ES2884973T3 - Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) - Google Patents
Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) Download PDFInfo
- Publication number
- ES2884973T3 ES2884973T3 ES17724102T ES17724102T ES2884973T3 ES 2884973 T3 ES2884973 T3 ES 2884973T3 ES 17724102 T ES17724102 T ES 17724102T ES 17724102 T ES17724102 T ES 17724102T ES 2884973 T3 ES2884973 T3 ES 2884973T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mazindol
- dosage form
- unit dosage
- form according
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 title claims description 60
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 title claims description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 18
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 claims abstract description 81
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 34
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 22
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 20
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 14
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims description 12
- -1 allyl ethers Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 12
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 11
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 11
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 7
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims description 4
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 claims 1
- KZGQGOXKCBISME-UHFFFAOYSA-J dicalcium;disulfate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O KZGQGOXKCBISME-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 7
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 7
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 6
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 6
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 3
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OHZCFWMJMWFNFP-ZVGUSBNCSA-L (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OHZCFWMJMWFNFP-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 1
- WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K 0.000 description 1
- HSPKORNFDDMCAR-XBQZYUPDSA-L (2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HSPKORNFDDMCAR-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- CETWSOHVEGTIBR-FORAGAHYSA-N (2s)-2,6-diamino-n-[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]hexanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 CETWSOHVEGTIBR-FORAGAHYSA-N 0.000 description 1
- QFLMOYQNYBDXMT-ZCMDIHMWSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;2-amino-3-hydroxy-n'-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]propanehydrazide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O QFLMOYQNYBDXMT-ZCMDIHMWSA-N 0.000 description 1
- KKPUODLFBBWJPH-DKWTVANSSA-L (2s)-2-aminobutanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O KKPUODLFBBWJPH-DKWTVANSSA-L 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- KWJPTZSGVFKSDH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KWJPTZSGVFKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPOFCXYHMWROH-UHFFFAOYSA-L 2-aminoacetate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O GIPOFCXYHMWROH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJYOLOWXCPIBSY-UHFFFAOYSA-L 2-aminoacetic acid;iron(2+);sulfate Chemical compound [H+].[H+].[Fe+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O.[O-]S([O-])(=O)=O YJYOLOWXCPIBSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical group [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- DKKCQDROTDCQOR-UHFFFAOYSA-L Ferrous lactate Chemical compound [Fe+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O DKKCQDROTDCQOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010049976 Impatience Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N adrafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L ammonium ferric citrate Chemical compound [NH4+].[Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L butanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940112502 concerta Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940099242 dexedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 229960004642 ferric ammonium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011706 ferric diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000007144 ferric diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B ferric pyrophosphate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 229940036404 ferric pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001459 ferrous ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960002583 ferrous aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004225 ferrous lactate Substances 0.000 description 1
- 235000013925 ferrous lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940037907 ferrous lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940062993 ferrous oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001604 ferrous succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940057006 ferrous tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000000011 iron ammonium citrate Nutrition 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084684 iron protein succinylate Proteins 0.000 description 1
- 229940074442 iron protein succinylate Drugs 0.000 description 1
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 description 1
- OWZIYWAUNZMLRT-UHFFFAOYSA-L iron(2+);oxalate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)C([O-])=O OWZIYWAUNZMLRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001451 lisdexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117152 nuvigil Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003133 pregelled starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940117394 provigil Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940015977 teferrol Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940013007 vyvanse Drugs 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/673—Vitamin B group
- A61K8/675—Vitamin B3 or vitamin B3 active, e.g. nicotinamide, nicotinic acid, nicotinyl aldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende: - por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente, - por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua, para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 6 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20 preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50.
Description
DESCRIPCIÓN
Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD)
La presente invención se refiere a una composición de mazindol de liberación modificada y a su utilización en el tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
El ADHD es un trastorno del comportamiento que constituye uno de los patrones encontrados con más frecuencia en la psicopatología infantil y adolescente. También está presente en adultos. Aunque un estudio longitudinal reciente plantea la posibilidad de que los adultos que presentan el cuadro sintomático de ADHD pueden no tener un trastorno del desarrollo neurológico de inicio en la infancia (Moffitt 2015), la mayoría de los datos disponibles y el consenso científico sugieren que el ADHD es la misma enfermedad tanto en adultos como en pediatría (Kooji 2010). De hecho, los criterios para el ADHD se cambiaron en el DSM-V (Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2013) para caracterizar con mayor precisión el ADHD como trastorno del desarrollo neurológico, que comienza en la infancia pero continúa en la edad adulta en algunas personas. En estudios recientes, se estima que la prevalencia del ADHD es del 7 al 8% de los niños en edad escolar (Barbaresi 2002) y del 4 al 5% de los adultos (Kessler 2006). Clínicamente, este trastorno combina falta de atención, impulsividad e hiperactividad motora que conduce a un deterioro en la actividad académica/laboral, social e interpersonal. Sin tratamiento, los niños y los adultos no pueden concentrarse en la tarea, lo que conduce a una disminución del rendimiento académico o laboral. Además, la impulsividad puede conducir a una disminución de la calidad del trabajo y a una actividad social disfuncional.
Los estimulantes utilizados y aceptados comúnmente en el tratamiento farmacológico del ADHD pertenecen a varias clases farmacológicas: psicoestimulantes (anfetamina, metilfenidato), eugregóricos (armodafinilo, modafinilo, adrafinilo), no estimulantes (atomoxetina, clonidina y guanfacina) e inhibidores de monoaminooxidasa B (selegilina). La mejora de la falta de atención, la impulsividad y la hiperactividad mediante tales psicoestimulantes dopaminérgicos es a menudo muy significativa, pero no obstante insuficiente en muchos sujetos.
Los estimulantes (por ejemplo, sales de anfetaminas o metilfenidato) presentan semividas cortas y requieren una administración de liberación controlada en la mayoría de los pacientes. Incluso con una administración controlada, es difícil mantener una eficacia adecuada durante el horario escolar (y/o laboral), y todavía lograr concentraciones que permiten que el paciente se duerma y permanezca dormido por la noche. Los estimulantes se asocian con la aparición de efectos de “oscilaciones al azar”, donde el efecto de desaparición va acompañado por un efecto de “rebote de síntomas” con un empeoramiento de los síntomas en las primeras horas de la noche (por ejemplo, el momento en el que hay que realizar los deberes).
Aunque la medicación estimulante es un tratamiento eficaz para muchos de los síntomas asociados con el ADHD, hay preocupación por el desvío de estos medicamentos a la utilización indebida y al abuso, y pueden producirse algunos efectos secundarios cardiovasculares poco comunes pero graves con la utilización de medicación estimulante. También se ha encontrado que los medicamentos no estimulantes tales como la atomoxetina, la clonidina y la guanfacina son eficaces en el tratamiento del ADHD, pero la eficacia de estos agentes puede no ser comparable a la observada con los estimulantes (Faraone 2009). Incluso con el tratamiento con estimulantes, solo se produce actividad óptima en aproximadamente uno de cada cuatro niños con ADHD (Greenhill 1996). Pese a los considerables avances en la comprensión y el tratamiento del ADHD, el trastorno sigue siendo difícil de manejar y es necesario desarrollar opciones de tratamiento adicionales (Antshel 2011). Además, algunos de los medicamentos administrados en el tratamiento del ADHD no son adecuados para su administración a niños, especialmente debido al tamaño excesivo de los comprimidos o a la administración de los medicamentos varias veces al día.
En el documento US 8.293.779 se ha descrito la utilización de mazindol en tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD), según los criterios del DSM-IV (o el DSM-V), que comprende administrar una cantidad eficaz de mazindol a un paciente que necesita tal tratamiento. El mazindol presenta la siguiente fórmula química:
5-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-3 H-imadazo[2,1-a]isoindol-5-ol
El mazindol se considera, en las clasificaciones de medicamentos actuales, un medicamento psicoanaléptico y anorexígeno. Actualmente está autorizado en Argentina, México/Centroamérica y Japón para su utilización en el tratamiento de la obesidad.
La acción farmacológica esencial del mazindol, en todas las especies estudiadas, en animales sanos y en seres humanos, es hipotalámica, sobre los centros dopaminérgicos reguladores del apetito (Hadler, 1972). Se metaboliza ampliamente y los metabolitos se excretan entonces principalmente en la orina. El mazindol es un compuesto no anfetamínico debido a su estructura química tricíclica. Ofrece un perfil farmacológico muy próximo al de las anfetaminas con menos riesgo de abuso. De hecho, el mazindol no se metaboliza para dar un compuesto similar a la anfetamina, sino que actúa bloqueando la recaptación de dopamina y norepinefrina de manera similar a la anfetamina.
Además, en estudios de toxicología en animales, el potencial tóxico del mazindol ha demostrado ser muy bajo. En particular, no se observó ningún efecto carcinogénico, ningún efecto mutagénico ni ningún efecto toxicológico en la reproducción.
En el documento US 8.293.779 se divulga que, después de la administración oral única o repetida, el mazindol se absorbe con un tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (Tmáx) de 2-4 horas. La semivida del mazindol después de una formulación de liberación inmediata es de 9.1 ± 1.7 h en voluntarios sanos (Kim 2009); por tanto, se alcanzan concentraciones de estado estacionario después de aproximadamente 30-55 horas. La farmacocinética es lineal (independiente de la dosis) para dosis comprendida entre 1 mg/día y 4 mg/día. Sin embargo, este resultado se refiere a formulaciones de mazindol de liberación inmediata actuales.
Las composiciones farmacéuticas de mazindol de liberación inmediata, tales como Diminex®, Sanorex® y Teronac®, garantizan la liberación del principio activo a lo largo de un período <1 h in vito. De hecho, se ha notificado que las composiciones farmacéuticas de mazindol de liberación inmediata experimentan hidrólisis a temperaturas moderadas en disoluciones acuosas neutras y alcalinas, incluso en plasma humano. Debido a la naturaleza alcalina suave del plasma, se logra una estabilidad mejorada del mazindol en el plasma humano mediante la adición de tampón ácido.
Por tanto, tales composiciones de liberación inmediata requieren la administración dos veces al día, lo que limita el cumplimiento en el caso especial de los niños en edad escolar, ya que a menudo se pide que la segunda administración se realice al mediodía, es decir, durante el horario escolar. Incluso considerando el hecho de que el comprimido de liberación inmediata experimenta disolución completa in v ito en el plazo de 1 hora, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (Tmáx) se produce a las 3-4 horas después de la administración del fármaco en voluntarios sanos (Kim 2009). La absorción inicial rápida permitirá el logro más temprano de la exposición sistémica adecuada para lograr la eficacia deseada (por ejemplo, administrar temprano y presentar un inicio de eficacia de 1-2 horas después, cuando el paciente está en la escuela o en el trabajo).
La publicación internacional n.° WO2001/123496 concedida a Kidane et al. (2011) divulga formulaciones de mazindol con el objetivo de que el mazindol se absorba en entornos de pH alto, tales como el colon. Estas formulaciones se refieren principalmente a gránulos encapsulados que pueden ser de liberación inmediata, liberación prolongada o liberación retardada. Las formulaciones divulgadas en Kidane, que están diseñadas con recubrimientos entéricos para liberar mazindol a un pH más alto, tal como 6.8 (véanse, por ejemplo, los ejemplos 2, 3, 9 y 12), proporcionarán disolución y liberación tardía en el intestino delgado, lo que probablemente da como resultado que una parte significativa del fármaco no se libere antes de llegar al colon. (Fallingborg J.). Dado que los estudios farmacocinéticos clínicos han demostrado que no es probable que el mazindol se absorba en el colon y que la solubilidad del mazindol disminuye con el aumento del pH (es decir, es lo más soluble en el pH del estómago y lo menos soluble en el colon, particularmente donde se dispone de menos agua debido a la reabsorción), estas formulaciones probablemente dan como resultado una reducción significativa de la disponibilidad de mazindol disuelto absorbible.
Para lograr un régimen de dosificación de una vez al día (un régimen muy deseable), también se necesitaría una parte de liberación mejor controlada para garantizar que se logran concentraciones plasmáticas adecuadas durante todo el día y la noche, a la vez que se permite que el sujeto se duerma y permanezca dormido durante la noche.
Por tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica que comprenda mazindol con un perfil de liberación mejorado de principio activo que combine una liberación inmediata y una sostenida, un cumplimiento mejorado para los pacientes y una fluctuación reducida en las concentraciones plasmáticas de mazindol de estado estacionario durante un intervalo de dosificación.
Sumario
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere por tanto a una forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende:
- por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente, - por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua,
para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 6 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20, preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50.
La forma de dosificación unitaria farmacéutica oral en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa de la invención proporciona una liberación rápida del fármaco para lograr un nivel en sangre terapéutico rápido y una parte de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de mazindol disponible para la absorción en el torrente sanguíneo de los pacientes para lograr un efecto terapéutico prolongado. Por tanto, esta combinación logra un régimen de una vez al día para el producto. Esta forma de dosificación unitaria farmacéutica oral presenta las siguientes ventajas:
- fácil de tragar;
- fácil de fabricar;
- la capacidad para controlar la velocidad de liberación del fármaco modificando los componentes de cada capa independiente;
- estabilidad superior en comparación con otras formas de dosis, tales como cápsulas, líquidos;
- impide que el paciente manipule la forma de dosis;
- fluctuación reducida en concentraciones en plasma de mazindol de estado estacionario durante un intervalo de dosificación;
- estabilidad potenciada;
- inicio en el plazo de 1-2 horas, aunque sin retrasar innecesariamente el consumo de alimentos; y - aumento silencioso de la frecuencia cardiaca.
Según otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar la forma de dosificación unitaria según la invención, que comprende las etapas siguientes:
(a) preparar la mezcla de los excipientes de las capas de IR,
(a')preparar la mezcla de los excipientes de las capas de SR,
(b) añadir la mezcla de IR de la etapa (a) y la mezcla de SR de la etapa (a') a una prensa de comprimidos multicapa, preferentemente bicapa.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, para su utilización como producto médico administrado de forma repetida una vez al día por vía oral.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, para su utilización para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos por déficit de atención
(ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) que comprende la administración, preferentemente de forma repetida una vez al día por vía oral, de la forma de dosificación unitaria según la invención a un paciente que lo necesita, en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional de la presente invención, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, utilizada en combinación con hierro como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial, en particular para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) que comprende la administración, preferentemente de forma repetida una vez al día por vía oral, de la forma de dosificación unitaria según la invención y la administración de hierro a un paciente que lo necesita, en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional de la presente invención, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, utilizada en combinación con un psicoestimulante como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial, en particular para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) que comprende la administración, preferentemente de forma repetida una vez al día, por vía oral de la forma de dosificación unitaria según la invención y la administración de un psicoestimulante a un paciente que lo necesita, en particular en niños, adolescentes y adultos.
Definiciones
El término “comprimido de tipo matriz” se utiliza en la invención para designar un comprimido cuya estructura interna en cada capa es homogénea e idéntica desde el centro hacia la periferia de la capa. Por tanto, las capas de los comprimidos de la presente invención consisten en una mezcla homogénea del principio activo en forma de polvo o gránulos y de una matriz de compresión.
El término “matriz de compresión” en la presente invención se utiliza para designar todos los excipientes que participan en la cohesión del comprimido. Dicha matriz de compresión es insoluble en agua y presenta una determinada permeabilidad (matriz hidrófila) o red porosa (matriz inerte) responsable de la liberación sostenida del principio activo, que no varía en relación con las condiciones de pH del medio. El término “mezcla de compresión” se utiliza en la presente solicitud para designar todos los constituyentes de los comprimidos (el/los principios activos, granulados o no, y los constituyentes de la matriz de compresión) antes de su compresión en forma de comprimido.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “Cmáx” se refiere a la concentración máxima en el plasma después de una dosis única y Cmáx(ss) se refiere a la Cmáx en estado estacionario. La Cmáx y Cmáx(ss) son más bajas con esta formulación de liberación controlada.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “estado estacionario” se refiere a las concentraciones en el cuerpo después de 4 a 7 semividas tras la dosificación repetida. Las concentraciones en estado estacionario difieren dependiendo de la formulación utilizada y la frecuencia de dosificación. En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de mazindol variarán entre la Cmáx(ss) y la Cmín(ss) (la concentración mínima observada en el estado estacionario).
Un estudio con dosis repetidas, no solo proporciona una medida de los parámetros farmacocinéticos habituales (área bajo la curva durante un intervalo de dosificación en estado estacionario, AUC (0-t ), Cmáx(ss), el tiempo hasta alcanzar la Cmáx o Cmáx(ss), Tmáx), sino que también demuestra la importancia de las fluctuaciones entre las concentraciones pico (Cmáx(ss)) y valle (Cmín(ss)) de estado estacionario.
Tmáx es el tiempo hasta alcanzar la concentración pico. Este valor depende de la tasa de absorción de un material farmacéuticamente activo. Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, Cmáx(ss) y Tmáx resultan directamente de gráficos experimentales. La dosificación repetida con un fármaco puede implicar una determinada acumulación del
fármaco o de sus metabolitos, cuya importancia depende de la pauta posológica utilizada.
Dado un fármaco M, administrado por vía oral a una dosis D en un intervalo de tiempo de dosificación t . Dado que el fármaco se administra antes de que la dosis anterior se elimine por completo, la cantidad administrada se añade a la cantidad no eliminada de las dosis anteriores (principio de superimposición). Después de un período de 4-7 semividas, la cantidad de fármaco absorbida que entra en el cuerpo es equivalente a la cantidad que se elimina del cuerpo y se alcanza el estado estacionario. Las concentraciones varían entre una concentración valle Cmín(ss) y una concentración pico Cmáx(ss). Tal como se utiliza en la presente invención, “dosificación oral repetida” se refiere a la administración de la formulación de la presente invención a una dosis D en un intervalo de tiempo de dosificación t de entre 20 y 24 horas.
Los parámetros de “fluctuación” y “oscilación” se expresan como un % y se calculan según las ecuaciones siguientes:
- Fluctuación: 100*(Cmáx(ss) - Cmín(ss))/Cav
siendo Cav la “concentración de estado estacionario promedio”, que representa el AUC(0-t ) dividida entre el intervalo de dosificación: Cav = AUC(0-t )/t .
En el sentido de la presente invención, la expresión “reducción de fluctuaciones” puede designar la disminución de la diferencia entre la Cmáx(ss) y la Cmín(ss) o las diferencias entre los picos y los valles, o preferentemente un valor para el parámetro de «fluctuación» comprendido entre el 25% y el 75% en una forma de realización, < el 60% en una forma de realización, < el 50% en una forma de realización, o más preferentemente menos del 35%. - Oscilación: 100*(Cmáx(ss) - Cmín(ss))/Cmín(ss) = A
La semivida (t1^ ) es el tiempo que tarda una concentración C de un fármaco en un fluido corporal o en un tejido en alcanzar la concentración C/2
El área bajo la curva durante un intervalo de dosificación en estado estacionario, AUC(0-t ), corresponde a la integral de la concentración plasmática a lo largo de un intervalo de dosificación dado. El AUC(0-t ) se expresa en unidades de masa (mg, ng) x litro (o ml)'1 x hora, y depende de la biodisponibilidad y el aclaramiento de un fármaco. En el sentido de la presente invención, por un perfil que presenta “fluctuación reducida” se entiende un perfil que presenta una oscilación A de menos del 50% en una forma de realización o < el 60% en una forma de realización o < el 35% en una forma de realización.
En el sentido de la presente invención, por un perfil que presenta “fluctuación reducida” también se entiende un perfil plasmático mantenido por encima del 40% o preferentemente por encima del 50% del valor de Cmáx(ss) durante por lo menos 12 horas.
Una “capa de liberación inmediata (IR)” se refiere a una capa que libera más de o igual a aproximadamente el 80% en peso de mazindol en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
Una “capa de liberación sostenida (SR)” significa una capa en la que se libera mazindol a una tasa menor que la de una capa de IR.
Figuras
Las figuras 1 a 6 representan unos perfiles de disolución de los comprimidos prototipo del ejemplo 3.
Figura-1: superposición de todos los perfiles de disolución
Figura-2: superposición de formulaciones de la serie 1
Figura-3: superposición de formulaciones de la serie 2
Figura-4: superposición de perfiles de disolución para formulaciones de comprimido con una razón IR/SR de 50/50
Figura-5: superposición de perfiles de disolución para formulaciones de comprimido con una razón IR/SR de 60/40
Figura-6: superposición de perfiles de disolución para formulaciones de comprimido con una razón IR/SR de
Figura-7: superposición de perfiles de disolución de comprimidos del lote 100-15021 analizados utilizando sondas UV (100-15021) y análisis de HPLC (15021LC)
Figura-8: superposición de perfiles de disolución de comprimidos del lote 100-15022 analizados utilizando sondas UV (100-15022) y análisis de HPLC (15022LC).
Descripción detallada
La composición farmacéutica según la presente invención es una forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende:
- por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente,
- por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua,
para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 5 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20, preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención es un comprimido bicapa.
En una forma de realización de formulación de la invención, la disolución de mazindol puede ser de entre el 60% y el 80% en 1 hora y de entre el 70% y el 90% en 2 horas, medido según el procedimiento de cuchilla rotatoria a 50 rpm según el procedimiento 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos, en un medio de disolución de HCl 0.01 N, 500 ml. En otra forma de realización, una forma de dosificación unitaria según la invención puede presentar una disolución del 50%-65% en 0.5 horas, del 55%-85% en 1 hora, del 65%-95% en 2 horas, no menos del 75% en 4 horas y no menos del 85% en 8 horas.
Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención está comprendida entre 50 y 200 mg, preferentemente de 100 mg. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención comprende entre 2 y 5 mg de mazindol, preferentemente entre 1 y 3 mg, más preferentemente 4 mg.
Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención mantiene las concentraciones plasmáticas de mazindol de estado estacionario obtenidas in vivo con una fluctuación reducida por encima del 40% del valor de Cmáx(ss), preferentemente por encima del 50% del valor de Cmáx(ss), y preferentemente por encima del 60% de la Cmáx(ss) durante por lo menos 12 h.
Los ejemplos de diluyentes incluyen: lactosa, lactosa monohidratada, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio deshidratado, lactato de calcio trihidratado, sulfato de calcio monobásico monohidratado, carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcares compresibles, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, almidón, almidón modificado, hidrolizados de almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sacarosa, preferentemente lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa.
La concentración de diluyente en las capas de IR puede variarse entre el 1 y el 95%, preferentemente entre el 30 y el 60%, más preferentemente entre el 45 y el 55% en peso del peso total de las capas de IR.
Preferentemente, una forma de dosificación unitaria según la invención comprende un lubricante en cada capa.
Pueden emplearse lubricantes y deslizantes en la presente solicitud para impedir, reducir o inhibir la adhesión o fricción de los componentes de la composición. Facilitan la compresión y la expulsión de las composiciones comprimidas de un troquel deseado. Son compatibles con los componentes de la composición farmacéutica, y no reducen significativamente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física ni la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los lubricantes y deslizantes farmacéuticamente aceptables para la presente solicitud se seleccionan de entre el grupo que incluye, pero no se limita a, ácido esteárico, estearatos metálicos, estearato de cinc, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidróxido de calcio, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, ceras, glicéridos, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite de silicona, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral ligero, aceite mineral, polietilenglicol, metoxipolietilenglicol, acetato de sodio, oleato de sodio, cloruro de sodio, leucina, benzoato de sodio, alquilsulfatos, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, talco, sílice coloidal, almidón de maíz, celulosa en polvo y/o ácido bórico. El intervalo preferido de lubricantes/deslizantes está comprendido entre el 0% y el 1% p/p de la capa.
El polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua en capas de SR de los comprimidos
según la invención se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros), polímeros de la clase de ácidos metacrílicos, derivados de poli(alcohol vinílico), polímeros de ácidos láctico y glicólico (PLGA), almidones, ceras, derivados de poli(acetato de vinilo), derivados de polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos, preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa y polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros).
Los polímeros de celulosa incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), CMC de sodio, derivados de etilcelulosa tales como acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato de celulosa propionato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo tal como la suministrada con la marca comercial Avicel® y etilcelulosa (por ejemplo la suministrada con la marca comercial Aqualon® ethylcellulose).
Los polímeros de la clase de ácidos metacrílicos incluyen las calidades Eudragit®RL 12.5, RL PO y RL 100 y RS 12.5, RS PO y RS 100. Los almidones incluyen almidones naturales, por ejemplo almidones de maíz y almidones modificados tal como almidón pregelificado. Las ceras incluyen cera de abeja blanca o amarilla, derivados de poli(acetato de vinilo).
La concentración de polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua en las capas de SR puede variarse entre el 80 y el 99%, preferentemente entre el 90 y el 97% en peso del peso total de las capas de SR.
La forma de dosificación unitaria según la invención puede incluir agentes antiaglomerantes. Los agentes antiaglomerantes utilizados en la presente invención incluyen talco, dióxido de silicio y sus derivados, ésteres acrílicos, derivado de aceite de ricino, compuestos de celulosa, óxidos de hierro, estearato de magnesio, ácido esteárico y/o estearato de sodio.
Las capas del comprimido según la presente invención pueden comprender un aglutinante. Los aglutinantes según la invención, incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), maltodextrina, polivinilpirrolidona (PVP) y/o celulosa microcristalina.
La matriz de compresión puede incluir ventajosamente, además de los excipientes de la matriz de compresión, uno o más excipientes destinados a promover la conducción apropiada del procedimiento de compresión.
Un metabolito de mazindol, denominado 2-(2-aminoetil)-3-(p-clorofenil)-3-hidroxiftalimida o 2-(p-clorobenzoil)-N-2-(aminoetil)benzamida), presenta una Cmáx que es aproximadamente 1/4 de la del mazindol y una semivida que es más prolongada que la del mazindol. Puede acumularse y contribuir a la eficacia del mazindol, particularmente en estado estacionario. Puede utilizarse una dosis comprendida entre 0.25 mg y 12 mg de este metabolito en el tratamiento de narcolepsia o ADHD.
La invención también se refiere a un procedimiento para preparar la forma de dosificación unitaria según la invención, que comprende las etapas siguientes:
(a) preparar la mezcla de los excipientes de las capas de IR,
(a')preparar la mezcla de los excipientes de las capas de SR,
(b) añadir la mezcla de IR de la etapa (a) y la mezcla de SR de la etapa (a') a una prensa de comprimidos multicapa, preferentemente bicapa.
El mazindol experimenta hidrólisis a temperaturas moderadas con una cantidad mínima de agua. La eliminación del agua en una formulación de mazindol proporciona por tanto una mejor estabilidad. En la preparación de una dosis unitaria de la invención, preferentemente no se añade agua al procedimiento. En un aspecto de esta invención, se proporciona una formulación de mazindol que está sustancialmente libre de agua, de manera que la cantidad de agua en peso es menor del 1.5%, del 1%, o preferentemente menor del 0.5%. Debido a que el procedimiento preferido para formular los comprimidos bicapa o multicapa de la presente invención no utiliza agua, elimina eficazmente la humedad y en consecuencia proporciona mejor estabilidad a las formulaciones en comprimido bicapa o multicapa de la presente invención. Además, el diseño bicapa o multicapa de la presente invención proporciona mejor homogeneidad y menor variación en la uniformidad del comprimido para suministrar consistencia en la cantidad del mazindol en el comprimido y administrada en última instancia.
En el contexto de la presente invención, el diagnóstico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) se basa en las características clínicas definidas por la clasificación internacional utilizada por la ICD-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD), Organización Mundial de la Salud) y el DSM-V (Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 5a edición).
Los criterios del DSM-V incluyen tres dimensiones (falta de atención, impulsividad e hiperactividad), eficiencia intelectual normal (CI > 80) y presentar deficiencia de hierro aislada, pero no anémica, es decir presentar un nivel de hemoglobina normal. La expresión “deficiencia de hierro” significa hipoferrinemia sin modificación significativa de la concentración sérica de receptores de transferrina solubles.
El “síntoma de ADHD” designa en particular trastornos de atención tales como falta de atención, impulsividad, impaciencia, trastornos de oposición, pero también hiperactividad motora diurna o nocturna, síndrome de piernas inquietas e insomnio.
El insomnio designa:
a. insomnio de inicio que se caracteriza por dificultades para conciliar el sueño;
b. insomnio de mantenimiento que se caracteriza por hiperactividad motora nocturna y despertarse durante la noche, y
c. insomnio psicopatológico, generalmente crónico y generalmente asociado con episodios de ansiedad, estrés y depresión.
Los criterios para evaluar la eficacia del tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad mediante la composición farmacéutica de liberación modificada que comprende mazindol opcionalmente en asociación con hierro y/o un psicoestimulante en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad según la presente invención son la reducción (> el 30%) en la puntuación de gravedad de la escala de clasificación para los síntomas de déficit de atención/hiperactividad AHD-RS (después de 12 semanas de tratamiento, y una mejora en las puntuaciones de gravedad para el cuestionario de padres de Conner (CPRS), el cuestionario de profesores de Conner (CTRS) y CGI (impresiones clínicas globales). La somnolencia subjetiva se evalúa utilizando la escala CASS (escala de somnolencia de niños y adolescentes). La calidad de la conciliación del sueño se evalúa mediante la escala de gravedad del síndrome de piernas inquietas.
El paciente según la invención se elige entre un recién nacido, un niño, un adolescente y un adulto. Según una forma de realización preferida, el paciente es un niño o un adolescente o un adulto, incluso más preferentemente un niño de aproximadamente entre 5 y 12 años. El paciente según la invención ventajosamente padece deficiencia de hierro, pero no es anémico. La deficiencia de ferritina puede medirse en el suero, pero también en el resto de fluidos biológicos, tales como el líquido cefalorraquídeo.
La deficiencia de ferritina corresponde a una concentración sérica de ferritina en el paciente adulto de menos de aproximadamente 50 |ig/litro. Este “déficit de almacenamiento de hierro” (expresado por un nivel bajo de ferritina) puede alcanzar concentraciones de ferritina de menos de aproximadamente 40 |ig/l, o incluso menos de aproximadamente 35 |ig/l, menos de 30 |ig/l, menos de 20 |ig/l, menos de 15 |ig/l o incluso menos de aproximadamente 10 |ig/l. Las técnicas de determinación de la ferritina sérica las conocen bien los expertos en la materia. Puede citarse el procedimiento inmunoenzimático (kit de ferritina IMX, Abbot Laboratories).
El paciente según la invención también presenta una concentración sérica normal de receptores solubles para transferrina. La transferrina está implicada en la adquisición de hierro por las células del organismo; esta adquisición se controla por el número de receptores de transferrina que existen en la superficie celular. La concentración de estos receptores puede evaluarse mediante técnicas conocidas por expertos en la materia tales como nefelometría (Ruivard et al. 2000 Rev Méd Interne 21: 837-843). Un intervalo normal de concentración de receptores solubles para transferrina es de 2.0-4.50 mg/l para hombres y de 1.80-4.70 mg/l para mujeres (véase el kit RsTF, Ref 2148315 de Roche).
Según otro aspecto de la presente invención, el mazindol se utiliza en combinación con hierro como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
Según un procedimiento de utilización preferido, el hierro se utiliza como suplemento con el paciente antes de la administración de mazindol. En el sentido de la presente invención, “hierro” significa hierro en forma de un átomo de hierro, sal de hierro o hierro orgánico, o cualquier formulación que contenga hierro que sea farmacéuticamente aceptable. A modo de una lista no exhaustiva, la sal de hierro farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre sales ferrosas y sales férricas, preferentemente de citrato de amonio férrico, pirofosfato férrico, ferrocolinato, ascorbato ferroso, aspartato ferroso, cloruro ferroso, sulfato ferroso, tartrato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, gluceptato ferroso, sulfato ferroso-glicina, lactato ferroso, oxalato ferroso y succinato ferroso.
Según una forma de realización preferida de la invención, la sal de hierro es sulfato ferroso, y preferentemente sulfato ferroso con protección gástrica.
Alternativamente, el hierro farmacéuticamente aceptable está en forma de hierro dextrano, hierro sacarosa, hierro
polimaltosa o hierro sorbitol. Cuando el hierro está en forma de hierro orgánico farmacéuticamente aceptable, es preferentemente biglicinato de hierro, glicinato de hierro o proteinsuccinilato de hierro.
Según una forma de realización preferida, la utilización de mazindol posiblemente en asociación con el hierro según la invención se implementa en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado de entre psicoestimulantes, como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
Los compuestos psicoestimulantes designan inhibidores de la captación de dopamina y/o noradrenalina y agonistas de catecolaminas. Entre estos, pueden citarse de manera no exhaustiva los siguientes:
1) compuestos psicoestimulantes: metilfenidato (especialmente Ritalin®, Concerta®, Equasym®, Quasym, Medikinet Retard®), armodafinilo (Nuvigil®), modafinilo (Sparlon®, Modiodal®, Provigil®), atomoxetina (Strattera®), bupriopión y anfetaminas tales como d-anfetamina, dexedrina, dexanfetamina y lisdexanfetamina (Vyvanse®, Elvanse®).
2) L-Dopa: Modopar, Sinemat
3) agonistas selectivos de dopamina: pramipexol (Sifrol®, Mirapex®), ropinirol (Requip®, Adartrel®), lisurida, pergolida, cabergolina, etc.
En particular, cuando se utiliza mazindol en asociación con sulfato ferroso, la cantidad de sulfato ferroso administrada al paciente diariamente es de entre 0.1 mg y 10 mg, preferentemente entre 100 mg y 2 g al día, de manera preferible aproximadamente 500 mg, en una o más dosis.
Más particularmente, según la presente invención, los pacientes se someten a aporte suplementario de hierro, en particular de sulfato ferroso, durante 12 semanas y al tratamiento con mazindol durante 12 semanas.
Según la presente invención, la composición también puede comprender hierro o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y/o un psicoestimulante.
En una forma de realización de la invención, se proporciona una formulación de mazindol de liberación controlada que contiene capas de liberación inmediata y sostenida en un comprimido con capas, que cuando se ingiere conduce a un aumento repentino inicial de mazindol seguido por una liberación continua más lenta, por ejemplo, a lo largo de 6-8 horas (desde la ingestión) donde puede disolverse y absorberse en el intestino delgado, antes de llegar al colon. La disponibilidad inicial del mazindol es ventajosa para pacientes con ADHD porque necesitan un nivel suficiente de alerta y agudeza mental al comienzo de su día de modo que puedan concentrarse, por ejemplo, en el trabajo o al conducir hacia el trabajo. Posteriormente, la liberación y absorción continua más lenta del mazindol en el intestino proporcionadas por la formulación de la presente invención garantiza que se logren las concentraciones plasmáticas adecuadas a lo largo de todo el día y la noche (por ejemplo, para completar la jornada laboral o los deberes), a la vez que permite que el sujeto se duerma y permanezca dormido durante la noche.
Los datos obtenidos utilizando el sistema gastrointestinal TIM in vitro (un sistema dinámico y multicompartimental que simula el estómago y el intestino delgado humanos para estudiar el comportamiento de las concentraciones de dosificación oral en diversas condiciones gastrointestinales fisiológicas) mostraron que la cantidad de mazindol que es bioaccesible, cuando se formula según la presente invención, es similar en condiciones en ayunas y de alimentación; sin embargo, la Tmáx en el estado de alimentación se retrasa, en comparación con el estado en ayunas, una hora o más, lo que sugiere un efecto de los alimentos para el mazindol. Si se busca un inicio rápido, se esperaría de estos datos que un paciente puede tener que esperar aproximadamente 2 horas después de la administración de mazindol antes de desayunar. Sin embargo, ventajosamente, utilizando la formulación de la presente invención in vivo, el mazindol puede tomarse en un tiempo significativamente menor antes de consumir una comida (por ejemplo, 30 minutos) y obtener todavía una alta liberación inicial de mazindol en el estómago sin tener que retrasar innecesariamente la comida y presentar aún un Tmáx en el estado de alimentación que no sea posterior al del estado en ayunas. Tal como se comentó, esto es particularmente beneficioso para los pacientes con ADHD, ya que esta cantidad inicial de mazindol proporcionada aumenta la alerta y la agudeza mentales de los pacientes al comienzo de su día (por ejemplo, al conducir hacia el trabajo, comenzar en la escuela).
Konofal (2014) notificó que no había relación entre la Cmáx de mazindol y la eficacia o seguridad en niños con ADHD. Inesperadamente, una Cmáx más baja después de la administración de una formulación de mazindol de la presente invención puede conducir, sin comprometer la eficacia, a un aumento silencioso de la frecuencia cardíaca en comparación con la administración de, por ejemplo, una formulación de mazindol de liberación inmediata. Si la Cmáx después de la administración de una formulación de la presente invención es del 20% al 40% más baja que la Cmáx después de administrar una formulación de mazindol de liberación inmediata, el aumento de la frecuencia cardíaca asociado con la administración de mazindol podría ser sorprendente e inesperadamente de entre 4 y 11 latidos/min menos con la formulación de la presente invención. Este es un resultado clínicamente relevante y significativo.
Ejemplos
Ejemplo 1: condiciones para los perfiles de disolución:
Medio de disolución: HCl 0.01N
Volumen medio: 500 ml
Aparato 2 de la USP (paletas)
Velocidad: 50 rpm
Temperatura media: 37°C 0.5°C
6 comprimidos de prueba (a menos que se especifique de otro modo)
Puntos de tiempo: 1, 2, 4, 6 y 8 horas
Se toma como muestra aproximadamente 5 ml de cada recipiente utilizando una jeringuilla o un inyector automático con cánula y un filtro de flujo completo de 10 |im unido.
Ejemplo 2: procedimiento para la fabricación de comprimidos bicapa de mazindol
A, Procedimiento de fabricación para la capa de liberación sostenida (SR) (comprimido de 2 mg)
2. Filtrar los componentes a, b, c de la etapa 1 en la mezcladora en V y mezclar durante 20 minutos.
3. Hacer pasar los componentes de la etapa 2 a través del molino Comil.
4. Añadir los componentes de la etapa 3 en la mezcladora en V.
5. Filtrar el elemento d de la etapa 1 en la mezcladora y mezclar durante 5 minutos.
6. Recoger el material de la etapa 5 para la fabricación de comprimidos.
B. Procedimiento de fabricación para la capa de liberación inmediata (IR) (comprimido de 2 mg):
2. Filtrar los componentes a, b, c de la etapa 1 en la mezcladora en V y mezclar durante 20 minutos 3. Hacer pasar los componentes de la etapa 2 a través del molino Comil
4. Añadir los componentes de la etapa 3 en la mezcladora en V.
5. Filtrar el elemento c de la etapa 1 en la mezcladora y mezclar durante 5 minutos.
6. Recoger el material de la etapa 5 para la fabricación de comprimidos.
C. Fabricación de comprimidos:
1. Ajustar la prensa bicapa para obtener el peso correcto.
2. Añadir la mezcla de IR a la tolva 1.
3. Añadir la mezcla de SR a la tolva 2.
4. Comprimir los comprimidos hasta obtener un peso total de 100 mg.
Ejemplo 3: perfiles de disolución de los comprimidos bicapa del ejemplo 2:
Se prepararon 6 comprimidos bicapa. La disolución se realizó según la monografía de la USP para comprimidos de mazindol.
Los datos se recogieron usando sondas UV Rainbow de Pion en n=3 comprimidos por lote. Los valores de % de liberación se notifican como el promedio de o bien dos, o bien tres comprimidos por lote prototipo.
Las formulaciones de comprimidos bicapa se basan en dos formulaciones de liberación sostenida (SR) y una formulación de liberación inmediata (IR).
La formulación de IR se combina en tres razones de masa/masa (IR/SR = 50/50, 60/40 y 70/30) con cada formulación de SR para crear 6 prototipos de comprimidos bicapa.
Las formulaciones cuantitativas para cada uno de los comprimidos prototipo se facilitan en las tablas 1 y 2 junto con su designación de número de lote de I+D.
Las formulaciones de la tabla 1 incluyen la formulación de SR que utiliza HPMC y Carbopol 971P para modular la disolución de mazindol y se clasifican como formulaciones prototipo de la serie 1.
Las formulaciones de la tabla 2 incluyen la formulación de SR que incorpora dos grados de peso molecular diferentes de HPMC para modular la disolución de mazindol y se clasifican como formulaciones prototipo de la serie 2.
La tabla 3 notifica los resultados de las pruebas de disolución para cada una de las formulaciones prototipo.
Tabla 1: formulaciones de comprimidos prototipo de la serie 1
Tabla 2: formulaciones de comprimidos prototipo de la serie 2
Tabla 3: resultados de disolución para lotes de comprimidos prototipo (datos de análisis de sonda UV)
Todos los lotes de comprimidos prototipo se sometieron a prueba en dos series de disolución distintas, una serie de n=3 analizada usando las sondas UV y una serie de n=4 usando análisis de HPLC.
La tabla 4 notifica los resultados de las pruebas de disolución analizadas mediante UV, n = 3, en comparación con las pruebas de disolución analizadas mediante HPLC, n = 4 para los lotes 100-15021 y 100-15022.
Tabla 4: análisis mediante sonda UV frente a análisis mediante HPLC de muestras de disolución
Los datos de disolución para los comprimidos prototipo revelan que las formulaciones de la serie 1 presentan la mayor diferenciación entre los perfiles de disolución en los puntos de tiempo iniciales.
Las formulaciones de la serie 2 muestran una diferenciación más ligera en esos puntos de tiempo para el intervalo de razones de peso de capa de SR/IR.
Bibliografía
Kim SS, Lee HW, Lee KT Validated method for determination of mazindol in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877:1011-16.
Barbaresi WJ et al: How common is attention-deficit/hyperactivity disorder? Incidence in a population-based birth cohort in Rochester, Minn. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(3):217-224.
Kessler RC et al: The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: results from the National Comorbidity Survey Replication. American Journal of Psychiatry. 2006, 163(4):716-723.
Faraone SV, Glatt SJ: A comparison of the efficacy of medications for adult attention-deficit/hyperactivity disorder using meta-analysis of effect sizes. J Clin Psychiatry. 2009;71(6):754-763.
Fallingborg J Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract. Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96. Greenhill LL, et al: Medication treatment strategies in the MTA Study: relevance to clinicians and researchers. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(10):1304-1313.
Antshel KM, et al: Advances in understanding and treating ADHD. BMC Medicine. 2011;9:72-84.
Moffitt TE, et al: Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry. 2015:appiajp201514101266 (ePub antes de la impresión).
Kooij SJ, et al: European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: the European Network Adult ADHD. BMC Psychiatry. 2010;10:67
Konofal, Eric et al. “Pilot Phase II Study of Mazindol in Children with Attention Deficit/hyperactivity Disorder.” Drug Design, Development and Therapy 8 (2014): 2321-2332.
Kidane et al., Publicación internacional n.° WO2001/123496, publicada el 6 de octubre de 2011.
Claims (14)
1. Forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende:
- por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente,
- por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua,
para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 6 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20 preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50.
2. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 1, con una disolución comprendida entre el 60% y el 80% en 1 hora, entre el 70% y el 90% en 2 horas, medido según el procedimiento de cuchilla giratoria a 50 rpm según el procedimiento 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos, en un medio de disolución de HCl 0.01 N, 500 ml.
3. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 1 o 2, comprendida entre 50 y 200 mg, preferentemente de 100 mg.
4. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el diluyente en dichas capas de IR se selecciona de entre el grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio deshidratado, lactato de calcio trihidratado, sulfato de calcio monobásico monohidratado, carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcares compresibles, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, almidón, almidón modificado, hidrolizados de almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sacarosa, preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa.
5. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua en dichas capas de SR se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa, o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros), polímeros de la clase de ácidos metacrílicos, derivados de poli(alcohol vinílico), polímeros de ácidos láctico y glicólico (PLGA), almidones, ceras, derivados de poli(acetato de vinilo), derivados de polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos, preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa y polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros).
6. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un lubricante en cada capa.
7. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que mantiene la concentración plasmática de mazindol de estado estacionario obtenida in vivo con una fluctuación reducida por encima del 40% del valor de Cmáx(ss), preferentemente por encima del 60% del valor de Cmáx(ss) durante por lo menos 12 h.
8. Procedimiento para preparar la forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas siguientes:
(a) preparar la mezcla de los excipientes de las capas de IR,
(a')preparar la mezcla de los excipientes de las capas de SR,
(b) añadir la mezcla de IR de la etapa (a) y la mezcla de SR de la etapa (a') a una prensa de comprimidos multicapa, preferentemente bicapa.
9. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como producto médico administrado de forma repetida una vez al día por vía oral.
10. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
11. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, utilizada en combinación con hierro como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
12. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 11, para su utilización en el tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
13. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, utilizada en combinación con un psicoestimulante como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
14. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 13 para su utilización en el tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662305600P | 2016-03-09 | 2016-03-09 | |
| PCT/EP2016/055048 WO2017152974A1 (en) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| PCT/IB2017/000352 WO2017153846A2 (en) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2884973T3 true ES2884973T3 (es) | 2021-12-13 |
Family
ID=58710015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17724102T Active ES2884973T3 (es) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11207271B2 (es) |
| EP (2) | EP3928770A1 (es) |
| JP (2) | JP7127832B2 (es) |
| KR (1) | KR102304743B1 (es) |
| CN (2) | CN109152740A (es) |
| AU (2) | AU2017230974B2 (es) |
| CA (1) | CA3016852C (es) |
| ES (1) | ES2884973T3 (es) |
| IL (2) | IL295519A (es) |
| MA (2) | MA45840A (es) |
| MX (1) | MX2018010864A (es) |
| NZ (1) | NZ745921A (es) |
| PL (1) | PL3426232T3 (es) |
| PT (1) | PT3426232T (es) |
| WO (1) | WO2017153846A2 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180014778A (ko) | 2015-06-03 | 2018-02-09 | 트리아스텍 인코포레이티드 | 제형 및 이의 용도 |
| KR20230157528A (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-16 | 트리아스텍 인코포레이티드 | 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태 |
| WO2019058172A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-28 | Nls-1 Pharma Ag | MAZINDOLE TREATMENT FOR HEROID DEPENDENCE AND DISORDER RELATED TO THE USE OF PSYCHOACTIVE SUBSTANCES |
| WO2019137200A1 (en) * | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Triastek, Inc. | Oral drug dosage forms comprising a fixed-dose of an adhd non-stimulant and an adhd stimulant |
| CN110946826B (zh) * | 2019-12-12 | 2022-02-22 | 烟台大学 | 一种利奥西呱口服制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855440A (en) | 1988-02-16 | 1989-08-08 | Sherex Chemical Company, Inc. | Method for producing stabilized imidazoline derivatives |
| US20060240105A1 (en) | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
| JP2001102172A (ja) | 1999-09-30 | 2001-04-13 | Idemitsu Kosan Co Ltd | 有機エレクトロルミネッセンス素子 |
| GB0009522D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| EP1341529A2 (en) | 2000-11-10 | 2003-09-10 | F. Hoffman-la Roche AG | Hydrolytically unstable compositions |
| CN1579401A (zh) | 2003-08-11 | 2005-02-16 | 李亦武 | 一种止咳平喘药物新剂型及制备方法 |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| CN1593404A (zh) | 2004-07-16 | 2005-03-16 | 南京亿华药业有限公司 | 甲硝唑双层叠合缓释片及其制备方法 |
| EP1833467B1 (en) * | 2004-12-20 | 2016-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
| EP1954241B1 (en) * | 2005-11-28 | 2012-02-29 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained-release formulation of zonisamide |
| KR100752417B1 (ko) | 2006-02-14 | 2007-08-28 | 대원제약주식회사 | 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 |
| FR2899476B1 (fr) | 2006-04-11 | 2008-07-04 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Association du mazindol dans le traitement du deficit de l'attention/hyperactivite |
| US8846100B2 (en) | 2006-05-12 | 2014-09-30 | Shire Llc | Controlled dose drug delivery system |
| CN1985823A (zh) | 2006-11-21 | 2007-06-27 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含有盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法 |
| EP3090743A1 (en) * | 2008-01-09 | 2016-11-09 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea |
| US20090318520A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-24 | Afecta Pharmaceuticals Drive | Use of isoindoles for the treatment of neurobehavioral disorders |
| US20130011483A1 (en) * | 2010-03-31 | 2013-01-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of mazindol |
| US8796338B2 (en) * | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
-
2017
- 2017-03-08 ES ES17724102T patent/ES2884973T3/es active Active
- 2017-03-08 CA CA3016852A patent/CA3016852C/en active Active
- 2017-03-08 MA MA045840A patent/MA45840A/fr unknown
- 2017-03-08 EP EP21177251.2A patent/EP3928770A1/en active Pending
- 2017-03-08 NZ NZ745921A patent/NZ745921A/en unknown
- 2017-03-08 WO PCT/IB2017/000352 patent/WO2017153846A2/en active Application Filing
- 2017-03-08 CN CN201780028569.0A patent/CN109152740A/zh active Pending
- 2017-03-08 US US16/083,131 patent/US11207271B2/en active Active
- 2017-03-08 JP JP2018546837A patent/JP7127832B2/ja active Active
- 2017-03-08 IL IL295519A patent/IL295519A/en unknown
- 2017-03-08 MX MX2018010864A patent/MX2018010864A/es unknown
- 2017-03-08 EP EP17724102.3A patent/EP3426232B1/en active Active
- 2017-03-08 KR KR1020187028626A patent/KR102304743B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-08 AU AU2017230974A patent/AU2017230974B2/en active Active
- 2017-03-08 IL IL261418A patent/IL261418B/en unknown
- 2017-03-08 CN CN202310749459.0A patent/CN116803379A/zh active Pending
- 2017-03-08 MA MA055045A patent/MA55045A/fr unknown
- 2017-03-08 PT PT177241023T patent/PT3426232T/pt unknown
- 2017-03-08 PL PL17724102T patent/PL3426232T3/pl unknown
-
2021
- 2021-11-30 US US17/538,333 patent/US20220160639A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-27 AU AU2022202771A patent/AU2022202771A1/en not_active Abandoned
- 2022-08-10 JP JP2022127603A patent/JP7504488B2/ja active Active
-
2024
- 2024-01-10 US US18/409,041 patent/US20240165034A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2022202771A1 (en) | 2022-05-19 |
| KR102304743B1 (ko) | 2021-09-24 |
| WO2017153846A2 (en) | 2017-09-14 |
| EP3426232B1 (en) | 2021-06-02 |
| NZ745921A (en) | 2021-12-24 |
| BR112018068143A2 (pt) | 2019-07-30 |
| PT3426232T (pt) | 2021-08-31 |
| US20220160639A1 (en) | 2022-05-26 |
| IL261418B (en) | 2022-09-01 |
| EP3426232A2 (en) | 2019-01-16 |
| WO2017153846A3 (en) | 2017-10-12 |
| CA3016852C (en) | 2021-03-23 |
| JP2022160647A (ja) | 2022-10-19 |
| CN116803379A (zh) | 2023-09-26 |
| CA3016852A1 (en) | 2017-09-14 |
| JP2019507771A (ja) | 2019-03-22 |
| US20210038521A1 (en) | 2021-02-11 |
| PL3426232T3 (pl) | 2022-01-10 |
| IL261418A (en) | 2018-10-31 |
| AU2017230974B2 (en) | 2022-02-03 |
| AU2017230974A1 (en) | 2018-09-20 |
| US20240165034A1 (en) | 2024-05-23 |
| MX2018010864A (es) | 2019-03-28 |
| EP3928770A1 (en) | 2021-12-29 |
| CN109152740A (zh) | 2019-01-04 |
| IL295519A (en) | 2022-10-01 |
| US11207271B2 (en) | 2021-12-28 |
| KR20190019044A (ko) | 2019-02-26 |
| MA55045A (fr) | 2021-12-29 |
| JP7127832B2 (ja) | 2022-08-30 |
| MA45840A (fr) | 2021-05-05 |
| JP7504488B2 (ja) | 2024-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2884973T3 (es) | Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) | |
| ES2706407T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona | |
| CN111201014A (zh) | 治疗过度嗜睡的方法和组合物 | |
| PT1539126E (pt) | Comprimidos que contêm de 250 a 450 mg de modafinil | |
| ES2380747T3 (es) | Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno | |
| WO2008003093A2 (en) | Pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
| ES2898457T3 (es) | Comprimido de disgregación oral que comprende un compuesto de carbamato | |
| JP2009517346A5 (es) | ||
| JP2008500288A (ja) | 経口治療用化合物の供給系 | |
| JP2009517346A (ja) | 治療用化合物の経口送達系 | |
| WO2017152974A1 (en) | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| ES2622503T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende sal de bicarbonato y su utilización como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de litiasis urinarias y enfermedades relacionadas | |
| CN100528144C (zh) | 醋氯芬酸缓释片及其制备方法 | |
| BR112018068143B1 (pt) | Forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de comprimido do tipo multicamada, processo para preparar a forma farmacêutica unitária, uso de uma forma farmacêutica unitária de mazindol e uso de mazindol | |
| ES2862209T3 (es) | Composiciones orales sólidas de liberación prolongada no pulsátil que contienen betahistina | |
| JP6708853B2 (ja) | 含プレガバリン高膨潤性徐放性三重錠剤 | |
| PT2848259E (pt) | Formulações farmacêuticas de tiocolquicosido de libertação prolongada |