PL203649B1 - Kompozycja w postaci tabletki dwuwarstwowej zawieraj acej faz e o natychmiastowym uwalnianiu i faz e o przed luzonym uwalnianiu paracetamolu - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki dwuwarstwowej zawieraj acej faz e o natychmiastowym uwalnianiu i faz e o przed lu zonym uwalnianiu paracetamolu. N-acetylo-p-aminofenol, znany, jako paracetamol, acetaminofen i APAP (zwany w opisie para- cetamolem) jest szeroko stosowanym srodkiem przeciwbólowym i przeciwgor aczkowym przepisywanym na recept e i dost epnym bez recepty, cz esto w po laczeniu z innymi zwi azkami biologicznie czynnymi. Podano, ze czas po lowicznego wydalania paracetamolu wynosi 1,9 - 2,5 godziny. Jego absorp- cja po doustnym podaniu dawki w postaci znanych tabletek o natychmiastowym uwalnianiu to absorp- cja bierna z wysok a biodost epno scia (80%) i szybkim wyst apieniem maksymalnego stezenia w osoczu (t max 30-90 minut). Cechy te determinuj a typowy tryb dawkowania leku w ilo sci 1000 mg co 4 - 6 go- dzin. Jakkolwiek ten tryb jest mo zliwy do przyj ecia w krótkotrwa lym leczeniu ostrego bólu, to w przy- padku d lugotrwa lego leczenia utrzymuj acego si e bólu lub bólu przewlek lego staje si e uciazliwy. Zatem przed lu zone uwalnianie paracetamolu mo ze polepszy c jako sc zycia pacjenta dzi eki zmniejszeniu licz- by przyjmowanych dawek i zapewnieniu bardziej stabilnych poziomów leku we krwi, okre slonych jako st ezenia leku w osoczu lub surowicy. Produkt zawieraj acy paracetamol przeznaczony do doustnego podawania trzy razy dziennie powi- nien zawiera c paracetamol w ilo sci wystarczaj acej do osi agni ecia dawki zbli zonej do maksymalnej dawki dobowej w przypadku przyj ecia dwu tabletek trzy razy na dob e, czyli oko lo 600 - 667 mg na tabletk e. Taki produkt opisano w EP-A-305051 (McNeil Inc) ujawniaj ac tabletk e dwuwarstwow a o prze- d luzonym uwalnianiu, zawieraj ac a 650 lub 667 mg paracetamolu. Takie wcze sniej ujawnione tabletki zawieraj a równe ilo sci paracetamolu w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu i w warstwie o prze- d luzonym uwalnianiu. Warstwa o przed lu zonym uwalnianiu ma posta c matrycy zawieraj acej mieszani- n e hydroksyetylocelulozy i poliwinylopirolidonu. Firma McNeil Inc oferuje tak a tabletk e dwuwarstwow a pod nazw a Tylenol® Extended Relief na rynku Stanów Zjednoczonych Ameryki. W publikacji WO 00/136783 ujawniono kompozycj e paracetamolu o przed lu zonym uwalnianiu, zawieraj ac a wiele odr ebnych cz astek, które ewentualnie s a umieszczone w kapsu lkach zelatynowych. W przypadku takich kapsu lek profil rozpuszczania paracetamolu (okre slony z u zyciem aparatu USP typu I, koszyczek obracaj acy si e z szybko sci 50 obr/min w 900 ml buforu fosforanowego o pH 5,8 w 37°C) jest nast epuj acy: 40 - 70% po 0,5 h, 50 - 68% po 45 min, 57 -77% po 1 h, 82 - 92% po 2 h i oko lo 100% po 6 h). Taki profil szybko sci rozpuszczania osi agni eto przez zmieszanie placebo, pere- lek o natychmiastowym uwalnianiu i pere lek o przed luzonym uwalnianiu w kapsu lce zelatynowej. Pe- re lki o przed luzonym uwalnianiu otrzymuje si e przez powlekanie cukrem lub skrobi a ziarenek z substancj a czynn a (w zwyk ly sposób) albo powlekanie peletki substancji czynnej trzema oddzielnymi i odr ebnymi warstwami polimerowymi. Hydroksypropylometyloceluloz e nanosi si e na peletk e jako pierwsz a warstw e, etyloceluloz e jako drug a warstw e, oraz ponownie hydroksypropylometyloceluloz e jako trzeci a warstw e pow lokow a. Doustna posta c dawkowana o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj aca paracetamol, przeznaczo- na do podawania trzy razy dziennie, powinna tak ze zapewnia c uzyskanie wszelkich korzy sci jakie zapewnia natychmiastowe uwolnienie paracetamolu oraz korzy sci z jego przed lu zonego dzia lania. Zatem idealny, zawieraj acy paracetamol produkt o przed lu zonym uwalnianiu do podawania doustnego powinien by c odpowiedni do leczenia zarówno ostrego bólu, takiego jak ból z eba lub ból g lowy, jak i bólu przewlek lego, takiego jak ból zwi azany z zapaleniem stawów. Jedn a potencjaln a wad a zwi azan a z preparatem zawieraj acym wi eksz a ni z typow a dawk e pa- racetamolu (500 mg) jest mo zliwo sc przypadkowego lub umy slnego przedawkowania. W takich przy- padkach wi eksza ilo sc paracetamolu zostanie przyj eta z preparatu o przed lu zonym uwalnianiu w po- równaniu ze znanym preparatem o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku jakiejkolwiek okre slonej liczby dawek jednostkowych, takich jak tabletki. Mo ze to powodowa c powa zne nast epstwa dla pacjen- ta po przedawkowaniu, zw laszcza w przypadku absorpcji du zej cz esci dawki przed rozpocz eciem dzia- la n ratunkowych. Zatem korzystne by loby zaprojektowanie dawki jednostkowej (takiej jak tabletka), która zapewnia laby ograniczenie ilo sci absorbowanego paracetamolu w pierwszych kilku godzinach po podaniu dawki. Korzystny preparat o przed lu zonym uwalnianiu powinien zatem wykazywa c ni zsze srednie st ezenie C max (korzystnie ni zsze o co najmniej 20%) ni z znany preparat o natychmiastowym uwalnianiu, co wskazywa loby na ni zsz a pocz atkow a dost epno sc. Jedno z mo zliwych nast epstw formu lowania zawieraj acego paracetamol produktu do podawa- nia doustnego, odznaczaj acego si e ni zszym C max i mniejsz a szybko scia absorpcji, wi aze si e równie z zPL 203 649 B1 3 mo zliwo sci a zmniejszenia zakresu absorpcji, co mo ze nast epnie prowadzi c do wyst epowania ni zszych ni z lecznicze poziomów leku w organizmie w 6 - 8 godzin po podaniu dawki, co prowadzi do przed- wczesnego pojawienia si e bólu przed podaniem nast epnej dawki. Nast epn a korzystn a zalet a produktu o ni zszym C max i mniejszej szybko sci absorpcji w przypadku zasadniczego zako nczenia jego absorpcji (mo zliwe do pokazania za pomoc a skorygowanej powierzchni pod krzyw a (AUC) dla równowa znej dawki, w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu) jest to, ze produkt ten powinien zapewnia c korzystnie utrzymanie poziomów leczniczych paracetamolu w oso- czu w d lu zszym okresie czasu po podaniu, a wi ec powinien zapewnia c odczucie zniesienia bólu w d lu z- szym okresie czasu ni z w przypadku stosowania znanych tabletek lub kapsu lek o natychmiastowym uwal- nianiu. Ponadto w wyniku zmniejszenia C max nale zy si e spodziewa c utrzymania zawarto sci paracetamolu w organizmie na bardziej sta lych poziomach, co jest korzystne dla pacjenta. Cho c taki preparat powinien odznacza c si e ni zszym C max w porównaniu ze znanym preparatem o natychmiastowym uwalnianiu, nadal wymagane jest aby wyró znia l si e on szybkim rozpocz eciem dzia lania, co oznacza, ze pocz atkowe poziomy leku w osoczu powinny by c osi agni ete szybko (ko- rzystnie w czasie 30 minut) i utrzymywane na poziomach leczniczych 3 µg/ml przez co najmniej 1,3 godziny, a korzystnie 1,5 godziny d lu zej ni z w przypadku typowej tabletki lub kapsu lki o natychmia- stowym uwalnianiu. Ponadto zakres absorpcji powinien by c równowa zny zakresowi w przypadku zna- nego preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Ponadto, w wyniku wielokrotnego podawania dawki preparatu o przed lu zonym uwalnianiu po- ziomy paracetamolu w osoczu w stanie ustalonym powinny by c bardziej stale ni z osi agane po wielo- krotnym podaniu dawki znanego preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Dogodnym srodkiem okre slania fluktuacji stezenia w osoczu jest wska znik fluktuacji (FI) który okre sla si e jako (C max - C min )/C srednie . Niska wartosc FI (tj. <1) jest uwa zana za korzystn a, gdy z sugeruje ona zmniejszenie zmienno sci st ezenia w osoczu, co wskazuje na to, i z produkt jest bardziej bezpieczny. Podsumowuj ac, korzystny produkt o przed lu zonym uwalnianiu paracetamolu do podawania do- ustnego powinien cechowa c si e nast epuj acymi w la sciwo sciami farmakokinetycznymi: (1) st ezenie leku w osoczu o dzia laniu leczniczym powinno by c osi agni ete szybko; (2) srednie st ezenie maksymalne (C max ) powinno by c co najmniej 20% ni zsze w porównaniu z typowym preparatem o natychmiastowym uwalnianiu; (3) srednie st ezenie w osoczu wynosz ace co najmniej 3 µg/ml powinno by c utrzymane przez co najmniej 1,3 godziny d lu zej (korzystnie 1,5 godziny d lu zej) ni z w przypadku typowego preparatu o natychmiastowym uwalnianiu; (4) zakres absorpcji powinien by c równowa zny zakresowi w przypadku znanego, zawieraj acego paracetamol preparatu o natychmiastowym uwalnianiu; (5) poziom paracetamolu w osoczu po wielokrotnym podaniu dawki powinien by c bardziej sta ly w porównaniu z poziomem po wielokrotnym podaniu dawki preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, czego miar a jest zmniejszenie wska znika fluktuacji. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze taki korzystny profil farmakokinetyczny mo ze zapewnia c dwu- fazowy (o natychmiastowym uwalnianiu i przed lu zonym uwalnianiu) preparat paracetamolu, który za- pewnia wyj atkowy profil rozpuszczania in vitro. Wynalazek dotyczy kompozycji w postaci tabletki dwuwarstwowej zawieraj acej faz e o natych- miastowym uwalnianiu i faz e o przed lu zonym uwalnianiu paracetamolu, charakteryzuj acej si e tym, ze faza o natychmiastowym uwalnianiu znajduje si e w jednej warstwie i zawiera 10 - 45% wagowych ca lo sci paracetamolu, faza o przed lu zonym uwalnianiu znajduje si e w drugiej warstwie i zawiera 55 - 90% wagowych ca lo sci paracetamolu w mieszaninie z tworz acym matryc e polimerem rozpuszczalnym w wodzie lub nierozpuszczalnym w wodzie, wybranym z grupy obejmuj acej hydroksypropylometyloce- luloz e, hydroksyetyloceluloz e, karboksymetyloceluloz e, sól sodow a karboksymetylocelulozy, hydro ze- le metakrylanowe, glikole polietylenowe, zywic e ksantanow a i etyloceluloz e oraz ich mieszanin e w ilo sci 0,5 - 10% wagowych w przeliczeniu na faz e o przed lu zonym uwalnianiu, przy czym ta kompo- zycja zawiera 600 - 700 mg paracetamolu/dawk e jednostkow a i farmaceutycznie dopuszczalny no- snik, oraz wykazuje profil rozpuszczania paracetamolu in vitro (okre slony z u zyciem aparatu USP typ III, koszyczek poruszaj acy si e ruchem posuwisto-zwrotnym, z 250 ml 0,1 M HCl w 37°C, nastawiony na pr edkosc cyklu wynosz ac a 15 suwów/minut e) o nast epuj acych ograniczeniach: • 30 - 48% uwolnionej substancji po 15 minutach • 56 - 75% uwolnionej substancji po 60 minutach • 85% uwolnionej substancji po 180 minutach.PL 203 649 B1 4 Korzystnie profil rozpuszczania in vitro ma nast epuj ace ograniczenia: • 35 - 47% uwolnionej substancji po 15 minutach • 58 - 73% uwolnionej substancji po 60 minutach • 90% uwolnionej substancji po 180 minutach. Szczególnie korzystnie profil rozpuszczania in vitro ma nast epuj ace ograniczenia: • 38 - 44% uwolnionej substancji po 15 minutach • 62 - 70% uwolnionej substancji po 60 minutach • 95% uwolnionej substancji po 180 minutach. Korzystnie kompozycja wed lug wynalazku zawiera paracetamol w ilo sci 630 - 680 mg/dawk e jednostkow a. Korzystniej kompozycja wed lug wynalazku zawiera paracetamol w ilo sci 650 - 667 mg/dawk e jednostkow a. Korzystnie kompozycja wed lug wynalazku jako polimer tworz acy matryc e zawiera hydroksypro- pylometyloceluloz e. Korzystnie polimer tworz acy matryc e stanowi 1 - 6% wagowych fazy o przed lu zonym uwalnianiu. Korzystnie polimer tworz acy matryc e stanowi 2 - 4% wagowych fazy o przed lu zonym uwalnianiu. Korzystniej faza o przed lu zonym uwalnianiu zawiera 60 - 80% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 20 - 40% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu. Korzystniej sk ladnik o przed lu zonym uwalnianiu zawiera 65 - 75% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a sk ladnik o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 25 - 35% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu. Dogodnie kompozycja w postaci tabletki zawiera paracetamol w ilo sci 630 - 680 mg/dawk e jed- nostkow a, korzystniej w ilo sci 650 - 667 mg/dawk e jednostkow a, a najkorzystniej w ilo sci 665 mg/dawk e jednostkow a, tak ze tryb dawkowania polegaj acy na podawaniu dawki trzy razy dziennie b edzie zapew- nia c dostarczenie maksymalnej dawki dobowej wynosz acej oko lo 4 g paracetamolu w przypadku przyj e- cia dwóch dawek jednostkowych trzy razy dziennie. Faza o natychmiastowym uwalnianiu oraz faza o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj a parace- tamol i farmaceutycznie dopuszczalny no snik i s a odpowiednio po laczone razem w jednostkowej po- staci dawkowanej. Przyk ladowo faz e o natychmiastowym uwalnianiu i faz e o przed lu zonym uwalnianiu mog a stanowi c odr ebne mieszanki, granulki lub peletki, które mo zna zmiesza c przed sprasowywa- niem w tabletk e lub przed nape lnieniem kapsu lki. Korzystn a jednostkow a postaci a dawkowan a jest tabletka dwuwarstwowa zawieraj aca warstw e o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj ac a paraceta- mol i warstw e o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj ac a paracetamol. Dla zapewnienia przed lu zonego uwalniania paracetamolu faza o przed lu zonym uwalnianiu do- godnie zawiera polimer tworz acy matryc e. Do przyk ladowych polimerów tworz acych matryc e nale za polimery zarówno rozpuszczalne w wodzie, jak i nierozpuszczalne w wodzie, lub ich mieszaniny, przy czym korzystne jest stosowanie polimerów rozpuszczalnych. Do przyk ladowych polimerów rozpuszczalnych w wodzie nale za hydrok- sypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, sól sodowa karboksymety- locelulozy, hydro zele metakrylanowe, glikole polietylenowe i zywica ksantanowa. Przyk ladem polimeru nierozpuszczalnego w wodzie jest etyloceluloza. Korzystnym polimerem tworz acym matryc e jest hy- droksypropylometyloceluloza. Ilosc polimeru tworz acego matryc e w fazie o przedlu zonym uwalnianiu i wzgl edne ilo sci parace- tamolu w fazach o przed lu zonym uwalnianiu i o natychmiastowym uwalnianiu dobiera si e tak, aby zapewni c zadan a szybko sc rozpuszczania in vitro, jak opisano powy zej. Zatem polimer tworz acy matryc e jest dogodnie obecny w ilo sci 0,5 - 10%, korzystnie 1 - 6%, ko- rzystniej 2 - 4% wag., w przeliczeniu na faz e o przed lu zonym uwalnianiu. Faza o przed luzonym uwalnianiu zawiera 55 - 90% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 10 - 45% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu. Korzystnie faza o przed lu zonym uwalnianiu zawiera 60 - 80% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a faza o natych- miastowym uwalnianiu zawiera 20 - 40% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu. Korzystniej faza o prze- d luzonym uwalnianiu zawiera 65 - 75% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a faza o natychmiasto- wym uwalnianiu zawiera 25 - 35% wag. ca lkowitej ilo sci paracetamolu. Kompozycje wed lug wynalazku ogólnie zawieraj a co najmniej jeden farmaceutycznie dopusz- czalny znany no snik stosowany w formu lowaniu tabletek i/lub kapsu lek. Do odpowiednich no sników, które mo zna stosowa c, naleza srodki smaruj ace, przyk ladowo stearynian magnezu i kwas stearynowy;PL 203 649 B1 5 srodki rozsadzaj ace, np. pochodne celulozy i skrobie; srodki wiazace, np. modyfikowane skrobie, po- chodne celulozy i poliwinylopirolidon; srodki po slizgowe, np. krzemionki koloidalne; srodki wspomaga- jace sprasowywanie, np. pochodne celulozy; jak równie z srodki konserwuj ace, srodki suspenduj ace, srodki zwil zaj ace, srodki smakowo-zapachowe, srodki wype lniaj ace, srodki wi azace, srodki barwi ace, srodki s lodz ace, odpowiednio do ich postaci. Oprócz paracetamolu kompozycje wed lug wynalazku mog a równie z zawiera c inne srodki far- maceutycznie czynne, np. inne srodki przeciwbólowe, przeciwzapalne srodki przeciwbólowe, srodki zmniejszaj ace przekrwienie, srodki przeciwhistaminowe, srodki przeciwkaszlowe, itp. Kompozycje mog a równie z zawiera c farmaceutycznie dopuszczalny przeciwbólowy srodek wspomagaj acy, np. kofein e. Kompozycje wed lug wynalazku mo zna formu lowa c znanymi sposobami domieszkowania, takimi jak granulowanie, mieszanie, nape lnianie i sprasowywanie. Przyk ladowo tabletki mo zna wytwarza c przez granulacj e na mokro, przy czym faz e o natych- miastowym uwalnianiu i faz e o przed lu zonym uwalnianiu wytwarza si e osobno. Dogodnie w przypadku fazy o natychmiastowym uwalnianiu lub fazy o przed lu zonym uwalnianiu, lecznicz a substancj e czynn a i zaróbki przesiewa si e i miesza w granulatorze o intensywnym scinaniu lub w suszarce ze z lo zem fluidalnym. Mieszank e granuluje si e przez dodanie roztworu granuluj acego (zwykle oczyszczonej wo- dy, srodka rozsadzaj acego rozpuszczonego/zdyspergowanego w oczyszczonej wodzie, lub leku roz- puszczonego/zdyspergowanego w oczyszczonej wodzie lub odpowiedniego rozpuszczalnika) rozpylo- nego w granulatorze o intensywnym scinaniu lub suszarce ze z lo zem fluidalnym. W razie potrzeby mo zna doda c srodków zwil zaj acych np. srodków powierzchniowo czynnych. Otrzymane granulki (ewentualnie peletkowane) suszy si e zwykle do osi agni ecia resztkowej wilgotno sci 1 - 5% w suszarce pó lkowej, ze z lo zem fluidalnym lub mikrofalowej. Wysuszone granulki miele si e dla uzyskania cz astek o równomiernej wielko sci, po czym granulki w razie potrzeby miesza si e z zewn etrznymi zaróbkami, zwykle ze srodkiem smaruj acym i po slizgowym (np. stearynianem magnezu, ditlenkiem krzemu). Wy- tworzone oddzielnie granulki o natychmiastowym uwalnianiu i o przed lu zonym uwalnianiu mo zna na- st epnie razem sprasowa c w tabletkarce obrotowej (takiej jak tabletkarka do tabletek dwuwarstwowych) zwykle w tabletki o masie 600 - 750 mg. Otrzymane tabletki mo zna powleka c w powlekarce panwio- wej, zwykle z u zyciem 1 - 5% wodnej kompozycji powlekaj acej, a nast epnie polerowa c woskiem. Tabletki mo zna tak ze wytwarza c przez bezpo srednie sprasowywanie. Dogodnie lecznicz a sub- stancj e czynn a i zaróbki faz o natychmiastowym uwalnianiu i przed lu zonym uwalnianiu oddzielnie przesiewa si e i miesza w odpowiedniej mieszarce np. w mieszarce sto zkowej, sze sciennej lub mie- szarce typu V. W razie potrzeby dodaje si e innych zaróbek i dodatkowo miesza. Wytworzone oddziel- nie fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o przed lu zonym uwalnianiu mo zna po laczy c i sprasowa c razem stosuj ac tabletkark e obrotow a, jak opisano powy zej. Otrzymane tabletki mo zna powleka c w powlekarce panwiowej. Tabletki mo zna równie z wytwarza c stosuj ac zarówno granulacj e na mokro, jak i bezpo srednie sprasowywanie. Przyk ladowo faz e o przed lu zonym uwalnianiu mo zna wytwarza c przez granulacj e na mokro jak opisano powy zej, podczas gdy faz e o natychmiastowym uwalnianiu mo zna wytwarza c przez zmieszanie zaróbek do bezpo sredniego sprasowywania. Ponadto dost epne s a równie z w handlu mie- szanki paracetamolu o natychmiastowym uwalnianiu do bezpo sredniego sprasowywania, takie jak paracetamol DC90 z Rhone Poulenc. Te dwie fazy mo zna nast epnie po laczy c i sprasowa c razem, jak opisano powy zej. Kapsu lki mo zna wytwarza c odpowiednio przez oddzielne wytwarzanie faz o natychmiastowym uwalnianiu i o przed lu zonym uwalnianiu przez przesiewanie i mieszanie leczniczej substancji czynnej i zaróbek w odpowiedniej mieszarce np. sto zkowej, sze sciennej lub mieszarce typu V. W razie potrze- by dodaje si e innych zaróbek, zwykle srodka smaruj acego i po slizgowego, po czym mieszanin e mie- sza si e. Wytworzone oddzielnie fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o przed lu zonym uwalnianiu mo zna nast epnie zmiesza c i nape lnia c mieszanin a kapsu lki przy masie nape lnienia w zakresie 600 - 750 mg, stosuj ac zwyk le urz adzenie do nape lniania kapsu lek. Podane poni zej przyk lady ilustruj a korzystne w la sciwo sci kompozycji wed lug wynalazku. P r z y k l a d 1 W przyk ladzie tym porównano w la sciwo sci dost epnej w handlu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj acej 500 mg paracetamolu z dwiema prototypowymi tabletkami dwuwarstwowymi o przed lu zonym uwalnianiu (preparaty A i B) o profilu rozpuszczania in vitro poza zakresem wynalazku.PL 203 649 B1 6 Te prototypowe tabletki, zawieraj ace lacznie oko lo 650 mg paracetamolu, wytworzono z u zy- ciem sk ladników podanych w tabeli 1. T a b e l a 1 Sk ladnik Preparat A w postaci tabletki Preparat B w postaci tabletki Warstwa o przed lu zonym uwalnianiu (SR) mg/tabletk e % wag. mg/tabletk e % wag. Paracetamol 264,08 34,75 403,39 52,10 HPMC o wysokiej lepko sci 18,96 2,49 28,96 3,74 Wst epnie zelowana skrobia 21,05 2,77 32,15 4,15 Poliwinylopirolidon 5,88 0,77 8,98 1,16 HPMC o niskiej lepko sci 5,09 0,67 7,77 1,00 Stearynian magnezu 0,95 0,12 1,45 0,19 Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu (IR) Granulat zawieraj acy paracetamol do bezpo- sredniego sprasowywania DC90# 436,00 57,36 283,5 36,62 (Zawarto sc paracetamolu w DC90) (389,80) (51,28) (260,00) (33,58) Pow loczka w postaci b lony i woskowa 8,05 1,06 8,05 1,04 Razem 760,05 100,000 774,25 100,00 % wag. APAP SR:IR 41,1:59,9 60,5:39,5 #DC90 to dost epny w handlu granulat paracetamolu do bezpo sredniego sprasowywania, zawiera- j acy oko lo 90% wag. paracetamolu wraz ze wst epnie zelowan a skrobi a, sol a sodow a kroskarmelozy, poliwinylopirolidonem i kwasem stearynowym. Profile uwalniania badanych preparatów A i B okre slono w aparacie USP typ III (koszyczek po- ruszaj acy si e ruchem posuwisto-zwrotnym) z 250 ml 0,1 M HCl w 37°C, nastawionym na pr edko sc cyklu wynosz ac a 15 suwów/min. Obydwa preparaty zawiera ly sk ladnik o natychmiastowym uwalnia- niu, ulegaj acy uwolnieniu w przeci agu pierwszych 15 minut i sk ladnik o przed lu zonym uwalnianiu ule- gaj acy powolnemu uwolnieniu po 15 minutach, jak przedstawiono w tabeli 2. T a b e l a 2 Profile rozpuszczania tabletek A i B Uwolniony paracetamol (%) Czas (minuty) Prototyp A Paracetamol 650 mg Przed lu zone uwalnianie Prototyp B Paracetamol 650 mg Przed lu zone uwalnianie 15 minut 51,3 39,1 60 minut 71,2 54,7 120 minut 87,0 68,7 180 minut 99,3 79,4 240 minut 103,7 89,4 300 minut 96,0 360 minut 97,3 Te dwa prototypowe preparaty poddano badaniom pod wzgl edem farmakokinetyki u zdrowych ochotników b ed acych na czczo. Zastosowano trójdro zny krzy zowy schemat badania z sze scioma ochotnikami, stosuj ac tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj ace 500 mg paracetamolu jako prób e kontroln a. Srednie profile farmakokinetyczne pokazano na fig. 1. Wyniki bada n biologicznych wykaza ly, i z zaden z preparatów A lub B nie spe lnia l kryteriów osi agania sredniego st ezenia paracetamolu w osoczu wynosz acego 3 µg/ml przez co najmniejPL 203 649 B1 7 1,5 godziny d luzej ni z w przypadku tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, przy czym poziomy 3 µg/ml by ly utrzymywane jedynie przez okolo 5,4 godziny w przypadku preparatu A i 5,8 godziny w przypadku preparatu B, w porównaniu z 4,6 godziny w przypadku preparatu kontrolnego (tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj ace 500 mg paracetamolu). Srednie warto sci C max dla preparatu A i preparatu B wynosi ly odpowiednio 15,0 i 9,6 µg/ml w po- równaniu z 17,3 µg/ml dla 500 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, a srednie warto sci skorygo- wanej AUC dawki wynosi ly 45,9 µg•h/ml dla preparatu A, 40,1 µg•h/ml dla preparatu B i 49,3 µg•h/ml dla 500 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Ni zsza warto sc AUC stwierdzona dla preparatu B wska- zywa la na zmniejszony zakres absorpcji. P r z y k l a d 2 W przyk ladzie tym porównano w la sciwo sci dost epnej w handlu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj acej 500 mg paracetamolu z w la sciwo sciami tabletki dwuwarstwowej o przed lu zo- nym uwalnianiu (preparat C) o profilu rozpuszczania in vitro mieszcz acym si e w zakresie wynalazku. Te korzystn a tabletk e dwuwarstwow a, zawieraj ac a ca lkowit a ilosc paracetamolu wynosz ac a 666,6 mg, wytworzono z u zyciem sk ladników podanych w tabeli 3. T a b e l a 3 Sk ladnik Preparat C w postaci tabletki Warstwa o przed lu zonym uwalnianiu (SR) mg/tabletk e % wag. Paracetamol 473,57 64,39 HPMC o wysokiej lepko sci 15,43 2,10 Wst epnie zelowana skrobia 5,14 0,70 Poliwinylopirolidon 10,28 1,40 HPMC o niskiej lepko sci 8,23 1,12 Stearynian magnezu 1,54 0,21 Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu (IR) Granulat paracetamolu do bezpo sredniego sprasowywania DC90# 214,92 29,22 (Zawarto sc paracetamolu w DC90) (193,43) (26,30) Pow loczka w postaci b lony i woskowa 6,305 0,86 Razem 735,42 100,00 % wag. APAP SR:IR 71:29 Profil uwalniania badanego preparatu C okre slono z u zyciem aparatu USP typ III (koszyczek poruszaj acy si e ruchem posuwisto-zwrotnym) jak opisano powy zej i stwierdzono, ze odznacza la si e ona szybko scia rozpuszczania, której szczegó ly podano w tabeli 4. T a b e l a 4 Profil rozpuszczania dla preparatu C Czas (minuty) Wyniki uwalniania in vitro (Uwolniony paracetamol, %) 15 39,4% 60 64,4% 120 89,0% 180 101,8% Preparat C poddano ocenie w badaniach farmakokinetyki. Zastosowano trójdro zny krzy zowy schemat badania na grupie 26 zdrowych ochotników, u których porównano farmakokinetyk e parace- tamolu w osoczu zarówno w stanie najedzenia i na czczo, po podaniu dwu dawek preparatu C w po- staci tabletki i dwu dawek preparatu w postaci obecnie dost epnej w handlu typowej tabletki o natych-PL 203 649 B1 8 miastowym uwalnianiu, zawieraj acej 500 mg paracetamolu. Srednie profile farmakokinetyczne przed- stawiono na fig. 2. Preparat C spe lnia l wszystkie przedstawione powy zej kryteria farmakokinetyczne dla idealnej tabletki o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj acej paracetamol. Analiza farmakokinetyki wykazala, ze C max by lo znacz aco ni zsze dla preparatu C ( srednia warto sc 10,1 µg/ml) w porównaniu z produktem o natychmiastowym uwalnianiu stanowi acym preparat porównawczy ( srednia warto sc 18,7 µg/ml) (w stanie na czczo). Ponadto szybko osi agni eto lecznicze st ezenia w osoczu, a srednie poziomy w surowicy wynosz ace 3 µg utrzymywa ly si e do 7,4 godziny po podaniu dawki, w porównaniu z 5,3 godziny po podaniu dawki w postaci 500 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Te dwa prepara- ty by ly biorównowa zne pod wzgl edem AUC, co wskazuje, ze zakres absorpcji by l taki sam dla prepa- ratu C, jak i dla znanego produktu o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj acego paracetamol. Te korzystne w la sciwo sci preparatu C s a szczególnie zaskakuj ace, gdy porówna si e je z warto- sciami st ezenia w osoczu podanymi w przyk ladzie 1 zg loszenia EP-A-305051, co sugeruje, i z C max znanego preparatu o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj acego paracetamol jest równie wysoki jak w przypadku preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. P r z y k l a d 3 W przyk ladzie tym porównano w la sciwo sci dost epnej w handlu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawieraj acej 500 mg paracetamolu z inn a tabletk a dwuwarstwow a o przed luzonym uwal- nianiu (preparat D) o profilu rozpuszczania in vitro mieszcz acym si e w zakresie wynalazku. Preparat D w postaci tabletki dwuwarstwowej by l zasadniczo podobny do preparatu C, ale za- wiera l paracetamol w ilo sci ca lkowitej 665 mg i odró znia l si e nieco innym stosunkiem sk ladnika o przed lu zonym uwalnianiu do sk ladnika o natychmiastowym uwalnianiu paracetamolu (% wag. SR:IR APAP wynosi l 69:31). Profil uwalniania badanego preparatu D okre slono z u zyciem aparatu USP typ III (koszyczek poruszaj acy si e ruchem posuwisto-zwrotnym) jak opisano powy zej i stwierdzono, ze odznacza l si e szybko scia rozpuszczania jak podano szczegó lowo w tabeli 5. T a b e l a 5 Profil rozpuszczania dla preparatu D Czas (minuty) Wyniki uwalniania in vitro (Uwolniony paracetamol, (%)) 15 40,8% 60 65,0% 120 90,2% 180 101,8% Preparat D poddano ocenie w dodatkowych badaniach biologicznych na grupie 27 pacjentów. Ba- dania przeprowadzono w otwartym schemacie krzy zowym z dawk a wielokrotn a na zdrowych pacjentach. Przeprowadzono badania w dwóch sesjach, przy czym ka zda z nich obejmowa la dwa dni podawania daw- ki z pobraniem w 24 godzinie próbek krwi drugiego dnia. Sesje bada n oddziela l okres 48 godzin. W badaniach podawano lek wed lug dwu nast epuj acych schematów: • podawano trzy razy dziennie (co 8 godzin) 2 tabletki dwuwarstwowe o przed lu zonym uwalnia- niu (SR) w postaci preparatu D, przy czym ka zda z nich zawiera la 665 mg; • podawano cztery razy dziennie (co 6 godzin) 2 tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (IR) zawieraj ace 500 mg paracetamolu. Analiz e farmakokinetyczn a przeprowadzano dla okresu 24 godziny - 48 godzin po rozpocz eciu schematu dawkowania. Wyniki wykaza ly, i z dwie terapie by ly biorównowa zne pod wzgl edem AUC 24-48 , a Preparat SR zapewnia l ni zsze C max , wy zsze C min i zasadniczo ni zszy wska znik fluktuacji (FI) w po- równaniu z preparatem o natychmiastowym uwalnianiu. Warto sci FI wynosi ly 0,957 dla tabletki SR i 1,388 dla tabletki paracetamol o natychmiastowym uwalnianiu. Ró znica by la wysoce znaczna (P < 0,001). Srednie stezenia paracetamolu w osoczu w funkcji czasu przedstawiono na fig. 3. Zasadniczo ni zsza wartosc FI dla produktu SR jest zaskakuj aca, wzi awszy pod uwag e wcze- sniejsze doniesienia dotycz ace bada n biologicznych w stanie równowagi, przeprowadzonych dla 650 mg tabletki dwuwarstwowej (Tylenol Extended Relief), które wykaza ly, ze produkt SR odznacza l sie liczbowo wy zsz a warto sci a FI (1,49) w porównaniu z 500 mg tabletk a IR (1,44), co pokazano naPL 203 649 B1 9 fig. 4. Co wi ecej, poziomy paracetamolu w osoczu utrzymywaly si e zasadniczo powy zej 3 µg/ml w ca lym okresie badania, odmiennie ni z w przypadku badania w stanie równowagi dla preparatu Tyle- nol® Extended relief. Niska warto sc liczbowa FI < 1 stwierdzona dla preparatu D, jest szczególnie korzystna dla pre- paratu o przed luzonym uwalnianiu, gdy z wskazuje na zmniejszenie zmienno sci st ezenia w osoczu, co sugeruje, i z produkt jest bardziej bezpieczny i pewny. P r z y k l a d 4 W przyk ladzie tym porównano wla sciwo sci kliniczne dost epnej w handlu tabletki o natychmia- stowym uwalnianiu (IR) zawieraj acej 500 mg paracetamolu z w la sciwo sciami tabletki dwuwarstwowej o przed lu zonym uwalnianiu (SR) w postaci preparatu D. Badania przeprowadzono w wielu placówkach, z podawaniem jednej dawki, w próbach podwój- nie slepych, podwójnie fikcyjnych, na dwu równoleg lych grupach, jako badania skuteczno sci obejmu- jace 510 pacjentów z bólem z eba po zabiegu chirurgicznym polegaj acym na usuni eciu trzeciego z eba trzonowego przy znieczuleniu ogólnym, w celu porównania skuteczno sci dawki 2 tabletek o przed lu- zonym uwalnianiu zawieraj acych 665 mg paracetamolu na tabletk e (252 pacjentów) i dawki 2 dost ep- nych w handlu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zawieraj acych 500 mg paracetamolu na ta- bletk e (258 pacjentów). Pacjentów dobierano losowo w celu poddania jednej z dwóch terapii po zabiegu chirurgicz- nym, w czasie gdy ból z eba po zabiegu chirurgicznym osi agn al sredni a/wysok a intensywno sc, okre- slon a przez zarejestrowanie warto sci 30 mm na wzrokowej skali analogowej. Pacjenci pozostawali w klinice przez 4 godziny po otrzymaniu badanego leku i dokonywali okresowej oceny bólu w okre- sie do 4 godzin, gdy dokonywano ogólnego okre slenia ulgi w bólu. Pacjenci byli zwalniani z kliniki i kontynuowali ocenianie bólu w domu przez 4 godziny. W przypadku przyj ecia dodatkowego srodka znosz acego ból w czasie 8 godzinnego okresu badania (leczenie ponowne), przyjmowano, ze ba- danie pacjenta zosta lo zako nczone. Podczas badania mierzono nast epuj ace parametry. Parametr podstawowy Ca lkowita ulga w bólu: mierzona w 5 punktowej skali werbalnej (s laba, zadowalaj aca, dobra, bardzo dobra i doskona la), w 4 godziny po podaniu. Parametry drugorz edne Inne oceny bólu przeprowadzano w 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8 godzinie po podaniu leku (patrz poni zej). Wyniki dostarczy ly informacji o uldze w bólu i intensywno sci bólu w czasie. Ponadto mierzono czas do ponownego wzi ecia leku. Ulga w bólu: w oparciu o 5 punktow a wzrokow a skal e oceny [brak ulgi (0), niewielka ulga (1), pewna ulga (3), znacz aca ulga (4), ca lkowita ulga (5)]. Przeprowadzono nast epuj ace wyliczenia: szczyt z lagodzenia bólu, czas do osi agni ecia szczytowej ulgi w bólu i ca lkowita ulga w bólu (w 1, 4, 6 i 8 godzinie). Ró znica w intensywno sci bólu: w oparciu o 4-punktow a wzrokow a skal e oceny [ zadna (0), ma la (1), umiarkowana (2) i du za (3)]. Wyliczono ró znice wzgl edem linii odniesienia. Przeprowadzono na- st epuj ace obliczenia: szczytowa ró znica w intensywno sci bólu, czas osi agni ecia szczytowej ró znicy w intensywno sci bólu i zsumowane ró znice w intensywno sci bólu (w 4, 6 i 8 godzinie). Ró znica analogowej intensywno sci bólu: w oparciu o wzrokow a skal e analogow a od 0 (brak bó- lu) do 100 (ból nie do zniesienia). Zsumowane ró znice analogowej intensywno sci bólu (wzgl edem linii odniesienia) obliczono w 4, 6 i 8 godzinie. W y n i k i W oparciu o ogóln a ocen e pacjenta w 4 godzinie okaza lo si e, ze produkt o przed lu zonym uwalnianiu jest równowa zny lub lepszy ni z produkt o natychmiastowym uwalnianiu. Pomy sln a od- powied z okre slon a jako ocen e „bardzo dobry" lub „doskona ly": 88 z 252 (35,1%) pacjentów leczo- nych za pomoc a preparatu paracetamolu SR wskaza lo na pomy sln a odpowied z w porównaniu z 71 z 258 (27,7%) pacjentami leczonymi za pomoc a typowego paracetamolu IR. Równowartosc wy- wnioskowano z 90% przedzia lu ufno sci dla ró znicy w leczeniu (7,3% na korzy sc paracetamolu SR) pomi edzy dwoma preparatami. Nie stwierdzono zadnej znacz acej ró znicy pomi edzy paracetamolem SR a typowym paraceta- molem IR w post epie zniesienia bólu (czas osi agni ecia piku ulgi w bólu, czas osi agni ecia ró znicy in- tensywno sci dla piku bólu, ca lkowita ulga w bólu w 1 godzinie po podaniu leku) lub piku zniesienia bólu (pik ulgi w bólu, ró znica intensywno sci dla piku bólu). Jednak ze tabletka SR by la znacz aco bar-PL 203 649 B1 10 dziej skuteczna ni z typowy paracetamol IR pod wzgl edem zsumowanej ró znicy analogowej intensyw- no sci bólu w 6 godzinie (p=0,0344) i 8 godzinie (p=0,0500). Ponadto sredni czas do ponownego przy- jecia leku by l d luzszy dla paracetamolu SR (245 minut) w porównaniu z typowym paracetamolem IR (190 minut). Jakkolwiek ró znica ta nie by la statystycznie znacz aca, z rozdzielenia krzywych na wykre- sie Kaplana-Meiera wyra znie wynika, i z mniejsza cz es c pacjentów leczonych z u zyciem paracetamolu SR powtórnie bra la lek pomi edzy oko lo 3 i 6 godzin a w porównaniu z typowym paracetamolem IR. Wyniki te wykaza ly, i z tabletka SR zapewnia la szybkie zniesienie bólu utrzymuj ace si e do o smiu godzin po podaniu dawki, oraz ze tabletka SR odznacza la si e d lu zszym czasem dzia lania ni z paracetamol IR. PL PL

Claims (10)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kompozycja w postaci tabletki dwuwarstwowej zawieraj acej faz e o natychmiastowym uwal- nianiu i faz e o przed lu zonym uwalnianiu paracetamolu, znamienna tym, ze faza o natychmiastowym uwalnianiu znajduje si e w jednej warstwie i zawiera 10 - 45% wagowych ca lo sci paracetamolu, faza o przed lu zonym uwalnianiu znajduje si e w drugiej warstwie i zawiera 55 - 90% wagowych ca losci pa- racetamolu w mieszaninie z tworz acym matryc e polimerem rozpuszczalnym w wodzie lub nierozpusz- czalnym w wodzie, wybranym z grupy obejmuj acej hydroksypropylometyloceluloz e, hydroksyetylocelu- loz e, karboksymetyloceluloz e, sól sodow a karboksymetylocelulozy, hydro zele metakrylanowe, glikole polietylenowe, zywic e ksantanow a i etyloceluloz e oraz ich mieszanin e w ilo sci 0,5 - 10% wagowych w przeliczeniu na faz e o przed lu zonym uwalnianiu, przy czym ta kompozycja zawiera 600 - 700 mg paracetamolu/dawk e jednostkow a i farmaceutycznie dopuszczalny no snik, oraz wykazuje profil roz- puszczania paracetamolu in vitro (okre slony z u zyciem aparatu USP typ III, koszyczek poruszaj acy si e ruchem posuwisto-zwrotnym, z 250 ml 0,1 M HCl w 37°C, nastawiony na pr edko sc cyklu wynosz ac a 15 suwów/minut e) o nast epuj acych ograniczeniach: • 30 - 48% uwolnionej substancji po 15 minutach • 56 - 75% uwolnionej substancji po 60 minutach • 85% uwolnionej substancji po 180 minutach.

2. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze profil rozpuszczania in vitro ma nast epu- jace ograniczenia: • 35 - 47% uwolnionej substancji po 15 minutach • 58 - 73% uwolnionej substancji po 60 minutach • 90% uwolnionej substancji po 180 minutach.

3. Kompozycja wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze profil rozpuszczania in vitro ma na- st epuj ace ograniczenia: • 38 - 44% uwolnionej substancji po 15 minutach • 62 - 70% uwolnionej substancji po 60 minutach • 95% uwolnionej substancji po 180 minutach.

4. Kompozycja wed lug zastrz. 1 - 3, znamienna tym, ze zawiera paracetamol w ilo sci 630 - 680 mg/dawk e jednostkow a.

5. Kompozycja wed lug zastrz. 4, znamienna tym, ze zawiera paracetamol w ilo sci 650 - 667 mg/dawk e jednostkow a.

6. Kompozycja wed lug zastrz. 1 - 5, znamienna tym, ze jako polimer tworz acy matryc e zawiera hydroksypropylometyloceluloz e.

7. Kompozycja wed lug zastrz. 1 - 6, znamienna tym, ze polimer tworz acy matryc e stanowi 1-6% wagowych fazy o przed lu zonym uwalnianiu.

8. Kompozycja wed lug zastrz. 7, znamienna tym, ze polimer tworz acy matryc e stanowi 2 - 4% wagowych fazy o przed lu zonym uwalnianiu.

9. Kompozycja wed lug zastrz. 1 - 8, znamienna tym, ze faza o przed lu zonym uwalnianiu za- wiera 60 - 80% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a faza o natychmiastowym uwalnianiu za- wiera 20 - 40% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu.

10. Kompozycja wed lug zastrz. 9, znamienna tym, ze sk ladnik o przed lu zonym uwalnianiu za- wiera 65 - 75% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu, a sk ladnik o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 25 - 35% wagowych ca lkowitej ilo sci paracetamolu.PL 203 649 B1 11 RysunkiPL 203 649 B1 12 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL