MXPA02010347A

MXPA02010347A - Composicion.

Info

Publication number: MXPA02010347A
Application number: MXPA02010347A
Authority: MX
Inventors: Shing Yue Chan
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2003-04-25
Also published as: BR0110129A; EP1274402A1; CZ303275B6; HK1053601A1; CN100335046C; UA76417C2; WO2001080834A1; PL358123A1; US20040202716A1; GB0009522D0; CY1109483T1; CA2406373A1; DK1274402T3; EA006103B1; EA200200954A1; CA2406373C; CZ20023470A3; HUP0300698A2; KR100845660B1; US7943170B2

Abstract

Se describe una composicion farmaceutica que comprende una fase de liberacion inmediata y una fase de liberacion sostenida de paracetamol, la cual tiene un perfil unico de disolucion in vitro que da como resultado propiedades farmacocineticas ventajosas.

Description

COMPOSICIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen N-acetil-p-aminofenol, conocido por los nombres genéricos de paracetamol, acetaminofen y APAP (a los que nos referimos en lo sucesivo como paracetamol). En particular, la invención se refiere a una formulación de paracetamol de liberación sostenida que tiene un perfil farmacocinético ventajoso. Antecedentes de la Invención El paracetamol es un agente analgésico y antipirético, el cual es usado ampliamente en medicinas prescritas por médicos y no prescritas, frecuentemente en combinación con otros compuestos biológicamente activos. Se reporta que la vida promedio de eliminación del paracetamol se encuentra en un rango de 1.9 a 2.5 horas. Desde la absorción posterior a la dosificación oral de las tabletas de liberación inmediata convencionales que se caracteriza por la absorción pasiva con una alta biodisponibilidad (80%), y que la concentración máxima en el plasma ocurre rápidamente (tmax de 30 a 90 minutos). Estas características determinan un régimen de dosificación convencional de 1000 mg cada 4 a 6 horas para el medicamento. Aunque este régimen es aceptable en el tratamiento del dolor agudo de corto plazo, se vuelve inconveniente en el contexto de un tratamiento de largo plazo de un dolor subcrónico o crónico. Por lo tanto, el paracetamol con liberación prolongada puede mejorar la calidad de vida del paciente reduciendo el número de dosificaciones que van a ser tomadas y proporcionando niveles más estables del fármaco en la sangre, tal y como lo determinan las concentraciones del fármaco en el plasma o el suero. Un producto de paracetamol diseñado para una dosificación oral t.i.d, deberá contener suficiente paracetamol para administrar casi la dosis diaria máxima, cuando son tomadas dos tabletas tres veces al día diariamente, por ejemplo, de 600 a 667 mg por tableta. Dicho producto se describe en la Patente EP-A-305051 (McNeil Inc) la cual describe una tableta de capa doble de liberación sostenida que contiene, ya sea 650 ó 667 mg de paracetamol. Dichas tabletas descritas anteriormente contienen cantidades iguales de paracetamol en una capa de liberación inmediata y una capa de liberación sostenida. La capa de liberación sostenida es proporcionada por una matriz que comprende una mezcla de hidroxietilcelulosa y polivilpirrolidona. McNeil Inc, comercializa dicha tableta de capa doble como Tylenol® de liberación prolongada en los Estados Unidos de América. Una forma de dosificación oral de paracetamol de liberación sostenida diseñada para una dosificación t.i.d., debe de proporcionar también todos los beneficios del paracetamol de liberación inmediata más una acción sostenida. Por lo tanto, un producto de paracetamol de liberación sostenida ideal para la administración oral debe ser adecuado, tanto para tratar el dolor agudo, tal como un dolor dental o dolor de cabeza, como el dolor crónico, tal como un dolor asociado con la artritis. Una desventaja potencial con respecto a la formulación que contiene más de la dosificación estándar de paracetamol (500 mg), es la sobredosis accidental o intencional. En dichas circunstancias, se ingerirá más paracetamol de una formulación de liberación prolongada comparada con una formulación de liberación inmediata convencional por cualquier número de unidades de dosificación, tales como las tabletas. Esto podría tener consecuencias serias para un paciente que se sobredosifica, especialmente si se absorbe una cantidad grande de la dosis, antes de que pueda ser iniciada la terapia de rescate. Por lo tanto, sería preferible si la dosis unitaria (tal como una tableta) fuera diseñada para limitar la cantidad de paracetamol absorbido en las primeras horas siguientes a la dosificación. Por lo tanto, una formulación de liberación sostenida ventajosa debe de demostrar un Cma promedio más bajo (de preferencia por lo menos 20% más bajo) que la formulación de liberación inmediata convencional, lo cual sería indicativo de una exposición inicial más baja. Una consecuencia posible de la formulación de un producto de paracetamol administrado oralmente diseñado para tener un Cmax más bajo y un índice más bajo de absorción, es que la cantidad de absorción también puede ser disminuida, y esto podría conducir a niveles sistémicos subterapéuticos del fármaco de 6 a 8 horas después de la dosificación conduciendo este modo a una presentación prematura del dolor antes de la administración de una dosis adicional. Una ventaja adicional del producto diseñado para que tenga un Cmax más bajo y un índice más bajo de absorción, en donde la cantidad de absorción es esencialmente completa (como se puede demostrar por una dosis equivalente corregida de AUC comparada con las tabletas de liberación inmediata), es que debe tener la ventaja de mantener los niveles terapéuticos del paracetamol en el plasma por períodos prolongados después de la dosificación, y de este modo, proporcionar la analgesia por un tiempo mayor que la tableta o cápsula de liberación inmediata convencional. Además, como resultado del Cmax reducido, es probable que los niveles sistémicos del paracetamol permanezcan en niveles más constantes, beneficiando al paciente de este modo. Aunque dicha formulación debe de tener un Cmax más bajo comparado con una formulación inmediata convencional, todavía es deseable tener una presentación rápida de la acción, y por lo tanto, los niveles iniciales del fármaco en el plasma deben de ser logrados rápidamente (de preferencia dentro de un período de 30 minutos) y mantenidos en niveles terapéuticos de >3mcg/ml durante al menos 1.3 horas y de preferencia 1.5 horas más que una tableta o cápsula de liberación inmediata estándar. Además la cantidad de absorción debe de ser equivalente a una formulación de liberación inmediata convencional.

Además, al momento de una dosificación múltiple de la formulación de liberación sostenida, los niveles en el plasma se mantienen estables y deben de ser más constantes que los logrados después de una dosificación múltiple de una formulación de liberación inmediata convencional. Una medida conveniente de la fluctuación de las concentraciones en el plasma es el índice de fluctuación (Fl), el cual se define como (Cmax - Cmax)/Cpr0medio- Un número Fl bajo (por ejemplo <1 ) se considera que es ventajoso, ya que sugiere una reducción en la variabilidad de las concentraciones en el plasma lo que es indicativo de un producto más seguro. Sumario de la Invención En resumen, un producto de paracetamol de liberación sostenida ventajoso para la administración oral, debe poseer los siguientes atributos farmacocinéticos: ( 1 ) las concentraciones en el plasma del fármaco terapéuticamente activas deben de ser logradas rápidamente. (2) la concentración promedio en el plasma máximo (Cmax) debe de ser por lo menos 20% inferior comparado con una formulación de liberación inmediata estándar; (3) se debe mantener una concentración promedio en el plasma de por lo menos 3 mcg/ml durante un período por lo menos 1 .3 horas más largo (preferentemente 1 .5 horas más largo) que con una formulación de liberación inmediata estándar; (4) la cantidad de absorción debe ser equivalente al paracetamol de liberación inmediata convencional; (5) los niveles en el plasma de paracetamol después de la dosificación múltiple deben de ser más constantes, comparados con la dosificación múltiple de una formulación de liberación inmediata medida por una reducción en el índice de fluctuación. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que dicho perfil farmacocinético ventajoso puede ser proporcionado por una formulación de paracetamol de dos fases (liberación inmediata y liberación sostenida), la cual satisface un perfil único de disolución in vitro. Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una fase de liberación inmediata y una fase de liberación sostenida de paracetamol, comprendiendo dicha composición de 600 a 700 mg de paracetamol por dosis unitaria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene un perfil de disolución de paracetamol in vitro (determinado por el aparato USP tipo lll, cesto de reciprocidad, con 250 ml de HCl 0.1 M a 37C en un ciclo de velocidad de 15 golpes/minuto) con las siguientes restricciones: • del 30 al 48% liberado después de 15 minutos • del 56 al 75% liberado después de 60 minutos • >85% liberado después de 180 minutos De preferencia el perfil de disolución in vitro tiene las siguientes restricciones: • del 35 al 47% liberado después de 15 minutos • del 58 al 73% liberado después de 60 minutos • >90% liberado después de 1 80 minutos. Mas preferentemente, el perfil de disolución in vitro tiene las siguientes restricciones: • del 38 a 44% liberado después de 1 5 minutos • del 62 a 70% liberado después de 60 minutos • >95% liberado después de 1 80 minutos. El paracetamol está presente de manera adecuada en una cantidad de 630 a 680 mg por dosis unitaria, más preferentemente en una cantidad de 650 a 667 mg por dosis unitaria y más preferentemente en una cantidad de 665 mg por dosis unitaria, de modo que el régimen de dosificación t. i.d. administrará una dosis diaria máxima de aproximadamente 4 g de paracetamol, cuando son tomadas dos dosis unitarias tres veces al día. Las formas de dosificación unitarias preferidas incluyen tabletas o cápsulas. La fase de liberación inmediata y la fase de liberación sostenida contienen ambas paracetamol y un vehículo farmacéuticamente aceptable, los cuales son combinados juntos de manera adecuada en una forma de dosis unitaria. Por ejemplo, la fase de liberación inmediata y la fase de liberación sostenida pueden ser mezclas separadas, granulos o botones, los cuales pueden ser mezclados juntos antes de ser comprimidos en una tableta, o de ser rellenados en una cápsula. Una forma de dosis unitaria preferida es una tableta de capa doble, que tiene una capa de liberación inmediata de paracetamol y una capa de paracetamol de liberación sostenida. De manera adecuada, la fase de liberación sostenida comprende un polímero de formación de matriz para proporcionar la liberación sostenida del paracetamol. Los ejemplos de los polímeros formadores de matriz incluyen, tanto polímeros solubles, como insolubles en agua o mezclas de los mismos, siendo preferibles los polímeros solubles. Los ejemplos de los polímeros solubles en agua incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilceiulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidrogels de metracrilato, polietilénglicoles y goma de xantano. Un ejemplo de un polímero insoluble en agua es la etilcelulosa. Un polímero formador de matriz preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de polímero formador de matriz en la fase de liberación sostenida y las cantidades relativas de paracetamol en las fases de liberación sostenida y liberación inmediata, son seleccionadas, de modo que proporcionan el índice de disolución in vitro deseado, tal y como se describió anteriormente en este documento. Por lo tanto, el polímero formador de matriz está presente de manera adecuada, en una cantidad del 0.5 al 10%, preferentemente del 1 al 6%, y más preferentemente del 2 al 4% en peso de la fase de liberación sostenida.

De una manera adecuada, la fase de liberación sostenida comprende del 55 al 90% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 10 al 45% en peso del paracetamol total. De preferencia, la fase de liberación sostenida comprende del 60 al 80% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 20 al 40% en peso del paracetamol total. Más preferentemente, la fase de liberación sostenida comprende del 65 al 75% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 25 al 35% en peso del paracetamol total. Las composiciones de la presente invención, generalmente contendrán al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado de manera convencional en la técnica de la formulación de tabletas y/o cápsulas. Los vehículos adecuados que pueden ser incorporados incluyen lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico; desintegradores, por ejemplo, derivados de celulosa y almidones; enlazadores, por ejemplo almidones modificados, derivados de celulosa y polivinilpirrolidona; deslizantes; por ejemplo, sílices coloidales; auxiliares de compresión, por ejemplo, derivados de celulosa; así como conservadores, agentes de suspensión, agentes de humedecimiento, agentes saborizantes, agentes de volumen, adhesivos, agentes colorantes, agentes edulcorantes apropiados para su forma. Además del paracetamol, las composiciones de la presente invención pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, otros analgésicos, agentes analgésicos antiinflamatorios, descongestionantes, antihistamínicos, agentes antitusivos, etc. Las composiciones pueden también contener un adyuvante analgésico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo cafeína. Descripción Detallada de la Invención Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas por métodos convencionales de mezcla, tales como granulación, mezcla, rellenado y compresión. Por ejemplo, se pueden producir tabletas mediante un proceso de granulación húmedo, en donde la fase de liberación inmediata y la fase de liberación sostenida, son preparadas por separado. De una manera conveniente, para cualquiera de las fases de liberación inmediata o liberación sostenida, la substancia del fármaco activo y los excipientes son colados y mezclados en un granulador mezclador de alto corte o un secador de lecho fluidificado. La mezcla granulada mediante la adición de una solución de granulación (generalmente agua purificada, un agente de desintegración disuelto/dispersado en agua purificada o el medicamento disuelto/dispersado en agua purificada o un solvente adecuado), rociada dentro del granulador mezclador de alto corte o el secador de lecho fluidificado. Si desea, se pueden agregar agentes de humedecimiento, por ejemplo, tensioactivos. Los granulos resultantes (opcionalmente peletizados) son secados generalmente con una humedad residual del 1 al 5% por charola, lecho fluidificado o técnicas de secado por microondas. Los granulos secos son molidos para producir un tamaño de partícula uniforme, los granulos son mezclados con excipientes extragranulares, según sea necesario, y generalmente un lubricante y deslizante (por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de silicón). Los granulos de liberación sostenida y liberación inmediata preparados por separado, entonces pueden ser comprimidos juntos utilizando una prensa rotatoria de tabletas (tal como una prensa de tabletas de capa doble), generalmente en el rango de 600 a 750 mg. Las tabletas resultantes pueden ser recubiertas en un recubridor de charola generalmente por una capa de película acuosa del 1 al 5% seguida por un pulido de cera. Alternativamente, las tabletas se pueden producir mediante el proceso directo de compresión. De una manera adecuada, la substancia del fármaco activo y los excipientes para las fases de liberación inmediata y liberación sostenida, son colados y mezclados por separado en un mezclador adecuado; por ejemplo, un mezclador de cono, cubo o V. Los otros excipientes son agregados según sea necesario, y se mezclan adicionalmente. Las fases de liberación inmediata y liberación sostenida preparadas por separado, pueden ser combinadas y comprimidas juntas utilizando una prensa rotatoria de tabletas, tal y como se describió anteriormente. Las tabletas resultantes pueden ser recubiertas en un recubridor de charola. Las tabletas también pueden ser preparadas utilizando ambos métodos de granulación húmeda y compresión directa. Por ejemplo, la fase de liberación sostenida puede ser preparada mediante la granulación húmeda, tal y como se describió anteriormente, mientras que la fase de liberación inmediata puede ser preparada mezclando los excipientes para la compresión directa. Además, las mezclas comercialmente disponibles de paracetamol de liberación inmediata, también están disponibles para la compresión directa, tales como paracetamol DC90 suministrado por Rhone Poulenc. Las dos fases pueden ser combinadas entonces y comprimidas juntas, tal y como se describió anteriormente. Las cápsulas pueden ser producidas preparando por separado las fases de liberación inmediata y liberación sostenida, colando y mezclando la substancia del fármaco activo y los excipientes en un mezclador adecuado, por ejemplo, un mezclador V, de cono, o cubo. Se le agregan según sea necesario otros excipientes, generalmente un lubricante y deslizante, y se vuelve a mezclar. Las fases de liberación inmediata y liberación sostenida preparadas por separado, entonces pueden ser mezcladas y rellenadas en cápsulas con un peso de rellenado generalmente en un rango de 600 a 750 mg utilizando una máquina rellenadora de cápsulas estándar. Los ejemplos siguientes ilustran las propiedades ventajosas de las composiciones de la presente invención. Ejemplo 1 Este ejemplo compara las propiedades de la tableta de paracetamol de 500 mg de liberación inmediata que se consigue en el mercado, con dos formulaciones de prototipo de tabletas de capa doble de liberación sostenida (Formulaciones A y B), las cuales ambas tienen un perfil de disolución in vitro, fuera del alcance de la presente invención. Estas tabletas de prototipo contienen un total de aproximadamente 650 mg de paracetamol y fueron preparadas a partir de los siguientes ingredientes: El #DC90, es una granulación de paracetamol comprimible directamente que se consigue en el mercado y que contiene aproximadamente el 90% en peso de paracetamol junto con almidón previamente gelatinizado, sodio de croscarmelosa, polivinilpirrolidona y ácido esteárico. Los perfiles de liberación de las formulaciones A y B de prueba fueron caracterizados utilizando un aparato USP tipo l ll (cesto de reciprocidad) con 250 ml de HCl 0.1 M y en un ajuste de 37 grados C en un ciclo de velocidad de 15 golpes/minuto. Ambas formulaciones comprendieron un componente de liberación inmediata, el cual es liberado dentro de los primeros 15 minutos, y un componente de liberación sostenida que se liberó lentamente después de 15 minutos tal y como se detalló en la tabla 1. Tabla 1 : Perfil de disolución para las tabletas A y B Las fórmulas de los dos prototipos fueron evaluadas en un estudio farmacocinético, en voluntarios sanos en ayunas. El diseño del estudio fue de un cruce de tres vías que comprende seis voluntarios, utilizando las tabletas de paracetamol de 500 mg de liberación inmediata como control. Los perfiles farmacocinéticos promedio se muestran en la figura 1 . Los resultados del bioestudio demostraron que ni la formulación A ni la formulación B, cubrieron los criterios para lograr una concentración en el plasma promedio de paracetamol de 3mcg/ml por un período por lo menos 1 .5 horas más largo que la tableta de liberación inmediata, siendo mantenidos solamente niveles de >3mcg/ml durante aproximadamente 5.4 horas para la formulación A y 5.8 horas para la formulación B, comparados con 4.6 horas para la fórmula de referencia (tabletas de paracetamol de liberación inmediata de 500 mg). Los valores Cmax promedio para la formulación A y la formulación B fueron de 1 5.0 y 9.6 mcg/ml respectivamente, comparados con 1 7.3 mcg/ml para la tableta de liberación inmediata de 500 mg, y los valores AUC corregidos de dosis promedio fueron de 45.9 meg hr/ml para la formulación A, 40.1 meg hr/ml para la formulación B y 49.3 meg hr/ml para la tableta de liberación inmediata de 500 mg. El valor AUC más bajo observado para la fórmula de B indicó una cantidad reducida de absorción. Ejemplo 2 Este ejemplo compara las propiedades de la tableta de paracetamol de liberación inmediata de 500 mg que se consigue en el mercado con una tableta de capa doble de liberación sostenida (formulación C) que tiene un perfil de disolución in vitro que se encuentra dentro del alcance de la presente invención. Esta tableta de capa doble ventajosa, contiene un total de 666.6 mg de paracetamol y fue preparada a partir de los siguientes ingredientes: El perfil de liberación de la formulación C de prueba, se caracterizó utilizando un aparato USP tipo lll (cesto de reciprocidad) tal y como se describió anteriormente, y se descubrió que tiene el siguiente índice de disolución, tal y como se detalla en la tabla 2.

Tabla 2: Perfil de Disolución para la Formulación C.

La formulación C fue evaluada en un estudio farmacocinético. El diseño del estudio fue un cruce de cuatro vías, utilizando un panel de 26 voluntarios saludables, el cual comparó las farmacocinéticas del paracetamol en el suero, tanto en condiciones alimentadas, como en ayunas, después de dos dosis de tabletas de la fórmula C y dos dosis de tabletas de una tableta de paracetamol de liberación inmediata de 500 mg estándar, que se consigue en el mercado actualmente. Los perfiles promedio de farmacocinéticas se muestran en la figura 2. La formulación C cubrió todos los criterios de farmacocinéticas señalados anteriormente, para una tableta ideal de paracetamol de liberación sostenida. El análisis de farmacocinética demostró que el Cmax fue significativamente más bajo para la formulación C (valor promedio 10.1 mcg/ml) comparado con el producto de liberación inmediata de referencia (valor promedio 18.7 mcg/ml) (en una condición en ayunas). Además, se lograron rápidamente las concentraciones terapéuticas en el suero y los niveles promedio en el suero de 3 meg, fueron mantenidos hasta 7.4 horas posteriores a la dosis, comparados con solamente 5.3 horas posteriores a la dosis para la tableta de liberación inmediata de 500 mg. Las dos fórmulas fueron bioequivalentes con respecto al AUC, indicando que la cantidad de absorción fue la misma para la formulación C que para el paracetamol de liberación inmediata convencional. Estas propiedades ventajosas de la formulación C, son particularmente sorprendentes, cuando son comparadas con las concentraciones en el plasma descritas en el ejemplo 1 del documento EP-A-305051 , el cual sugiere que el Cmax de la formulación de paracetamol de liberación sostenida anteriormente descrita, es tan alto como el observado para la formulación de liberación inmediata. Ejemplo 3 Este ejemplo compara las propiedades de la tableta de paracetamol de liberación inmediata de 500 mg que se consigue en el mercado, con otra tableta de capa doble de liberación sostenida (Formulación D) que tiene un perfil de disolución in vitro que se encuentra dentro del alcance de la presente invención. La tableta de capa doble de la formulación D, fue esencialmente similar a la formulación C, pero contenía un total de 665 mg de paracetamol y ten ía una proporción ligeramente diferente de paracetamol de liberación sostenida a liberación inmediata (% p/p SR: I R APAP fue de 69: 31 ). El perfil de liberación de la formulación D de prueba, se caracterizó utilizando un aparato USP tipo l ll (cesto de reciprocidad) tal y como se describió anteriormente, y se descubrió que tiene el índice siguiente de disolución, el cual está detallado en la tabla 3.

Tabla 3: Perfil de Disolución de la Formulación D La formulación D fue evaluada en un bioestudio adicional el cual comprendía 27 sujetos. El estudio fue un cruce de dosis múltiple abierto en sujetos saludables. Fueron dos sesiones de estudio, consistiendo cada una de dos días de dosificación con un muestreo de sangre a las 24 horas del segundo día. Las sesiones del estudio fueron separadas por 48 horas. Los dos tratamientos del estudio fueron los siguientes: • 2 tabletas de liberación sostenida de capa doble (SR) de la formulación D conteniendo cada una 665 mg, administrada tres veces al día (cada 8 horas) • 2 tabletas de paracetamol de liberación inmediata (IR) de 500 mg administrada cuatro veces al día (cada 6 horas). Los análisis de farmacocinética se realizaron por un período de 24 a 48 horas después del inicio del programa de dosificación. Los resultados mostraron que los dos tratamientos fueron bioequivalentes con respecto al AUC2 . 8, y la formulación SR proporcionó un Cmax más bajo, y un Cmin más alto y un índice de fluctuación substancialmente inferior (Fl) comparado con la formulación de liberación inmediata. Los valores para el Fl fueron de 0.957 para la tableta SR, y 1 .388 para la tableta de paracetamol de liberación inmediata. La diferencia fue altamente significativa (P<0.001 ). Las concentraciones promedio en el plasma de paracetamol contra el tiempo, se muestran en la figura 3. El Fl substancialmente inferior del producto SR es sorprendente, considerando los reportes anteriores de un bioestudio de condición estable realizado con una tableta de capa doble de 650 mg (Tylenol de liberación prolongada) el cual mostró que el producto SR tenía un Fl numéricamente más alto (de 1 .49) comparado con una tableta IR de 500 mg de referencia (de 1 .44), tal y como se ilustra en la figura 4. Además, los niveles de paracetamol en el plasma se mantuvieron substancialmente arriba de 3mcg/ml por el período completo del estudio, lo cual está en contraste con el estudio de condición estable reportado para el Tylenol® de liberación prolongada. El número Fl bajo de <1 encontrado para la formulación D, es particularmente ventajoso para la formulación de liberación sostenida, ya que indica una reducción en la variabilidad de la concentración en el plasma, sugiriendo un producto mucho más seguro y estable.

Ejemplo 4 Este ejemplo compara las propiedades clínicas de la tableta (I R) de liberación inmediata de 500 mg de paracetamol que se consigue en el mercado, con una tableta de la formulación D de capa doble (SR) de liberación sostenida. El estudio fue un estudio de eficacia de un grupo armado doble paralelo, de pórtico doble, ciego doble, de una sola! dosis de centro múltiple que comprende 51 0 pacientes con dolor dental postquirúrgico después de tres extracciones molares, bajo una anestesia general, para comparar la eficacia de la dosis de 2 tabletas de cualquiera, de la tableta de liberación sostenida con un contenido de 665 mg de paracetamol por tableta (252 pacientes) o una dosis de 2 tabletas de paracetamol de liberación inmediata de 500 mg, que se consigue en el mercado (258 pacientes) Los pacientes fueron dosificados al azar para recibir uno de los dos tratamientos después de la cirugía, cuando el dolor dental postquirúrgico había alcanzado una intensidad moderada/severa, definida por una grabación de 30 mm de una escala análoga visual. Los pacientes permanecieron en la clínica durante 4 horas después de recibir el medicamento del estudio, y que se terminó con la evaluación del dolor en intervalos hasta de, e incluyendo 4 horas con una evaluación global del alivio del dolor. Los pacientes fueron dados de alta de la clínica y continuaron con las evaluaciones completas del dolor en la casa durante 4 horas. La analgesia adicional fue tomada durante el período de evaluación de 8 horas (nueva medicación) y se consideró que el paciente había terminado el estudio. Los parámetros medidos durante el estudio fueron los siguientes: Parámetro Principal Alivio general del dolor: medido en una escala verbal de 5 puntos (poco, regular, bueno, m uy bueno y excelente), 4 horas después el tratamiento. Parámetros Secundarios Se hicieron otras evaluaciones del dolor a las 0, 0.5, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas después del tratamiento (ver a continuación). Los resultados proporcionaron información sobre el alivio del dolor, y la intensidad del dolor con el paso del tiempo. Además, se midió el tiempo para la nueva medicación. Alivio del dolor: basados en una escala de calificación visual de 5 puntos [sin alivio (0), poco alivio (1 ), algún alivio (3), mucho alivio (4), y alivio completo (5)]. Se hicieron los siguientes cálculos: alivio del dolor pico, tiempo para el alivio del dolor pico, y liberación total del dolor (en 1 , 4, 6 y 8 horas). Diferencia en la intensidad del dolor: basados en una escala de calificación visual de 4 puntos [ninguno (0), regular (1 ), moderado (2) y severo (3)]. Se calcularon las diferencias a partir de la línea de base. Se hicieron los siguientes cálculos: diferencia en la intensidad del dolor pico, tiempo para la diferencia de intensidad del dolor pico y se sumaron las diferencias de intensidad del dolor (en 4, 6 y 8 horas). Diferencia de la intensidad análoga del dolor: basada en una escala análoga visual de 0 (sin dolor) a 1 00 (dolor insoportable). Las diferencias sumadas de la intensidad análoga del dolor (desde la línea de base) fueron calculadas en 4, 6 y 8 horas. Resultados Basado en la evaluación global del paciente en 4 horas, el producto de liberación prolongada mostró ser equivalente o mejor que el producto de liberación inmediata. Una respuesta exitosa se definió como una calificación de "muy buena" o "excelente": 88 de 252 (35. 1 5) pacientes tratados con la formulación SR de paracetamol produjeron una respuesta exitosa comparada con 71 de 258 (27.7%) pacientes tratados con el paracetamol I R estándar. La equivalencia se concluyó a partir de un 90% de intervalos de confianza de diferencia del tratamiento (7.3% a favor del paracetamol SR) entre las dos formulaciones. No existió una diferencia importante entre el paracetamol SR y el paracetamol IR estándar en ningún desarrollo de analgesia (tiempo para el alivio del dolor pico, tiempo para la diferencia de la intensidad del dolor pico, alivio total del dolor 1 hora después del tratamiento) o el efecto analgésico pico (alivio del dolor pico, diferencia de la intensidad del dolor pico). Sin embargo, la tableta SR fue significativamente más efectiva que el paracetamol IR estándar, para la diferencia de la intensidad análoga del dolor sumada en 6 horas (p=0.0344) y 8 horas (p=0.0500). Además, el tiempo promedio para la nueva medicación fue más largo para el paracetamol SR (245 minutos), comparado con el paracetamol IR estándar (190 minutos). Aunque esto no fue estadísticamente importante, fue claro que la separación de las dos curvas en el trazo de Kaplan Meier, que una proporción más pequeña de los pacientes tratados con el paracetamol SR, tuvo una nueva medicación entre aproximadamente 3 y 6 horas comparadas con el paracetamol IR estándar. Estos resultados indicaron que la tableta SR produjo una analgesia rápida, la cual fue mantenida hasta por 8 horas después de la dosificación, y la tableta SR tuvo una duración más larga de la acción que el paracetamol IR.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica de paracetamol que tiene una fase de liberación inmediata y una fase de liberación sostenida, comprendiendo la composición de 600 a 700 mg de paracetamol por dosis unitaria y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene un perfil de disolución de paracetamol in vitro (determinado por el aparato USP tipo l ll , cesto de reciprocidad , con 250 ml de HCl 0.1 M en un ajuste de 37C en un ciclo de velocidad de 1 5 golpes/minuto) con las siguientes restricciones: • del 30 al 48% liberado después de 1 5 minutos • del 56 al 75% liberado después de 60 minutos • >85% liberado después de 1 80 minutos.
2. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 1 , en la cual el perfil de disolución in vitro tuvo las siguientes restricciones: • del 35 al 47% liberado después de 1 5 minutos • del 58 al 73% liberado después de 60 minutos • >90% liberado después de 180 minutos.
3. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en la cual el perfil de disolución in vitro tiene las siguientes restricciones: • del 38 al 44% liberado después de 1 5 minutos • del 62 al 70% liberado después de 60 minutos • >95% liberado después de 1 80 minutos.
4. U na composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 3, en la cual el paracetamol está presente en una cantidad de 630 a 680 mg por dosis unitaria.
5.- Una composición tal y como se describe en la reivindicación 4, en la cual el paracetamol está presente en una cantidad de 650 a 667 mg por dosis unitaria.
6. Una composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 5, en la cual la dosis unitaria es una tableta o cápsula. 7. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 6, la cual es una tableta de capa doble que tiene una fase de liberación sostenida en una capa y la fase de liberación inmediata en la otra capa. 8. Una composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 7, en la cual la fase de liberación sostenida comprende un polímero formador de matriz para producir una liberación sostenida del paracetamol. 9. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 8, en la cual el polímero formador de matriz es un polímero soluble en agua o un polímero insoluble en agua o una mezcla de los mismos. 1 0. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 9, en la cual el polímero formador de matriz es seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidrogels de metracrilato, polietilénglicoles, goma de xantano o etil celulosa o una mezcla de los mismos. 1 1 . Una composición tal y como se describe en la reivindicación 10, en la cual el polímero formador de matriz es hidroxipropilmetilcelulosa. 12. Una composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 8 al 1 1 , en la cual el polímero formador de matriz está presente en una cantidad de 0.5 a 1 0% en peso de la fase de liberación sostenida. 1 3. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 1 2 en la cual el polímero formador de matriz está presente en una cantidad del 1 al 6% en peso de la fase de liberación sostenida. 14. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 1 3, en la cual el polímero formador de matriz está presente en una cantidad del 2 al 4% en peso de la fase de liberación sostenida. 1 5. Una composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 14, en la cual la fase de liberación sostenida comprende del 55 al 90% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 10 al 45% en peso del paracetamol total. 16. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 15 en la cual la fase de liberación sostenida comprende del 60 al 80% en peso del paracetamol total, y la fase de liberación inmediata comprende del 20 al 40% en peso del paracetamol total. 1
7. Una composición tal y como se describe en la reivindicación 16 en la cual el componente de liberación sostenida comprende del 65 al 75% en peso del paracetamol total, y el componente de liberación inmediata comprende del 25 al 35% en peso del paracetamol total.