ефект не се придружава със съществено понижаване на Стах.
Не съществува съществена статистическа разлика между галеновата форма съгласно настоящето изобретение, и традиционните форми (ANOVA придружена от изследвания post-hoc на Bonferonni).
Тези резултати показват, освен това, че лекарствената форма съгласно изобретението гарантира ефикасност, сравнима с тази на известните лекарствени форми, даже през първите часове след приложението, с едно бързо навлизане в терапевтичната зона за приблизително 30 минути (на гладно), и 90 минути (след хранене).
Пример 4
Сравнително изследване на корелации между кинетиката на отделяне in vitro в различни среди, и кинетиката на абсорбиране in vivo
| Корелация In vivo in vitro | Молсидомин 4 mg | Молсидомин 8 mg | Молсидомин 16 mg (на гладно) | Молсидомин 4 mg (след храна) |
| при pH 6,8 | 0,958 | 0,835 | 0,712 | 0,761 |
| при киселс pH (среда HCL0,1 η) | 0,877 | 0,855 | 0,748 | 0,812 |
| Зависимост от pH* | ΝΑ | 0,817 | 0,719 | 0,755 |
ΝΑ = не приложимо * Забележка: времената “зависимост от pH” означават, че по време на изследването за разтворимост in vitro таблетките, подложени на изследване се запазват при pH 1,3 в продължение на 1 час при pH 5,0 в продължение на 30 минути при pH 6,3 в продължение на 3 часа при pH 7,0 в продължение на остатъка от времето
Всички коефициенти за корелиране са значителни (р < 0,01; изследване на Pearson). Най-добрата корелация (0,958) се получава с формата за незабавно действие (молсидомин 4 mg), което изглежда съвсем логично. В същност, известно е, че колкото по-усложнена е една галенова форма, потрудно е да се намери корелация между отделянето in vitro и абсорбирането in vivo. За молсидомин от 8 mg, корелацията остава доста повишена (0,855). За молсидомин от 16 mg, корелацията е най-добрата (0,812), когато се взима предвид кинетиката след хранене, и разтворимостта в кисела среда. Обикновенно, за формите с продължително отделяне, корелациите са винаги най-добри, когато отделянето се осъществява в кисела среда. Това се обяснява от факта, че една голяма част от кинетиката на молсидомина зависи от абсорбирането в стомаха.
Пример 5
Изследване на плазмената концентрация, получена в резултат от приложението на лекарствена форма съгласно изобретението, като функция от времето у възрастни пациенти с ангина
Тридесет и трима пациенти с коронарни увреждания, имащи стабилна ангина пекторис получават единична форма за еднократно дозиране от молсидомин от 16 mg (лекарствено средство съгласно пример 1), приета в 8 часа сутринта след закуска. Участниците са 22 мъже и 11 жени, като средната възраст е 62,3 ± 3 години (крайни стойности: 49 до 73 години). Разделени на 7 групи, пациентите се подлагат на взимане на кръв, за определяне дозата молсидомин, съответно на 3, 6, 10, 14,18, 22 и 24 часа след усвояването на лекарството.
На фигура 2 е показана средната плазмена концентрация на молсидомин, и стандартната грешка за всяка една от 7-те групи изследвани пациенти.
Както се вижда на фигурата, хода на кинетиката, наблюдаван у възрастните пациенти се корелира много с този, набf людаван у младите доброволци в добро здравословно състояние, и представен на фигура 1. Освен това, стойностите на Стах, Ттах и времената на полу-живот са сравними.
Констатира се, освен това, че:
- средната максимална концентрация е 36,0 ± 10,8 ng/ml;
- най-високата средна концентрация се наблюдава в група 2, тоест, 6 часа след усвояването на молсидомина;
- концентрацията спада бавно, като става 50 % за 8 часа;
- плазмената концентрация на молсидомин се поддържа постоянна в продължение на 8 часа, от + 14 до + 22 часа след приложението, със средна концентрация, колебаеща се от 16,5 до 18,1 ng/ml;
- остатъчна концентрация от 8,5 ± 4,3 mg/ml се наблюдава още на 24 час след приложението на единична доза за еднократно дозиране на молсидомин от 16 mg.
Пример 6
Изследване на корелацията между клиничната ефикасност и плазмената концентрация на лекарствена форма на молсидомин съгласно изобретението
Десет пациенти с коронарни увреждания, имащи стабилна ангина пекторис се подлагат на отбиване от всякакво противоангинозно лечение (нитро производни с продължително действие, молсидомин, антагонисти calciques и/или бетаблокери), в продължение на 3 дена, по-дълго, ако се касае до приемане на бетаблокери; през този период се разрешава единствено приемането на таблетки изосорбид-динитрат от 5 mg под езика, или използуването на спрей от нитроглицерин.
След това тези пациенти получават единична форма за еднократно дозиране от молсидомин от 16 mg (лекарствена форма съгласно пример 1), или плацебо, съгласно една техника на рандомизиране при двойно-сляпо кръстосване, имаща период на отбиване най-малко 2 пълни дни.
Участвуват 8 мъже и 2 жени, средната възраст е 61,3 ± 3,1 години (крайни стойности: 49 до 73).
Разделени на 7 групи, пациентите се подлагат на взимане на кръв, за дозата молсидомин, след упражняване на усилие върху цикло-ергометър, съответно на 3, 6, 10, 14, 18, 22 и 24 часа след усвояването на лекарството, или на плацебо.
Упражняването на усилие съдържа начално натоварване от 30 Watts, с увеличаване от 30 Watts на всеки 3 минути, до края на изследването, за ангинозни симптоми, достигане на максимална теоретична сърдечна честота, мускулна умора, или поради безопасност (нарушаване на ритъма, или на вътресърдечната проводимост, спадане на налягането > 20 mm Hg, депресия на сегмента ST > 3 пп); ECG и артериалното налягане се записват при покой, и през цялото време докато трае изпитването при усилие.
Клиничната ефикасност на лекарствената форма съгласно изобретението се определя количествено пасредством:
a) разликата между общото времетраене на усилието, изразена в секунди, при плацебо, и при молсидомин.
b) разликата между общата работа, осъществена, изразена чрез сумата на произведенията Watts х минути, изчислена за
всеки етап на усилие (натоварване), при плацебо, и при молсидомина.
Фигура 3 представя плазмените концентрации на молсидомин, наблюдавани у всеки един от 10-те пациенти, и съответните разлики в продължителността на усилието.
Уравнението на правата на регресия между променливата X (разлика между общата продължителност на усилието при плацебо и при молсидомин), и променливата Y (плазмена концентрация на молсидомин) е : Y = 0,18 X + 5,35
Корелационният коефициент на Pearson г е 0,88 (Р < 0,001), което съответствува на коефициент за определяне г2 0,77, 77 % изменение на клиничната ефикасност, която може да се обясни чрез плазмената концентрация на молсидомин.
Един квадратичен, или кубичен модел не подобрява корелационния коефициент.
Ако се приеме като клинично значима разлика от 30 секунди между осъществените упражнения с усилие при плацебо и при молсидомин, ясно е, че плазмената концентрация на молсидомин, необходима за това ниво на ефикасност е 10,75 ng/ml, стойност, още практически достигната 24 часа след еднократно приемане на единична форма за дозиране на молсидомин от 16 mg съгласно изобретението (виж фигура 2).
Фигура 4 представя плазмени концентрации на молсидомин, наблюдавани у всеки един от 10-те пациенти, и съответствуващите разлики на общата извършена работа.
Уравнението на правата на регресия между променливата X (разлика между общата извършена работа при плацебо и при молсидомин), и променливата Y (плазмена концентрация на молсидомин) Ό : Y = 0,11 X + 5,90.
Корелационният коефициент на Pearson r е 0,86 (P = 0,002), което съответствува на коефициент за определяне г2 0,74) 74 % изменение на клиничната ефикасност, която може да се обясни чрез плазмената концентрация на молсидомин.
Един квадратичен, или кубичен модел не подобрява корелационния коефициент.
Ако се приеме като клинично значима разлика от 50 Watts х мин. между осъществените упражнения с усилие при плацебо и при молсидомин, ясно е, че плазмената концентрация на молсидомин, необходима за това ниво на ефикасност е 11,40 ng/ml, стойност още практически достигната 24 часа след еднократно приемане на единична форма за дозиране на молсидомин от 16 mg съгласно изобретението (виж фигура 2).
Пример 7
Изследване на клиничната ефикасност на лекарствена форма на молсидомин съгласно изобретението
Двеста двадесет и двама пациента, имащи една стабилна ангина при усилие, участвуват в едно многонационално изследване, рандомизирано, двойно сляпо и контролирано чрез плацебо.
След приложението на единична форма за еднократно дозиране на молсидомин от 16 mg (лекарствена форма съгласно пример 1), или плацебо, те се подлагат на упражняване на усилие върху цикло-ергометър, с продължителност, варираща от 2 часа до 24 часа след приемането на лекарството. Капацитета на усилието (общата извършена работа, изразена във Watts х мин) е значително по-висок при молсидомин, отколкото при плацебо, както статистически (р < 0,001), така и клинически (средно подобрение от 53 Watts х мин).
Приложението на една и съща единична форма за еднократно дозиране на молсидомин от 16 mg (лекарствена форма съгласно пример 1) ежедневно в продължение на 2 седмици, води до едно подобрение на физическите възможности, в сравнение с това, наблюдавано след остро приложение, значително както статистически (р < 0,001), така и клинически (средно подобрение от 58 Watts х мин).
Тези резултати свидетелствуват за отсъствие на привикване към молсидомин от 16 mg след продължително лечение (фигура 5). Те показват, също така, една терапевтична ефикасност, която се простира до 24 часа.
Трябва да се отбележи, че клиничните подобрения, наблюдавани при това изследване, са в отлично съответствие с клинически ефикасните плазмени концентрации на молсидомин, приспаднати от корелацията обща работа/плазмена концентрация на молсидомин, представени на фигура 4.
Резултатите, получени в примерите 5, 6, и 7, по-горе, показват оригиналността на новата галенова форма молсидомин съгласно изобретението.
Основните предимства на тази форма, в сравнение със съществуващите форми, може да резюмира по следния начин:
- Поддържане на повишено плато на плазмена концентрация на молсидомин (16,5 до 18,1 ng/ml) през 8 часа (от + 14 часа до + 22 часа след усвояване на лекарството).
- Плато в плазмената концентрация, гарантиращо значителна клинична ефикасност у пациенти с коронарни увреждания, имащи стабилна ангина пекторис, както го показва тясната корелация между увеличаване на капацитета на усилието, и концентрацията на молсидомин в кръвта, подобрение, което се поддържа 24 часа след приложението на лекарството.
- Отсъствие на привикване към молсидомин, значителна клинична ефикасност, продължаваща след 2 седмици лечение на пациенти с коронарни увреждания, имащи стабилна ангина пекторис.
Claims (12)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Твърда орална галенова форма с продължително отделяне на молсидомин, характеризираща се с това, че тя съдържа ефикасно терапевтично количество молсидомин, или един от неговите активни метаболити, и с това, че представя степен на разтворимост in vitro [измерена спектрофотометрично при 286, или 311 nm съгласно метода, описан в la Pharmacopee Europeenne, Зете edition (ou U. S. P. XXIV) при 50 t. p. m. в 500 ml среда от HCI 0,1 N, при 37°C] от:-15 до 25 % молсидомин отделен след 1 час- 20 до 35 % молсидомин отделен след 2 часа- 50 до 65 % молсидомин отделен след 6 часа- 75 до 95 % молсидомин отделен след 12 часа- > 85 % молсидомин отделен след 18 часа- > 90 % молсидомин отделен след 24 часа, получения плазмен пик на молсидомин in vivo се получава в границите на 2,5 до 5 часа, за предпочитане в границите на 3 до 4 часа след приложението на посочената форма, и стойността му е в границите от 25 до 40 ng/ml плазма.
- 2. Галенова форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че тя съдържа от 14 до 24 mg, а за предпочитане от 16 да 20 mg молсидомин на единица форма за еднократно дозиране.
- 3. Галенова форма съгласно претенция 1, или 2, характеризираща се с това, че тя е под формата на таблетки от множество съставни части, или под формата на сфероиди.
- 4. Галенова форма съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризираща се с това, че тя съдържа система за отделяне на молсидомин, съставена, от една основна маса с продължително отделяне, или също така от една традиционна лекарствена форма, съдържаща покритие, което позволява продължителното отделяне на молсидомин.
- 5. Галенова форма съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че система за отделяне е съставена от една активна основна маса, съдържаща, примесени към молсидомина, или към един от неговите активни метаболити, един /полимерен продукт, имащ повишена способност да набъбва при контакт с водата, или с водни течности, един полимерен продукт, който може да се желира, като посочените полимерни продукти могат да са съставени от един единствен полимерен продукт, имащ едновременно свойството да набъбва, и да се желира; като посоченият продукт съдържа евентуално, освен това, различни обичайни добавки, предназначени именно да му придадат добри характеристики за пресоване.
- 6. Галенова форма съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че посочените по-горе добавки се избират измежду разредители, такива като лактоза, омазняващи средства, такива като магнезиев стеарат, гранулиращи средства, такива като поливинилпиролидон, средства, подобряващи текливостта, такива като например, колоидален силициев диоксид, и оцветители, такива като, например, жележен оксид.
- 7. Галенова форма съгласно претенция 5, или 6, характеризираща се с това, че посочената по-горе активна основна маса се състои от високо молекулна хидроксипропилметилцелулоза, имаща едновременно свойства да набъбва, и да се желира, а по-точно такава като продукта, известен под търговското наименование METHOCEL® К100М.
- 8. Галенова форма съгласно претенция 5, или 7, характеризираща се с това, че посочената по-горе активна основнамаса съдържа, също така, една липофилна субстанция, предназначена да регулира скоростта на отделяне на молсидомина.
- 9. Галенова форма съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че посочената по-горе липофилна субстанция се избира от групата, състояща се от хидрофобни липидни съединения, такива като хидрогенирано рициново масло (Cutina), стеаринови алкохоли, цетостеарилови, цетилови, моно, ди, триглицериди, такива като глицеринов палмитостеарат, глицеринов моноолеат, твърд парафин.
- 10. Галенова форма съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че посочената по-горе липофилна субстанция е глицеролов бехенат, такъв като продукта, известен под търговското название COMPRITOL® 888 АТО.
- 11. Галенова форма съгласно една от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че тя е под формата на многослоести таблетки, съдържащи за предпочитане един активен слой, инкорпориращ молсидомина, асоцииран с най-малко един неактивен слой, за предпочитане съставен главно от същите продукти, както и активния слой, но без да включва молсидомин.
- 12. Галенова форма съгласно претенция 11, характеризираща се с това, че тя съдържа активен слой, един активен слой, вмъкнат между два неактивни слоя.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002307A FR2805462B1 (fr) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| PCT/EP2001/002055 WO2001062256A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107027A true BG107027A (bg) | 2003-04-30 |
| BG66111B1 BG66111B1 (bg) | 2011-05-31 |
Family
ID=8847342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107027A BG66111B1 (bg) | 2000-02-24 | 2002-08-22 | Галенова форма за орално приложение с продължително освобождаване на молсидомин |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767227B2 (bg) |
| EP (1) | EP1265614B1 (bg) |
| JP (1) | JP4945043B2 (bg) |
| KR (1) | KR100814191B1 (bg) |
| CN (1) | CN100396284C (bg) |
| AT (1) | ATE296632T1 (bg) |
| AU (2) | AU2001240653B9 (bg) |
| BE (1) | BE1013487A3 (bg) |
| BG (1) | BG66111B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI0108041B8 (bg) |
| CA (1) | CA2400886C (bg) |
| CZ (1) | CZ301993B6 (bg) |
| DE (1) | DE60111196T2 (bg) |
| DZ (1) | DZ3273A1 (bg) |
| EE (1) | EE05098B1 (bg) |
| ES (1) | ES2241803T3 (bg) |
| FR (1) | FR2805462B1 (bg) |
| HK (1) | HK1050138B (bg) |
| HR (1) | HRP20020692B1 (bg) |
| HU (1) | HU229799B1 (bg) |
| IL (2) | IL151205A0 (bg) |
| IS (1) | IS2446B (bg) |
| MA (1) | MA25576A1 (bg) |
| MD (1) | MD3119C2 (bg) |
| MX (1) | MXPA02008262A (bg) |
| NO (1) | NO329495B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ520691A (bg) |
| OA (1) | OA12183A (bg) |
| PL (1) | PL201631B1 (bg) |
| PT (1) | PT1265614E (bg) |
| RS (1) | RS50291B (bg) |
| RU (1) | RU2263506C2 (bg) |
| SK (1) | SK286313B6 (bg) |
| UA (1) | UA73972C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001062256A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200206042B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US7803402B2 (en) * | 2002-07-06 | 2010-09-28 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations |
| FR2868314B1 (fr) * | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| EP2468269A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-27 | Universitätsklinikum Münster | Nitric oxide donors in therapy of nitric oxide deficiency-induced disturbances of cerebral microcirculation |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| CN1006522B (zh) * | 1986-04-30 | 1990-01-24 | 田道制药有限公司 | 缓放性制剂的制备方法 |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| DE59408793D1 (de) * | 1993-05-11 | 1999-11-11 | Hoechst Ag | Galenische Zubereitungen von Molsidomin |
| WO1995001767A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-19 | Cygnus Therapeutic Systems | Monolithic matrix transdermal delivery system |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| DE4443105C2 (de) * | 1994-12-03 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| JPH09114680A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-05-02 | Fuji Xerox Co Ltd | シーケンス制御装置 |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| JP2002522354A (ja) * | 1997-09-19 | 2002-07-23 | シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 固溶体ビードレット |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
-
2000
- 2000-02-24 FR FR0002307A patent/FR2805462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-22 JP JP2001561321A patent/JP4945043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 DZ DZ013273A patent/DZ3273A1/fr active
- 2001-02-22 KR KR1020027010441A patent/KR100814191B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-22 CA CA2400886A patent/CA2400886C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 EE EEP200200472A patent/EE05098B1/xx unknown
- 2001-02-22 CN CNB018052592A patent/CN100396284C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 RS YUP-622/02A patent/RS50291B/sr unknown
- 2001-02-22 RU RU2002121503/15A patent/RU2263506C2/ru active
- 2001-02-22 AU AU2001240653A patent/AU2001240653B9/en not_active Expired
- 2001-02-22 PL PL357550A patent/PL201631B1/pl unknown
- 2001-02-22 MX MXPA02008262A patent/MXPA02008262A/es active IP Right Grant
- 2001-02-22 BE BE2001/0121A patent/BE1013487A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 AU AU4065301A patent/AU4065301A/xx active Pending
- 2001-02-22 IL IL15120501A patent/IL151205A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-22 NZ NZ520691A patent/NZ520691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 AT AT01911692T patent/ATE296632T1/de active
- 2001-02-22 DE DE60111196T patent/DE60111196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 HU HU0300607A patent/HU229799B1/hu unknown
- 2001-02-22 EP EP01911692A patent/EP1265614B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 PT PT01911692T patent/PT1265614E/pt unknown
- 2001-02-22 CZ CZ20022876A patent/CZ301993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 ES ES01911692T patent/ES2241803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 WO PCT/EP2001/002055 patent/WO2001062256A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-22 BR BRPI0108041A patent/BRPI0108041B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 SK SK1220-2002A patent/SK286313B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 US US10/182,718 patent/US7767227B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 MD MDA20020212A patent/MD3119C2/ro active IP Right Grant
- 2001-02-22 UA UA2002086983A patent/UA73972C2/uk unknown
- 2001-02-22 OA OA1200200258A patent/OA12183A/fr unknown
-
2002
- 2002-07-29 ZA ZA200206042A patent/ZA200206042B/xx unknown
- 2002-08-06 MA MA26765A patent/MA25576A1/fr unknown
- 2002-08-12 IL IL151205A patent/IL151205A/en unknown
- 2002-08-14 IS IS6504A patent/IS2446B/is unknown
- 2002-08-22 BG BG107027A patent/BG66111B1/bg unknown
- 2002-08-22 HR HR20020692A patent/HRP20020692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 NO NO20024043A patent/NO329495B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-27 HK HK03102218.9A patent/HK1050138B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006333151B2 (en) | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin | |
| DE69526640T2 (de) | Neue pharmazeutische zusammensetzung, die den ace-hemmer ramipril und eine dihydropyridin-verbindung enthält | |
| TW576743B (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| JP4948691B2 (ja) | 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放 | |
| US20160030399A1 (en) | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine | |
| MXPA02010347A (es) | Composicion. | |
| CZ20022996A3 (cs) | Léková forma s prodlouženým uvolňováním obsahující ranolazin pro léčení kardiovaskulárních onemocnění | |
| JPH07558B2 (ja) | モピダモール製剤 | |
| JP2931409B2 (ja) | パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 | |
| HUE026681T2 (en) | A slow release aceclofenac formulation that provides optimal pharmacological clinical effects even when administered once a day | |
| JP5561885B2 (ja) | ミルタザピンの新しい配合物 | |
| BG107027A (bg) | Нова галенова форма за орално приложение с продължително освобождаване на молсидомин | |
| WO2004037228A1 (en) | Sustained release compositions containing alfuzosin | |
| EP2392318A1 (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
| MX2010009917A (es) | Composicion de liberacion modificada que comprende doxofilina. | |
| EP1465607A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee | |
| WO2000037083A1 (en) | Oral antiestrogen pharmaceutical composition | |
| JPH11501026A (ja) | イソソルビド−５−モノナイトレートの使用 | |
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate |