ES2884973T3 - Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) - Google Patents
Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) Download PDFInfo
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Abstract
Forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende: - por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente, - por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua, para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 6 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20 preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50.
Description
DESCRIPCIÓN
Comprimido multicapa de mazindol de IR/SR y su utilización para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD)
La presente invención se refiere a una composición de mazindol de liberación modificada y a su utilización en el tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
El ADHD es un trastorno del comportamiento que constituye uno de los patrones encontrados con más frecuencia en la psicopatología infantil y adolescente. También está presente en adultos. Aunque un estudio longitudinal reciente plantea la posibilidad de que los adultos que presentan el cuadro sintomático de ADHD pueden no tener un trastorno del desarrollo neurológico de inicio en la infancia (Moffitt 2015), la mayoría de los datos disponibles y el consenso científico sugieren que el ADHD es la misma enfermedad tanto en adultos como en pediatría (Kooji 2010). De hecho, los criterios para el ADHD se cambiaron en el DSM-V (Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2013) para caracterizar con mayor precisión el ADHD como trastorno del desarrollo neurológico, que comienza en la infancia pero continúa en la edad adulta en algunas personas. En estudios recientes, se estima que la prevalencia del ADHD es del 7 al 8% de los niños en edad escolar (Barbaresi 2002) y del 4 al 5% de los adultos (Kessler 2006). Clínicamente, este trastorno combina falta de atención, impulsividad e hiperactividad motora que conduce a un deterioro en la actividad académica/laboral, social e interpersonal. Sin tratamiento, los niños y los adultos no pueden concentrarse en la tarea, lo que conduce a una disminución del rendimiento académico o laboral. Además, la impulsividad puede conducir a una disminución de la calidad del trabajo y a una actividad social disfuncional.
Los estimulantes utilizados y aceptados comúnmente en el tratamiento farmacológico del ADHD pertenecen a varias clases farmacológicas: psicoestimulantes (anfetamina, metilfenidato), eugregóricos (armodafinilo, modafinilo, adrafinilo), no estimulantes (atomoxetina, clonidina y guanfacina) e inhibidores de monoaminooxidasa B (selegilina). La mejora de la falta de atención, la impulsividad y la hiperactividad mediante tales psicoestimulantes dopaminérgicos es a menudo muy significativa, pero no obstante insuficiente en muchos sujetos.
Los estimulantes (por ejemplo, sales de anfetaminas o metilfenidato) presentan semividas cortas y requieren una administración de liberación controlada en la mayoría de los pacientes. Incluso con una administración controlada, es difícil mantener una eficacia adecuada durante el horario escolar (y/o laboral), y todavía lograr concentraciones que permiten que el paciente se duerma y permanezca dormido por la noche. Los estimulantes se asocian con la aparición de efectos de “oscilaciones al azar”, donde el efecto de desaparición va acompañado por un efecto de “rebote de síntomas” con un empeoramiento de los síntomas en las primeras horas de la noche (por ejemplo, el momento en el que hay que realizar los deberes).
Aunque la medicación estimulante es un tratamiento eficaz para muchos de los síntomas asociados con el ADHD, hay preocupación por el desvío de estos medicamentos a la utilización indebida y al abuso, y pueden producirse algunos efectos secundarios cardiovasculares poco comunes pero graves con la utilización de medicación estimulante. También se ha encontrado que los medicamentos no estimulantes tales como la atomoxetina, la clonidina y la guanfacina son eficaces en el tratamiento del ADHD, pero la eficacia de estos agentes puede no ser comparable a la observada con los estimulantes (Faraone 2009). Incluso con el tratamiento con estimulantes, solo se produce actividad óptima en aproximadamente uno de cada cuatro niños con ADHD (Greenhill 1996). Pese a los considerables avances en la comprensión y el tratamiento del ADHD, el trastorno sigue siendo difícil de manejar y es necesario desarrollar opciones de tratamiento adicionales (Antshel 2011). Además, algunos de los medicamentos administrados en el tratamiento del ADHD no son adecuados para su administración a niños, especialmente debido al tamaño excesivo de los comprimidos o a la administración de los medicamentos varias veces al día.
En el documento US 8.293.779 se ha descrito la utilización de mazindol en tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD), según los criterios del DSM-IV (o el DSM-V), que comprende administrar una cantidad eficaz de mazindol a un paciente que necesita tal tratamiento. El mazindol presenta la siguiente fórmula química:
5-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-3 H-imadazo[2,1-a]isoindol-5-ol
El mazindol se considera, en las clasificaciones de medicamentos actuales, un medicamento psicoanaléptico y anorexígeno. Actualmente está autorizado en Argentina, México/Centroamérica y Japón para su utilización en el tratamiento de la obesidad.
La acción farmacológica esencial del mazindol, en todas las especies estudiadas, en animales sanos y en seres humanos, es hipotalámica, sobre los centros dopaminérgicos reguladores del apetito (Hadler, 1972). Se metaboliza ampliamente y los metabolitos se excretan entonces principalmente en la orina. El mazindol es un compuesto no anfetamínico debido a su estructura química tricíclica. Ofrece un perfil farmacológico muy próximo al de las anfetaminas con menos riesgo de abuso. De hecho, el mazindol no se metaboliza para dar un compuesto similar a la anfetamina, sino que actúa bloqueando la recaptación de dopamina y norepinefrina de manera similar a la anfetamina.
Además, en estudios de toxicología en animales, el potencial tóxico del mazindol ha demostrado ser muy bajo. En particular, no se observó ningún efecto carcinogénico, ningún efecto mutagénico ni ningún efecto toxicológico en la reproducción.
En el documento US 8.293.779 se divulga que, después de la administración oral única o repetida, el mazindol se absorbe con un tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (Tmáx) de 2-4 horas. La semivida del mazindol después de una formulación de liberación inmediata es de 9.1 ± 1.7 h en voluntarios sanos (Kim 2009); por tanto, se alcanzan concentraciones de estado estacionario después de aproximadamente 30-55 horas. La farmacocinética es lineal (independiente de la dosis) para dosis comprendida entre 1 mg/día y 4 mg/día. Sin embargo, este resultado se refiere a formulaciones de mazindol de liberación inmediata actuales.
Las composiciones farmacéuticas de mazindol de liberación inmediata, tales como Diminex®, Sanorex® y Teronac®, garantizan la liberación del principio activo a lo largo de un período <1 h in vito. De hecho, se ha notificado que las composiciones farmacéuticas de mazindol de liberación inmediata experimentan hidrólisis a temperaturas moderadas en disoluciones acuosas neutras y alcalinas, incluso en plasma humano. Debido a la naturaleza alcalina suave del plasma, se logra una estabilidad mejorada del mazindol en el plasma humano mediante la adición de tampón ácido.
Por tanto, tales composiciones de liberación inmediata requieren la administración dos veces al día, lo que limita el cumplimiento en el caso especial de los niños en edad escolar, ya que a menudo se pide que la segunda administración se realice al mediodía, es decir, durante el horario escolar. Incluso considerando el hecho de que el comprimido de liberación inmediata experimenta disolución completa in v ito en el plazo de 1 hora, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (Tmáx) se produce a las 3-4 horas después de la administración del fármaco en voluntarios sanos (Kim 2009). La absorción inicial rápida permitirá el logro más temprano de la exposición sistémica adecuada para lograr la eficacia deseada (por ejemplo, administrar temprano y presentar un inicio de eficacia de 1-2 horas después, cuando el paciente está en la escuela o en el trabajo).
La publicación internacional n.° WO2001/123496 concedida a Kidane et al. (2011) divulga formulaciones de mazindol con el objetivo de que el mazindol se absorba en entornos de pH alto, tales como el colon. Estas formulaciones se refieren principalmente a gránulos encapsulados que pueden ser de liberación inmediata, liberación prolongada o liberación retardada. Las formulaciones divulgadas en Kidane, que están diseñadas con recubrimientos entéricos para liberar mazindol a un pH más alto, tal como 6.8 (véanse, por ejemplo, los ejemplos 2, 3, 9 y 12), proporcionarán disolución y liberación tardía en el intestino delgado, lo que probablemente da como resultado que una parte significativa del fármaco no se libere antes de llegar al colon. (Fallingborg J.). Dado que los estudios farmacocinéticos clínicos han demostrado que no es probable que el mazindol se absorba en el colon y que la solubilidad del mazindol disminuye con el aumento del pH (es decir, es lo más soluble en el pH del estómago y lo menos soluble en el colon, particularmente donde se dispone de menos agua debido a la reabsorción), estas formulaciones probablemente dan como resultado una reducción significativa de la disponibilidad de mazindol disuelto absorbible.
Para lograr un régimen de dosificación de una vez al día (un régimen muy deseable), también se necesitaría una parte de liberación mejor controlada para garantizar que se logran concentraciones plasmáticas adecuadas durante todo el día y la noche, a la vez que se permite que el sujeto se duerma y permanezca dormido durante la noche.
Por tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica que comprenda mazindol con un perfil de liberación mejorado de principio activo que combine una liberación inmediata y una sostenida, un cumplimiento mejorado para los pacientes y una fluctuación reducida en las concentraciones plasmáticas de mazindol de estado estacionario durante un intervalo de dosificación.
Sumario
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere por tanto a una forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende:
- por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente, - por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua,
para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 6 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20, preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50.
La forma de dosificación unitaria farmacéutica oral en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa de la invención proporciona una liberación rápida del fármaco para lograr un nivel en sangre terapéutico rápido y una parte de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de mazindol disponible para la absorción en el torrente sanguíneo de los pacientes para lograr un efecto terapéutico prolongado. Por tanto, esta combinación logra un régimen de una vez al día para el producto. Esta forma de dosificación unitaria farmacéutica oral presenta las siguientes ventajas:
- fácil de tragar;
- fácil de fabricar;
- la capacidad para controlar la velocidad de liberación del fármaco modificando los componentes de cada capa independiente;
- estabilidad superior en comparación con otras formas de dosis, tales como cápsulas, líquidos;
- impide que el paciente manipule la forma de dosis;
- fluctuación reducida en concentraciones en plasma de mazindol de estado estacionario durante un intervalo de dosificación;
- estabilidad potenciada;
- inicio en el plazo de 1-2 horas, aunque sin retrasar innecesariamente el consumo de alimentos; y - aumento silencioso de la frecuencia cardiaca.
Según otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar la forma de dosificación unitaria según la invención, que comprende las etapas siguientes:
(a) preparar la mezcla de los excipientes de las capas de IR,
(a')preparar la mezcla de los excipientes de las capas de SR,
(b) añadir la mezcla de IR de la etapa (a) y la mezcla de SR de la etapa (a') a una prensa de comprimidos multicapa, preferentemente bicapa.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, para su utilización como producto médico administrado de forma repetida una vez al día por vía oral.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, para su utilización para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos por déficit de atención
(ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) que comprende la administración, preferentemente de forma repetida una vez al día por vía oral, de la forma de dosificación unitaria según la invención a un paciente que lo necesita, en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional de la presente invención, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, utilizada en combinación con hierro como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial, en particular para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) que comprende la administración, preferentemente de forma repetida una vez al día por vía oral, de la forma de dosificación unitaria según la invención y la administración de hierro a un paciente que lo necesita, en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional de la presente invención, la invención se refiere a la forma de dosificación unitaria según la invención, utilizada en combinación con un psicoestimulante como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial, en particular para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
Según un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) que comprende la administración, preferentemente de forma repetida una vez al día, por vía oral de la forma de dosificación unitaria según la invención y la administración de un psicoestimulante a un paciente que lo necesita, en particular en niños, adolescentes y adultos.
Definiciones
El término “comprimido de tipo matriz” se utiliza en la invención para designar un comprimido cuya estructura interna en cada capa es homogénea e idéntica desde el centro hacia la periferia de la capa. Por tanto, las capas de los comprimidos de la presente invención consisten en una mezcla homogénea del principio activo en forma de polvo o gránulos y de una matriz de compresión.
El término “matriz de compresión” en la presente invención se utiliza para designar todos los excipientes que participan en la cohesión del comprimido. Dicha matriz de compresión es insoluble en agua y presenta una determinada permeabilidad (matriz hidrófila) o red porosa (matriz inerte) responsable de la liberación sostenida del principio activo, que no varía en relación con las condiciones de pH del medio. El término “mezcla de compresión” se utiliza en la presente solicitud para designar todos los constituyentes de los comprimidos (el/los principios activos, granulados o no, y los constituyentes de la matriz de compresión) antes de su compresión en forma de comprimido.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “Cmáx” se refiere a la concentración máxima en el plasma después de una dosis única y Cmáx(ss) se refiere a la Cmáx en estado estacionario. La Cmáx y Cmáx(ss) son más bajas con esta formulación de liberación controlada.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “estado estacionario” se refiere a las concentraciones en el cuerpo después de 4 a 7 semividas tras la dosificación repetida. Las concentraciones en estado estacionario difieren dependiendo de la formulación utilizada y la frecuencia de dosificación. En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de mazindol variarán entre la Cmáx(ss) y la Cmín(ss) (la concentración mínima observada en el estado estacionario).
Un estudio con dosis repetidas, no solo proporciona una medida de los parámetros farmacocinéticos habituales (área bajo la curva durante un intervalo de dosificación en estado estacionario, AUC (0-t ), Cmáx(ss), el tiempo hasta alcanzar la Cmáx o Cmáx(ss), Tmáx), sino que también demuestra la importancia de las fluctuaciones entre las concentraciones pico (Cmáx(ss)) y valle (Cmín(ss)) de estado estacionario.
Tmáx es el tiempo hasta alcanzar la concentración pico. Este valor depende de la tasa de absorción de un material farmacéuticamente activo. Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, Cmáx(ss) y Tmáx resultan directamente de gráficos experimentales. La dosificación repetida con un fármaco puede implicar una determinada acumulación del
fármaco o de sus metabolitos, cuya importancia depende de la pauta posológica utilizada.
Dado un fármaco M, administrado por vía oral a una dosis D en un intervalo de tiempo de dosificación t . Dado que el fármaco se administra antes de que la dosis anterior se elimine por completo, la cantidad administrada se añade a la cantidad no eliminada de las dosis anteriores (principio de superimposición). Después de un período de 4-7 semividas, la cantidad de fármaco absorbida que entra en el cuerpo es equivalente a la cantidad que se elimina del cuerpo y se alcanza el estado estacionario. Las concentraciones varían entre una concentración valle Cmín(ss) y una concentración pico Cmáx(ss). Tal como se utiliza en la presente invención, “dosificación oral repetida” se refiere a la administración de la formulación de la presente invención a una dosis D en un intervalo de tiempo de dosificación t de entre 20 y 24 horas.
Los parámetros de “fluctuación” y “oscilación” se expresan como un % y se calculan según las ecuaciones siguientes:
- Fluctuación: 100*(Cmáx(ss) - Cmín(ss))/Cav
siendo Cav la “concentración de estado estacionario promedio”, que representa el AUC(0-t ) dividida entre el intervalo de dosificación: Cav = AUC(0-t )/t .
En el sentido de la presente invención, la expresión “reducción de fluctuaciones” puede designar la disminución de la diferencia entre la Cmáx(ss) y la Cmín(ss) o las diferencias entre los picos y los valles, o preferentemente un valor para el parámetro de «fluctuación» comprendido entre el 25% y el 75% en una forma de realización, < el 60% en una forma de realización, < el 50% en una forma de realización, o más preferentemente menos del 35%. - Oscilación: 100*(Cmáx(ss) - Cmín(ss))/Cmín(ss) = A
La semivida (t1^ ) es el tiempo que tarda una concentración C de un fármaco en un fluido corporal o en un tejido en alcanzar la concentración C/2
El área bajo la curva durante un intervalo de dosificación en estado estacionario, AUC(0-t ), corresponde a la integral de la concentración plasmática a lo largo de un intervalo de dosificación dado. El AUC(0-t ) se expresa en unidades de masa (mg, ng) x litro (o ml)'1 x hora, y depende de la biodisponibilidad y el aclaramiento de un fármaco. En el sentido de la presente invención, por un perfil que presenta “fluctuación reducida” se entiende un perfil que presenta una oscilación A de menos del 50% en una forma de realización o < el 60% en una forma de realización o < el 35% en una forma de realización.
En el sentido de la presente invención, por un perfil que presenta “fluctuación reducida” también se entiende un perfil plasmático mantenido por encima del 40% o preferentemente por encima del 50% del valor de Cmáx(ss) durante por lo menos 12 horas.
Una “capa de liberación inmediata (IR)” se refiere a una capa que libera más de o igual a aproximadamente el 80% en peso de mazindol en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
Una “capa de liberación sostenida (SR)” significa una capa en la que se libera mazindol a una tasa menor que la de una capa de IR.
Figuras
Las figuras 1 a 6 representan unos perfiles de disolución de los comprimidos prototipo del ejemplo 3.
Figura-1: superposición de todos los perfiles de disolución
Figura-2: superposición de formulaciones de la serie 1
Figura-3: superposición de formulaciones de la serie 2
Figura-4: superposición de perfiles de disolución para formulaciones de comprimido con una razón IR/SR de 50/50
Figura-5: superposición de perfiles de disolución para formulaciones de comprimido con una razón IR/SR de 60/40
Figura-6: superposición de perfiles de disolución para formulaciones de comprimido con una razón IR/SR de
Figura-7: superposición de perfiles de disolución de comprimidos del lote 100-15021 analizados utilizando sondas UV (100-15021) y análisis de HPLC (15021LC)
Figura-8: superposición de perfiles de disolución de comprimidos del lote 100-15022 analizados utilizando sondas UV (100-15022) y análisis de HPLC (15022LC).
Descripción detallada
La composición farmacéutica según la presente invención es una forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende:
- por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente,
- por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua,
para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 5 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20, preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención es un comprimido bicapa.
En una forma de realización de formulación de la invención, la disolución de mazindol puede ser de entre el 60% y el 80% en 1 hora y de entre el 70% y el 90% en 2 horas, medido según el procedimiento de cuchilla rotatoria a 50 rpm según el procedimiento 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos, en un medio de disolución de HCl 0.01 N, 500 ml. En otra forma de realización, una forma de dosificación unitaria según la invención puede presentar una disolución del 50%-65% en 0.5 horas, del 55%-85% en 1 hora, del 65%-95% en 2 horas, no menos del 75% en 4 horas y no menos del 85% en 8 horas.
Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención está comprendida entre 50 y 200 mg, preferentemente de 100 mg. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención comprende entre 2 y 5 mg de mazindol, preferentemente entre 1 y 3 mg, más preferentemente 4 mg.
Preferentemente, la forma de dosificación unitaria según la invención mantiene las concentraciones plasmáticas de mazindol de estado estacionario obtenidas in vivo con una fluctuación reducida por encima del 40% del valor de Cmáx(ss), preferentemente por encima del 50% del valor de Cmáx(ss), y preferentemente por encima del 60% de la Cmáx(ss) durante por lo menos 12 h.
Los ejemplos de diluyentes incluyen: lactosa, lactosa monohidratada, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio deshidratado, lactato de calcio trihidratado, sulfato de calcio monobásico monohidratado, carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcares compresibles, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, almidón, almidón modificado, hidrolizados de almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sacarosa, preferentemente lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa.
La concentración de diluyente en las capas de IR puede variarse entre el 1 y el 95%, preferentemente entre el 30 y el 60%, más preferentemente entre el 45 y el 55% en peso del peso total de las capas de IR.
Preferentemente, una forma de dosificación unitaria según la invención comprende un lubricante en cada capa.
Pueden emplearse lubricantes y deslizantes en la presente solicitud para impedir, reducir o inhibir la adhesión o fricción de los componentes de la composición. Facilitan la compresión y la expulsión de las composiciones comprimidas de un troquel deseado. Son compatibles con los componentes de la composición farmacéutica, y no reducen significativamente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física ni la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los lubricantes y deslizantes farmacéuticamente aceptables para la presente solicitud se seleccionan de entre el grupo que incluye, pero no se limita a, ácido esteárico, estearatos metálicos, estearato de cinc, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidróxido de calcio, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, ceras, glicéridos, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite de silicona, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral ligero, aceite mineral, polietilenglicol, metoxipolietilenglicol, acetato de sodio, oleato de sodio, cloruro de sodio, leucina, benzoato de sodio, alquilsulfatos, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, talco, sílice coloidal, almidón de maíz, celulosa en polvo y/o ácido bórico. El intervalo preferido de lubricantes/deslizantes está comprendido entre el 0% y el 1% p/p de la capa.
El polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua en capas de SR de los comprimidos
según la invención se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros), polímeros de la clase de ácidos metacrílicos, derivados de poli(alcohol vinílico), polímeros de ácidos láctico y glicólico (PLGA), almidones, ceras, derivados de poli(acetato de vinilo), derivados de polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos, preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa y polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros).
Los polímeros de celulosa incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), CMC de sodio, derivados de etilcelulosa tales como acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato de celulosa propionato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo tal como la suministrada con la marca comercial Avicel® y etilcelulosa (por ejemplo la suministrada con la marca comercial Aqualon® ethylcellulose).
Los polímeros de la clase de ácidos metacrílicos incluyen las calidades Eudragit®RL 12.5, RL PO y RL 100 y RS 12.5, RS PO y RS 100. Los almidones incluyen almidones naturales, por ejemplo almidones de maíz y almidones modificados tal como almidón pregelificado. Las ceras incluyen cera de abeja blanca o amarilla, derivados de poli(acetato de vinilo).
La concentración de polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua en las capas de SR puede variarse entre el 80 y el 99%, preferentemente entre el 90 y el 97% en peso del peso total de las capas de SR.
La forma de dosificación unitaria según la invención puede incluir agentes antiaglomerantes. Los agentes antiaglomerantes utilizados en la presente invención incluyen talco, dióxido de silicio y sus derivados, ésteres acrílicos, derivado de aceite de ricino, compuestos de celulosa, óxidos de hierro, estearato de magnesio, ácido esteárico y/o estearato de sodio.
Las capas del comprimido según la presente invención pueden comprender un aglutinante. Los aglutinantes según la invención, incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), maltodextrina, polivinilpirrolidona (PVP) y/o celulosa microcristalina.
La matriz de compresión puede incluir ventajosamente, además de los excipientes de la matriz de compresión, uno o más excipientes destinados a promover la conducción apropiada del procedimiento de compresión.
Un metabolito de mazindol, denominado 2-(2-aminoetil)-3-(p-clorofenil)-3-hidroxiftalimida o 2-(p-clorobenzoil)-N-2-(aminoetil)benzamida), presenta una Cmáx que es aproximadamente 1/4 de la del mazindol y una semivida que es más prolongada que la del mazindol. Puede acumularse y contribuir a la eficacia del mazindol, particularmente en estado estacionario. Puede utilizarse una dosis comprendida entre 0.25 mg y 12 mg de este metabolito en el tratamiento de narcolepsia o ADHD.
La invención también se refiere a un procedimiento para preparar la forma de dosificación unitaria según la invención, que comprende las etapas siguientes:
(a) preparar la mezcla de los excipientes de las capas de IR,
(a')preparar la mezcla de los excipientes de las capas de SR,
(b) añadir la mezcla de IR de la etapa (a) y la mezcla de SR de la etapa (a') a una prensa de comprimidos multicapa, preferentemente bicapa.
El mazindol experimenta hidrólisis a temperaturas moderadas con una cantidad mínima de agua. La eliminación del agua en una formulación de mazindol proporciona por tanto una mejor estabilidad. En la preparación de una dosis unitaria de la invención, preferentemente no se añade agua al procedimiento. En un aspecto de esta invención, se proporciona una formulación de mazindol que está sustancialmente libre de agua, de manera que la cantidad de agua en peso es menor del 1.5%, del 1%, o preferentemente menor del 0.5%. Debido a que el procedimiento preferido para formular los comprimidos bicapa o multicapa de la presente invención no utiliza agua, elimina eficazmente la humedad y en consecuencia proporciona mejor estabilidad a las formulaciones en comprimido bicapa o multicapa de la presente invención. Además, el diseño bicapa o multicapa de la presente invención proporciona mejor homogeneidad y menor variación en la uniformidad del comprimido para suministrar consistencia en la cantidad del mazindol en el comprimido y administrada en última instancia.
En el contexto de la presente invención, el diagnóstico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) se basa en las características clínicas definidas por la clasificación internacional utilizada por la ICD-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD), Organización Mundial de la Salud) y el DSM-V (Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 5a edición).
Los criterios del DSM-V incluyen tres dimensiones (falta de atención, impulsividad e hiperactividad), eficiencia intelectual normal (CI > 80) y presentar deficiencia de hierro aislada, pero no anémica, es decir presentar un nivel de hemoglobina normal. La expresión “deficiencia de hierro” significa hipoferrinemia sin modificación significativa de la concentración sérica de receptores de transferrina solubles.
El “síntoma de ADHD” designa en particular trastornos de atención tales como falta de atención, impulsividad, impaciencia, trastornos de oposición, pero también hiperactividad motora diurna o nocturna, síndrome de piernas inquietas e insomnio.
El insomnio designa:
a. insomnio de inicio que se caracteriza por dificultades para conciliar el sueño;
b. insomnio de mantenimiento que se caracteriza por hiperactividad motora nocturna y despertarse durante la noche, y
c. insomnio psicopatológico, generalmente crónico y generalmente asociado con episodios de ansiedad, estrés y depresión.
Los criterios para evaluar la eficacia del tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad mediante la composición farmacéutica de liberación modificada que comprende mazindol opcionalmente en asociación con hierro y/o un psicoestimulante en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad según la presente invención son la reducción (> el 30%) en la puntuación de gravedad de la escala de clasificación para los síntomas de déficit de atención/hiperactividad AHD-RS (después de 12 semanas de tratamiento, y una mejora en las puntuaciones de gravedad para el cuestionario de padres de Conner (CPRS), el cuestionario de profesores de Conner (CTRS) y CGI (impresiones clínicas globales). La somnolencia subjetiva se evalúa utilizando la escala CASS (escala de somnolencia de niños y adolescentes). La calidad de la conciliación del sueño se evalúa mediante la escala de gravedad del síndrome de piernas inquietas.
El paciente según la invención se elige entre un recién nacido, un niño, un adolescente y un adulto. Según una forma de realización preferida, el paciente es un niño o un adolescente o un adulto, incluso más preferentemente un niño de aproximadamente entre 5 y 12 años. El paciente según la invención ventajosamente padece deficiencia de hierro, pero no es anémico. La deficiencia de ferritina puede medirse en el suero, pero también en el resto de fluidos biológicos, tales como el líquido cefalorraquídeo.
La deficiencia de ferritina corresponde a una concentración sérica de ferritina en el paciente adulto de menos de aproximadamente 50 |ig/litro. Este “déficit de almacenamiento de hierro” (expresado por un nivel bajo de ferritina) puede alcanzar concentraciones de ferritina de menos de aproximadamente 40 |ig/l, o incluso menos de aproximadamente 35 |ig/l, menos de 30 |ig/l, menos de 20 |ig/l, menos de 15 |ig/l o incluso menos de aproximadamente 10 |ig/l. Las técnicas de determinación de la ferritina sérica las conocen bien los expertos en la materia. Puede citarse el procedimiento inmunoenzimático (kit de ferritina IMX, Abbot Laboratories).
El paciente según la invención también presenta una concentración sérica normal de receptores solubles para transferrina. La transferrina está implicada en la adquisición de hierro por las células del organismo; esta adquisición se controla por el número de receptores de transferrina que existen en la superficie celular. La concentración de estos receptores puede evaluarse mediante técnicas conocidas por expertos en la materia tales como nefelometría (Ruivard et al. 2000 Rev Méd Interne 21: 837-843). Un intervalo normal de concentración de receptores solubles para transferrina es de 2.0-4.50 mg/l para hombres y de 1.80-4.70 mg/l para mujeres (véase el kit RsTF, Ref 2148315 de Roche).
Según otro aspecto de la presente invención, el mazindol se utiliza en combinación con hierro como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
Según un procedimiento de utilización preferido, el hierro se utiliza como suplemento con el paciente antes de la administración de mazindol. En el sentido de la presente invención, “hierro” significa hierro en forma de un átomo de hierro, sal de hierro o hierro orgánico, o cualquier formulación que contenga hierro que sea farmacéuticamente aceptable. A modo de una lista no exhaustiva, la sal de hierro farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre sales ferrosas y sales férricas, preferentemente de citrato de amonio férrico, pirofosfato férrico, ferrocolinato, ascorbato ferroso, aspartato ferroso, cloruro ferroso, sulfato ferroso, tartrato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, gluceptato ferroso, sulfato ferroso-glicina, lactato ferroso, oxalato ferroso y succinato ferroso.
Según una forma de realización preferida de la invención, la sal de hierro es sulfato ferroso, y preferentemente sulfato ferroso con protección gástrica.
Alternativamente, el hierro farmacéuticamente aceptable está en forma de hierro dextrano, hierro sacarosa, hierro
polimaltosa o hierro sorbitol. Cuando el hierro está en forma de hierro orgánico farmacéuticamente aceptable, es preferentemente biglicinato de hierro, glicinato de hierro o proteinsuccinilato de hierro.
Según una forma de realización preferida, la utilización de mazindol posiblemente en asociación con el hierro según la invención se implementa en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado de entre psicoestimulantes, como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
Los compuestos psicoestimulantes designan inhibidores de la captación de dopamina y/o noradrenalina y agonistas de catecolaminas. Entre estos, pueden citarse de manera no exhaustiva los siguientes:
1) compuestos psicoestimulantes: metilfenidato (especialmente Ritalin®, Concerta®, Equasym®, Quasym, Medikinet Retard®), armodafinilo (Nuvigil®), modafinilo (Sparlon®, Modiodal®, Provigil®), atomoxetina (Strattera®), bupriopión y anfetaminas tales como d-anfetamina, dexedrina, dexanfetamina y lisdexanfetamina (Vyvanse®, Elvanse®).
2) L-Dopa: Modopar, Sinemat
3) agonistas selectivos de dopamina: pramipexol (Sifrol®, Mirapex®), ropinirol (Requip®, Adartrel®), lisurida, pergolida, cabergolina, etc.
En particular, cuando se utiliza mazindol en asociación con sulfato ferroso, la cantidad de sulfato ferroso administrada al paciente diariamente es de entre 0.1 mg y 10 mg, preferentemente entre 100 mg y 2 g al día, de manera preferible aproximadamente 500 mg, en una o más dosis.
Más particularmente, según la presente invención, los pacientes se someten a aporte suplementario de hierro, en particular de sulfato ferroso, durante 12 semanas y al tratamiento con mazindol durante 12 semanas.
Según la presente invención, la composición también puede comprender hierro o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y/o un psicoestimulante.
En una forma de realización de la invención, se proporciona una formulación de mazindol de liberación controlada que contiene capas de liberación inmediata y sostenida en un comprimido con capas, que cuando se ingiere conduce a un aumento repentino inicial de mazindol seguido por una liberación continua más lenta, por ejemplo, a lo largo de 6-8 horas (desde la ingestión) donde puede disolverse y absorberse en el intestino delgado, antes de llegar al colon. La disponibilidad inicial del mazindol es ventajosa para pacientes con ADHD porque necesitan un nivel suficiente de alerta y agudeza mental al comienzo de su día de modo que puedan concentrarse, por ejemplo, en el trabajo o al conducir hacia el trabajo. Posteriormente, la liberación y absorción continua más lenta del mazindol en el intestino proporcionadas por la formulación de la presente invención garantiza que se logren las concentraciones plasmáticas adecuadas a lo largo de todo el día y la noche (por ejemplo, para completar la jornada laboral o los deberes), a la vez que permite que el sujeto se duerma y permanezca dormido durante la noche.
Los datos obtenidos utilizando el sistema gastrointestinal TIM in vitro (un sistema dinámico y multicompartimental que simula el estómago y el intestino delgado humanos para estudiar el comportamiento de las concentraciones de dosificación oral en diversas condiciones gastrointestinales fisiológicas) mostraron que la cantidad de mazindol que es bioaccesible, cuando se formula según la presente invención, es similar en condiciones en ayunas y de alimentación; sin embargo, la Tmáx en el estado de alimentación se retrasa, en comparación con el estado en ayunas, una hora o más, lo que sugiere un efecto de los alimentos para el mazindol. Si se busca un inicio rápido, se esperaría de estos datos que un paciente puede tener que esperar aproximadamente 2 horas después de la administración de mazindol antes de desayunar. Sin embargo, ventajosamente, utilizando la formulación de la presente invención in vivo, el mazindol puede tomarse en un tiempo significativamente menor antes de consumir una comida (por ejemplo, 30 minutos) y obtener todavía una alta liberación inicial de mazindol en el estómago sin tener que retrasar innecesariamente la comida y presentar aún un Tmáx en el estado de alimentación que no sea posterior al del estado en ayunas. Tal como se comentó, esto es particularmente beneficioso para los pacientes con ADHD, ya que esta cantidad inicial de mazindol proporcionada aumenta la alerta y la agudeza mentales de los pacientes al comienzo de su día (por ejemplo, al conducir hacia el trabajo, comenzar en la escuela).
Konofal (2014) notificó que no había relación entre la Cmáx de mazindol y la eficacia o seguridad en niños con ADHD. Inesperadamente, una Cmáx más baja después de la administración de una formulación de mazindol de la presente invención puede conducir, sin comprometer la eficacia, a un aumento silencioso de la frecuencia cardíaca en comparación con la administración de, por ejemplo, una formulación de mazindol de liberación inmediata. Si la Cmáx después de la administración de una formulación de la presente invención es del 20% al 40% más baja que la Cmáx después de administrar una formulación de mazindol de liberación inmediata, el aumento de la frecuencia cardíaca asociado con la administración de mazindol podría ser sorprendente e inesperadamente de entre 4 y 11 latidos/min menos con la formulación de la presente invención. Este es un resultado clínicamente relevante y significativo.
Ejemplos
Ejemplo 1: condiciones para los perfiles de disolución:
Medio de disolución: HCl 0.01N
Volumen medio: 500 ml
Aparato 2 de la USP (paletas)
Velocidad: 50 rpm
Temperatura media: 37°C 0.5°C
6 comprimidos de prueba (a menos que se especifique de otro modo)
Puntos de tiempo: 1, 2, 4, 6 y 8 horas
Se toma como muestra aproximadamente 5 ml de cada recipiente utilizando una jeringuilla o un inyector automático con cánula y un filtro de flujo completo de 10 |im unido.
Ejemplo 2: procedimiento para la fabricación de comprimidos bicapa de mazindol
A, Procedimiento de fabricación para la capa de liberación sostenida (SR) (comprimido de 2 mg)
2. Filtrar los componentes a, b, c de la etapa 1 en la mezcladora en V y mezclar durante 20 minutos.
3. Hacer pasar los componentes de la etapa 2 a través del molino Comil.
4. Añadir los componentes de la etapa 3 en la mezcladora en V.
5. Filtrar el elemento d de la etapa 1 en la mezcladora y mezclar durante 5 minutos.
6. Recoger el material de la etapa 5 para la fabricación de comprimidos.
B. Procedimiento de fabricación para la capa de liberación inmediata (IR) (comprimido de 2 mg):
2. Filtrar los componentes a, b, c de la etapa 1 en la mezcladora en V y mezclar durante 20 minutos 3. Hacer pasar los componentes de la etapa 2 a través del molino Comil
4. Añadir los componentes de la etapa 3 en la mezcladora en V.
5. Filtrar el elemento c de la etapa 1 en la mezcladora y mezclar durante 5 minutos.
6. Recoger el material de la etapa 5 para la fabricación de comprimidos.
C. Fabricación de comprimidos:
1. Ajustar la prensa bicapa para obtener el peso correcto.
2. Añadir la mezcla de IR a la tolva 1.
3. Añadir la mezcla de SR a la tolva 2.
4. Comprimir los comprimidos hasta obtener un peso total de 100 mg.
Ejemplo 3: perfiles de disolución de los comprimidos bicapa del ejemplo 2:
Se prepararon 6 comprimidos bicapa. La disolución se realizó según la monografía de la USP para comprimidos de mazindol.
Los datos se recogieron usando sondas UV Rainbow de Pion en n=3 comprimidos por lote. Los valores de % de liberación se notifican como el promedio de o bien dos, o bien tres comprimidos por lote prototipo.
Las formulaciones de comprimidos bicapa se basan en dos formulaciones de liberación sostenida (SR) y una formulación de liberación inmediata (IR).
La formulación de IR se combina en tres razones de masa/masa (IR/SR = 50/50, 60/40 y 70/30) con cada formulación de SR para crear 6 prototipos de comprimidos bicapa.
Las formulaciones cuantitativas para cada uno de los comprimidos prototipo se facilitan en las tablas 1 y 2 junto con su designación de número de lote de I+D.
Las formulaciones de la tabla 1 incluyen la formulación de SR que utiliza HPMC y Carbopol 971P para modular la disolución de mazindol y se clasifican como formulaciones prototipo de la serie 1.
Las formulaciones de la tabla 2 incluyen la formulación de SR que incorpora dos grados de peso molecular diferentes de HPMC para modular la disolución de mazindol y se clasifican como formulaciones prototipo de la serie 2.
La tabla 3 notifica los resultados de las pruebas de disolución para cada una de las formulaciones prototipo.
Tabla 1: formulaciones de comprimidos prototipo de la serie 1
Tabla 2: formulaciones de comprimidos prototipo de la serie 2
Tabla 3: resultados de disolución para lotes de comprimidos prototipo (datos de análisis de sonda UV)
Todos los lotes de comprimidos prototipo se sometieron a prueba en dos series de disolución distintas, una serie de n=3 analizada usando las sondas UV y una serie de n=4 usando análisis de HPLC.
La tabla 4 notifica los resultados de las pruebas de disolución analizadas mediante UV, n = 3, en comparación con las pruebas de disolución analizadas mediante HPLC, n = 4 para los lotes 100-15021 y 100-15022.
Tabla 4: análisis mediante sonda UV frente a análisis mediante HPLC de muestras de disolución
Los datos de disolución para los comprimidos prototipo revelan que las formulaciones de la serie 1 presentan la mayor diferenciación entre los perfiles de disolución en los puntos de tiempo iniciales.
Las formulaciones de la serie 2 muestran una diferenciación más ligera en esos puntos de tiempo para el intervalo de razones de peso de capa de SR/IR.
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Claims (14)
1. Forma de dosificación unitaria farmacéutica oral de mazindol en forma de un comprimido de tipo matriz multicapa que comprende:
- por lo menos una capa de liberación inmediata (IR) que comprende mazindol y por lo menos un diluyente,
- por lo menos una capa de liberación sostenida (SR) que comprende mazindol y por lo menos un polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua,
para una cantidad total de mazindol comprendida entre 1 y 6 mg y una razón en peso entre las capas de IR y las capas de SR comprendida entre 40:60 y 80:20 preferentemente entre 50:50 y 70:30, más preferentemente de 50:50.
2. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 1, con una disolución comprendida entre el 60% y el 80% en 1 hora, entre el 70% y el 90% en 2 horas, medido según el procedimiento de cuchilla giratoria a 50 rpm según el procedimiento 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos, en un medio de disolución de HCl 0.01 N, 500 ml.
3. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 1 o 2, comprendida entre 50 y 200 mg, preferentemente de 100 mg.
4. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el diluyente en dichas capas de IR se selecciona de entre el grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio deshidratado, lactato de calcio trihidratado, sulfato de calcio monobásico monohidratado, carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcares compresibles, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, almidón, almidón modificado, hidrolizados de almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sacarosa, preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en lactosa, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa y derivados de celulosa.
5. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero de liberación sostenida, independiente del pH e insoluble en agua en dichas capas de SR se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa, o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros), polímeros de la clase de ácidos metacrílicos, derivados de poli(alcohol vinílico), polímeros de ácidos láctico y glicólico (PLGA), almidones, ceras, derivados de poli(acetato de vinilo), derivados de polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos, preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en polímeros de celulosa y polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular que están reticulados con alilsacarosa o alil éteres de pentaeritritrol (carbopol, carbómeros).
6. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un lubricante en cada capa.
7. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que mantiene la concentración plasmática de mazindol de estado estacionario obtenida in vivo con una fluctuación reducida por encima del 40% del valor de Cmáx(ss), preferentemente por encima del 60% del valor de Cmáx(ss) durante por lo menos 12 h.
8. Procedimiento para preparar la forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas siguientes:
(a) preparar la mezcla de los excipientes de las capas de IR,
(a')preparar la mezcla de los excipientes de las capas de SR,
(b) añadir la mezcla de IR de la etapa (a) y la mezcla de SR de la etapa (a') a una prensa de comprimidos multicapa, preferentemente bicapa.
9. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como producto médico administrado de forma repetida una vez al día por vía oral.
10. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización para tratar trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
11. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, utilizada en combinación con hierro como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
12. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 11, para su utilización en el tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
13. Forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, utilizada en combinación con un psicoestimulante como producto de combinación para utilización simultánea, separada o secuencial.
14. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 13 para su utilización en el tratamiento de trastornos por déficit de atención (ADD) o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o déficit relacionado del estado de alerta (es decir, somnolencia incoercible) o disminución de la vigilia (es decir, somnolencia diurna) o somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia idiopática) en particular en niños, adolescentes y adultos.
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