KR20230157528A - 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태 - Google Patents

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센핑 쳉
샤오링 리.
페이황 뎅
주안 야오
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트리아스텍 인코포레이티드
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Abstract

특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태가 제공된다. 투여 형태는 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 셸(shell), 제1 구획 내에 로딩된 제1 활성 약제학적 성분(API), 및 제2 구획 내에 로딩된 제2 API를 포함하며, 제1 API 및 제2 API는 동일하거나 상이할 수 있다. 셸은 제1 위장 부위에서 가용성인 제1 재료 및 제2 위장 부위에서 가용성인 제2 재료를 포함한다.

Description

특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태 {DOSAGE FORMS OF CONTROLLED RELEASE AT SPECIFIC GASTROINTESTINAL SITES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 26일자로 출원된 중국 특허 출원 제201710057401.4호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 대체로 소정 위장 부위에서 약물을 방출할 수 있는 약물 투여 형태(drug dosage form)에 관한 것이다.
의약품은 사용을 위해 시판되기 위해 투여 형태로 제조되어야 한다. 약물 투여 형태는 특정 경로 또는 특정 방출 부위에 대한 투여 목적으로 사용되는 약물의 특정 구성(configuration), 예컨대 정제, 캡슐, 주사제 등이다. 투여 형태의 경로 및 방출 부위에 따라, 약물은 상이한 효과를 나타낼 수 있다. 투여 형태의 카테고리는, 형태의 상태에 따라, 액체 투여 형태(예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭서, 현탁액 및 에멀젼), 고체 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정 및 젤-캡), 및 반고체 투여 형태(예를 들어, 연고 및 좌약)를 포함한다. 모든 투여 형태 중에서, 70%를 초과하는 투여 형태는 고체 투여 형태인데, 그 이유는, 이들은 더 높은 안정성과 입수 및 운반 용이성에 있어서 유리하기 때문이며, 이로 인해 이들은 사용 및 신약 개발에 있어서 제1 선택이 된다.
경구 경로는 고체 투여 형태를 위한 가장 일반적인 경로이며, 여기서 이러한 투여 형태는 경구 투여되고, 위장관에 흡수되어 순환에 들어가고 조직 내에 분포되어 효과를 나타낸다. 경구 투여된 약물이 통과해야 하는 위장관은 위, 소장 및 대장의 3개의 부분으로 이루어진다. 위는 소화관의 가장 비대한 부분으로, 이는 식도에 연결되는 분문, 십이지장에 연결되는 유문, 및 분문과 유문 사이의 위의 몸통을 포함한다. 위는 위내의 내용물의 장으로의 수송을 제어한다. 위 표면 상의 융모의 결여로 인해, 위는 일부 산성 약물을 제외한 대부분의 약물에 대해 제한된 흡수 영역 및 불량한 흡수를 갖는다. 소장은 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진다. 소장은 약물의 주요 흡수 부위이며, 또한 활성 약물 수송의 특정 부위이다. 소장액(small intestine fluid)의 pH는 약 5 내지 7.5이며, 이는 약알칼리성 약물의 흡수를 위한 최상의 환경이다. 대장은 맹장, 결장 및 직장으로 이루어진다. 대장은 소장에 비해 짧고 두꺼울 뿐만 아니라, 표면 점막 상에 단지 주름만을 갖고 융모를 갖지 않는다. 대장의 유효 흡수 면적은 소장의 유효 흡수 면적보다 훨씬 더 작다. 대장의 약물 흡수도 소장의 약물 흡수보다 더 나쁘다. 위 및 소장에서 느린 흡수율을 갖는 단지 일부 경구 투여된 약물만이 대장에서 흡수된다.
위장관에 흡수된 후, 약물은 간에서 부분적으로 대사된다. 이후에, 약물 및 이의 대사물은 담즙, 신장 및 다른 경로를 통해 배설된다. 투여 부위로부터 전신 순환에 도달하기 전에, 약물은 위장관, 위장벽 및 간에서 대사되고 분해되며, 이에 따라 신체에 들어가는 약물의 상대량을 감소시킨다. 따라서, 많은 경구 약물은 낮은 생체이용률이 문제가 된다. 환자에게 통상적인 용량이 투여되는 경우, 흡수 후 전신 순환 내로의 약물은 효과적인 치료를 달성하지 못하거나 약력학적 효과를 발휘하지 못할 수 있다. 한 가지 해결책은 약물의 용량을 증가시켜 약물의 유효량이 흡수되는 것을 보장하는 것이다. 그러나, 이러한 접근법은 약제학적 제조 공정에 대한 난제를 제기할 뿐만 아니라, 약물 부작용 및 불량한 환자 순응도의 위험을 증가시킨다. 다른 한편으로, 약물의 작용 부위가 위장관에 있는 경우, 경구 투여는 약물의 생체이용률을 이론상 증가시킬 수 있다. 그러나, 위장관의 다양한 부분에서의 약물의 상이한 체류 및 흡수 효율로 인해, 체류 시간은 체내의 환경에 의해 크게 영향을 받는다. 따라서, 경구 약물은 여전히 위장관의 특정 부분(예를 들어, 결장)에 대한 낮은 국소 약물 농도 및 낮은 생체이용률이 문제가 된다. 따라서, 생체이용률을 개선하기 위해 새로운 약물 투여 형태를 설계할 필요가 있다.
본 발명은 상이한 위장관 환경 하에서 방출 속도 및 방출 시간을 제어하여, 약물이 특정 위장 부위에서 방출되고 흡수되어 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있게 할 수 있는 투여 형태의 설계에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약물 투여 형태를 제공하며, 상기 약물 투여 형태는, 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 셸(shell)로서, 제1 위장 부위에서 가용성인 제1 재료, 및 제2 위장 부위에서 가용성인 제2 재료를 포함하는, 상기 셸; 상기 제1 구획 내에 로딩된 제1 활성 약제학적 성분(API); 및 상기 제2 구획 내에 로딩된 제2 활성 약제학적 성분을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 위장 부위는 제2 위장 부위와 동일하다. 일부 실시 형태에서, 제1 위장 부위는 제2 위장 부위와 상이하다.
일부 실시 형태에서, 제1 API는 제2 API와 동일하다. 일부 실시 형태에서, 제1 API는 제2 API와 상이하다.
일부 실시 형태에서, 제1 위장 부위 또는 제2 위장 부위는 위, 소장 또는 대장이다. 일부 실시 형태에서, 제1 위장 부위 또는 제2 위장 부위는 십이지장, 공장 또는 회장이다. 일부 실시 형태에서, 제1 위장 부위 또는 제2 위장 부위는 맹장, 결장 또는 직장이다.
일부 실시 형태에서, 제1 구획은 제1 재료에 의해 형성된다. 일부 실시 형태에서, 제2 구획은 제2 재료에 의해 형성된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 재료는 열가소성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료 또는 제2 재료는 EUDRAGIT® E, EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S, EUDRAGIT® FS, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체(코포비돈), 크로스포비돈, 폴리비닐 아세테이트 에스테르 및 포비돈 혼합물, 메타크릴산 공중합체, 아미노메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이-메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트의 공중합체, 부틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 모노메타크릴레이트 에스테르의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 포르메이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트와 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 폴리아크릴산 메틸 에스테르 폴리메틸메타크릴레이트와 폴리메타크릴산의 공중합체, N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 카프로락탐과 폴리비닐 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜 그래프트의 공중합체, 폴리 부틸 메타크릴레이트와 폴리-N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트와 폴리메틸메타크릴레이트의 공중합체, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체(폴록사머), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리소르베이트(Tween), 카르보머, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리다이메틸실록산, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸 아크릴레이트와 폴리메틸메타크릴레이트와 폴리트라이메틸암모늄 클로라이드 에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 폴리에틸렌과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체, 키토산, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 재료는 위 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 위 가용성 재료는 EUDRAGIT® E, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체(코포비돈), 크로스포비돈, 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합물, 메타크릴산의 공중합체, 아미노메타크릴산의 공중합체, 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메타크릴산 메틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 모노부틸 아크릴레이트의 공중합체, 아크릴산과 에틸 메타크릴레이트 모노메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 모노메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐 알코올의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트와 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트, N-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리부틸메타크릴레이트-폴리 N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체(poise Losham), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리소르베이트(Tween), 카르보머, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리다이메틸실록산, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리 메틸 암모늄 클로라이드 에틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 키토산, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 재료는 소장 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 소장 가용성 재료는 EUDRAGIT® L, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이메틸아미노에틸메타크릴레이트 에스테르의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중성 공중합체, 하이프로멜로스 호박산 에스테르, 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 공중합체, 부틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 재료는 대장 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 대장 가용성 재료는 EUDRAGIT® S 또는 EUDRAGIT® FS, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이메틸아미노에틸아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 중성 공중합체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트, 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 공중합체, 부틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 셸은 불용성 재료를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 불용성 재료는 EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, 폴리비닐 아세테이트 및 포비돈 혼합물, 메타크릴산 공중합체, 아미노메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산 공중합체, 부틸 아크릴레이트-모노부틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트-모노메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트와 다이에틸아미노에틸메틸 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 폴리메틸 아크릴레이트-폴리메틸 메타크릴레이트-폴리메타크릴산 공중합체, N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리부틸 메타크릴레이트-폴리 N, N-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리다이메틸실록산 알칸, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리트라이메틸암모늄 클로라이드 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 키토산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 불용성 재료는 제1 재료 또는 제2 재료와 함께 제1 구획 또는 제2 구획을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제1 구획 또는 제2 구획은 제1 재료 또는 제2 재료로 덮인 개구(opening)를 갖고, 불용성 재료는 개구를 제외한 제1 구획 또는 제2 구획의 나머지 부분을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 제1 재료는 제1 구획을 형성하고, 제2 구획은 제2 구획을 형성하며, 제1 재료는 제3 구획을 추가로 형성하고, 제2 재료는 제3 구획 내에 위치된다. 소정 실시 형태에서, 제1 구획은 제3 구획과 동일하다. 일부 실시 형태에서, 제1 구획과 제3 구획은 독립적이고 별개의 구획이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 제1 구획을 형성하고, 제2 재료는 제2 구획을 형성하고, 제1 API는 제3 구획을 형성하고, 제2 재료는 제3 구획 내에 위치된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 구획은 파이 형상, 원추 형상, 피라미드 형상, 원통 형상, 입방체 또는 입방체-유사 형상, 삼각형 또는 다각형 각기둥 형상, 사면체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형상으로서 구성된다. 일부 실시 형태에서, 구획은 파이 형상 및 개구를 가지며, 개구는 위 가용성 재료, 소장 가용성 재료 또는 결장 가용성 재료로 덮이고, 불용성 재료는 개구를 제외한 제1 구획의 나머지 부분을 형성한다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 제3 API를 추가로 포함하며, 셸은 제3 구획을 추가로 한정하고, 셸은 제3 위장 부위에서 가용성인 제3 재료를 추가로 포함하며, 제3 API는 제3 구획 내에 로딩된다. 일부 실시 형태에서, 제3 위장 부위는 제1 위장 부위 또는 제2 위장 부위와 동일하다. 일부 실시 형태에서, 제3 위장 부위는 제1 위장 부위 및 제2 위장 부위와 상이하다. 일부 실시 형태에서, 제1 API, 제2 API 및 제3 API는 동일하다. 일부 실시 형태에서, 제1 API, 제2 API 및 제3 API는 서로 상이하다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 위 가용성 재료이고, 제2 재료는 소장 가용성 재료이고, 제3 재료는 대장 재료이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 제1 구획을 형성하고, 제2 재료는 제2 구획을 형성하고, 제3 재료는 제3 구획을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 제4 구획을 추가로 형성하고, 제2 재료는 제4 구획 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 제1 API는 제4 구획을 형성하고, 제2 재료는 제4 구획 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 제4 구획 및 제5 구획을 추가로 형성하고, 제2 재료는 제4 구획 내에 위치되고, 제3 재료는 제5 구획 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 제1 API는 제4 구획 및 제5 구획을 형성하고, 제2 재료는 제4 구획 내에 위치되고, 제3 재료는 제5 구획 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 제1 API는 제4 구획을 형성하고, 제2 API는 제5 구획을 형성하고, 제2 재료는 제4 구획 내에 위치되고, 제3 재료는 제5 구획 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료, 제2 재료 및 제3 재료는 병치된다. 일부 실시 형태에서, 셸은 불용성 재료를 추가로 포함하며, 불용성 재료는 제1 재료, 제2 재료 및 제3 재료에 부착된다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 제1 구획, 제2 구획 및 제3 구획을 한정하는 셸을 포함하며, 상기 제1 구획, 상기 제2 구획 및 상기 제3 구획은 파이 형상을 가지며, 상기 제1 구획은 제1 위장 부위에서 가용성인 제1 재료로 덮인 제1 개구를 갖고, 상기 제2 구획은 제2 위장 부위에서 가용성인 제2 재료로 덮인 제2 개구를 갖고, 상기 제3 구획은 제3 위장 부위에서 가용성인 제3 재료로 덮인 제3 개구를 갖고, 불용성 재료는 상기 제1 개구, 상기 제2 개구 및 상기 제3 개구를 제외한 상기 제1 구획, 상기 제2 구획 및 상기 제3 구획의 나머지 부분을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 위 가용성 재료이고, 제2 재료는 소장 가용성 재료이고, 제3 재료는 대장 가용성 재료이다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는, 공동(cavity)을 한정하고, 상부 단부 및 하부 단부를 갖고, 불용성 재료에 의해 형성되는 원통형 셸로서, 상기 상부 단부 및 상기 하부 단부는 제1 위장 부위에서 가용성인 제1 재료로 덮인, 상기 원통형 셸; 및 제1 API 및 제2 API로서, 둘 모두 상기 공동 내에 로딩되고, 상기 제1 API와 상기 제2 API는 제2 위장 부위에서 가용성인 제2 재료에 의해 분리되는, 상기 제1 API 및 상기 제2 API를 포함하며, 상기 제1 재료, 상기 제1 API, 상기 제2 재료 및 상기 제2 재료는 다층 구조물로서 구성된다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 위 가용성 재료이고, 제2 재료는 대장 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 대장 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 결장 가용성 재료이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 API는 국소 마취제, 항간질 약물 및 항경련제, 통증 관리 약물, 수면 장애 약물, 항-알츠하이머병 약물, 진통제, 항통풍제, 항고혈압 약물, 항부정맥 약물, 이뇨제 약물, 간 질병을 치료하기 위한 약물, 췌장 질병을 치료하기 위한 약물, 위장 질병을 치료하기 위한 약물, CNS 질병을 치료하기 위한 약물, 항히스타민 약물, 항알러지 약물, 글루코코르티코이드 약물, 호르몬 약물 및 피임 약물, 혈당강하 약물, 항골다공증 약물, 항생제, 설폰아미드, 퀴놀론, 및 다른 합성 항세균 약물, 항결핵 약물, 항바이러스 약물, 항신생물 약물, 면역조절제, 수의과 약물, 화장용 활성제, 영양제, 화학 시약, 전통 중약(Chinese medicine) 및 전통 중약의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 태양에서, 본 발명은 약물 투여 형태를 제공하며, 상기 약물 투여 형태는, 제1 코트에 의해 랩핑된 제1 API를 포함하며, 상기 제1 코트는 제1 두께를 갖고 제1 위장 부위에서 용해되어 상기 제1 API를 방출하는, 제1 입자; 제2 코트에 의해 랩핑된 제2 API를 포함하며, 상기 제2 코트는 제2 두께를 갖고 제2 위장 부위에서 용해되어 상기 제2 API를 방출하는, 제2 입자; 제3 코트에 의해 랩핑된 제3 API를 포함하며, 상기 제3 코트는 제3 두께를 갖고 제3 위장 부위에서 용해되어 상기 제3 API를 방출하는, 제3 입자; 및 구획을 한정하는 셸을 포함하며, 상기 제1 입자, 상기 제2 입자 및 상기 제3 입자는 상기 구획 내에 위치된다.
일부 실시 형태에서, 제1 코트, 제2 코트 또는 제3 코트는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 크로스포비돈, 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합물, 메타크릴산 공중합체, 아미노메틸 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메타크릴산과 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 모노메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 모노메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트, N-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리부틸메타크릴레이트-폴리 N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체(폴록사머), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리소르베이트(Tween), 카르보머, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 알코올 석시네이트, 폴리다이메틸실록산, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리트라이메틸암모늄 클로라이드 에틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌-폴리비닐 아세테이트 공중합체 및 셸 폴리 슈가(shell poly Sugar), 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료에 의해 형성된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 코트의 두께는 0.05 mm 내지 10 mm이다.
일부 실시 형태에서, 제1 API, 제2 API 및 제3 API는 동일하다. 일부 실시 형태에서, 제1 API, 제2 API 및 제3 API는 서로 상이하다.
도 1은 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 2는 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 3a는 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 3b는 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 4는 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 5는 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 6은 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 7은 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 8은 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 9는 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다.
도 10은 pH 1.2의 HCl 용액에서의, pH 6.6의 인산염 용액에서의 그리고 pH 7.4의 인산염 용액에서의 도 3의 약물 투여 형태의 방출 프로파일을 나타낸다.
상기 발명의 내용에서, 그리고 발명의 상세한 설명 및 하기의 청구범위에서, 그리고 첨부 도면에서는 본 발명의 특정 특징(방법 단계를 포함함)을 참조한다. 본 명세서에서의 본 발명의 개시내용은 그러한 특정 특징들의 모든 가능한 조합을 포함함이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 특징부가 본 발명의 특정 태양 또는 실시 형태, 또는 특정 청구항과 관련하여 개시되는 경우, 그러한 특징부는 또한, 가능한 정도까지, 본 발명의 다른 특정 태양 및 실시 형태와 조합하여 그리고/또는 그와 관련하여, 그리고 일반적으로 본 발명에 사용될 수 있다.
정의
용어 "포함한다" 및 그의 문법적 등가표현은 다른 성분, 구성성분, 단계 등이 선택적으로 존재함을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 예를 들어, 성분 A, B, 및 C를 "포함하는"(또는 "이들을 포함하는") 물품은 성분 A, B, 및 C로 이루어질(즉, 단지 이들만을 함유할) 수 있거나, 또는 성분 A, B 및 C뿐만 아니라 하나 이상의 다른 성분도 함유할 수 있다.
본 명세서에서 2개 이상의 정의된 단계를 포함하는 방법이 참조되는 경우, 정의된 단계들은 임의의 순서로 또는 동시에 수행될 수 있으며(단, 문맥이 그러한 가능성을 배제하는 경우는 제외함), 본 방법은 정의된 단계들 중 임의의 단계 전에, 정의된 단계들 중 2개 사이에서, 또는 모든 정의된 단계들 후에 수행되는 하나 이상의 다른 단계를 포함할 수 있다(문맥이 그러한 가능성을 배제하는 경우는 제외함).
값의 범위가 제공되는 경우, 그러한 범위의 상한치와 하한치 사이의, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 하한치 단위의 10분의 1까지의 각각의 개재 값, 및 그러한 기재된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값은 언급된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 제한 하에 본 명세서 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계치들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계치들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 명세서 내에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 측정가능한 값, 예컨대 양, 시간적 지속기간 등을 지칭할 때 용어 "약"은 지정된 값으로부터 최대 ±10%의 변동을 포함함을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기의 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 근사치로, 이는 개시된 발명 요지에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변동될 수 있다. 최소한으로, 그리고 청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효숫자의 개수의 관점에서 그리고 보통의 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에 기재된 수치들은 가능한 한 정확하게 기록하였다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 그의 각자의 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 유래하는 소정의 오차를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "적어도"에 이어지는 수는 그러한 수로 시작되는 범위의 시작을 나타내는 데 사용된다(이때, 이러한 범위는 정의되는 변수에 따라 상한을 갖거나 상한을 갖지 않는 범위일 수 있음). 예를 들어, "적어도 1"은 1 또는 1 초과를 의미한다. 본 명세서에서, 용어 "최대"에 이어지는 수는 그러한 수로 끝나는 범위의 끝을 나타내는 데 사용된다(이때, 이러한 범위는 정의되는 변수에 따라 그의 하한으로서 1 또는 0을 갖는 범위, 또는 하한을 갖지 않는 범위일 수 있음). 예를 들어, "최대 4"는 4 또는 4 미만을 의미하고, "최대 40%"는 40% 또는 40% 미만을 의미한다. 본 명세서에서, 범위가 "(제1 수) 내지 (제2 수)" 또는 "(제1 수) - (제2 수)"로 주어지는 경우, 이는 하한이 제1 수이고 상한이 제2 수인 범위를 의미한다. 예를 들어, 2 내지 10 밀리미터는 하한이 2 밀리미터이고 상한이 10 밀리미터인 범위를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부착하다" 또는 "부착"은 물체 A가 임의의 방식으로 다른 물체 B에 연결됨을 지칭한다. 부착은 직접적이거나 간접적일 수 있다. 직접 부착은 물체 A와 물체 B가 적어도 부분적으로 직접 접촉하여 일체형 구조물을 형성하는 것을 의미한다. 간접 부착은 물체 A가 물체 B에 직접 접촉하지 않고 물체 C를 통해 연결되어 전체를 형성하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "구성"은 물체의 형상, 구조, 치수, 두께, 조성 등에 대한 설계를 지칭한다.
약물 투여 형태
일 태양에서, 본 발명은 특정 위장 부위 내에 함유된 약물의 방출을 제어할 수 있는 약물 투여 형태를 제공한다.
위장 부위는 위, 소장(십이지장, 공장 및 회장을 포함함) 및 대장(맹장, 결장 및 직장을 포함함)을 포함한 위장관 내의 임의의 부위를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는, 예를 들어 경구 투여에 적합한 임의의 크기, 형상, 또는 중량일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 개체에게 경구 투여하기에 적합하며, 약물 투여 형태의 크기, 형상, 및/또는 중량은 개체의 속성에 기초한다. 일부 실시 형태에서, 개체의 속성은 키, 체중, 또는 연령 중 하나 이상이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 영아이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 소아이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 청소년이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 성인이다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm 내지 약 25 mm, 예컨대 약 2 mm 내지 약 10 mm, 약 5 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 15 mm, 약 5 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 7 mm 내지 약 9 mm 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 25 mm 미만, 예컨대 약 24 mm, 23 mm, 22 mm, 21 mm, 20 mm, 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 또는 1 mm 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm 초과, 예컨대 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 초과 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 두께는 약 1 mm 내지 약 25 mm, 예컨대 약 2 mm 내지 약 10 mm, 약 5 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 15 mm, 약 5 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 7 mm 내지 약 9 mm 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 두께는 약 25 mm 미만, 예컨대 약 24 mm, 23 mm, 22 mm, 21 mm, 20 mm, 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 또는 1 mm 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 두께는 약 1 mm 초과, 예컨대 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 초과 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 두께는 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 형상은 원통형, 타원형, 탄환 형상, 화살촉 형상, 삼각형, 원호형 삼각형, 정사각형, 원호형 정사각형, 직사각형, 원호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 형상은 원통형, 타원형, 탄환 형상, 화살촉 형상, 삼각형, 원호형 삼각형, 정사각형, 원호형 정사각형, 직사각형, 원호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형, 또는 이들의 조합을 포함하며, 약물 투여 형태를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 총 중량은 약 20 mg 내지 약 1500 mg, 예컨대 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 160 mg 내지 약 170 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 950 mg, 약 950 mg 내지 약 1050 mg, 약 1050 mg 내지 약 1150 mg, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 약 1250 mg 내지 약 1350 mg, 또는 약 1350 mg 내지 약 1450 mg 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 총 중량은 약 1500 mg 미만, 예컨대 약 1450 mg, 1400 mg, 1350 mg, 1300 mg, 1250 mg, 1200 mg, 1150 mg, 1100 mg, 1050 mg, 1000 mg, 950 mg, 900 mg, 850 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600 mg, 550 mg, 500 mg, 475 mg, 450 mg, 425 mg, 400 mg, 375 mg, 350 mg, 325 mg, 300 mg, 275 mg, 250 mg, 225 mg, 200 mg, 175 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 또는 25 mg 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 총 중량은 약 20 mg 초과, 예컨대 약 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 또는 1450 mg 초과 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 총 중량은 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 또는 1450 mg 중 임의의 값이다.
본 발명의 약물 투여 형태는, 예를 들어, (a) 약물 투여 형태의 맛, 냄새, 및/또는 색상을 변경시키기 위해; (b) 약물 투여 형태의 성분들을 광, 수분, 및/또는 공기로부터 보호하기 위해; (c) 약물 투여 형태의 성분들의 방출을 제어하기 위해; (d) 약물 투여 형태의 외관을 개선하고/하거나 변경시키기 위해; (e) 약물 방출의 위치를 조정하기 위해; (f) 약물 투여 형태의 질감을 조정하기 위해; 그리고 (g) 약물 투여 형태에 대한 남용 방지 특징을 제공하기 위해 추가로 코팅될, 예컨대 매설될, 봉입될, 또는 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 적어도 일부분이 코팅되며, 예컨대 매설되거나, 봉입되거나, 부착된다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 당 코팅, 예를 들어 당을 포함하는 침식성 재료로 코팅되며, 예컨대 매설되거나, 봉입되거나, 부착된다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 필름으로 코팅되며, 예컨대 매설되거나, 봉입되거나, 부착된다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 장용 코팅으로 코팅되며, 예컨대 매설되거나, 봉입되거나, 부착된다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 젤라틴 층으로 코팅되며, 예컨대 매설되거나, 봉입되거나, 부착된다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 표면적은 약 20 ㎟ 내지 약 700 ㎟이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 표면적은 적어도 약 20 ㎟, 예컨대 적어도 약 30 ㎟, 40 ㎟, 50 ㎟, 60 ㎟, 70 ㎟, 80 ㎟, 90 ㎟, 100 ㎟, 125 ㎟, 150 ㎟, 175 ㎟, 200 ㎟, 225 ㎟, 250 ㎟, 275 ㎟, 300 ㎟, 325 ㎟, 350 ㎟, 375 ㎟, 400 ㎟, 425 ㎟, 450 ㎟, 475 ㎟, 500 ㎟, 525 ㎟, 550 ㎟, 575 ㎟, 600 ㎟, 625 ㎟, 650 ㎟, 675 ㎟, 또는 700 ㎟ 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 표면적은 약 700 ㎟ 미만, 예컨대 약 675 ㎟, 650 ㎟, 625 ㎟, 600 ㎟, 575 ㎟, 550 ㎟, 525 ㎟, 500 ㎟, 475 ㎟, 450 ㎟, 425 ㎟, 400 ㎟, 375 ㎟, 350 ㎟, 325 ㎟, 300 ㎟, 275 ㎟, 250 ㎟, 225 ㎟, 200 ㎟, 175 ㎟, 150 ㎟, 125 ㎟, 100 ㎟, 90 ㎟, 80 ㎟, 70 ㎟, 60 ㎟, 50 ㎟, 40 ㎟, 또는 30 ㎟ 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 표면적은 약 700 ㎟, 675 ㎟, 650 ㎟, 625 ㎟, 600 ㎟, 575 ㎟, 550 ㎟, 525 ㎟, 500 ㎟, 475 ㎟, 450 ㎟, 425 ㎟, 400 ㎟, 375 ㎟, 350 ㎟, 325 ㎟, 300 ㎟, 275 ㎟, 250 ㎟, 225 ㎟, 200 ㎟, 175 ㎟, 150 ㎟, 125 ㎟, 100 ㎟, 90 ㎟, 80 ㎟, 70 ㎟, 60 ㎟, 50 ㎟, 40 ㎟, 30 ㎟, 또는 20 ㎟ 중 임의의 값이다.
특정 GI 부위에서 용해가능한 재료
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 특정 GI 부위에서 용해가능한 재료를 포함하며, 이러한 재료에는 위 가용성 재료, 소장(예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장) 가용성 재료, 대장(예를 들어, 맹장, 결장 및 직장) 가용성 재료 및 불용성 재료가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "위 가용성 재료"는 위 내에 체류될 때(통상 6시간 미만) 위액 중에 용해될 수 있는 재료를 지칭한다. 위 가용성 재료는, 제한 없이, EUDRAGIT® E, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체(코포비돈), 크로스포비돈, 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합물, 메타크릴산의 공중합체, 아미노메타크릴산의 공중합체, 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메타크릴산 메틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 모노부틸 아크릴레이트의 공중합체, 아크릴산과 에틸 메타크릴레이트 모노메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 모노메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐 알코올의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트와 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트, N-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리부틸메타크릴레이트-폴리 N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체(poise Losham), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리소르베이트(Tween), 카르보머, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리다이메틸실록산, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리 메틸 암모늄 클로라이드 에틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 키토산, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "소장 가용성 재료"는 소장 내에 체류될 때 소장 환경에서 용해될 수 있는 재료를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 소장 가용성 재료는 위 내에 체류될 때 위액 중에 용해될 수 없지만 소장 환경에서 용해될 수 있는 재료를 지칭한다. 소장 가용성 재료는, 제한 없이, EUDRAGIT® L, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이메틸아미노에틸메타크릴레이트 에스테르의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중성 공중합체, 하이프로멜로스 호박산 에스테르, 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 공중합체, 부틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대장 가용성 재료"는 대장 환경에 체류될 때 대장 환경에서 용해될 수 있는 재료를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 대장 가용성 재료는 위 내에 체류될 때 위액 중에 용해될 수 없거나 소장 내에 체류될 때 소장 환경에서 용해될 수 없지만 대장 환경에서 용해될 수 있는 재료를 지칭한다. 대장 가용성 재료는, 제한 없이, EUDRAGIT® S 또는 EUDRAGIT® FS, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이메틸아미노에틸아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 중성 공중합체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 석시네이트, 메틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 공중합체, 부틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "불용성 재료"는 위장관 내에 체류될 때 위장관 환경에서 용해되지 않는 재료를 지칭한다. 불용성 재료는, 제한 없이, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, 폴리비닐 아세테이트 및 포비돈 혼합물, 메타크릴산 공중합체, 아미노메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산 공중합체, 부틸 아크릴레이트-모노부틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트-모노메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트와 다이에틸아미노에틸메틸 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 폴리메틸 아크릴레이트-폴리메틸 메타크릴레이트-폴리메타크릴산 공중합체, N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리부틸 메타크릴레이트-폴리 N, N-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리다이메틸실록산 알칸, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리트라이메틸암모늄 클로라이드 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 키토산, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 재료는 다른 작용제, 예컨대 부형제 및/또는 가소제와 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 재료는 부형제와 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수크로스, 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 자일로셀락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린, 라피노스, 스타키오스, 프룩토-올리고당, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 열가소성 재료는 가소제와 혼합된다. 일부 실시 형태에서, 가소제는 트라이에틸 시트레이트(TEC)이다. 일부 실시 형태에서, 가소제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400), 마크로골 세토스테아릴 에테르 12, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 아세틴, 아세틸화 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 트라이부틸 o-아세틸시트레이트, 트라이에틸 시트레이트, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, peg-40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸프탈레이트, 글리세린, 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 피마자유, 올레산, 트라이아세틴, 폴리알킬렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태 내에 함유된 재료는 약물 투여 형태의 약 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%이다.
활성 약제학적 성분
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "활성 약제학적 성분(API)"은 생물학적으로 활성인 약제학적 약물 내의 성분을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, API는 국소 마취제, 항간질 약물 및 항경련제, 통증 관리 약물, 수면 장애 약물, 항-알츠하이머병 약물, 진통제, 항통풍제, 항고혈압 약물, 항부정맥 약물, 이뇨제 약물, 간 질병을 치료하기 위한 약물, 췌장 질병을 치료하기 위한 약물, 위장 질병을 치료하기 위한 약물, CNS 질병을 치료하기 위한 약물, 항히스타민 약물, 항알러지 약물, 글루코코르티코이드 약물, 호르몬 약물 및 피임 약물, 혈당강하 약물, 항골다공증 약물, 항생제, 설폰아미드, 퀴놀론, 및 다른 합성 항세균 약물, 항결핵 약물, 항바이러스 약물, 항신생물 약물, 면역조절제, 수의과 약물, 화장용 활성제, 영양제, 화학 시약, 전통 중약 및 전통 중약의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, API는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (R)-폴리틱소린, 리도카인, 11-다이-듀테로-에틸리놀레에이트, 16-데하이드로-프레그네놀론, 17-베타-에스트라다이올, 2-이미노비오틴, 3,5-다이요오도티로프로피온산, 5-플루오로-2-데옥시시티딘, 6-메르캅토퓨린, 에도트레오티드, 아바카비르, 아발론 헤모시아닌, 아바메타피르, 아베디테롤, 아베마시클립, 아벡시노스타트, 아비라테론, 아칼라브루티닙, 아캄프로세이트, 아캄프로세이트칼슘, 아카르보스, 아세빌루스타트, 아세클리딘, 아세클로페낙, 아세히티신 하이드로클로라이드, 아세만난, 아세네우람산, 아세트아미노펜, 아세틸시스테인, 아세틸키타사마이신, 아세틸-L-카르니틴하이드로클로라이드, 아세틸살리실산, 아시클로버, 아시피목스, 아시타자놀라스트, 아시트레틴, 아클리디늄, 아클리디늄 브로마이드, 아콜비펜, 아코라플록사신, 아코티아미드, 아크리바스틴, 악타리트, 아다팔렌, 아다팔렌, 아데포비르다이피복실, 아데메티오닌, 아도에어, 아파티닙, 아피목시펜, 아푸레세르팁, 아고멜라틴, 아일데나필시트레이트, 알라도리안, 알라레보나다이플록사신 메실레이트, 알라렐린 아세테이트, 알라트로플록사신 메실레이트, 알벤다졸, 알부테롤 설페이트, 알부테르페노이드, 알카프타딘, 알독소루비신, 알렉티닙, 알렌드로네이트, 알렌드로네이트 소듐, 알렌드로네이트 소듐 하이드레이트, 알렌드론산, 알파칼시돌, 알팍살론, 알펜타닐, 알푸조신, 알리세르팁, 알리스키렌, 알리스포리비르, 알리트레티노인, 알란토인, 알리사르타니소프록실, 알로푸리놀, 알모트립탄, 알로글립틴, 알로글립틴 벤조에이트, 알로세트론, 알펠리십, 알파케토글루타레이트, 알팔리포산, 알파-란티트립신, 알파-사이클로덱스트린-안정화 설포라판, 알프라졸람, 알프로스타딜, 알프로스타딜 알파덱스, 알티라티닙, 알트레타민, 알트로판, 황산알루미늄, 알비모판, 알보시딥, 아만타딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 암브리센탄, 암브록솔, 암브록솔 하이드로클로라이드, 암카세르팁, 암페타민, 암페타민 폴리스티렉스, 아미팜프리딘, 아미팜프리딘 포스페이트, 아미포스틴, 아미카신, 아밀로라이드, 아미노레불리닉, 아미노레불린산, 아미노레불린산 하이드로클로라이드, 아미노프테린, 아미오다론, 아미셀리모드, 아미설프리드, 아미티파딘 하이드로클로라이드, 아미트리프틸린, 암렉사녹스, 암로디핀, 암로디핀, 암로디핀베실레이트, 암로디핀 베사일레이트, 암로디핀 캄실레이트, 암로디핀 말레에이트, 암로디핀 니코티네이트, 암로디핀 오로테이트, 암모늄 락테이트, 아모디아퀸, 아모롤핀, 아모설랄롤, 아목시실린, 아목시실린 하이드레이트, 암페타민, 암페타민 아스파르테이트, 암페타민 설페이트, 암포테리신B, 암포테리신B 콜레스테릴 설페이트, 암포테리신B 지질 복합체, 암피실린 소듐, 암피록시캄, 암리논, 암루비신, 암톨메틴구아실, 아나세트라핍, 아나글립틴, 아나그렐리드, 아나모렐린, 아나스트로졸, 안크로드, 안드로겐, 안드로그라폴리드, 아네코르타브, 아니둘라펀진, 아니라세탐, 아니스트레플라스, 안로티닙, 안타졸린, 안티안드로겐스, 안티네오플라스톤 A-10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안토플록사신 하이드로클로라이드, 안트로퀴노놀, 아파베탈론, 아팔루타미드, 아파티닙 메실레이트, 아파지퀀, 아필리모드 메실레이트, 아픽사반, 아포모르핀, 아포모르핀 하이드로클로라이드, 아프레밀라스트, 아프레피탄트, 아프리시타빈, 아람콜, 아라니디핀, 아라세르타코나졸, 아라세르타코나졸 에니트레이트, 아르바클로펜, 아르바클로펜 플라카르빌, 아르베카신, 아르베카신 설페이트, 아르데파린 소듐, 아르포르모테롤, 아르가트로반, 아르할로페네이트, 아리모클로몰, 아리피프라졸, 아리피프라졸 라우록실, 아르모다피닐, 삼산화비소, 아비산, 아르테페노멜 메실레이트, 아르테메테르, 아르테모틸, 아르테니몰, 아르테롤란 말레에이트, 아르테수네이트, 아르티스(Artiss), 아사피프란트, 아세나핀, 아시마돌린, 아스토드리머, 아스트라갈로시드, 아수나프레비르, 아타시구아트, 아탈루렌, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 아테놀롤, 아토목세틴, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 스트론튬, 아토바퀀, 아트라센탄, 아트로핀, 오라노핀, 오리클로센, 아바신캅타드페골 소듐, 아바코판, 아바나필, 아바트롬보파그, 아비박탐, 아비박탐 소듐, 아비딘옥스(AvidinOx), 아비프타딜, 아비티닙, 아보랄스타트, 악셀로프란, 악시티닙, 아자시티딘, 아자사이티딘, 아자세트론, 아젤라산, 아젤라스틴, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 아젤리라곤, 아젤니디핀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 포타슘, 아질사르탄 트라이메틸에탄올아민, 아지밀리드, 아지트로마이신, 아지트로마이신 락토비오네이트, 아즈트레오남, 아즈트레오남 라이신, 아즈부딘, 바클로펜, 바페티닙, 바이칼레인(Baicalein), 바이칼린, BAK-프리라타노프로스트, 발로프록사신, 발살아자이드, 발살아자이드 소듐, 밤부테롤, 바라세르팁, 바르독솔론 메틸, 바리시티닙, 바르니디핀, 바스미사닐, 바테펜테롤 석시네이트, 바제독시펜, 베클라부비르, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베다퀼린, 베도라드린, 벨리노스타트, 벨로라닙, 벨로테칸, 벰페도산, 베나페넴, 베나제프릴, 벤사이클로퀴듐 브로마이드, 벤다무스틴, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 베니디핀, 벤세라지드, 벤타마피모드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈하이드로코돈, 벤즈니다졸, 벤조카인, 벤조일퍼옥사이드, 벤질다민HCL, 베포타스틴, 베포타스틴 칼슘다이하이드레이트, 베포타스틴 살리실레이트, 베락탄트, 베라프로스트 소듐, 베시플록사신, 베시포비르, 베시피르딘, 베타-엘레멘, 베타히스틴, 무수 베타인, 베타메타손, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타미프론, 베탁솔롤, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 베타네콜, 베트릭사반, 베바시주맙, 벡사글리플로진, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비아펀진, 비아페넴, 비칼루타미드, 비시자르, 빅테그라비르, 비사이클롤, 빌라스틴, 비마토프로스트, 비니메티닙, 비오틴, 비라브레십다이하이드레이트, 비스칼시트레이트 포타슘, 비스무트 서브갈레이트, 비스무틸 에카베트, 비스노르심세린, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비테스피라마이신, 빅살로머, 블레오마이신, 블로난세린, 보안마이신 하이드로클로라이드, 보세프레비르, 보르테조밉, 보센탄, 보센탄 하이드레이트, 보수티닙, 보박탄트, 브렉스피프라졸, 브리시클립 소듐, 브리가티닙, 브릴아시딘, 브리마피티드, 브리모니딘, 브린시도포비르, 브린졸라미드, 브리바니발라니네이트, 브리바라세탐, 브리부딘, 브롤루시주맙, 브로마제팜, 브롬페낙, 브롬페낙 소듐, 브로모크립틴, 브론초스타트, 브로티졸람, 브리오스타틴-1, 부신돌롤, 부클라데신, 부데소니드, 부디핀, 부플로메딜, 불라퀸, 부나조신, 부파리십, 부피바카인, 부피바카인 하이드로클로라이드, 부프레노르핀, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 부프로피온, 부프로피온 하이드로클로라이드, 부릭사포르, 부세렐린 아세테이트, 부스피론, 부스피론 하이드로클로라이드, 부설판, 부설펙스, 부테나핀, 부토르파놀 타르트레이트, 부틸프탈라이드, 카바지탁셀, 카베르골린, 카보테그라비르, 카보잔티닙 S-말레이트, 카다졸리드, 카드로플록사신, 카페인, 카페인 시트레이트, 카프네아, 카푸세르팁 하이드로클로라이드, 칼시포트리올, 칼리트리올, 칼슘 아세테이트, 칼슘폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 칼슘 폴리카르보필, 칼프악탄트, 칼만가포디피르, 칼서프, 카미시날, 카모스타트 메실레이트, 캄프토테신, 카나글리플로진 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸포스파미드, 칸그렐로르, 칸나비디올, 카페시타빈, 캡마티닙, 캡사이신, 캡토프릴, 카르바마제핀, 카르베토신, 카르비도파, 카르비녹사민, 카르보시스테인, 카르보플라틴, 카르디도파, 카르필조밉, 카르글루민산, 카리프라진, 카리스바메이트, 카르무스틴, 카로테가스트메틸, 카르테올롤, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 카루모남, 카르베딜롤, 카르베딜롤포스페이트, 카스포펀진, 카테킨, 세브라노파돌, 세디라닙, 세파클로르, 세파드록실, 세파티아미딘, 세파졸린 소듐 펜타하이드레이트, 세프카펜, 세프디니르, 세프디토렌피복실, 세페핌, 세페핌 다이하이드로클로라이드, 세페타메트피복실 하이드로클로라이드, 세피데로콜, 세필라반신, 세프미녹스, 세포페라존, 세포페라존 소듐, 세포셀리스, 세포탁심, 세포탁심 소듐, 세포티암, 세포조프란, 세프피롬, 세프포독심, 세프프로질, 세프타롤린, 세프타롤린 포사밀, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토비프롤 메도카릴, 세프톨로잔 설페이트, 세프트리악손, 세프트리악손 소듐, 세푸록심, 세푸록심 소듐, 셀레콕십, 셀고시비르, 셀리프롤롤, 셀프로텍트, 세네스틴, 세니크리비록, 센사부딘, 센타나파딘, 세팔로스포린, 세랄리피모드, 세르둘라티닙, 세리티닙, 질산세륨, 세틸리스타트, 세트리진, 세트락세이트, 세비멜린, 케노데옥시콜산, 콜시부타민, 클로르헥시딘, 클로르마디논 아세테이트, 클로로겐산, 클로로퀸, 클로로옥소퀴놀린, 클로르페니라민, 클로르페니라민 말레에이트, 클로르페니라민 폴리스티렉스, 클로르탈리돈, 클로르탈리돈, 콜레칼시페롤, 콜산, 콜린 알포세레이트, 콜린 디에팔레스타트, 콜린 페노피브레이트, 시클레소니드, 시클로피록솔라민, 시클로스포린, 시도포비르, 시독세핀, 실라스타틴, 실라자프릴, 실니디핀, 실로스타졸, 시메티딘, 시나칼세트, 시네파지드 말레에이트, 신하이알루로네이트 소듐, 시니타프리드 타르트레이트, 시파르가민, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 시라파란타그, 시르카딘, 시사트라쿠륨 베실레이트, 시스플라틴, 시탈로프람, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 시티콜린, 시트룰린, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 클라불라네이트 포타슘, 클라불란산, 클라조센탄, 클레비디핀, 클레부딘, 클린다마이신, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 포스페이트, 클리오퀴놀, 클로바잠, 클로베타솔프로피오네이트, 클로베타솔프로피오네이트폼, 클로드론산, 클로파라빈, 클로파지민, 클로미프라민, 클로미프라민 하이드로클로라이드, 클로나제팜, 클로니딘, 클로니딘 하이드로클로라이드, 클로피도그렐, 클로피도그렐 베실레이트, 클로피도그렐 바이설페이트, 클로피도그렐 캄실레이트, 클로피도그렐 하이드로겐설페이트, 클로피도그렐 나파디실레이트, 클로피도그렐 레시네이트, 클로트리마졸, 클로자핀, 코바마미드, 코비시스타트, 코비메티닙, 코비프로스톤, 코데인, 코데인 폴리스티렉스, 콜키신, 콜레칼시페롤, 콜레세벨람, 콜레스틸란, 콜포르신 다로페이트, 콜포세릴 팔미테이트, 콜리스티메테이트 소듐, 코니밥탄, 코판리십, 코퍼히스티딘, 코르텍솔론 17 알파-프로피오네이트, 코시테칸, 크레놀라닙, 크리다니모드 소듐, 크리사보롤, 크리조티닙, 크로펠레머, 크롤리불린, 크로모글릭산, 크로몰린 소듐, 쿠타메신 다이하이드로클로라이드, 사이아노코발라민, 사이클리진 락테이트, 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드, 사이클로포스파미드 모노하이드레이트, 사이클로스포린, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, 사이타라빈, 사이타라빈 옥포스페이트,다비가트란 에텍실레이트, 다브라페닙, 다클라타스비르, 다코미티닙, 달바반신, 달세트라핍, 달팜프리딘, 달포프리스틴, 달테파린 소듐, 다나파로이드 소듐, 다나졸, 다니릭신, 다노프레비르, 단트롤렌 소듐, 다누세르팁, 다파코나졸, 다파글리플로진, 다파글리플로진 프로판다이올, 다피프라졸, 다피비린, 다폭세틴, 다프로두스타트, 답손, 다리페나신, 다리나파르신, 다루나비르, 다사부비르, 다사티닙, 다소트랄린, 다우노루비신, 데시타빈, 데쿠프레이트, 데팍티닙, 데페라시록스, 데페리프론, 데페록사민 메실레이트, 델플라자코르트, 데플렉시폴, 델라플록사신, 델라마니드, 델라프릴, 델라프릴 하이드로클로라이드, 델라비르딘, 데니불린, 데옥시안드로그라폴리드, 데르마탄설페이트, 데스플루레인, 데시프라민 하이드로클로라이드, 데슬로라타딘, 데스모프레신, 데스모프레신 아세테이트, 데소게스트렐, 데소니드, 데스벤라팍신, 듀덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 듀테포르핀, 중수소화 레보도파, 중수소화 벤라팍신, 듀테트라베나진, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 시페실레이트, 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱삼페타민, 덱사나비놀, 덱스페룸, 덱스케토프로펜 트로메타몰, 덱슬란소프라졸, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스프라미펙솔, 덱스라족산, 덱스소탈롤, 덱스트로암페타민 사카레이트, 덱스트로암페타민 설페이트, 덱스트로메토르판, 텍스트로메토르판 하이드로브로마이드, 덱스트로프로폭시펜, 디아세레인, 디아모르핀 하이드로클로라이드, 디안하이드로갈락티톨, 디아제팜, 디아족시데콜린, 디클로페낙, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 소듐, 디클로페나미드, 디사이클로플라틴, 디다노신, 디에노게스트, 디플루프레드네이트, 디곡신, 디호모감마-리놀렌산, 디하이드로에르고크리스틴, 디하이드로에르고타민, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 딜티아젬, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디메스나, 다이메틸 푸마레이트, 디미라세탐, 디노프로스톤, 다이페닐사이클로프로페논, 디프라글루란트, 디피리다몰, 디쿠아포솔 테트라소듐, 디리트로마이신, 디설펜톤 소듐, 디설피람, 디트라놀, d-메타돈, 도카르파민, 도세탁셀, 도시파르스타트, 도코사놀, 도페틸리드, 돌라세트론, 돌루테그라비르, 돔페리돈, 도나페닙 토실레이트, 도네페질, 도네페질 하이드로클로라이드, 도파민, 도라비린, 도리페넴, 도르졸라미드, 도르졸라미드 하이드로클로라이드, 도스말페이트, 독사쿠륨 클로라이드, 독사조신, 독사조신 메실레이트, 독세핀 하이드로클로라이드, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소필린, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독시사이클린, 독시사이클린 하이클레이트, 독실라민 석시네이트, 드로나비놀, 드로네다론, 드로스피레논, 드록시도파, D-타가토오스, 둘록세틴, 둘록세틴 하이드로클로라이드, 두타스테리드, 두벨리십, 에바스틴, 에베르코나졸, 엡셀렌, 에카베트, 에코나졸 니트레이트, 에코피팜, 에다라본, 에디복세틴, 에도네르픽 말레에이트, 에독사반, 에파투타존, 에파비렌즈, 에피나코나졸, 에플로르니틴, 에포니디핀 하이드로클로라이드, 에구알렌 소듐, 에이코사펜타엔산 모노글리세리드, 엘라피브라노르, 엘라골릭스, 엘라미프레티드, 엘바스비르, 엘데칼시톨, 엘레클라진, 엘레스클로몰 소듐, 엘레트립판, 엘리글루스타타르트레이트, 엘로빅시바트, 엘트롬보파그, 엘룩사돌린 다이하이드로클로라이드, 엘비테그라비르, 엠도가인, 에메다스틴, 에메라미드, 에믹수스타트, 에모뎁시드, 엠파글리플로진, 엠리카산, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 에날라프릴 말레에이트, 에나시데닙, 엔세니클린, 엔클로미펜 시트레이트, 엔코라페닙, 엔독시펜, 에노보사름, 에녹사신 글루코네이트, 에녹사신 소듐, 엔프로스틸, 엔타카폰, 엔타소불린, 엔테카비르, 엔테카비르 말레에이트, 엔티노스타트, 엔토스플레티닙, 엔트렉티닙, 엔잘루타미드, 엔자스타우린, 에파카도스타트, 에팔레스타트, 에페리손, 에페트라보롤, 에페드린 설페이트, 에피나스틴 하이드로클로라이드, 에피네프린, 에피루비신, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에피살반, 에피티닙, 에플레레논, 에포프로스테놀, 에프리스테리드, 에프로디세이트, 에프로사르탄, 엡타플라틴, 에라바사이클린, 에르다피티닙, 에르도스테인, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙, 에르타페넴, 에르테베렐, 에르투글리플로진, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 스티노프레이트, 에스시탈로프람, 에스케타민, 에스케타민 하이드로클로라이드, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 에소메프라졸, 에소메프라졸 마그네슘, 에소메프라졸 스트론튬, 에소메프라졸, 에스테트롤, 에스트라다이올, 에스트라다이올 아세테이트, 에스트라다이올 사이피오네이트, 에스트라다이올 발레레이트, 에스트로다이올, 에스트로겐, 에수베라프로스트 소듐, 에스조피클론, 에타미카스타트, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 에타셀렌, 에티닐 에스트라다이올, 에틸 하이드로겐 푸마레이트 칼슘, 에틸 하이드로겐 푸마레이트 마그네슘, 에틸 하이드로겐 푸마레이트 아연, 에티닐 에스트라다이올, 에티드론산, 에티미신 설페이트, 에티리노테칸 페골, 에티졸람, 에토돌락, 에토노게스트렐, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토리콕시브, 에트라비린, 에트리파밀, 유파틸린, 에베나미드 하이드로클로라이드, 에베롤리무스, 에보포스파미, 에보글립틴, 엑세메스탄, 엑센딘(9-39), 엑세포르피늄 클로라이드, 에자티오스타트, 에제티미베, 에주트로미드, 파돌미딘, 파드로졸, 팔다프레비르, 팔레칼시트리올, 팜시클로비르, 파미티닙, 파모티딘, 팜프리딘, 파로페넴, 파시티반트 클로라이드, 파소라세탐, 파수딜, 파수딜 하이드로클로라이드, 파수딜 메실레이트, 파비피라비르, 페바르바메이트, 페북소스타트, 페도바파곤, 펠바메이트, 펠비낙 트로메타몰, 펠로디핀, 페미트라, 펜플루라민 하이드로클로라이드, 페노밤, 페노피브레이트, 페노피브르산, 페놀도팜, 페노테롤, 펜레티니드, 펜타닐, 펜타닐 시트레이트, 펜티코나졸, 페르마게이트, 페릭 시트레이트, 페릭 말톨, 페루목시톨, 페소테로딘 푸마레이트, 페비피프란트, 펙시니다졸, 펙소페나딘, 피브린 실란트, 피브리노겐, 피브리노겐 실란트, 피닥소미신, 필라네십, 필고티닙, 필로시클로비르, 피마포르핀, 피마사르탄, 피나플록사신, 피나플록사신 하이드로클로라이드, 피나스테리드, 피네레논, 핀골리모드, 피파메졸, 피르테칸 페골, 플레카이니드, 플레록사신, 플리반세린, 플로목세프, 플록수리딘, 플루아졸레팔리, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루마티닙, 플루마제닐, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오라파신, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 플루피르틴, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜 악세틸, 플루르비프로펜 소듐, 플루리트로마이신, 플루티카손, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루트리마졸, 플루바스타틴, 플루복사민, 엽산, 폴리네이트, 폴리움 징크고, 포메피졸, 포나델파르, 폰다파리눅스 소듐, 포레티닙, 포르메스탄, 포르모테롤, 포르모테롤 푸마레이트, 포로데신, 포삼프레나비르, 포사프레피탄트, 포스브레타불린, 포스브레타불린 다이소듐, 포스플루코나졸, 포스포마이신, 포스포마이신 다이소듐, 포스포마이신 트로메타몰, 포시노프릴, 포시노프릴 소듐, 포스미도마이신, 포스페니토인, 포스프로포폴, 포스라부코나졸, 포스타마티닙, 포스템사비르 트로메타민, 포타글립틴 벤조에이트, 포테무스틴, 프로바트립탄, 프루퀸티닙, 프도스테인, 플베스트란트, 푸나피드, 푸로세미드, 푸시드산, 가바펜틴, 가바펜틴에나카르빌, 가벡세이트 메실레이트, 가사이클리딘, 가도부트롤, 가도베르세타미드, 가독세테이트 다이소듐, 갈란타민, 갈레테론, 갈리데시비르, 질산갈륨, 갈루니세르팁, 감보그산, 가낙솔론, 간시클로비르, 가네테스핍, 가니렐릭스 아세테이트, 가레녹사신, 가티플록사신, 가티플록사신 메실레이트, 게다톨리십, 게피티닙, 젬카빈, 젬시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬피브로질, 제미플록사신, 제미글립틴, 제미글립틴 타르타르산, 제니스테인, 젠타미신, 젠티오피크린, 제피론, 제포티다신, 제스토덴, 제스트리논, 티몰롤 말레에이트, 길테리티닙, 짐머라실, 진세노시드C-K, 진세노시드Rg3, 기비노스타트, 글라스데깁, 글라티라머 아세테이트, 글레카프레비르, 글레사티닙 글리콜레이트, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글루포스파미드, 글루타민, 글루타티온 아르세녹사이드, 글리세롤 페닐부티레이트, 글리코피로늄, 글리코피로늄 브로마이드, 글리코피로늄 토실레이트, 글리시리진산, 강글리오시드, 골로티모드, 고소글립틴, 그라니세트론, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 그라조프레비르, 구아이페네신, 구아이메살, 구안파신, 구스페리무스 트라이하이드로클로라이드, 헤모필루스 인플루엔자, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로판트린, 할로메타손, 힐론, 헤마토포르피린, 헤메아르기네이트, 헤모코아귤라제 아쿠투스, 헤파린, 헤르비론(Herbiron), 헤트롬보파그, 헥스텐드, 히게나민 하이드로클로라이드, 히스타민 다이하이드로클로라이드, HPPH 감광제, 인간 아포-트랜스페린, 인간 플라스미노겐, 휴페르진A, 하이알루로네이트 소듐, 하이드랄라진, 하이드로클로라이드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로코돈, 하이드로코돈 바이타르트레이트, 하이드로코돈 폴리스티렉스, 하이드로코르티손, 과산화수소, 하이드로모르폰, 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 하이드록소코발라민, 하이드록시카르바미드, 하이드록시클로로퀸, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 하이드록시사플오르 옐로우A, 하일라스탄, 하이퍼리신, 하이포에스톡시드, 이반드로네이트, 이반드론산, 이베로가스트N, 이보두탄트, 이부르티닙, 이부딜라스트, 이부프로펜, 이부틸리드, 이부틸리드 푸마레이트, 이카리틴, 이클라프림, 이코사부테이트, 이코사펜트, 이코사펜트 에틸, 이코사펜트 에틸 에스테르, 이코티닙 하이드로클로라이드, 이달로피르딘, 이다사누틀린, 이데베논, 이델랄리십, 이독수리딘, 이드로녹실, 이페트로반, 이페트로반 소듐, 이구라티모드, 일란소프라졸, 일라프라졸, 일로페리돈, 일로프로스트, 일로프로스트 베타덱스클라트레이트, 이마티닙, 이마티닙 메실레이트, 이메글리민, 이미다페나신, 이미다프릴, 이미다졸 살리실레이트, 이미돌 하이드로클로라이드, 이미글립틴 다이하이드로클로라이드, 이미페넴, 이미퀴모드, 이미소파셈 망간, 임레콕시브, 인카드론산, 인코보툴리눔 독소, 인다카테롤, 인다카테롤 말레에이트, 인다파미드, 인델록사진, 인디미테칸, 인디나비르, 인디세트론, 인도메타신, 인도라민, 인도테칸, 인독시모드, 이네칼시톨, 인피그라티닙, 인가비린, 인게놀 메부테이트, 흡입형 아질산나트륨, 제2철 카르복시말토스, 이노신, 인테피르딘, 아이오디코나졸, 이파타세르팁 다이하이드로클로라이드, 이프라글리플로진, 이프라트로피움, 이프라트로퓸 브로마이드, 입타칼림, 이르베사르탄, 이리노테칸, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 수크로소페이트, 이로풀벤, 철 아이소말토시드1000, 철 단백질 석시닐레이트, 이로수스타트, 이르소글라딘 말레에이트, 이사부코나조늄 클로라이드/설페이트, 아이소디부트, 아이소플루레인, 아이소니아지드, 아이소프로필 우노프로스톤, 아이소소르비드 다이니트레이트, 아이소소르비드 모노니트레이트, 아이소스테비올, 아이소티아플루딘, 아이소트레티노인, 이스라디핀, 이스타록심, 이스트라데필린, 이타시티닙, 이토프리드 하이드로클로라이드, 이트라코나졸, 이바브라딘 헤미설페이트, 이바브라딘 하이드로클로라이드, 이바카프토르, 이버멕틴, 이보시데닙, 아플리베르셉트, 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 칼리크레인, 강베이드(kangbeide), 케타민, 케탄세린, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜, 케베트린, 쿠코아민B 메실레이트, L-4-클로로키누레닌, 락시디핀, 라코사미드, 락티톨, 라다릭신, 라도스티길, 라플루니무스, 라푸티딘, 라미부딘, 라모트리긴, 란디올롤, 란디올롤 하이드로클로라이드, 라니나미비르 옥타노에이트, 라노코나졸, 란소프라졸, 탄산란탄, 라파티닙, 라퀴니모드, 라로무스틴, 라스미디탄, 라소폭시펜, 라타노프로스트, 라타노프로스텐 부노드, 라우플루미드, 레디파스비르, 레파물린, 레플루노미드, 렘보렉산트, 레날리도미드, 렌티난, 렌티난 설페이트, 렌티난 바이랄, 렌바티닙 메실레이트, 레르카니디핀, 레시누라드, 레테프리님, 레테르모비르, 레트로졸, 류신, 류프로렐린 아세테이트, 레발부테롤, 레발부테롤 하이드로클로라이드, 레바미솔, 레밤로디핀, 레밤로디핀 베실레이트, 레밤로디핀 말레에이트, 레베티라세탐, 레보부피바카인, 레보카바스틴, 레보카비스틴 하이드로클로라이드, 레보카르니틴, 레보세티리진 다이하이드로클로라이드, 레보도파, 레보독사조신 메실레이트, 레보플록사신, 레보케토코나졸, 레보밀나시프란, 레보나디플록사신 아르기닌 염, 레보노르게스트렐, 레보노르게스트렐 부타노에이트, 레보-펜사이노네이트 하이드로클로라이드, 레보르니다졸, 레보르파놀, 레보시멘단, 레보티록신 소듐, 레보투스, L-글루타민, 리도케인, 리피테그라스트, 리구스트라진 하이드로클로라이드, 리마프로스트, 리나글립틴, 리네졸리드, 리오티로닌, 리오티로닌 소듐, 리포빈, 리포솜 커큐민, 리포테이코산, 리라나프테이트, 리스덱삼페타민, 리시노프릴, 리소필린, 리수리드 하이드로겐 말레에이트, 리튬 시트레이트, 리튬 석시네이트, 릭시밥탄, 로바플라틴, 로베글리타존, 로데나필 카르보네이트, 로펙시딘, 로메플록사신, 로메리진, 로메리진 다이하이드로클로라이드, 로미타피드, 로나파르닙, 로니다민, 로페라미드, 로페라미드 옥사이드, 로피나비르, 로라타딘, 로라제팜, 로르카세린, 로레디플론, 로를라티닙, L-오르니틴L-아스파르테이트, 로목시캄, 로사르탄, 로사르탄 포타슘, 로스마피모드, 로테프레드놀 에타보네이트, 로바스타틴, 록사핀, 록소프로펜, L-프라지퀀텔, 루비프로스톤, 루칸톤, 루세라스타트, 루시낙탄트, 루시타닙 하이드로클로라이드, 룰리코나졸, 루마카프토르, 루마테페론 톨루엔 설포네이트, 루메판트린, 루미라콕십, 루나칼시폴, 루라시돈, 루르비넥테딘, 루세오글리플로진 하이드레이트, 루수트롬보파그, 라이신 아세틸살리실레이트, 마시모렐린, 마시텐탄, 마페니드, 탄산마그네슘, 마그네슘 아이소글리시리지네이트, 망가포디피르, 마니디핀, 마니디핀 다이하이드로클로라이드, 만니톨, 마라비록, 마리바비르, 마리조밉, 마실루카스트, 마시티닙, 마보글루란트 막사칼시톨, 메벤다졸, 메비폰, 메카밀아민, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메플로퀸, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 메이수오슐리, 멜레보도파, 멜록시캄, 멜팔란, 멜팔란 플루페나미드 하이드로클로라이드, 메만틴, 메만틴 하이드로클로라이드, 메나디온 소듐 바이설파이트, 메나테트레논, 메파크린, 메퀴놀, 메르캅타민, 메르캅타민 바이타르트레이트, 메르캅타민 하이드로클로라이드, 메르캅토퓨린, 메레스티닙, 메로페넴, 메로토신, 메살라민, 메살라진, 메타카비르, 메타독신, 메타미졸 소듐, 메탁살론, 메테르골린, 메트포르민, 메트포르민 하이드로클로라이드, 메타돈, 메타졸아미드, 메토트렉세이트, 메톡시플루란, 메틸아미노레불리네이트 하이드로클로라이드, 메틸날트렉손 브로마이드, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메틸티오니늄 클로라이드, 메티로신, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 석시네이트, 메트리포네이트, 메트로니다졸, 메티라폰, 멕실레틴, 미베프라딜, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 미다졸람, 미다졸람 하이드로클로라이드, 미도드린, 미도스타우린, 미파무르티드, 미페프리스톤, 미갈라스타트, 미글리톨, 미글루스타트, 밀나시프란, 밀리논, 밀테포신, 미나프린, 미노사이클린, 미노사이클린 하이드로클로라이드, 미노드론산, 미녹시딜, 미라베그론, 미리플라틴 하이드레이트, 미로데나필, 미로데나필 하이드로클로라이드, 미로가발린, 미르타자핀, 미소프로스톨, 미티글리니드, 미토마이신, 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미보틸레이트, 미졸라스틴, 미조리빈, 모세티노스타트 다이하이드로브로마이드, 모클로베미드, 모다피닐, 독시사이클린, 모디파판트, 모엑시프릴, 모페졸락, 몰리두스타트, 몰린돈 하이드로클로라이드, 모멜로티닙, 모메타손, 모네판텔, 모노암모늄 글리시리지네이트, 모노벤존, 모노소듐 알파루미놀, 모노테르펜 페릴릴 알코올, 몬테루카스트, 몬테루카스트 소듐, 몬몰리로나이트, 모라시진, 모리니다졸, 모르핀, 모르핀 글루쿠로니드, 모르핀 피타바스타틴, 모르핀 설페이트, 모르포티아딘 메실레이트, 모사프리드, 모톨리모드, 목시덱틴, 목시플록사신, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 목소니딘, 목소니딘 하이드로클로라이드, 모자밥탄, 무파르포스타트 소듐, 무피로신, 마이코박토비르, 마이코페놀레이트 모페틸, 미리스틸 니코티네이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나부메톤, N-아세틸시스테인, 나시스텔린, 나디플록사신, 나돌롤, 나드로파린 칼슘, 나프티핀 하이드로클로라이드, 나프토피딜, 날부핀, 날부핀 세바케이트, 날데메딘, 날푸라핀, 날메펜, 날록세골, 날록손, 날록손 하이드로클로라이드, 날트렉손, 날트렉손 하이드로클로라이드, 날루조탄, 난드롤론 데카노에이트, 나파부카신, 나파졸린, 나프토퀸, 나프록센, 나프록센 소듐, 나쿼티닙 메실레이트, 나라트립탄, 나를라프레비르, 나사파퀘, 나사루플라세, 나스토라제피드 칼슘, 나테글리니드, 나바메펜트, 나자르티닙, 네비볼롤, 네쿠파라닙, 네다플라틴, 네도크로밀, 넬라라빈, 넬피나비르, 넬로탄세린, 네모나프리드, 네모녹사신, 네오안드로그라폴리드, 네오삭시톡신, 네오스티그민 메틸설페이트, 네파두탄트, 네파페낙, 네피카스타트, 네폴롱, 네라멕산, 네라티닙, 네리드론산, 네타르수딜, 네틸미신, 네투피탄트, 네비라핀, 니아신, 니카르디핀, 니세르골린, 니코란딜, 니코티플로린, 니코틴, 니코틴산, 니코우사미드, 니페디핀, 니페칼란트, 니페비록, 니푸르티목스(Nifurtimox), 니푸르지드, 니코마이신, 닐로티닙, 닐루타미드, 닐바디핀, 니메술리드, 니모디핀, 니모라졸, 닌게티닙, 닌테다닙, 니라파립, 니솔디핀, 니타족사니드, 니티시논, 니트렌디핀, 니트리콕사이드, 니트로글리세린, 니트로글리세린, 니자티딘, 녹사반, 놀라트렉세드, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노르에피네피린, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에틴드론 에난테이트, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르플록사신, 노르게스티메이트, 노리보가인, 노르우루소데옥시콜산, 오베티콜산, 옥테니딘, 옥토하이드로아미노아크리딘 석시네이트, 옥트레오티드, 옥트레오티드 하이드로클로라이드, 오달라스비르, 오다나카팁, 오디파르실, 오플록사신, 올란자핀, 올라파립, 올레속심, 올리세리딘, 올메사르탄, 올메사르탄 실렉세틸, 올메사르탄 메독소밀, 올로다테롤, 올로다테롤 하이드로클로라이드, 올로파타딘, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 올프리논, 올살라진, 올티프라즈, 오마세탁신 메페석시네이트, 오마다사이클린, 오마리글립틴, 오마벨록솔론, 옴비타스비르, 오메캄티브메카르빌, 오메가-3 카르복실산, 오메프라졸, 오미가필, 오모코나졸, 오날레스핍, 오나프리스톤, 온단세트론, 온델로프란, 오피카폰, 오피프라몰, 메틸페니데이트, 오르시노시드, 오릴로티모드, 오리타반신, 오를리스타트, 오르니틴 페닐아세테이트, 오르노프로스틸, 오르타탁셀, 오르테로넬, 오르토비스크, 오르베피탄트, 오셀타미비르, 오실로드로스타트, 오시메르티닙, 오시리스 펠룸(Osiris Phleum) 프라텐스, 오스페미펜, 오테라실 포타슘, 오테세코나졸, 옥살리플라틴, 옥살로아세트산, 옥산드롤론, 옥사제팜, 옥스카르바제핀, 옥스펜다졸, 산화된 글루타티온 소듐, 옥시라세탐, 옥시부티닌, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 옥시코돈, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 옥시모르폰, 옥시토신, 오자그렐, 오자그렐 하이드로클로라이드, 오자그렐 소듐, 오자니모드, 오제녹사신, 파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파크리티닙, 팔보시클립, 팔리페리돈, 팔리페리돈 팔미테이트, 팔미드롤, 팔로노세트론, 팔로바로텐, 파미드로네이트 다이소듐, 판크렐리파제, 파니페넴, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕십, 파리칼시톨, 파리타프레비르, 파르나파린 소듐, 파로그렐릴, 파로모마이신, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 파록세틴 메실레이트, 파티로머 칼슘, 파투필론, 파조파닙, 파주플록사신, 파주플록사신 메실레이트, 페프칼시톨, 페피시티닙, 페길화 아포-필그라스팀, 펠루비프로펜, 페마피브레이트, 페메트렉세드 다이소듐, 페미롤라스트, 페미롤라스트 포타슘, 페미롤라스트 소듐, 펜시클로비르, 페네하이클리딘 하이드로클로라이드, 펜타미딘, 펜테테이트 칼슘 트라이소듐, 펜테테이트 아연 트라이소듐, 펜테트라졸, 펜토산 폴리설페이트 소듐, 펜토스타틴, 펜톡시필린, 페라미비르, 페람파넬, 퍼클로존, 페레티노인, 퍼플레나펜트, 퍼플루브론에멀젼, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 페르골리드, 퍼헥실린 말레에이트, 페리포신, 페린도프릴, 페린도프릴 아르기닌, 페로스피론, 페보네디스타트, 펙시다르티닙, 파고바이오덤(PhagoBioDerm), 펜클로벤피론, 페네틸 아이소티오시아네이트, 페녹시벤자민 하이드로클로라이드, 펜테르민, 펜테르민 하이드로클로라이드, 펜톨라민 메실레이트, 페닐부티레이트, 페닐에프린, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 페니토인, 포스파지드, 피브렌타스비르, 피시바닐, 피크롤리브, 피크로포도필린, 피도티모드, 필로카르핀, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 필시카이니드, 피마세르팁 하이드로클로라이드, 피마반세린, 피메크롤리무스, 피모벤단, 피노셈브린, 피노메토스타트, 피오글리타존, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 피팜페론, 피페쿠로늄, 피페라실린, 피페라실린 소듐, 피페라퀸, 피페라퀸 포스페이트, 피페리돈 하이드로클로리듐, 피페린, 피페르펜톤 아민, 피라세탐, 피라루비신, 피르페니돈, 피르메놀, 피로멜라틴, 피로티닙, 피록시캄, 피록시캄베타덱스, 피타바스타틴, 피타바스타틴 칼슘, 피톨리산트, 픽산트론, 플라조미신, 플레코나릴, 플레릭사포르, 플리나불린, 포카파비르, 하이드로모르폰, 포도필록스, 폴라프레징크, 폴마콕십, 폴리다틴, 폴리옥시도늄, 포마글루메타드 메티오닐, 포말리도미드, 포나티닙, 포네시모드, 포르피머 소듐, 포사코나졸, 포시펜, 중탄산칼륨, 포타슘 시트레이트, 포타슘 클라불라네이트, 포지오티닙, 프라시노스타트, 프라데포비르, 프랄라트렉세이트, 프라미펙솔, 프라미라세탐, 프란루카스트, 프란루카스트 하이드레이트, 프라스테론, 프라수그렐, 프라바스타틴, 프라조신, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐포스페이트, 프레드니손, 프레가발린, 프렘프로, 프레사타토비르, 프레토마니드, 프레비데르신, 프렉사세르팁, 프리도피딘, 프릴로카인, 프리텔리비르, 프로카테롤 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진, 프로클로르페라진 말레에이트, 프로페자임, 프로게스테론, 프로게스토겐, 프로게스토겐 다이에노게스트, 프로구아닐, 프로메타진, 프로미틸, 프로파페논, 프로파게르마늄, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 프로스타트, 프록소돌롤, 프루칼로프리드, 프룰리플록사신, 프루리솔, 불용성 프러시안 블루, 슈도에페드린, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 푸에라린, 푸퀴티닙 메실레이트, 피라진 아마이드, 피리독사민 다이하이드로클로라이드, 피리독신 하이드로클로라이드, 피리메타민, 피로나리딘, 피롤티닙 말레에이트, 쿠아제팜, 쿠에티아핀 푸마레이트, 쿠에티아핀, 퀴나골리드 하이드로클로라이드, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴니딘 설페이트, 퀴닌 설페이트, 퀴누프리스틴, 퀴시노스타트, 퀴자르티닙 다이하이드로클로라이드, 라베프라졸, 라베프라졸 소듐, 라벡시모드, 라세카도트릴, 라데졸리드, 라도티닙, 랄피나미드, 랄리메티닙, 랄리네파그, 랄록시펜, 랄테그라비르, 랄티트렉세드, 라마트로반, 라멜테온, 라미프릴, 라모세트론, 라니티딘, 라니티딘 비스무트 시트레이트, 라놀라진, 라사길린, 라비다스비르 하이드로클로라이드, 락사트리긴, 레바미피드, 레바스티닙, 레복세틴, 레복세틴 메실레이트, 레실리십 소듐, 레코플라본, 레다포르핀, 이부프로펜, 나프록센, 글리코피로늄 브로마이드, 레파메티닙, 레고라페닙, 렐레박탐, 렐레노프리드, 렐루골릭스, 레메글루란트, 레미펜타닐, 레미펜타닐 하이드로클로라이드, 레미마졸람, 레미마졸람 토실레이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 레파글리니드, 레파릭신, 레피리나스트, 암렉사녹스, 클로르사이클리진 하이드로클로라이드, 부실라민, 구아나벤즈, 마진돌, 날트렉손, 니티시논, 온단세트론, 파세토페란, 레티가빈, 로시글리타존, 소듐 페닐부티레이트, 레시니페라톡신, 레시퀴모드, 레스미노스타트, 레스베라트롤, 레타글립틴, 레타파물린, 레티가빈, 레틴산, 레토시반, 레바프라잔, 레베페나신, 레비파린 소듐, 레인, 레늄-186 에티드로네이트, 리바비린, 리보시클립, 리콜리노스타트, 리디닐라졸, 리도스틴, 리파부틴, 리팜피신, 리파마이신, 리파펜틴, 리팍시민, 리고세르팁 소듐, 릴라플라딥, 릴피비린, 릴피비린 하이드로클로라이드, 릴루졸, 리만타딘, 리메포리드, 리멕솔론, 리오시구아트, 리파수딜 하이드로클로라이드 하이드레이트, 리세드로네이트 소듐, 리스페리돈, 리토나비르, 리바록사반, 리바스티그민, 리비판셀 소듐, 리자트립탄, 리자트립탄 벤조에이트, 루물라티온, 로실레티닙, 로플루밀라스트, 로키타마이신, 롤라피탄트, 로무르티드, 로나칼레레트, 로네파르스타트, 로노프테린, 로피니롤, 로피니롤 하이드로클로라이드, 로피바카인, 로즈벵갈 소듐, 로시글리타존, 로시글리타존 말레에이트, 로시글리타존 소듐, 로스타푸록신, 로수바스타틴, 로수바스타틴 칼슘, 로티고틴, 로바티렐린, 록사두스타트, 록시트로마이신, 루비테칸, 루카파립 포스페이트, 루피나미드, 루플록사신, 루파타딘, 룩솔리티닙, S-(-)-오르니다졸 포스페이트 다이소듐, 사바루비신, 사쿠비트릴, 사피나미드, 살부타몰, 살부타몰 설페이트, 살리사이클산, 살메테롤, 살메테롤 지나포에이트, 살루브리날, 살비신, 사마륨(153Sm) 렉시드로남, 사미도르판, S-암로디핀 니코티네이트, 사파시타빈, 사프로프테린, 사프로프테린 다이하이드로클로라이드, 사퀴나비르, 사라카티닙, 사레사이클린, 사로글리타자르, 사르포그렐레이트 하이드로클로라이드, 사볼리티닙, 삭사글립틴, 스코폴라민, 스코르피온베놈, 오메가-3 다가불포화 지방산, 세크니다졸, 세게스테론 아세테이트, 셀레길린, 셀레길린 하이드로클로라이드, 셀레프레신, 셀렉지파그, 셀리시클립, 셀리넥소르, 셀리시스타트, 셀루메티닙, 셀루람파넬, 세프라놀론, 세라트로다스트, 세를로피탄트, 세르타코나졸, 세르타코나졸 니트레이트, 세르틴돌, 세르트랄린, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 세티피프란트, 세벨라머 카르보네이트, 세벨라머 하이드로클로라이드, 세비테로넬, 세보플루란, 세부파린 소듐, 시부트라민 말레에이트, 시부트라민 메실레이트, 실데나필, 실데나필 시트레이트, 실리비닌 다이하이드로겐 석시네이트, 실미타세르팁, 실로도신, 실버 설파디아진, 시메프레비르, 심미테칸 하이드로클로라이드, 시모토티닙 하이드로클로라이드, 심바스타틴, 시노테시안, 시포니모드, 시롤리무스, 시타플록사신, 시타글립틴, 시타글립틴 포스페이트, 시벨레스타트, 시조피란, 스밀라게닌, S-모다피닐, 소부족산, 소듐 에시네이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 중탄산나트륨, 소듐 크로모글리케이트, 소듐 제2철 글루코네이트 복합체, 소듐 글리시디다졸, 소듐 구알레네이트, 소듐 하이알루로네이트, 소듐 이반드로네이트, 질산나트륨, 아질산나트륨, 소듐 옥시베이트, 소듐 페닐아세테이트, 소듐 페닐부티레이트, 소듐 폴리설티오네이트, 소듐 프라스테론설페이트, 소듐 피루베이트, 소듐 타우로콜레이트, 티오황산나트륨, 나트륨 지르코늄 사이클로규산염, 소포스부비르, 소프피로늄 브로마이드, 솔라베그론, 솔리페나신, 솔리트로마이신, 소니데깁, 소놀리십, 소포카르핀, 소포리딘 하이드로클로라이드, 소라페닙, 소르비톨, 소타글리플로진, 소티리모드, 소트라스타우린, 소틸리즈, 소바프레비르, 스파르플록사신, 스파르센탄, 스페브루티닙, 스피라프릴, 스피로놀락톤, 스쿠알라민, 스탄소포르핀, 스타부딘, S-테나토프라졸, 스테프로닌, 스티리펜톨, 스트렙토조신, 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 라넬레이트, 석신산, 수크랄페이트, 수크로제2철 옥시수산화물, 수펜타닐, 수프탈란징크, 수감마덱스, 술박탐, 술박탐 소듐, 술카르딘 설페이트, 설파메톡시피라진, 설파살라진, 설파티닙, 설포닐우레아, 설포라판, 설포탄시논 소듐, 설린닥, 설로덱시드, 설파메톡사졸, 설티암, 수마트립탄, 수마트립탄 석시네이트, 수니티닙, 선스톤, 수플라신, 수플라타스트 토실레이트, 수라민 소듐, 베라파밀 하이드로클로라이드, 릴피비린, 수테졸리드, 수보렉산트, 타칼시톨, 타크린, 타크롤리무스, 타달라필, 타파미디스, 타페노퀸, 타플루프로스트, 타폭시파린 소듐, 탈라데깁, 탈라포르핀, 탈라조파립, 탈리펙솔, 탈티렐린, 타미바로텐, 타목시펜, 탐설로신, 탐설로신 하이드로클로라이드, 탄도스피론, 타네스피마이신, 타펜타돌, 타라페나신, 타렌플루르빌, 타를록소티닙 브로마이드, 타셀리십, 타시멜테온, 타스퀴니모드, 타바보롤, 타빌레르미드, 타자로텐, 타제메토스타트, 타조박탐, 타조박탐 소듐, 테비페넴 피복실, 테카르파린, 테코비리마트, 텍토리게닌 소듐 설포네이트, 테디사밀, 테티졸리드 포스페이트, 테피노스타트, 테가푸르, 테가세로드, 테이코플라닌, 텔라프레비르, 텔라프리스톤 아세테이트, 텔라티닙, 텔비부딘, 텔리트로마이신, 텔미사르탄, 텔로트리스타트 에티프레이트, 테마노그렐, 테모카프릴, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테날리십, 테나파노르, 테넬리글립틴, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 다이피복실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테녹시캄, 테포티닙, 테프레논, 테라메프로콜, 테라조신, 테르비나핀, 테르비나핀 하이드로클로라이드, 테르구리드, 테리플루노미드, 테세바티닙, 테소펜신, 테스토스테론, 테스토스테론 운데카노에이트, 테트라베나진, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 테트라하이드로칸나비디올, 테트라티오몰리브데이트, 테트리졸린, 테자카프토르, 탈리도미드, 텔리아티닙, 테오필린, 테라페우틱, 티아지드, 티에노르핀 하이드로클로라이드, 티오테파, 트롬빈, 트롬보레둑틴, 티록신, 티아가빈, 티아넵틴, 티볼론, 티카그렐로르, 티클로피딘, 티게사이클린, 틸루드로네이트 다이소듐, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 틴다막스, 티니다졸, 틴자파린 소듐, 티오코나졸, 티오프로닌, 티오트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드 모노하이드레이트, 티펠루카스트, 티페피딘 히벤제이트, 티피파르닙, 티피라실 하이드로클로라이드, 티프라나비르, 티라파자민, 티라셈티브, 티릴라자드, 티로피반, 티로피반 하이드로클로라이드, 티반티닙, 티보자닙, 티자니딘, 토브라마이신, 토코페르솔란, 토코레티네이트, 토파시티닙, 토포글리플로진, 톨카폰, 톨리미돈, 톨페리손, 톨테로딘, 톨테로딘 타르트레이트, 톨밥탄, 토나베르사트, 토피라메이트, 토피록소스타트, 토포테칸, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토라세미드, 토레포란트, 토레미펜, 토세도스타트, 토수플록사신, 토트롬보파그, 토자데난트, 트라벡테딘, 트라보데노손, 트라디피탄트, 트라마돌, 트라마돌 하이드로클로라이드, 트라메티닙, 트란돌라프릴, 트라넥삼산, 트라닐라스트, 트랜스크로세티네이트-소듐, 트랜스에피텔리알 리보플라빈, 트랜틴테롤 하이드로클로라이드, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레할로스, 트렐라글립틴 석시네이트, 트레오설판, 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 다이올아민, 트레티노인, 트리암시놀론 아세토니드, 트리아핀, 트리아졸람, 트리벤디미딘, 트리클로르메티아지드, 트리시리빈, 트리클라벤다졸, 트리클로카르반, 트리엔틴 하이드로클로라이드, 트리파로텐, 트리플루리딘, 트리플루살, 트리헵타노인, 트리로스탄, 트리메부틴3-티오카르바모일-벤젠설포네이트, 트리메부틴 토실레이트, 트리메게스톤, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 삼질산염, 트라이포타슘 디시트레이토비스무테이트, 트로피네티드, 트로피카미드, 트로피세트론, 트로스퓸클로라이드, 트로바플록사신, 트록시피드, 투카티닙, 툴로부테롤, 틸레르디핀 하이드로클로라이드, 우베니멕스, 우비데카레논, 우브로게판트, 우데나필, 울리나스타틴, 울리프리스탈, 울릭세르티닙, 울로베타솔, 우메클리디늄, 우메클리디늄 브로마이드, 우파모스타트, 우프로세르팁, 우라실, 우라피딜, 우리딘 트라이아세테이트, 우로아시티데스, 우르소데옥시콜산, 우르솔산, 바보르박탐, 바다두스타트, 발라시클로비르, 발라시클로비르 하이드로클로라이드, 발베나진, 발데콕십, 발간시클로비르, 발로마시클로비르 스테아레이트, 발프로산, 발루비신, 발사르탄, 발사트란 트라이소듐 헤미펜타하이드레이트, 반코마이신, 반코마이신 하이드로클로라이드, 반데타닙, 바니프레비르, 바녹세린, 바펜다비르, 바르데나필 하이드로클로라이드, 발레니클린, 바리테나, 바를리티닙, 바티퀴논, 바벨타, 벨리파립, 벨파타스비르, 벨루세트라그, 베무라페닙, 베네토클락스, 벤라팍심, 벤라팍심 하이드로클로라이드, 베폴록사머, 베라파밀, 베라파밀 하이드로클로라이드, 베르디넥소르, 베레겐, 베리시구아트, 베리누라드, 베르나칼란트, 베르나칼란트 하이드로클로라이드, 베로수딜, 베르테포르핀, 베루베세스타트, 베루불린, 베사톨리모드, 베스나리논, 비베그론, 비카그렐, 비가바트린, 빌란테롤, 빌란테롤 트리페나테이트, 빌라프리산, 빌라조돈, 빌다글립틴, 빈크리스틴 설페이트, 빈플루닌, 비노렐빈, 빈포세틴, 빈타폴리드, 비랄림-C, 비스모데깁, 비스투세르팁, 비타민 E 니코티니케이트, 비조미틴, 보글리보스, 볼라세르팁, 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트, 보노프라잔 푸마레이트, 보라팍사르, 보리코나졸, 보리노스타트, 보르티옥세틴, 보르티옥세틴 하이드로브로마이드, 보사록신, 복실라프레비르, 와르파린, 제밀로피반, 이미타스비르, 욘케나필, 자보플록사신, 자피플루카스트, 잘시타빈, 잘레플론, 잘토프로펜, 자미카스타트, 자나미비르, 제미스타틴(zemiStatin), Z-엔독시펜 하이드로클로라이드, 지보텐탄, 지데박탐, 지도부딘, 질레우톤, 아연 아세테이트, 지노스타틴 스티말라머, 지프라시돈, 조페노프릴, 조게닉스, 졸레드로네이트 D,L-라이신 모노하이드레이트, 졸레드로네이트 다이소듐, 졸레드론산, 졸리플로다신, 졸미트립탄, 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트, 조니사미드, 조피클론, 조테핀, 주캅사이신, 주클로펜틱솔, 및 주레티놀 아세테이트.
소정 실시 형태에서, 전통 중약은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아벨모스키 코롤라(Abelmoschi Corolla), 아브리 헤르바(Abri Herba), 경마자(Abutili Semen), 오갈피 외피(Acanthopanacis Cortex), 가시오갈피(Acanthopanacis Senticosi Radix Et Rhizoma Seu Caulis), 오갈피 추출물(Acanthopanax Extract), 신초(Achilleae Herba), 우슬(Achyranthis Bidentatae Radix), 초오 박층(Aconiti Kusnezoffii Folium), 천오제(Aconiti Kusnezoffii Radix Cocta), 초오(Aconiti Kusnezoffii Radix), 부자(Aconiti Lateralis Radix Praeparata), 천오제(Aconiti Radix Cocta), 부자(Aconiti Radix), 창포(Acori Calami Rhizoma), 석창포(Acori Tatarinowii Rhizoma), 사삼(Adenophorae Radix), 밤나무 추출물(Aesculi Semen), 살무사(Agkistrodon), 용아초(Agrimoniae Herba), 저백피(Ailanthi Cortex), 조개나물(Ajugae Herba), 목통(Akebiae Caulis), 예지자(Akebiae Fructus), 합환피(Albiziae Cortex), 합환화(Albiziae Flos), 질경이택사(Alismatis Rhizoma), 양파 추출물(Allii Macrostemonis Bulbus), 인경(Allii Sativi Bulbus), 구자(Allii Tuberosi Semen), 알로에(Aloe), 초두구(Alpiniae Katsumadai Semen), 고량강(Alpiniae Officinarum Rhizoma), 익지(Alpiniae Oxyphyllae Fructus), 백반(Alumen), 백두구(Amomi 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Carbonisata), 스키조네페태 스피카(Schizonepetae Spica), 스콜로펜드라(Scolopendra), 스코르피오(Scorpio), 스크로풀루라리애 라딕스(Scrophulariae Radix), 스쿠텔라리아 추출물(Scutellaria Extract), 스쿠텔라리애 바르바태 헤르바(Scutellariae Barbatae Herba), 스쿠텔라리애 라딕스(Scutellariae Radix), 세디 헤르바(Sedi Herba), 셀라기넬래 헤르바(Selaginellae Herba), 세미아퀼레기애 라딕스(Semiaquilegiae Radix), 세네시오니스 스칸덴티스 헤르바(Senecionis Scandentis Hebra), 센내 폴리움(Sennae Folium), 세피애 엔도콘차(Sepiae Endoconcha), 세르펜티스 페리오스트라쿰(Serpentis Periostracum), 참깨유(Sesame Oil), 세사미 세멘 니그룸(Sesami Semen Nigrum), 세타리애 프룩투스 게르미나투스(Setariae Fructus Germinatus), 시에게스벡키애 헤르바(Siegesbeckiae Herba), 실리비 프룩투스(Silybi Fructus), 시나피스 세멘(Sinapis Semen), 시노메니이 카울리스(Sinomenii Caulis), 시노포도필리 프룩투스(Sinopodophylli Fructus), 시포노스테지애 헤르바(Siphonostegiae Herba), 시라이티애 프룩투스(Siraitiae Fructus), 스밀라시스 키내 리조마(Smilacis Chinae Rhizoma), 스밀라시스 글라브래 리조마(Smilacis Glabrae Rhizoma), 소재 세멘 게르미나툼(Sojae Semen Germinatum), 소재 세멘 니그룸(Sojae Semen Nigrum), 소재 세멘 프래파라툼(Sojae Semen Praeparatum), 솔리다기니스 헤르바(Solidaginis Herba), 소포래 플라베센티스 라딕스(Sophorae Flavescentis Radix), 소포래 플로스(Sophorae Flos), 소포래 프룩투스(Sophorae Fructus), 소포래 톤키넨시스 라딕스 이티 리조마(Sophorae Tonkinensis Radix Et Rhizoma), 스파르가니이 리조마(Sparganii Rhizoma), 스파톨로비 카울리스(Spatholobi Caulis), 스피셀레아프 핵유(Spiceleaf Kernel Oil), 스피로델래 헤르바(Spirodelae Herba), 스타키우리 메둘라 헬윈지애 메둘라(Stachyuri Medulla Helwingiae Medulla), 스탈락티툼(Stalactitum), 팔각 오일(Star Anise Oil), 스타운토니애 카울리스 이티 폴리움(Stauntoniae Caulis Et Folium), 스텔라리애 라딕스(Stellariae Radix), 스테모내 라딕스(Stemonae Radix), 스테파니애 테트란드래 라딕스(Stephaniae Tetrandrae Radix), 스테르쿨리애 리치노포래 세멘(Sterculiae Lychnophorae Semen), 스트리키니 세멘 풀베라툼(Strychni Semen Pulveratum), 스트리키니 세멘(Strychni Semen), 스티락스(Styrax), 수이스 펠리스 풀비스(Suis Fellis Pulvis), 황(Sulfur), 스웨르티애 헤르바(Swertiae Herba), 스웨르티애 밀레엔시스 헤르바(Swertiae Mileensis Herba), 신그나투스(Syngnathus), 시린개 코르텍스(Syringae Cortex), 탈시 풀비스(Talci Pulvis), 활석(Talcum), 타마리시스 카쿠멘(Tamaricis Cacumen), 탄시노네스(Tanshinones), 타락사시 헤르바(Taraxaci Herba), 탁실리 헤르바(Taxilli Herba), 차-씨 오일(Tea-Seed Oil), 테르미날리애 벨리리캐 프룩투스(Terminaliae Belliricae Fructus), 테스투디니스 카라파시스 이티 플라스트리 콜라(Testudinis Carapacis Et Plastri Colla), 테스투디니스 카라팍스 이티 플라스트룸(Testudinis Carapax Et Plastrum), 테트라파나시스 메둘라(Tetrapanacis Medulla), 틀라스피 헤르바(Thlaspi Herba), 툰베르그 프리틸라리 액체 추출물(Thunberg Fritillary Liquid Extract), 티노스포래 라딕스(Tinosporae Radix), 인삼 줄기 및 잎의 전체 진세노시드, 토오센단 프룩투스(Toosendan Fructus), 토레이애 세멘(Torreyae Semen), 전체 진세노시드 인삼 뿌리(Total Ginsenoside Ginseng Root), 톡시코덴드리 레시나(Toxicodendri Resina), 트라첼로스페르미 카울리스 이티 폴리움(Trachelospermi Caulis Et Folium), 트라키카르피 페티올루스(Trachycarpi Petiolus), 트리불리 프룩투스(Tribuli Fructus), 트리코산티스 프룩투스(Trichosanthis Fructus), 트리코산티스 페리카르피움(Trichosanthis Pericarpium), 트리코산티스 라딕스(Trichosanthis Radix), 트리코산티스 세멘 토스툼(Trichosanthis Semen Tostum), 트리코산티스 세멘(Trichosanthis Semen), 트리고넬래 세멘(Trigonellae Semen), 트리오니시스 카라팍스(Trionycis Carapax), 트사오코 프룩투스(Tsaoko Fructus), 터펜틴 오일(Turpentine Oil), 투르피니애 폴리움(Turpiniae Folium), 티패 폴렌(Typhae Pollen), 티포니이 리조마(Typhonii Rhizoma), 운카리애 라물루스 쿰 운시스(Uncariae Ramulus Cum Uncis), 박카리애 세멘(Vaccariae 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일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태 내의 API의 양은 약 1 mg 내지 약 60 mg, 예컨대 약 1.75 mg 내지 약 60 mg, 약 1.75 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 약 50 mg 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태 내의 API의 양은 약 60 mg 미만, 예컨대 약 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4.5 mg, 4 mg, 3.5 mg, 3 mg, 2.5 mg, 2 mg, 1.75 mg, 또는 1.5 mg 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태 내의 API의 양은 약 1 mg 초과, 예컨대 약 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 또는 60 mg 초과 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태 내의 API의 양은 약 1 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 또는 60 mg 중 임의의 값이다.
방출 프로파일
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 내부에 함유된 약물의 특정 방출 프로파일을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 즉시 방출 프로파일을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 지속 방출 프로파일을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는 0차 방출 프로파일, 1차 방출 프로파일, 지연 방출 프로파일, 펄스형 방출 프로파일, 반복 펄스형 방출 프로파일, 또는 이들의 조합을 제공한다.
약물 투여 형태의 방출 프로파일, 예를 들어 지속 방출 프로파일은 약물 투여 형태의 시험관내 용해 속도를 사용하여 평가될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 원하는 약물 방출 프로파일, 예를 들어 지속 방출 프로파일은 약물 투여 형태의 시험관내 용해 속도와 유사하며, 예를 들어 그와 동등하거나 생물학적으로 동등하다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 원하는 약물 방출 프로파일은 약물 투여 형태의 생체내 약물 방출 프로파일과 유사하며, 예를 들어 그와 동등하거나 생물학적으로 동등하다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 생체내 약물 방출 프로파일은 약물 투여 형태의 시험관내 용해 속도의 평가에 기반한다. 일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태의 원하는 약물 방출 프로파일은 기준 약물 투여 형태의 방출 프로파일과 유사하며, 예를 들어 그와 동등하거나 생물학적으로 동등하다. 시험관내 용해 시험 방법 및 용해 유사성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)은 그러한 방법에 대한 산업 지침을 제공하였다(문헌[Guidance for Industry; Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms; ODER; August 1997] 참조).
시험관내 용해 시험 방법은 로그 곡선 방법, 확률 단위 방법, 지수 모델 방법, 와이블(Weibull) 방법, 및 곰페르츠(Gompertz) 방법을 포함한다. 2가지 용해 프로파일, 예를 들어 실험적으로 결정된 용해 프로파일 및 원하는 약물 방출 프로파일의 용해 유사성을 결정하기 위한 통계적 분석 방법은 회귀 분석, ANOVA, 유사성 인자 방법, 가변 인자 방법, 스플리트폴트(Splitpolt) 방법, 및 초(Chow) 방법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용해 유사성은 유사성 인자를 사용하여 평가된다. 일부 실시 형태에서, 용해 유사성은 초의 방법을 사용하여 평가된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 지속 방출 프로파일에 따라 내부에 함유된 약물의 방출을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 적어도 약 4시간, 예컨대 적어도 약 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 또는 24시간 중 임의의 시간에 걸쳐 내부에 함유된 약물의 제어(예를 들어, 원하는) 방출을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 약 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 또는 24시간 중 임의의 시간에 걸쳐 내부에 함유된 약물의 제어(예를 들어, 원하는) 방출을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 지속 방출 프로파일은 0차 방출 프로파일, 1차 방출 프로파일, 지연 방출 프로파일, 펄스형 방출 프로파일, 반복 펄스형 방출 프로파일, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는 즉시 방출 프로파일에 따라 내부에 함유된 약물의 방출을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 즉시 방출 프로파일은 투여한지 약 60분 이내에, 예컨대 약 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분 이내 중 임의의 시간에 약물 투여 형태의 약물의 실질적으로 전부의 방출이다.
일부 실시 형태에서, 즉시 방출 프로파일은 약 15분 이내, 예컨대 약 14분, 13분, 12분, 11분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분 이내 중 임의의 시간에 약물 투여 형태의 약물의 적어도 약 85%의 방출, 예컨대 적어도 약 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 또는 100% 중 임의의 값의 방출이다.
일부 실시 형태에서, 즉시 방출 프로파일은 파열(burst) 방출 프로파일이다. 일부 실시 형태에서, 즉시 방출 프로파일은 볼루스 방출 프로파일이다.
구획화의 구성을 갖는 약물 투여 형태
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는, 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 셸로서, 제1 위장 부위에서 가용성인 제1 재료, 및 제2 위장 부위에서 가용성인 제2 재료를 포함하는, 상기 셸; 상기 제1 구획 내에 로딩된 제1 활성 약제학적 성분(API); 및 상기 제2 구획 내에 로딩된 제2 활성 약제학적 성분을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "셸"은 API를 함유하는 폐쇄된 구획 또는 공동을 형성하는 구조체를 지칭한다. 셸은 상이한 재료에 의해 형성되는 불연속 부분 또는 균일한 재료를 포함할 수 있다. 셸은 경구 투여에 적합한 임의의 크기 및 형상을 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 셸의 형상은 원통형, 타원형, 탄환 형상, 화살촉 형상, 삼각형, 원호형 삼각형, 정사각형, 원호형 정사각형, 직사각형, 원호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형, 또는 이들의 조합을 포함하며, 약물 투여 형태를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 셸을 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm 내지 약 25 mm, 예컨대 약 2 mm 내지 약 10 mm, 약 5 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 15 mm, 약 5 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 7 mm 내지 약 9 mm 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 셸을 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 25 mm 미만, 예컨대 약 24 mm, 23 mm, 22 mm, 21 mm, 20 mm, 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 또는 1 mm 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 셸을 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm 초과, 예컨대 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 초과 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 셸을 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 셸의 두께는 약 1 mm 내지 약 25 mm, 예컨대 약 2 mm 내지 약 10 mm, 약 5 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 15 mm, 약 5 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 7 mm 내지 약 9 mm 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 셸의 두께는 약 25 mm 미만, 예컨대 약 24 mm, 23 mm, 22 mm, 21 mm, 20 mm, 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 또는 1 mm 미만 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 셸의 두께는 약 1 mm 초과, 예컨대 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 초과 중 임의의 값이다. 일부 실시 형태에서, 셸의 두께는 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
소정 실시 형태에서, 셸은 대략 a mm × b mm의 치수를 갖는 타원형 정제이며, 여기서 a는 5 내지 15이고 b는 2 내지 10이다. 소정 실시 형태에서, 셸은 캡슐 형상을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "구획"은 약물 투여 형태 내에 형성된 챔버 또는 폐쇄된 공동을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 구획은 API로 또는 구획으로부터의 것과 상이한 재료로 충전되거나 로딩된다. 일부 실시 형태에서, 구획은 빈 공간이 내부에 수용되어 있다.
일부 실시 형태에서, 구획의 형상은 원통형, 타원형, 탄환 형상, 화살촉 형상, 삼각형, 원호형 삼각형, 정사각형, 원호형 정사각형, 직사각형, 원호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형, 또는 이들의 조합을 포함하며, 챔버를 가로지르는 최대 치수, 예를 들어 최대 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 구획의 부피는 약 0.5 ㎣, 0.6 ㎣, 0.7 ㎣, 0.8 ㎣, 0.9 ㎣, 1 ㎣, 1.1 ㎣, 1.2 ㎣, 1.3 ㎣, 1.4 ㎣, 1.5 ㎣, 1.6 ㎣, 1.7 ㎣, 1.8 ㎣, 1.9 ㎣, 2 ㎣, 3 ㎣, 4 ㎣, 5 ㎣, 6 ㎣, 7 ㎣, 8 ㎣, 9 ㎣, 10 ㎣, 15 ㎣, 20 ㎣, 25 ㎣, 30 ㎣, 35 ㎣, 40 ㎣, 45 ㎣, 50 ㎣, 55 ㎣, 60 ㎣, 65 ㎣, 70 ㎣, 75 ㎣, 80 ㎣, 85 ㎣, 90 ㎣, 95 ㎣, 100 ㎣, 125 ㎣, 150 ㎣, 175 ㎣, 또는 200 ㎣ 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 구획은 일련의 벽에 의해 폐쇄된다. 일부 실시 형태에서, 벽은 셸의 일부이다. 일부 실시 형태에서, 벽은 API에 의해 또는 셸을 형성하는 것 이외의 재료에 의해 형성된다. 일부 실시 형태에서, 벽의 두께는 약 0.05 mm, 0.1 mm, 0.15 mm, 0.2 mm, 0.25 mm, 0.3 mm, 0.35 mm, 0.4 mm, 0.45 mm, 0.5 mm, 0.55 mm, 0.6 mm, 0.65 mm, 0.7 mm, 0.75 mm, 0.8 mm, 0.85 mm, 0.9 mm, 0.95 mm, 1 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm 또는 2 mm 중 임의의 값이다.
코팅을 갖는 약물 투여 형태
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 투여 형태는, 제1 코트에 의해 랩핑된 제1 API를 포함하며, 상기 제1 코트는 제1 두께를 갖고 제1 위장 부위에서 용해되어 상기 제1 API를 방출하는, 제1 입자; 제2 코트에 의해 랩핑된 제2 API를 포함하며, 상기 제2 코트는 제2 두께를 갖고 제2 위장 부위에서 용해되어 상기 제2 API를 방출하는, 제2 입자; 제3 코트에 의해 랩핑된 제3 API를 포함하며, 상기 제3 코트는 제3 두께를 갖고 제3 위장 부위에서 용해되어 상기 제3 API를 방출하는, 제3 입자; 및 구획을 한정하는 셸을 포함하며, 상기 제1 입자, 상기 제2 입자 및 상기 제3 입자는 상기 구획 내에 위치된다.
일부 실시 형태에서, 입자의 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 19 mm, 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm 또는 25 mm 중 임의의 값이다.
일부 실시 형태에서, 코트는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 크로스포비돈, 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합물, 메타크릴산 공중합체, 아미노메틸 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 음이온성 중합체와 메타크릴산의 공중합체, 양이온성 중합체와 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 부틸 아크릴레이트, 메타크릴산과 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 모노메타크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트 모노메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트와 트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트라이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이프로멜로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리메틸 메타크릴레이트, N-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리부틸메타크릴레이트-폴리 N, N-다이메틸아미노에틸메타크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체(폴록사머), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 초분지형 폴리에스테르아미드, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 하이프로멜로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리소르베이트(Tween), 카르보머, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 알코올 석시네이트, 폴리다이메틸실록산, 잔탄 검, 폴리락트산, 폴리락티드-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤, 카르나우바 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸아크릴레이트-폴리메틸메타크릴레이트-폴리트라이메틸암모늄 클로라이드 에틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌-폴리비닐 아세테이트 공중합체 및 셸 폴리 슈가(shell poly Sugar), 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료에 의해 형성된다.
일부 실시 형태에서, 코트의 두께는 약 0.05 mm, 0.06 mm, 0.07 mm, 0.08 mm, 0.09 mm, 0.1 mm, 0.15 mm, 0.2 mm, 0.25 mm, 0.3 mm, 0.35 mm, 0.4 mm, 0.45 mm, 0.5 mm, 0.55 mm, 0.6 mm, 0.65 mm, 0.7 mm, 0.75 mm, 0.8 mm, 0.85 mm, 0.9 mm, 0.95 mm, 1 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2 mm, 2.5 mm, 3 mm, 3.5 mm, 4 mm, 4.5 mm, 5 mm, 5.5 mm, 6 mm, 6.5 mm, 7 mm, 7.5 mm, 8 mm, 8.5 mm, 9 mm, 9.5 mm 또는 10 mm 중 임의의 값이다.
다층 구조를 갖는 약물 투여 형태
일부 실시 형태에서, 약물 투여 형태는, 공동을 한정하고, 상부 단부 및 하부 단부를 갖고, 불용성 재료에 의해 형성되는 원통형 셸로서, 상부 단부 및 상기 하부 단부는 제1 위장 부위에서 가용성인 제1 재료로 덮인, 상기 원통형 셸; 및 제1 API 및 제2 API로서, 둘 모두 상기 공동 내에 로딩되고, 상기 제1 API와 상기 제2 API는 제2 위장 부위에서 가용성인 제2 재료에 의해 분리되는, 상기 제1 API 및 상기 제2 API를 포함하며, 상기 제1 재료, 상기 제1 API, 상기 제2 재료 및 상기 제2 재료는 다층 구조물로서 구성된다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 위 가용성 재료이고, 제2 재료는 대장 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 대장 가용성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 결장 가용성 재료이다.
일부 실시 형태에서, 다층 구조의 각각의 층의 두께는 약 0.05 mm, 0.1 mm, 0.15 mm, 0.2 mm, 0.25 mm, 0.3 mm, 0.35 mm, 0.4 mm, 0.45 mm, 0.5 mm, 0.55 mm, 0.6 mm, 0.65 mm, 0.7 mm, 0.75 mm, 0.8 mm, 0.85 mm, 0.9 mm, 0.95 mm, 또는 1 mm 중 임의의 값이다.
투여 형태의 제조
본 명세서에 개시된 제어 방출 투여 형태는 임의의 적절한 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 투여 형태는 3차원 인쇄(3D 인쇄)를 사용하여 생성된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 3D 인쇄는 디지털 설계로부터 적층으로 3D 물체를 생성하는 공정을 지칭한다. 3D 인쇄의 기본적인 공정은 미국 특허 제5,204,055호; 제5,260,009호; 제5,340,656호; 제5,387,380호; 제5,503,785호; 및 제5,633,021호에 기재되어 있다. 3D 인쇄와 관련된 추가의 미국 특허 및 출원은 미국 특허 제5,490,962호; 제5,518,690호; 제5,869,170호; 제6,530,958호; 제6,280,771호; 제6,514,518호; 제6,471,992호; 제8,828,411호; 미국 특허 출원 공개 제2002/0015728호; 제002/0106412호; 제2003/0143268호; 제2003/0198677호; 제2004/0005360호를 포함한다. 3D 인쇄의 상세한 설명에 대해서는 상기에 열거된 특허 및 출원을 참고할 수 있다.
원료, 장비 및 고화(solidification)의 관점에서 투여 형태 제조를 위해 상이한 3D 인쇄 방법이 개발되어 왔다. 이들 3D 인쇄 방법은 하기를 포함한다: 결합제 침착(문헌[L Gibson et al. (2015) Additive Manufacring Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. Springer, New York]; 문헌[W.E. Katstra et al. (2000) Oral dosage forms fabricated by three dimensional printing, J. Control Release 66: 1-9]; 문헌[W.E. Katstra et al. (2001) Fabrication of complex oral delivery forms by three dimensional printing, Dissertation in Materials Science and Engineering, Massachussetts Institute of Technology]; 문헌[H. Lipson et al. (2013) Fabricated: The New World of 3D printing, John Wiley & Sons, Inc.]; 문헌[G. Jonathan, A. Karim (2016) 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems, Int. J. Pharm. 499: 376-394] 참조), 재료 제팅(material jetting)(문헌[G. Jonathan, A. Karim (2016) 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems, Int. J. Pharm. 499: 376-394] 참조), 압출(문헌[L Gibson et al. (2015) Additive Manufacring Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. Springer, New York] 참조) 및 광중합(문헌[F.P. Melchels et al. (2010) A review on stereolithography and its application in biomedical engineering. Biomaterials 31: 6121-30] 참조).
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 투여 형태는 결합제 침착 방법을 사용하여 제조된다. 전형적인 결합제 침착에서는, 잉크젯 프린터가 결합제-함유 액체 제형을 정밀한 속도, 이동 및 크기로 작은 소적(droplet)으로 분말의 층을 함유하는 분말 베드 상에 분무한다. 결합되지 않은 분말은 독립형(free-standing) 또는 다공성 구조체를 위한 지지 재료로서의 역할을 한다. 이어서, 새로운 분말 층이 상부에 추가된 후, 결합제 분무의 다음 라운드가 행해진다. 프린터 내부에 있는 액체 제형은 단지 결합제만을 함유할 수 있고, 분말 베드는 추가의 부형제와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다. 대안적으로, API는 용액 또는 나노미립자 현탁액으로서 분말 베드 상에 제팅될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 투여 형태는 압출 방법을 사용하여 제조된다. 압출 공정에서는, 재료가 로봇-작동식 노즐로부터 압출된다. 분말 베드를 필요로 하는 결합제 침착과는 달리, 압출 방법은 임의의 기재 상에 인쇄할 수 있다. 본 명세서에 개시된 열가소성 재료, 페이스트 및 콜로이드성 현탁액, 실리콘 및 다른 반고체를 포함한 다양한 재료가 3D 인쇄를 위해 압출될 수 있다. 전형적으로, 열가소성 재료는 3D 프린터 내에서 용융된 후, 압출되어 기재를 형성한다. 소정 실시 형태에서, 적절한 압출기는, 제한 없이, 단축 압출기 또는 이축 압출기를 포함하는데, 이때 압출기 내의 온도는 50℃ 내지 180℃ 및 80℃ 내지 140℃의 범위이다. 일반적으로, 압출 공정은 열가소성 재료의 유리 전이(Tg)보다 10℃ 내지 40℃ 높은 온도에서 수행될 수 있다. 일단 3차원 프린터에 사용하기에 적합한 온도에 있게 되면, 열가소성 재료는 3차원 인쇄 표면에 침착될 수 있다. 기재의 형상 및 크기 및 열가소성 재료에 의해 제조되는 구획은 3차원 인쇄 공정을 프로그래밍함으로써 제어될 수 있다(문헌[L Gibson et al. (2015) Additive Manfacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. Springer, New York] 참조).
인쇄 작업에 대한 제조 설명서는 직접 코딩, 솔리드 CAD 모델로부터의 도출, 또는 3D 인쇄 기계의 컴퓨터 인터페이스 및 애플리케이션 소프트웨어에 특정한 다른 수단을 포함한 다양한 방식으로 생성될 수 있다. 이러한 설명서는 소적의 수 및 공간적 배치에 대한 정보, 및 일반적인 인쇄 파라미터, 예컨대 각각의 선형 치수(X, Y, Z)에서의 액적 간격, 및 소적당 유체의 부피 또는 질량에 대한 정보를 포함할 수 있다. 주어진 세트의 재료에 대해, 이들 파라미터는 생성된 구조물의 품질을 개선하기 위해 조정될 수 있다. 생성된 구조물의 전체 해상도는 분말 입자 크기, 유체 소적 크기, 인쇄 파라미터, 및 재료 특성에 따른다.
소정 실시 형태에서, 약물 내용물은 매트릭스의 동일한 공정에서 제조된다. 소정 실시 형태에서, 약물 내용물은 매트릭스의 제조 전에 제조되고, 매트릭스가 제조되는 동안에 또는 그 후에 구획 내로 로딩된다.
다양한 약제학적 재료를 취급하고 조성 및 구조 둘 모두를 국부적으로 제어하는 능력 때문에, 3D 인쇄는 본 발명에 따른 복잡한 기하학적 형태 및 조성을 갖는 투여 형태의 제조에 매우 적합하다.
본 출원에 개시된 약물 투여 형태는 상업적 규모로 인쇄될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 시간당 약 10,000 내지 약 100,000개의 약물 투여 형태의 정제를 3D 인쇄하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시판용 배치(batch)의 각각의 약물 투여 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 미리 결정된 투여 형태 특성, 예를 들어 인쇄 균일성, 층 두께(들)의 정밀도, 층 표면적의 정밀도, 층 활성제(들) 질량 분율의 정밀도, 투여 형태 형상, 크기, 및 중량의 정밀도, 활성제(들) 양의 정밀도, 및 활성제 방출 프로파일의 정밀도를 갖거나 실질적으로 그에 따른다. 일부 실시 형태에서, 시판용 배치의 약물 투여 형태의 적어도 약 80%, 예컨대 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 중 임의의 값은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 미리 결정된 투여 형태 특성, 예를 들어 인쇄 균일성, 층 두께(들)의 정밀도, 층 표면적의 정밀도, 층 활성제(들) 질량 분율의 정밀도, 투여 형태 형상, 크기, 및 중량의 정밀도, 활성제(들) 양의 정밀도, 및 활성제 방출 프로파일의 정밀도를 갖거나 실질적으로 그에 따른다.
예시적인 실시 형태
예시의 간단함 및 명료함을 위해, 적절한 경우, 상이한 도면들 사이에서 상응하거나 유사한 요소들을 나타내기 위해 도면 부호가 반복되고 있음이 이해될 것이다. 게다가, 본 명세서에 기재된 실시 형태의 완전한 이해를 제공하기 위하여 다수의 구체적인 세부내용이 기재된다. 그러나, 본 명세서에 기재된 실시 형태는 이들 구체적인 세부내용 없이 실시될 수 있다. 다른 경우에, 방법, 절차 및 구성요소는 설명되는 관련된 연관 기능을 모호하게 하지 않도록 하기 위하여 상세히 설명되지 않았다. 또한, 본 설명은 본 명세서에 기재된 구현예의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 실시 형태의 설명 및 특성화는 상호 배타적인 것으로 여겨져서는 안 된다는 것이 이해될 것이다.
실시 형태 1
도 1은 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다. 도 1을 참조하면, 약물 투여 형태(100)는 셸(101), 제1 API(112), 제2 API(122) 및 제3 API(132)를 포함한다. 셸(101)은 위 가용성 재료(111), 소장 가용성 재료(121), 및 결장 가용성 재료(131)를 포함한다. 위 가용성 재료(111)는 제1 구획(110)을 형성하고, 소장 가용성 재료(121)는 제2 구획(120)을 형성하고, 결장 가용성 재료(131)는 제3 구획(130)을 형성한다. 제1 API(112)는 제1 구획(110) 내에 위치되고, 제2 API(122)는 제2 구획(120) 내에 위치되고, 제3 API(132)는 제3 구획(130) 내에 위치된다. 소장 가용성 재료(121)는 위 가용성 재료(111)에 의해 형성된 제4 구획(140) 내에 위치되고, 결장 가용성 재료(131)는 위 가용성 재료(111)에 의해 형성된 제5 구획(150) 내에 위치된다. 환자가 약물 투여 형태(100)를 경구 투여한 후에, 위 가용성 재료(111)는 위액 환경에서 용해되어 제1 API(112)를 방출하며, 이와 동시에 소장 가용성 재료(121) 및 결장 가용성 재료(131)를 위액 환경에 노출시킨다. 소장 가용성 재료(121) 및 결장 가용성 재료(131)는 위액 중에 가용성이 아니다. 소장 가용성 재료(121)는 소장에 들어갈 때 용해되어, 제2 API(122)를 방출한다. 결장 가용성 재료(131)는 소장에서 불용성으로 유지되고, 결장에서 용해되어 제3 API(132)를 방출한다. 본 실시 형태에 따르면, 위, 소장 및 결장 각각에서 특정 약물 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시 형태 2
도 2는 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다. 도 2를 참조하면, 약물 투여 형태(200)는 셸(201), 제1 API(212), 제2 API(222) 및 제3 API(232)를 포함한다. 셸(201)은 위 가용성 재료(211), 소장 가용성 재료(221), 및 결장 가용성 재료(231)를 포함한다. 위 가용성 재료(211)는 제1 구획(210)을 형성하고, 소장 가용성 재료(221)는 제2 구획(220)을 형성하고, 결장 가용성 재료(231)는 제3 구획(230)을 형성한다. 제1 API(212)는 제1 구획(210) 내에 위치되고, 제2 API(222)는 제2 구획(220) 내에 위치되고, 제3 API(232)는 제3 구획(230) 내에 위치된다. 소장 가용성 재료(221)는 제1 API(212)에 의해 형성된 제4 구획(240) 내에 위치되고, 결장 가용성 재료(231)는 제2 API(222)에 의해 형성된 제5 구획(250) 내에 위치된다.
환자가 약물 투여 형태(200)를 경구 투여한 후에, 위 가용성 재료(211)는 위액 환경에서 용해되어 제1 API(212)를 방출하며, 이와 동시에 소장 가용성 재료(221)를 노출시킨다. 소장 가용성 재료(221)는 위액 중에 가용성이 아니다. 소장 가용성 재료(221)는 소장에 들어갈 때 용해되어, 제2 API(222)를 방출하고 결장 가용성 재료(231)를 소장 환경에 노출시킨다. 결장 가용성 재료(231)는 소장에서 불용성으로 유지되고, 결장에서 용해되어 제3 API(232)를 방출한다. 본 실시 형태에 따르면, 위, 소장 및 결장 각각에서 특정 약물 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시 형태 3
도 3a 및 도 3b는 각각 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다. 일 실시 형태에서, 도 3a를 참조하면, 약물 투여 형태(300)는 셸(301), 제1 API(312), 제2 API(322) 및 제3 API(332)를 포함한다. 셸(301)은 위 가용성 재료(311), 소장 가용성 재료(321), 및 결장 가용성 재료(331)를 포함한다. 위 가용성 재료(311)는 제1 구획(310)을 형성하고, 소장 가용성 재료(321)는 제2 구획(320)을 형성하고, 결장 가용성 재료(331)는 제3 구획(330)을 형성한다. 제1 API(312)는 제1 구획(310) 내에 위치되고, 제2 API(322)는 제2 구획(320) 내에 위치되고, 제3 API(332)는 제3 구획(330) 내에 위치된다. 위 가용성 재료(311), 소장 가용성 재료(321), 및 결장 가용성 재료(331)는 병치된다.
다른 실시 형태에서, 도 3b를 참조하면, 약물 투여 형태(300)는 셸(301), 제1 API(312), 제2 API(322) 및 제3 API(332)를 포함한다. 셸(301)은 위 가용성 재료(311), 소장 가용성 재료(321), 결장 가용성 재료(331), 및 불용성 재료(341)를 포함한다. 위 가용성 재료(311)와 불용성 재료(341)는 함께 제1 구획(310)을 형성하고, 소장 가용성 재료(321)와 불용성 재료(341)는 함께 제2 구획(320)을 형성하고, 결장 가용성 재료(231)와 불용성 재료(341)는 함께 제3 구획(330)을 형성한다. 제1 구획(310), 제2 구획(320) 및 제3 구획(330) 각각은 위 가용성 재료(311), 소장 가용성 재료(321), 및 결장 가용성 재료(331)에 의해 각각 덮인 개구를 갖는다. 불용성 재료(341)는 개구를 제외한, 구획의 나머지 부분을 형성한다. 제1 API(312)는 제1 구획(310) 내에 위치되고, 제2 API(322)는 제2 구획(320) 내에 위치되고, 제3 API(332)는 제3 구획(330) 내에 위치된다.
환자가 약물 투여 형태(300)를 경구 투여한 후에, 위 가용성 재료(311)는 위액 환경에서 용해되어 제1 API(312)를 방출한다. 소장 가용성 재료(321)는 위액 중에 가용성이 아니다. 소장 가용성 재료(321)는 소장에 들어갈 때 용해되어, 제2 API(322)를 방출한다. 결장 가용성 재료(331)는 위 및 소장에서 불용성으로 유지되고, 결장에서 용해되어 제3 API(332)를 방출한다. 본 실시 형태에 따르면, 위, 소장 및 결장 각각에서 특정 약물 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시 형태 4
도 4는 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다. 도 4를 참조하면, 약물 투여 형태(400)는 셸(401), 제1 API(412), 제2 API(422) 및 제3 API(432)를 포함한다. 셸(401)은 위장관의 특정 부위에서 용해가능한 재료(411)를 포함한다. 위장 특정 부위-용해 재료(411)는 제1 구획(410), 제2 구획(420), 및 제3 구획(430)을 형성한다. 제1 API(412)는 제1 구획(410) 내에 위치되고, 제2 API(422)는 제2 구획(420) 내에 위치되고, 제3 API(432)는 제3 구획(430) 내에 위치된다. 제1 구획(410), 제2 구획(420), 및 제3 구획(430)은 파이 형상, 원추 형상, 피라미드 형상, 원통 형상, 입방체 형상, 입방체-유사 형상, 삼각형 또는 다각형 형상, 사면체 형상 또는 이들 형상의 조합과 같은 상이한 구성을 취할 수 있다.
환자가 약물 투여 형태(400)를 경구 투여한 후에, 위장 특정 부위-용해 재료(411)는 위장관의 특정 부위에서(예를 들어, 위액 중에) 용해되어, 제1 API(412), 제2 API(422) 및 제3 API(432)를 방출한다.
실시 형태 5
도 5는 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다. 도 5를 참조하면, 약물 투여 형태(500)는 셸(501)을 포함한다. 셸(501)은 위 가용성 재료(511), 소장 가용성 재료(521), 결장 가용성 재료(531), 및 불용성 재료(541)를 포함한다. 위 가용성 재료(511), 소장 가용성 재료(521), 및 결장 가용성 재료(531)의 구조는 실시 형태 3의 구조와 기본적으로 유사하다. 차이는, 이 실시 형태에서의 약물 투여 형태는 약물 투여 형태를 상부 층과 하부 층으로 분리하기 위하여 불용성 재료(541)에 의해 형성된 장벽을 추가로 포함한다는 것이다.
환자가 투여 형태(500)를 경구 투여한 후에, 위 가용성 재료는 위액 환경에서 용해되어 제1 API를 방출한다. 소장 가용성 재료(521)는 위액 환경에서 불용성이다. 소장 가용성 재료(521)는 소장에 들어간 후에 용해되어, 제2 API를 방출한다. 결장 가용성 재료(531)는 위 및 장 조건 어느 곳에서도 가용성이 아니며, 대장에서 용해되어 제3 API를 방출한다. 본 실시 형태에 따르면, 위, 소장 및 대장 각각에서 특정 약물의 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시 형태 6
도 6은 위장관의 특정 부위에서 방출되는 약물 투여 형태의 예를 나타낸다. 도 6을 참조하면, 약물 투여 형태(600)는 밀봉된 구획을 형성하는 셸(예를 들어, 캡슐) 내에 제1 약물 입자(610), 제2 약물 입자(620), 및 제3 약물 입자(630)를 포함한다. 제1 약물 입자(610)는 제1 코트(611)에 의해 코팅되는 제1 API(612)를 포함하고; 제2 약물 입자(620)는 제2 코트(621)에 의해 코팅되는 제2 API(622)를 포함하고; 제3 약물 입자(630)는 제3 코트(631)에 의해 코팅된 제3 API(632)를 포함한다. 제1 코트(611), 제2 코트(621), 및 제3 코트(631)는 위장관의 특정 부분에서 용해되고/되거나 상이한 두께를 갖는 상이한 재료에 의해 형성될 수 있다.
환자가 투여 형태(600)를 경구 투여한 후에, 제1 코트(611), 제2 코트(621) 및 제3 코트(631)는 상이한 재료 및/또는 두께로 인해 위장관의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 예를 들어, 얇은 코트가 먼저 용해되어, 코팅된 약물이 위에서 방출되게 한다. 다른 한편으로, 더 두꺼운 코트는 나중에 침식되어, 코팅된 약물이 방출을 위해 장으로 이동되게 한다.
실시 형태 7
도 7은 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약물 투여 형태를 나타낸다. 도 7을 참조하면, 약물 투여 형태(700)는 셸(701), 제1 API(712), 제2 API(722) 및 제3 API(732)를 포함한다. 셸(701)은 중심에 공동(750)을 갖는 정제 구조를 갖는다. 셸(701)은 위 가용성 재료(711), 소장 가용성 재료(721), 결장 가용성 재료(731), 및 불용성 재료(741)를 포함한다. 위 가용성 재료(711)와 불용성 재료(741)는 함께 제1 구획(710)을 형성한다. 소장 가용성 재료(721)와 불용성 재료(741)는 함께 제2 구획(720)을 형성한다. 결장 가용성 재료(731)와 불용성 재료(741)는 함께 제3 구획(730)을 형성한다. 제1 구획(710), 제2 구획(720) 및 제3 구획(730)은 파이 형상이다. 위 가용성 재료(711), 소장 가용성 재료(721) 및 결장 가용성 재료(731)는 각각 파이 형상의 구획의 개구를 형성하고, 파이 형상의 구획의 다른 부분은 불용성 재료(741)에 의해 형성된다.
환자가 투여 형태(700)를 경구 투여한 후에, 위 가용성 재료(711)는 공동(750)을 통해 위액 환경에 접촉하여 용해되어 제1 API(712)를 방출한다. 제1 구획(710)의 파이 형상의 구성은 제1 API(712)가 0차 속도로 방출되게 한다. 소장 가용성 재료(721) 및 결장 가용성 재료(731)는 위액 환경에서 용해되지 않는다. 약물 투여 형태(700)가 소장에 들어간 후에, 소장 가용성 재료(721)는 공동(750)을 통해 소장 환경에 접촉하여 용해되어, 제2 API(722)를 방출한다. 제2 구획(720)의 파이 형상의 구성은 제2 API(722)가 0차 속도로 방출되게 한다. 결장 가용성 재료(731)는 소장 환경에서 용해되지 않는다. 약물 투여 형태(700)가 결장에 들어간 후에, 결장 가용성 재료(731)는 공동(750)을 통해 결장 환경에 접촉하여 용해되어, 제3 API(732)를 방출한다. 제3 구획(730)의 파이 형상의 구성은 제3 API(732)가 0차 속도로 방출되게 한다. 본 실시 형태에 따르면, 위, 소장 및 결장 각각에서 특정 약물의 0차 속도로의 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시 형태 8
도 8은 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약제학적 투여 형태를 나타낸다. 도 8을 참조하면, 약물 투여 형태(800)는 원통 구성을 갖는다. 원통의 측면은 불용성 재료로 형성된 셸(801)에 의해 둘러싸인다. 원통의 상부 단부 표면 및 하부 단부 표면은 위 가용성 재료(811)에 의해 형성된 층상 구조로 덮인다. 상부 단부 표면 및 하부 단부 표면의 외부로부터 내부로, 약물 투여 형태는 위 가용성 재료(811)에 의해, 제1 API(812)에 의해, 결장 가용성 재료(813)에 의해, 그리고 제2 API(814)에 의해 형성된 층상 구조를 갖는다.
환자가 투여 형태(800)를 경구 투여한 후에, 위 가용성 재료(811)는 위액 환경에서 용해되어 제1 API(812)를 0차 속도로 방출한다. 결장 가용성 재료(813)는 위액 환경에서 용해되지 않는다. 결장 가용성 재료(813)는 약물 투여 형태(800)가 결장에 들어간 후에 결장 환경에서 용해되어, 제2 API(814)를 0차 속도로 방출한다. 본 실시 형태에 따르면, 위 및 결장 각각에서 특정 약물의 0차 속도로의 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시 형태 9
도 9는 위장관의 특정 부위에서 방출되는 예시적인 약제학적 투여 형태를 나타낸다. 도 9를 참조하면, 약물 투여 형태(900)는 원통 구성을 갖는다. 원통의 측면은 불용성 재료로 형성된 셸(901)로 덮인다. 원통의 상부 단부 표면 및 하부 단부 표면은 결장 가용성 재료(911)에 의해 형성된 층상 구조로 덮인다. 상부 단부 표면 및 하부 단부 표면의 외부로부터, 투여 형태는 결장 가용성 재료(911)에 의해, 제1 API(912)에 의해, 결장 가용성(또는 위 가용성 또는 소장 가용성) 재료(913)에 의해, 그리고 제1 API(912)에 의해 형성된 층상 구조를 갖는다.
환자가 약물 투여 형태(900)를 섭취한 후, 결장 가용성 재료(911)는 위액 환경에서 그리고 소장에서 용해되지 않는다. 약물 투여 형태(900)가 결장에 들어간 후에, 결장 가용성 재료(911)는 결장 환경에서 용해되어, 제2 API(912)를 0차 속도로 방출한다. 결장 가용성(또는 위 가용성 또는 소장 가용성) 재료(913)는 결장 환경에서 용해되고, 제2 API(912)를 0차 속도로 계속 방출한다. 본 실시 형태에 따르면, 결장에서 특정 약물의 0차 속도로의 방출을 달성하는 것이 가능하다.
실시예 1
본 실시예는 도 3a에 도시된 바와 같은 약물 투여 형태를 예시한다. 도 3a를 참조하면, 약물 투여 형태(300)는 셸(301), 제1 API(312), 제2 API(322) 및 제3 API(332)를 포함한다. 셸(301)은 위 가용성 재료(311), 소장 가용성 재료(321), 및 결장 가용성 재료(331)를 포함한다. 위 가용성 재료(311)는 제1 구획(310)을 형성하고, 소장 가용성 재료(321)는 제2 구획(320)을 형성하고, 결장 가용성 재료(331)는 제3 구획(330)을 형성한다. 제1 API(312)는 제1 구획(310) 내에 위치되고, 제2 API(322)는 제2 구획(320) 내에 위치되고, 제3 API(332)는 제3 구획(330) 내에 위치된다. 위 가용성 재료(311), 소장 가용성 재료(321), 및 결장 가용성 재료(331)는 병치식으로 연결된다.
상기 약물 투여 형태의 설계는 하기와 같았다: 위 가용성 재료(311)는 VA64(80%) 및 TEC(20%)로 이루어졌으며; 소장 가용성 재료(321)는 10%의 Eudragit L100, 70%의 VA64 및 20%의 TEC로 이루어졌다. 결장 가용성 재료(331)는 Eudragit S100(10%), VA64(65%) 및 TEC(25%)로 이루어졌다. 위 가용성 재료(311)는 0.6 mm 두께의 벽을 갖는 구획을 형성하였으며, 소장 가용성 재료(321) 및 결장 가용성 재료(331)는 각각 0.4 mm 두께의 벽을 갖는 셀을 형성하였다. 구획을 15%의 페놀 레드, 30%의 TEC, 및 55%의 VA64의 약물 성분으로 충전하였다.
약물 투여 형태의 제조: 투여 형태(300)를 융합 침착 모델링(fused deposition modeling)에 의해 제조하였다. 약물 투여 형태의 형상 및 크기에 따라, 컴퓨터-지원 설계(computer-aided design) 소프트웨어를 사용하여 컴퓨터에서 3D 모델링을 수행하였다. 컴퓨터는 3D 모델링 데이터를 3D 프린터로 전송하며, 이는 소프트웨어(Repetier-Host, 버전 1.0.0.0)를 사용하여 층상 슬라이스 프로세싱(layered slice processing)을 수행하였다. 형성된 상응하는 코드는 인쇄 헤드 위치 및 궤적을 제어하였다. 인쇄하고자 하는 예비혼합된 원료를 3D 프린터의 공급 호퍼에 첨가하였다. 원료를 스크류에 의해 용융 상태로 가열하고, 노즐로부터 압출하였다. 용융-압출된 재료를 X, Y축 이동을 따라 인쇄 헤드와 함께 인쇄 플랫폼 상에 적층으로 인쇄하였다. 용융된 재료는 냉각되고, 적층으로 축적되고, 서로 접착되어, 약물 투여 형태를 형성하였다.
약물 성분의 방출의 검출: 약물 투여 형태(300)를 50 rpm으로 900 ml의 pH 1.2 염산 용액에 첨가하고, 염산 용액의 UV 흡광도를 결정하였다(λ = 505 nm). 120분 후에, 투여 형태를 꺼내고, 430 nm의 UV 흡수 파장 λ에서 pH 6.6 인삼염 완충액에 첨가하였다. 300분 후에, 투여 형태를 꺼내고, pH 7.4 인산염 완충액에 첨가하고, 이 완충액의 UV 흡광도를 측정하였다(λ = 430 nm). 0.0236 mg/mL 농도의 대조 샘플을 제조하고, UV로 측정하여, 흡광도를 측정하고, 각각의 pH에서의 용해도를 하기 식에 따라 계산하였다.
C대조예: 대조 샘플 농도(mg/mL)
A샘플: 샘플 흡광도
C샘플: 샘플 농도(mg/mL)
A대조예: 대조 샘플 흡광도
방출 검정의 결과가 도 10에 나타나 있다. 투여 형태가 10분 동안 염산 용액에 첨가된 후에, 위 가용성 재료(311)에 의해 형성된 구획이 개방되고 구획 내의 약물 성분이 방출되었다. 염산 용액 중에서 120분 후에, 투여 형태를 pH 6.6 완충액으로 옮겼다. 30분 후에, 소장 가용성 재료(321)에 의해 형성된 구획이 개방되고 구획 내의 약물 성분이 방출되었다. pH 6.6 완충액 중에서 180분 후에, 투여 형태를 pH 7.4 완충액으로 옮겼다. 30분 후에, 결장 가용성 재료(331)에 의해 형성된 구획이 개방되고 구획 내의 약물 성분이 방출되었다. 따라서, 약물 투여 형태의 방출 프로파일은 구획들을 형성하는 셸에 의해 제어될 수 있다.

Claims (12)

  1. i) 위 가용성 재료, 소장 가용성 재료 및 대장 가용성 재료;
    ii) 제1 구획 내에 로딩된 제1 활성 약제학적 성분(API);
    iii) 제2 구획 내에 로딩된 제2 API; 및
    iv) 제3 구획 내에 로딩된 제3 API
    를 포함하는 약물 투여 형태(drug dosage form)이며,
    여기서 위 가용성 재료는 제1 구획을 형성하고, 소장 가용성 재료는 제2 구획을 형성하고, 대장 가용성 재료는 제3 구획을 형성하고;
    위 가용성 재료는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(VA64) 및 트라이에틸 시트레이트(TEC)를 포함하고;
    소장 가용성 재료는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 몰비 1:1(유드라짓(Eudragit) L100), VA64 및 TEC를 포함하고;
    대장 가용성 재료는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 몰비 1:2 (유드라짓 S100), VA64 및 TEC를 포함하는 것인, 약물 투여 형태.
  2. i) 위 가용성 재료, 소장 가용성 재료 및 대장 가용성 재료;
    ii) 제1 구획 내에 로딩된 제1 API;
    iii) 제2 구획 내에 로딩된 제2 API; 및
    iv) 제3 구획 내에 로딩된 제3 API
    를 포함하는 약물 투여 형태이며,
    여기서 위 가용성 재료는 제1 구획을 형성하고, 소장 가용성 재료는 제2 구획을 형성하고, 대장 가용성 재료는 제3 구획을 형성하고;
    투여 형태가 pH 1.2 염산 용액에 약 10분 동안 첨가된 후, 제1 구획이 개방되고 제1 API가 방출되고;
    투여 형태가 pH 6.6 인산염 완충액에 약 30분 동안 첨가된 후, 제2 구획이 개방되고 제2 API가 방출되고/거나;
    투여 형태가 pH 7.4 인산염 완충액에 약 30분 동안 첨가된 후, 제3 구획이 개방되고 제3 API가 방출되는 것인, 약물 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대장 가용성 재료가 결장 가용성 재료인, 약물 투여 형태.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 위 가용성 재료, 소장 가용성 재료 및 대장 가용성 재료가 병치된 것인, 약물 투여 형태.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 API, 제2 API 및 제3 API가 동일한 것인, 약물 투여 형태.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 API, 제2 API 및 제3 API가 서로 상이한 것인, 약물 투여 형태.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 구획, 제2 구획 또는 제3 구획의 두께가 0.05 mm 내지 10 mm인, 약물 투여 형태.
  8. 제7항에 있어서,
    제1 구획의 두께가 0.6 mm이고/이거나,
    제2 구획의 두께가 0.4 mm이고/이거나,
    제3 구획의 두께가 0.4 mm인, 약물 투여 형태.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    위 가용성 재료가 80%(w/w)의 VA64 및 20%(w/w)의 TEC로 이루어지고/거나;
    소장 가용성 재료가 10%(w/w)의 유드라짓 L100, 70%(w/w)의 VA64, 및 20%(w/w)의 TEC로 이루어지고/거나;
    대장 가용성 재료가 10%(w/w)의 유드라짓 S100, 65%(w/w)의 VA64 및 25%(w/w)의 TEC로 이루어진 것인, 약물 투여 형태.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 구획, 제2 구획, 및/또는 제3 구획이 파이 형상, 원추 형상, 피라미드 형상, 원통 형상, 입방체 또는 입방체-유사 형상, 삼각형 또는 다각형 각기둥 형상, 사면체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형상으로서 구성되는 것인, 약물 투여 형태.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 API, 제2 API, 및/또는 제3 API가 독립적으로 국소 마취제, 항간질 약물 및 항경련제, 통증 관리 약물, 수면 장애 약물, 항-알츠하이머병 약물, 진통제, 항통풍제, 항고혈압 약물, 항부정맥 약물, 이뇨제 약물, 간 질병을 치료하기 위한 약물, 췌장 질병을 치료하기 위한 약물, 위장 질병을 치료하기 위한 약물, CNS 질병을 치료하기 위한 약물, 항히스타민 약물, 항알러지 약물, 글루코코르티코이드 약물, 호르몬 약물 및 피임 약물, 혈당강하 약물, 항골다공증 약물, 항생제, 설폰아미드, 퀴놀론, 및 다른 합성 항세균 약물, 항결핵 약물, 항바이러스 약물, 항신생물 약물, 면역조절제, 수의과 약물, 화장용 활성제, 영양제, 화학 시약, 전통 중약(Chinese medicine) 및 전통 중약의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약물 투여 형태.
  12. 제1항에 있어서,
    투여 형태가 pH 1.2 염산 용액에 약 10분 동안 첨가된 후, 제1 구획이 개방되고 제1 API가 방출되고;
    투여 형태가 pH 6.6 인산염 완충액에 약 30분 동안 첨가된 후, 제2 구획이 개방되고 제2 API가 방출되고/거나;
    투여 형태가 pH 7.4 인산염 완충액에 약 30분 동안 첨가된 후, 제3 구획이 개방되고 제3 API가 방출되는 것인, 약물 투여 형태.
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