PT1539126E - Comprimidos que contêm de 250 a 450 mg de modafinil - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"COMPRIMIDOS QUE CONTEM DE 250 A 450 MG DE MODAFINIL" CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições de modafinil e, em particular, às doses unitárias reivindicadas. Também se refere ao tratamento de condições relacionadas neurologicamente com a administração de modafinil. A presente invenção também se refere a composições que incluem modafinil e um ou mais excipientes tais como diluentes, desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Modafinil, Ci5H15N02S, também conhecido como 2-(benzihidrilsulfinil) acetamida ou 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida, é um derivado de acetamida sintética com actividade de promoção do despertar, cuja estrutura foi descrita na Patente Francesa Número 7805510 e na Patente US Número 4.177.290 ('290), e que foi aprovada pela agência reguladora norte-americana FDA (Food and Drug Administration) para a utilização no tratamento de sonolência excessiva durante o dia associada à narcolepsia. Modafinil foi testado para o tratamento de várias condições comportamentais em combinação com vários agentes incluindo apomorfina, anfetamina, reserpina, oxotremorina, hipnóticos, yohimbina, 5-hidroxitriptofano, e inibidores de monoamina oxidase, como é descrito nas patentes citadas. Um método de preparação de uma mistura racémica é descrito na patente '290 e um método de preparação de um isómero levógiro é descrito na Patente US Número 4.927.855. Relata-se o isómero levógiro como útil no tratamento de hipersonia, depressão, doença de Alzheimer e com actividade relacionada aos sintomas da demência e perda de memória, especialmente nas pessoas idosas. Também se encontrou que 2 modafinil tem aplicação no tratamento de fadiga, e em particular o tratamento de fadiga associada com esclerose múltipla, bem como sonolência, doença de Parkinson, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, apneias de sono, distúrbios de alimentação, distúrbio de défice de atenção com hiperactividade (descrito adicionalmente a seguir), para estimulação de apetite ou ganho de peso, para promoção de estado de vigilância permanente, ou para melhora de disfunção cognitiva. A principal actividade farmacológica do modafinil é a promoção do estado de vigilância permanente. 0 modafinil promove esse estado em ratos (Touret et al., 1995; Edgar e Seidel, 1997), gatos (Lin et al., 1992), caninos (Shelton et al., 1995) e primatas não humanos (Hernant et al, 1991), bem como em modelos que representam situações clinicas, como a apneia do sono (modelo de respiração desordenada durante o sono num bulldog inglês) (Panckeri et al., 1996) e a narcolepsia (caninos narcolépticos) (Shelton et al., 1995) . 0 modafinil também foi descrito como um agente com actividade no sistema nervoso central, e como um agente útil no tratamento de doença de Parkinson (Patente US Número 5.180.745); na protecção do tecido cerebral contra a isquemia (Patente US Número 5.391.576); no tratamento de incontinências urinária e fecal (Patente US Número 5.401.776) e no tratamento de apneias do sono e distúrbios de origem central (Patente US Número 5.612.379). A Patente US Número 5.618.845 descreve as preparações de modafinil de um tamanho de partícula definindo em menos de aproximadamente 200 mícrones. Além disso, o modafinil também pode ser usado no tratamento de distúrbios de alimentação ou na promoção do ganho de peso ou estímulo do apetite em seres humanos ou animais (Pedido de patente provisório U.S. No. 60/150.071), ou no tratamento de distúrbio de défice de atenção com hiperactividade (DDAH) 3 como é descrito em Patente U.S. No. 6.346.548, ou fadiga, especialmente fadiga associada com esclerose múltipla (Pedido de patente provisório U.S. No. 60/149,612). DDAH é um distúrbio neuropsiquiátrico crónico em crianças que é caracterizado por hiperactividade de maneira desenvolvida inapropriada, impulsividade, e desatenção. DDAH é estimada que afecte 3 %-5 % de crianças em idade escolar. O núcleo dos sintomas de DDAH em adultos incluem um frequente e persistente padrão de desatenção/distraibilidade e/ou hiperactividade-impulsividade. Os sintomas mais comuns mostrados em adultos com DDAH são desatenção marcada, pobre concentração, fácil distraibilidade, sonhar acordado, tendência ao esquecimento, e um frequente desvio em actividades. Adultos com DDAH também reportam marcada impulsividade, tendência a intrusão, baixa tolerância a frustração/estresse, ataques se choro, irritabilidade, e impaciência extrema. Sintomas reportados de forma menos comum em adultos incluem hiperactividade, que pode ser confinada a inquietação, ou um sentimento interior de de nervosismo ou desassossego. Além dos sintomas núcleo de DDAH, adultos com DDAH com frequência mostram caracteristicas clinicas associadas tal como tédio, impropriedade social, e conflitos crónicos em situações social.
Modafinil foi conhecido na especialidade na forma de um pacote terapêutico, comercializado sob o nome Provigil®. Provigil® é um produto farmacêutico vendido por Cephalon, Inc. de West Chester, PA. Provigil® é fornecido como comprimidos que contêm 100 mg ou 200 mg de modafinil, com diversos excipientes, incluindo silicato de magnésio e talco. Em utilização comercial, pacotes terapêuticos contendo modafinil são marcados para utilização no tratamento sonolência excessiva durante o dia associado com narcolepsia.
Ruginno et ai., J. Am. Acad. Child Adolesc. 4
Psychiatry, 40:2, Fevereiro de 2001 revela num estudo aberto que envolve a titulação de modafinil em crianças com DDAH. Das quinze crianças com DDAH que foram recrutadas, um é reportada que tomou 300 mg e outra 400 mg num dia.
Broughtan et al., Neurology, 1997; 49, 444-541 reportam efeitos adversos em pacientes que tomam 400 mg de modafinil diariamente. O estudo observou 75 adultos com narcolepsia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção, e sub-formas de realização da mesma, são indicadas nas reivindicações. A presente invenção é dirigido a uma dose unitária de modafinil que tem um tamanho unitário de dose global reduzido e/ou volume enquanto simultaneamente tem uma maior percentagem, em peso, de modafinil. A dose unitária pode ser livre de silicato de magnésio ou talco, e contém 250 a 450 mg de modafinil, em que 70-90 % do peso total da dose unitária é modafinil.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO A Fig 1 representa uma curva de concentração em plasma sanguíneo humano de modafinil após uma dose inicial de 100 mg de modafinil seguido 4 horas mais tarde por uma dose de 200 mg de modafinil. A Fig. 2 representa uma curva de concentração em plasma sanguíneo humano de modafinil após uma dose inicial de 200 mg de modafinil seguido 4 horas mais tarde por uma dose de 100 mg de modafinil. A Fig. 3 representa uma curva de concentração em plasma sanguíneo humano de modafinil após uma dose única de 300 mg de modafinil. A Fig. 4 representa uma curva de concentração em plasma sanguíneo humano de modafinil após uma dose única de 100 mg de modafinil. A Fig. 5 representa um gráfico que representa os resultados de um estudo clínico que a eficácia de 340 mg e 425 mg 5 doses de modafinil em DDAH pacientes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como é usado no presente documento, "cerca de" refere-se a um intervalo de valores ±10 % de um valor especificado. Por exemplo, "cerca de 20" inclui ± 10 % de 20, ou desde 18 até 22, inclusive.
Como é usado no presente documento, "modafinil" refere-se a modafinil, suas misturas racémicas, isómeros individual (por exemplo, o isómero (-) ou o isómero "R" de modafinil) , sais de adição de ácido, tal como um ácido metabólico de modafinil, ácidos benzidrilsulfinilacéticos, e suas formas de sulfona, formas hidroxiladas e formas polimórficas.
Como é usado no presente documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou doses unitárias que são, estão dentro do âmbito do juízo médico, adequado para administração a seres humanos, por exemplo, sem toxicidade inaceitável, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações comensurado com uma razão risco /beneficio razoável.
Uma "composição farmacêutica", como é usada no presente documento, significa um medicamento para utilização no tratamento de um mamífero, por exemplo, um ser humano, que compreende modafinil. Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode também, mas não necessariamente, incluir um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
Como é usado no presente documento, "quantidade terapeuticamente eficaz " refere-se a um quantidade que é eficaz em reduzir, eliminar, tratar, prevenir ou controlar os sintomas de doenças e condições descritas no presente documento.
De maneira similar, um "método de tratamento de" é um método de reduzir, eliminar, tratar, prevenir ou controlar 6 os sintomas de doenças e condições descritas no presente documento. Entende-se que o efeito de agentes farmacológicos variará entre uma grande população de sujeitos.
Como é usado no presente documento, "dose unitária farmacêutica, " "dose unitária" ou "forma dose unitária" significa uma dose única que é capaz de ser administrado a um sujeito, e que pode ser facilmente manejado e embalado, permanecendo como uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável que compreende modafinil, ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende modafinil.
Como é usado no presente documento, "que consiste essencialmente em" um quantidade especificada de um agente farmaceuticamente activo significa que não existe quantidade adicional desse agente. A presença de outros ingredientes, por exemplo, excipientes e/ou lubrificantes, etc., não é excluida. A presença de outros agentes farmaceuticamente activos adicionais também não é excluida.
Como é usado no presente documento, "substancialmente" significa aproximado a uma grande extensão ou grau. 1. Quantidades de Modafinil da presente invenção
Uma composição da presente invenção inclui uma composição farmacêutica de modafinil. A composição farmacêutica inclui pelo menos uma dose unitária farmacêutica (a seguir no presente documento "dose unitária") de modafinil, tipicamente numa forma de dose unitária sólida, tal como um comprimido ou cápsula.
Uma dose unitária farmacêutica da invenção consiste essencialmente em 250 a 450 mg de modafinil como exposto na reivindicação 1. Em outra forma de realização, uma composição farmacêutica da invenção consiste essencialmente em cerca de 275 a 325 mg de modafinil ou cerca de 325 to cerca de 425 mg de modafinil. Em ainda outra forma de realização, uma composição da invenção consiste 7 essencialmente em cerca de 255 mg de modafinil, cerca de 300 mg de modafinil, cerca de 340 mg de modafinil ou cerca de 425 mg de modafinil, isto é, não contém mais ou menos modafinil, mas pode conter outros ingredientes, por exemplo, excipientes ou outros agentes activos. Em ainda outra forma de realização, uma composição da invenção consiste essencialmente em cerca de 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 ou 350 mg de modafinil, ou cerca de 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, ou 450 mg de modafinil. Preferentemente, uma dose unitária consiste essencialmente em cerca de 255, 300, 340 ou 425 mg de modafinil. O mais preferentemente, uma dose unitária consiste essencialmente em 255, 300, 340 ou 425 mg de modafinil.
Uma composição farmacêutica da invenção pode também ser um liquido, gel mole, suspensão, emulsão, microemulsão, complexo, bem como uma forma de solução sólida que pode ser dispensada numa maneira que distribui uma quantidade requisitada de modafinil como exposto no presente documento. Uma composição farmacêutica da presente invenção pode também ser uma forma de libertação modificada tal como, mas não limitado a, um forma de libertação bi-modal ou estendida.
Administrações convencionais de modafinil incluídas quantidades de modafinil diferenciadas eficazes, tipicamente doses unitárias de 100 mg ou 200 mg individuais. Para tratar DDAH utilizando estas doses unitárias convencionais em estudos clínicos, modafinil foi administrado como uma dose de 100 mg seguido 4-6 horas mais tarde por uma dose de 200 mg, ou alternativamente, uma dose de 200 mg seguido 4-6 horas mais tarde por uma dose de 100 mg. Tais regimes de dosagem são referidos como um "dose dividida," e são particularmente eficazes para o tratamento de DDAH e foram considerados necessários para evitar que os níveis sanguíneos indesejáveis. A partir do estudo prévios de 100 mg, geralmente resumido na Fig. 4, foi também predito gue o tratamento de DDAH a partir de uma única dose de 300 mg poderia produzir uma incidência inaceitável de efeitos colaterais devido a que a dose de 300 mg poderia gerar níveis sanguíneos indesejáveis de modafinil. Assim a utilização de uma dose dividida de doses de 100 mg e 200 mg de modafinil administrado na maneira descrita anteriormente foi esperada que proporcionasse os resultados mais favoráveis, e particularmente de tarde. No entanto, encontrou-se de forma surpreendente que uma única dose unitária de modafinil contendo entre 250 a 450 mg, e em particular cerca de 255, 300, 340 ou 425 mg de modafinil, induz uma resposta neurológica benéfica com respeito ao tratamento de DDAH. Especificamente, uma única dose unitária contendo entre cerca de 250 e cerca de 350 mg ou entre cerca de 250 e cerca de 450 mg, ou entre cerca de 275 e cerca de 325 mg ou entre cerca de 325 e cerca de 425 ou cerca de 255, 300, 340 ou 425 mg de modafinil pode ser tão eficaz quanto uma dose de 200 mg seguida por uma dose de 100 mg ou dose de 200 mg, ou uma dose de 100 mg seguida por uma dose de 200 mg quando as duas doses são administradas de acordo com o regime de dose dividida descrito anteriormente, sem a incidência previamente prevista de efeitos colaterais indesejáveis. Também se encontrou de forma surpreendente que as composições de modafinil da presente invenção proporcionam atenção melhorada significativamente e sintoma de DDAH melhorados significativamente. A melhoria em atenção e sintoma de DDAH foi substancialmente a mesma que, e continuada durante um duração de tempo comparável a, tanto a) 100 mg de modafinil seguida 4-6 horas mais tarde de 200 mg de modafinil, e b) 200 mg de modafinil seguida 4-6 horas de modafinil de obter níveis 9 mais tarde de 100 mg de modafinil. Assim, uma dose única da presente invenção de forma inesperada consegue atenção melhorada e sintoma de DDAH a um grau comparável ao regime de dosagem dupla descritos anteriormente no presente documento.
Como é mostrado mas Figs. 1 e 2, a concentração plasmática no sangue de modafinil começa a diminuir após cerca de duas horas após a administração de modafinil. Em particular, as Figs. 1 e 2 mostram concentrações de plasma sanguíneo de modafinil quando uma dose de 100 mg é administrada antes de (Fig. 1) ou após (Fig. 2) uma dose de 200 mg é administrada de acordo com o regime descrito anteriormente e na breve descrição das Figs. 1 e 2 anteriormente. As Figs. 1 e 2 também mostram que após níveis sanguíneos de modafinil começarem a diminuir, a segunda dose de modafinil aumenta níveis sanguíneos de modafinil a uma concentração que pode ser superior aos níveis sanguíneos máximos conseguidos a partir da primeira dose. A Fig. 3 proporciona a concentração plasmática no sangue de modafinil após a administração de uma dose única de acordo com a presente invenção, a saber 300 mg de modafinil. A Fig. 3 mostra que o nível sanguíneo de modafinil também começa a diminuir após cerca de 2 horas após a administração da dose. A partir da Fig. 3, encontrou-se surpreendentemente também que a atenção melhorada e sintomas de DDAH melhorados resultaram das concentrações sanguíneas de modafinil que foram cerca de 20-30 % inferiores a predita, com base numa um extrapolação de dados de dose unitária de 100 mg, e assim a incidência predita de efeitos colaterais indesejáveis pode ser evitada. Além disso, foi concluído que o perfil sanguíneo mostrado na Fig. 3 proporciona um perfil sanguíneo desejável de concentração sanguínea de modafinil para o tratamento de certas condições neurológicas que são 10 tratáveis com modafinil e descritos no presente documento, tal como DDAH. Consequentemente, a presente invenção também inclui uma dose unitária tal que a administração oral da dose unitária a um ser humano resulta num perfil sanguíneo de modafinil substancialmente como mostrado na Fig. 3.
Como é mostrado na Fig. 5, melhorias significativas e surpreendentes em DDAH foram também obtidas com dose únicas de 340 mg e 425 mg de modafinil.
Assim, as composições e doses unitárias da presente invenção podem ser benéficas a sujeitos em necessidade de modafinil com relação a doses unitárias convencionais contendo 100 mg e 200 mg de modafinil. Especificamente, a presente invenção pode aumentar a quantidade de tempo entre dosagens requeridas de um sujeito e/ou diminuir o número total de doses de modafinil que pode ser requerido por um sujeito ao longo de um dado período de tempo (por exemplo, num período de 24 horas ou por dia), isto é, um necessidade reduzida de regimes de dose dividida. 2. A composição de Modafinil da presente invenção
Uma composição farmacêutica da presente invenção é uma dose unitária de modafinil, e numa forma de realização preferida da presente invenção uma dose unitária de modafinil, em forma de comprimido ou cápsula incluindo, 250 a 450 mg de modafinil, 275 a 325 mg de modafinil, 325 a 425 mg de modafinil, 255 mg de modafinil, 300 mg de modafinil, 340 mg de modafinil ou 425 mg de modafinil.
Em algumas formas de realização, uma dose unitária da invenção pode ser preparada numa maneira convencional, de modo a manter as proporções relativas de modafinil e outros ingredientes da composição farmacêutica (por exemplo, lubrificantes e cargas) em comparação com doses unitárias de 100 mg e 200 mg convencionais de modafinil. Estas formas de realização são tipicamente maiores (em tamanho e/ou volume) que c doses unitárias de 100 mg e 200 mg convencionais. Tais doses unitárias da presente invenção 11 podem também ser preparadas com ou sem um ou mais de silicato de magnésio ou talco.
Em outras formas de realização da presente invenção, a proporção de modafinil na dose unitária pode ser significativamente maior que aquela de doses unitárias de 100 mg e 200 mg de modafinil convencionais. O aumento em percentagem em peso de modafinil, enquanto simultaneamente reduz a percentagem em peso de outros ingredientes, facilita o fabrico de doses unitárias menores (em tamanho e/ou volume) enquanto ainda fornece a mesma quantidade de modafinil, isto é, de 250 mg a 450 mg, a um sujeito. Tais doses unitárias da presente invenção podem também ser preparadas com ou sem um ou mais de silicato de magnésio ou talco.
Formas de realização tipicas incluem composições de modafinil com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, mas não limitados a diluentes, desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes. Preferentemente, os excipientes cumprem os padrões do National Formulary ("NF") ou United States Pharmacopoeia ("USP"). Numa forma de realização particular, é proporcionada uma composição que consiste em modafinil com um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes.
Em certas formas de realização preferidas, a composição compreende modafinil; um ou mais diluentes, cada um escolhido independentemente a partir de um amido, uma lactose monohidrato ou uma celulose microcristalina; um ou mais desintegrantes, cada um escolhido independentemente a partir de um amido pré-gelatinizado ou um carboximetil celulose de sódio reticulada; um aglutinante; e um lubrificante. Em outras formas de realização preferidas, o aglutinante é um polivinil pirrolidona, e o lubrificante é estearato de magnésio. Em certas formas de realização mais preferidas, um diluente é Fast Fio® #316, um segundo 12 diluente é Avicel® PH 102; um desintegrante é Amido 1500®, um segundo desintegrante é Ac-Di-Sol®; e o aglutinante é Povidona K-29/32. Em outras formas de realização preferidas, o diluente é Lactose Monohidrato, NF; o desintegrante é Croscarmelose Sódio, NF ou Ac-Di-Sol®; e o aglutinante é Povidona K90 D, USP. Em outras formas de realização, a dose unitária pode ser livre de um ou mais de celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado.
Em certas formas de realização mais preferidas, a lactose monohidrato é Fast Fio® #316; a celulose microcristalina é Avicel® PH 102; o amido pré-gelatinizado é Amido 1500®, a carboximetil celulose de sódio reticulada é Ac-Di-Sol® e a polivinil pirrolidona é Povidona K-29/32.
Numa forma de realização, modafinil é uma proporção substancial da composição em peso. Em outras formas de realização, Fast Fio® #316 pode ser cerca de 28, 7 %, o Avicel® PH 102 pode ser cerca de 10,4 %, o Amido 1500® pode ser cerca de 10,9 %, o Ac-Di-Sol® pode ser cerca de 4,0 %, a Povidona K-29/32 pode ser cerca de 5,2 % e o estearato de magnésio pode ser cerca de 0,8 %. A quantidade total de modafinil presente na dose unitária é de 70 % a 90 %, de 70 % a 75 %, preferentemente de 70 % a 80 % do peso total da dose unitária.
Em outras formas de realização, modafinil compreende desde cerca de 80-90 % da composição em peso. A composição pode ainda incluir um diluente, tal como uma lactose monohidrato, preferentemente desde cerca de 3-15 % da composição em peso; um desintegrante, tal como um carboximetil celulose de sódio reticulada, preferentemente desde cerca de 2-10 % da composição em peso; um aglutinante tal como uma polivinil pirrolidona, preferentemente desde cerca de 2-10 % da composição em peso; e um lubrificante tal como estearato de magnésio, preferentemente desde cerca de 0,2-2,0 % da composição em peso. Em certas formas de realização mais preferidas, o diluente é Lactose 13
Monohidrato, NF, o desintegrante é Croscarmelose Sódio, NF, o aglutinante é Povidona K90D, USP, e o lubrificante é Estearato de magnésio, NF.
Numa forma de realização, modafinil é cerca de 70 % composição em peso. Na composição, Lactose Monohidrato, NF é cerca de 20 %, a Croscarmelose Sódio, NF cerca de 4 %, a Povidona, USP é cerca de 5,2 %, e o Estearato de magnésio, NF é cerca de 0,8 %.
Numa forma de realização, modafinil é cerca de 75 % composição em peso. Na composição, a Lactose Monohidrato, NF é cerca de 15 %, a Croscarmelose Sódio, NF é cerca de 4 %, a Povidona, USP é cerca de 5,2 %, e o Estearato de magnésio, NF é cerca de 0,8 %.
Em outra forma de realização, modafinil é incluído numa composição da presente invenção aat cerca de 8 0 % da composição em peso, a Lactose Monohidrato, NF é cerca de 10 %, a Croscarmelose Sódio, NF é cerca de 4 %, a Povidona K90 D, USP é cerca de 5,2 %, e o Estearato de magnésio, NF é cerca de 0,8 %. Numa forma de realização adicional, o Estearato de magnésio, NF é cerca de 1 %.
Em ainda outra forma de realização, a composição da presente invenção inclui modafinil a cerca de 90 % da composição em peso, a Lactose Monohidrato, NF é cerca de 3,5 %, a Croscarmelose Sódio, NF é cerca de 3 %, a Povidona K90 D, USP é cerca de 3 %, e o Estearato de magnésio, NF é cerca de 1 %.
Em formas de realização onde o modafinil é incluído numa dose unitária tal como um comprimido, o comprimido pode incluir 300 mg de um modafinil num 375 mg comprimido (cerca de 80 % do peso total do comprimido é atribuído a modafinil). Em outras formas de realização, o comprimido pode incluir 300 mg de modafinil num comprimido de 336 mg (cerca de 90 % do peso do comprimido é atribuído modafinil). Cálculos similares podem ser feitos para comprimidos que contêm entre 250 e 450 mg de modafinil. 14
De maneira similar, uma cápsula pode conter 300 mg de um modafinil numa cápsula de 3 75 mg. Uma cápsula pode também conter 300 mg de modafinil numa cápsula de 336 mg. Cálculos similares podem ser feitos para cápsulas contendo entre 250 e 450 mg de modafinil.
Tanto as doses unitárias de tamanho menor ou maior (maior percentagem em peso de modafinil) da presente invenção, que incluem de 250 a 450 mg de modafinil, podem exibir as vantagens sobre doses unitárias convencionais como foi descrito anteriormente, tal como tratamento de DDAH melhorado e um redução no número total de doses de modafinil requeridas por dia por um sujeito, deste modo melhorando a adesão do paciente. No entanto, as doses unitárias contendo uma maior percentagem, em peso, de modafinil também podem exibir vantagens adicionais, como é descrito a seguir.
Em primeiro lugar, a adesão do paciente pode aumentar devido a que uma dose unitária da presente invenção pode ser mais fácil de engolir pelos sujeitos, em particular um forma de dose unitária sólida tal como um comprimido. Adicionalmente, algumas das doses unitárias da presente invenção pode facilitar a administração de modafinil a indivíduo pediátricos devido a que as doses unitárias podem conter uma maior percentagem, em peso, de modafinil e assim pode ter um menor tamanho global e/ou volume com relação às doses unitárias convencionalmente preparadas contendo de 250 a 450 mg de modafinil.
Quando modafinil é administrado em formas sólidas, a tamanho de partícula de modafinil é preferentemente tal que pelo menos cerca de 95 % das partículas são inferiores a cerca de 200 pm em diâmetro. Veja-se, o documento U.S. RE 37,516, cujo conteúdo é pela presente incorporado como referência como de qualquer forma completamente exposto no presente documento.
De acordo com a presente invenção, o modafinil pode 15 também ser formulado em formas líquidas e administrado de múltiplas maneiras, por exemplo, em colher, misturado com alimentos ou bebidos ou drinks, cápsulas, etc. Doses unitárias líquidas de modafinil são descritos no documento U.S. RE 37,516, e outras formas farmacêuticas alternativas são descritas na Patente U.S. Pub. Nos.: 02-0099097 e 02-0098240 e Publicação PCT No. 02/056915. 3. Exemplos Exemplo 1
Um grupo de 248 crianças (idade média: 9 anos, peso médio: 35,5 quilogramas) foram estudadas para determinar o efeito de modafinil em DDAH.
Após um período de depuração de 1 semana, crianças com DDAH de moderada a grave receberam 4 semanas de tratamento com placebo ou modafinil em dosagens divididas em manhã/meio-dia de 100/200 mg, 200/100 mg, uma dose única de 300 mg, e 200/200 mg (400 mg total). Randomização designou a distribuição igual das crianças em peso, excepto para a dose de 200/200 mg por grupo, que continha somente crianças tendo um peso superior ou igual a 30 kg. A medida de eficácia primária foi a escala de avaliação-IV de DDAH avaliada por professores.
Os resultados indicaram que modafinil significativamente melhorou os sintomas de DDAH para a medida de resultado primário para a dose de 200/100 mg e 300 mg uma vez por dia. Os resultados do estudo também indicaram que modafinil era seguro safe e geralmente bem tolerado, no entanto, estudos também revelaram que 400 mg de modafinil tem um maior perfil de eventos adversos que as outras doses.
Exemplo 2 A segurança e a eficácia das doses fixadas de 340 mg e 425 mg foram avaliadas seguindo um período de 2 semanas (1 semana de titulação e 1 semana em estado estacionário). A dose de 340 mg foi administrada a crianças pesando <30 kg, 16 e a dose de 425 mg foi administrada a crianças pesando >30 kg.
As 24 crianças convocadas neste estudo foram predominantemente meninos (17M:7F) e predominantemente brancos (13B:9N:2outros). A idade média (9,0 anos), peso (32,9 kg) e altura (133,7 cm) foram similares a aqueles vistos em ensaios anteriores de DDAH em crianças. As crianças de <30 e >30 kg foram aproximadamente igualmente divididas. A pontuação da escala de avaliação média do Distúrbio de défice de atenção com hiperactividade (DDAH-RS) na avaliação inicial foi de 46,3.
Após 2 semanas de tratamento com 340 mg ou 425 mg de modafinil, dose única por dia, as pontuações totais da avaliação inicial de DDAH-RS (46,3) diminuiu significativamente, representando aproximadamente um 70 % de melhoria desde a avaliação inicial. Estes dados são representados na Fig. 5.
Exemplo 3 Formulações
Excipientes Quantidade por comprimido de 255 mg (mg) Quantidade por comprimido de 340 mg (mg) Quantidade por comprimido de 425 mg (mg) principio activo Modafinil 255, 0 340,0 425, 0 Lactose, NF 51,0 68,0 85, 0 Povidona USP 17, 7 23,6 29,5 Croscarmelose Sódio, NF 13,5 18,0 22,5 Água Purificada, USP q. s .p q. s . q. s . Estearato de magnésio, NF 2, 7 3,6 4,5 Peso total do comprimido 339,9 453,2 566,5 17
Embora a presente invenção tenha sido descrita em pormenor considerável, os peritos na especialidade apreciarão que numerosas mudanças e modificações podem ser feitas às formas de realização e formas de realização preferidas da invenção e que tais mudanças e modificações estão dentro do âmbito da presente invenção. 18
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • FR 7805510 [0002] • US 4177290 A [0002] • US 4927855 A [0002] • US 5180745 A [0004] • US 5391576 A [0004] • US 5401776 A [0004] • US 5612379 A [0004] • US 5618845 A [0004] • US 150071 P [0004] • US 6346548 B [0004] • US 149612 P [0004] • US RE37516 E [0048] [0049] • US 020099097 B [0049] • US 020098240 B [0049] • US 02056915 W [0049]
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Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma dose unitária farmacêutica que consiste essencialmente em 250 a 450 mg de modafinil, em que 70 a 90 % do peso total da dose unitária é modafinil, e em que a dose unitária é um comprimido.
2. A dose unitária de acordo com a reivindicação 1, em que a dose unitária consiste essencialmente em 250 a 350 mg de modafinil.
3. A dose unitária de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que 70 a 75 % do peso total da dose unitária é modafinil.
4. A dose unitária de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que 80 % do peso total da dose unitária é modafinil.
5. A dose unitária de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que 90 % do peso total da dose unitária é modafinil.
6. A dose unitária de qualquer das reivindicações 1 a 5 que é livre de silicato de magnésio ou talco.
7. A dose unitária de acordo com a reivindicação 6 que compreende um ou mais diluentes, cada um escolhido independentemente a partir de um amido, uma lactose monohidrato ou uma celulose microcristalina; um ou mais desintegrantes, cada um escolhido independentemente a partir de um amido pré-gelatinizado ou uma carboximetil celulose de sódio reticulada; um aglutinante; e um lubrificante. 2
8. A dose unitária de acordo com a reivindicação 7, em que o aglutinante é um polivinil pirrolidona, e o lubrificante é estearato de magnésio.
9. A dose unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o modafinil é R-(-)2-[(difenilmetil)sulfinil] acetamida.
10. A dose unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização em terapêutica.
11. A utilização de uma dose unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de DDAH num ser humano, em que o tratamento compreende administrar uma única dose unitária dentro de um período de 24 horas.
12. A utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
13. A dose unitária de qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização num método de tratamento de DDAH num ser humano, dito método que compreende a etapa de administrar uma dose única dentro de um período de 24 horas ao ser humano.
14. A dose unitária de acordo com a reivindicação 13, em que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
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