UA76417C2 - Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol Download PDFInfo
- Publication number
- UA76417C2 UA76417C2 UA2002108076A UA2002108076A UA76417C2 UA 76417 C2 UA76417 C2 UA 76417C2 UA 2002108076 A UA2002108076 A UA 2002108076A UA 2002108076 A UA2002108076 A UA 2002108076A UA 76417 C2 UA76417 C2 UA 76417C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- paracetamol
- composition according
- minutes
- released
- immediate
- Prior art date
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title abstract description 59
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 33
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 33
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 7
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 claims 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 53
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 29
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- -1 for example Polymers 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UAYRCOSFOXJQAB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N UAYRCOSFOXJQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032529 Accidental overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022523 Intentional overdose Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000604 anti-edema agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить М-ацетил-р-амінофенол, відомий як 2 парацетамол, ацитамінофен та АРАР (далі як парацетамол). Зокрема, винахід відноситься до композиції безперервного вивільнення парацетамолу, що має особливий фармакокінетичний профіль.
Парацетамол є знеболювальним та жарознижуючим засобом, який широко використовують в медичних рецептах, часто в комбінації з іншими біологічно активними сполуками.
Відомо, що період дії парацетамолу триває 1,9-2,5 годин. Його поглинання після перорального уведення 70 таблеток з негайним вивільненням, охарактеризовано пасивним поглинанням з високою біодоступністю (80905) та максимальною концентрацією у плазмі що швидко досягається (Її дах 30-90 хвилин). Ці характеристики визначають звичайну схему прийому 100Омг ліків протягом кожних 4-6 годин. Хоча цей режим є прийнятним при короткотривалому лікуванні гострого болю, він стає незручним при довготривалому лікуванні суб-хронічного або хронічного болю. Тому, безперервне вивільнення парацетамолу може покращити життя пацієнта, зменшуючи 72 кількість доз вживання та забезпечення стійких рівнів медикаменту в крові як визначено концентраціями медикаменту у плазмі або сироватці.
Продукт парацетамолу, призначений для перорального уведення, повинен складатися з достатньої кількості парацетамолу для вживання щоденної дози близької до максимальної, тобто дві таблетки вживають три рази на день, приблизно по б0Омг-667мг в таблетці.
Такий продукт описано в ЕР-А-305051 (МеМеїй Іпс), який розкриває двошарову таблетку безперервного вивільнення, яка містить б650мг або 667мг парацетамолу.
Такий попередній опис показав, що таблетки містять однакову кількість парацетамолу в шарі негайного вивільнення та в шарі безперервного вивільнення. Шар безперервного вивільнення забезпечено матрицею, яка включає суміш гідроксіетгилцелюлози та полівініл-піролідину. МеМеї! Іпс випускає таку двошарову таблетку як с
ТуепоіФЕхіспаеєяч Кеїїіеї. о
Безперервне вивільнення при пероральному вживанні призначеного для уведення парацетамолу, повинно також забезпечувати всі переваги негайного вивільнення парацетамолу та безперервну дію. Тому, ідеальний продукт безперервного вивільнення парацетамолу при пероральному вживанні повинен бути придатним при лікуванні такого гострого болю, як зубний біль або головний біль та хронічного болю, наприклад, болю, - пов'язаного з артритом. «--
Одна потенційна завада композиції, це те, що композиція містить більше стандартної дози парацетамолу (500мг) є випадкове або навмисне передозування. За таких обставин при вживанні композиції безперервного З вивільнення буде поглинатися більше парацетамолу в порівнянні зі звичайною композицією негайного Ге) вивільнення при будь-якій кількості доз, тобто таблеток. Це може мати важливе значення для пацієнта при 3о передозуванні, особливо, якщо велика доза була прийнята перед початком рятувальної терапії. Тому було б в краще, щоб дозована одиниця (наприклад, таблетка) відповідала мінімальній кількості парацетамолу в перші декілька годин призначеного дозування. Тому корисна композиція безперервного вивільнення повинна мати нижче значення С лах (бажано на 2095 нижче), ніж звичайна композиція негайного вивільнення, що було б « індикативним стосовно нижчої початкової дії. З 70 Один з можливих наслідків створення продукту парацетамолу для перорального вживання, призначеного для с зниженої Стах та більш повільної швидкості поглинання, полягає в тому, що ступінь поглинання також може бути
Із» зменшено, що могло б далі призвести до субтерапевтичних системних рівнів ліків протягом 6-8 годин після дозування, тобто попередження передчасної болі перед уведенням наступної дози.
Однією з наступних переваг розробленого продукту з нижчим рівнем Стах та більш повільною швидкістю поглинання, де ступінь поглинання по-суті є повним (як доведено еквівалентною дозою виправленою АОС і (площею під кривою), у порівнянні з таблетками негайного вивільнення, полягає у тому, що повинна бути
Ге»! підтримка терапевтичних рівнів парацетамолу в плазмі протягом тривалих періодів наступного дозування, а відтак знеболювання, довше ніж звичайні таблетки або капсули негайного вивільнення. Крім того, в результаті шк зменшеного рівня С пах, системні рівні парацетамолу ймовірно залишаться на більш постійних рівнях, таким - 20 чином надаючи користь пацієнту.
При тому, що така композиція повинна мати нижчий рівень С дах В порівнянні зі звичайною композицією "м негайного вивільнення, все ще бажано мати швидкий початок дії, тому початкові рівні медикаменту в плазмі повинні бути швидко досягнути (бажано протягом 30 хвилин) та підтримуватися на терапевтичних рівнях більше
Змг/мл протягом щонайменше 1,3 годин та бажано на 1,5 години довше ніж при застосуванні стандартної 25 таблетки або капсули негайного вивільнення. До того ж ступінь поглинання повинен бути еквівалентним по
ГФ) відношенню до звичайної композиції негайного вивільнення.
Крім того, при багаторазовому дозуванні композиції безперервного вивільнення, стійкий стан рівнів о парацетамолу в плазмі повинен бути більш постійним ніж той, що був досягнутий після багаторазового дозування звичайною композицією негайного вивільнення. Придатною величиною коливання концентрацій 60 плазми є індекс коливання (ІК), який визначається як (С пах-Стіп)/Ссреднєе. Низьку величину ІК (при «1), вважають кращою, оскільки це викликає зменшення мінливості концентрації в плазмі, індикативних відносно безпечного продукту.
До того ж, корисне безперервне вивільнення продукту парацетамолу при пероральному вживанні повинно мати наступні фармакокінетичні ознаки: бо (1) терапевтично активні концентрації медикаменту в плазмі повинні бути швидко досягнутими;
(2) значення максимальної концентрації в плазми (С дах) повинно бути щонайменше на 2095 нижче в порівнянні зі стандартною композицією негайного вивільнення; (3) значення концентрації в плазми, щонайменше Змг/мл, повинно бути утримано протягом, щонайменше на 1,3 годин довше (бажано на 1,5 години довше) ніж зі стандартною композицією негайного вивільнення; (4) ступінь поглинання повинен бути еквівалентним по відношенню до звичайного парацетамолу негайного вивільнення; (5) рівні парацетамолу в плазмі після багаторазового дозування повинні бути більш постійними в порівнянні з багаторазовим дозуванням композицією безперервного вивільнення, що визначено зменшенням індексу 7/0 Коливання.
Несподівано було виявлено, що такий корисний фармакокінетичний профіль може бути забезпечений двофазною композицією парацетамолу (негайного вивільнення та безперервного вивільнення), яка задовольняє унікальний профіль розчинення іп міїго.
Згідно з першим втіленням даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що має фазу негайного /5 Вивільнення та фази безперервного вивільнення парацетамолу, вищезгаданої композиції, яка містить від бООмг до 700мг парацетамолу в дозованій одиниці та фармацевтично прийнятний носій, характеризований при наявності профілю розчинення парацетамолу іп міїго (як визначено за допомоги приладу О5Р типу ІЇЇ, корзиною з зворотно-поступальним рухом, з 250мл 0,1М НСІЇ при 37С з періодичністю коливань за хвилину) з такими обмеженнями: - 30-489о вивільнено через 15 хвилин - 56-7590о вивільнено через 60 хвилин - 85965 вивільнено через 180 хвилин.
Переважно профіль розчинення іп міїго має наступні обмеження: - 35-479о вивільнено через 15 хвилин сч - 58-739о вивільнено через 60 хвилин - 290965 вивільнено через 180 хвилин. і)
Краще, профіль розчинення іп міїго має наступні обмеження: - 38-4495 вивільнено через 15 хвилин - 62-7095 вивільнено через 60 хвилин М зо - 295965 вивільнено через 180 хвилин.
Бажано, коли парацетамол присутній в кількості від 63Омг до 68Омг в дозованій одиниці переважно в 00/77 кількості від ббОмг до 6б7мг в дозованій одиниці, а краще, в кількості бббмг в дозованій одиниці, так, що «г почергова схема прийому ліків буде забезпечувати максимальну щоденну дозу приблизно 4г парацетамолу, при вживанні двох дозованих одиниць тричі на день. ісе)
Переважно форми дозованої одиниці включають таблетки або капсули. ї-
Фаза негайного вивільнення та фаза безперервного вивільнення містять парацетамол та фармацевтично прийнятний носій, вони відповідно об'єднані в форму дозованої одиниці. Наприклад, фаза негайного вивільнення та фаза безперервного вивільнення можуть бути окремими сумішами, крупинками або гранулами, які можуть бути змішаними перед пресуванням їх в таблетку або перед наповнюванням в капсулу. «
Форма корисної дозованої одиниці - це двошарова таблетка, яка має шар з негайним вивільненням з с парацетамолу та шар з безперервним вивільненням парацетамолу.
Й Придатна фаза безперервного вивільнення складається з полімеру, що утворює матрицю для забезпечення а безперервного вивільнення парацетамолу.
Приклади полімерів, що утворюють матрицю, включають водорозчинні та водонерозчинні полімери або їх буміші, більш кращі - розчинні полімери. Прикладами водорозчинних полімерів є гідроксипропілметилцелюлоза, -І гідроксеетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметил целюлози, гідрогелі метакрилату, поліетиленгліколі та ксантанова резина. Прикладом водорозчинного полімеру є етилцелюлоза. Корисним
Ме. полімером, що утворює матрицю, є гідроксипропилметил целюлоза. їх Кількість полімеру, що утворює матрицю, в фазі безперервного вивільнення та відносна кількість парацетамолу при безперервному вивільненні та в фазі негайного вивільнення вибрано таким чином, щоб - забезпечити задану величину розчинення іп мігго, як описано раніше. "М Таким чином, полімер, що утворює матрицю, є придатним і присутній в кількості від 0,5 до 1095, переважно від 1 до 695, а краще від 2 до 495 стосовно маси фази безперервного вивільнення.
Придатна фаза безперервного вивільнення має від 55 до 9095 парацетамолу по відношенню до його загальної маси, а фаза негайного вивільнення має від 10 до 4595 парацетамолу по відношенню до його загальної маси. Переважно, фаза безперервного вивільнення складає від 60 до 8095 парацетамолу по відношенню до його
Ф) загальної маси, а фаза негайного вивільнення складає від 20 до 4095 парацетамолу по відношенню до його ка загальної маси. Ще краще, фаза безперервного вивільнення складає від 65 до 7595 парацетамолу по відношенню до його загальної маси та фаза негайного вивільнення складає від 25 до 3595 парацетамолу по во відношенню його до загальної маси.
Композиції даного винаходу звичайно будуть містити щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, який використовують в вигляді таблетки та/або капсули. Придатні носії, які можуть бути використані, містять мастила, наприклад стеарат магнію та стеаринову кислоту; дезінтегрувальні засоби, якими є, наприклад, похідні целюлози та крохмалю; сполучні речовини, наприклад, модифіковані крохмалі, похідні целюлози та 65 полівінілпіролідону; ковзні засоби, наприклад, колоїдний кварц; засоби для пресування, наприклад, похідні целюлози; а також консерванти, суспендувальні засоби, засоби для змочування, ароматичні засоби, засоби збільшення об'єму, клейкі засоби, барвники, замінники цукру, прийнятні для їх форми.
На додаток до парацетамолу, композиції винаходу також можуть містити інші фармацевтично активні засоби, наприклад, інші аналгетики, протизапальні засоби, знеболювальні засоби, засоби проти набрякання, антигістамінні засоби, засоби проти кашлю та інші.
Композиції також можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні знеболювальні ад'юварти, наприклад, кофеїн.
Композиції даного винаходу можуть бути сформовані звичайними способами змішування типа грануляції, змішування, наповнення та пресування. 70 Наприклад, таблетки можуть бути виготовлені процесом вологої грануляції, коли фаза негайного вивільнення та фаза безперервного вивільнення виготовлені окремо.
Відповідно, для фази негайного вивільнення або для фази безперервного вивільнення, активну речовину ліків та наповнювачі просіюють та змішують в високозсувному міксері-грануляторі або на сушарці з псевдозрідженим шаром. Суміш гранулюють додаванням гранулювального розчину (звичайно, очищена вода, /5 дезінтегрувальний засіб розчинений/диспергований в очищеній воді, або препарат, розчинений/диспергований в очищеній воді або придатному розчиннику) розпилюваного у високозсувний міксер-гранулятор або на сушарці з псевдозрідженим шаром. Можна додати бажані змочувальні засоби, наприклад, сурфактанти. Отримані гранули (необов'язково гранульовані) звичайно висушують до залишкової вологості в 1-595, на лотках, у псевдозрідженому шарі або в мікрохвильовій сушці. Висушені гранули перемелюють щоб отримати однакові за 2о розміром частинки, гранули, змішані з наповнювачами гранул, якщо це необхідно, звичайно з мастилом та ковзним засобом (наприклад, стеарат магнію, діоксид кремнію). Окремо виготовлені гранули для негайного вивільнення та безперервного вивільнення можуть бути спресовані, використовуючи ротаційний таблетковий прес (типу двошарового таблеткового пресу) в межах 600-750мг. Отримані таблетки можуть бути покриті в покривальному лотку 1-596 водною покриваючою плівкою, а після, глянцюванням воском. с
Також таблетки можуть бути виготовлені прямим процесом пресування. Відповідно, активні речовини ліків та наповнювачі для фаз негайного й безперервного вивільнення окремо просівають та змішують в придатному і) змішувачі, наприклад, конусному, кубовому або М-змішувачі. При необхідності додають інші наповнювачі, а потім їх змішують. Окремо виготовлені фази негайного та безперервного вивільнення можуть бути змішані та спресовані, використовуючи ротаційний таблетковий прес, як описано вище. Отримані таблетки можуть бути ї- зо покриті плівкою в покривальному лотку.
Таблетки також можуть бути виготовлені, використовуючи обидва способи вологого гранулювання та - безпосереднього пресування. Наприклад, фаза безперервного вивільнення може бути виготовлена способом «Е вологого гранулювання, як описано вище, а фаза негайного вивільнення може бути виготовлена способом змішування наповнювачів для безпосереднього пресування. Крім того комерційно придатні суміші негайного ісе) з5 Вивільнення парацетамолу також придатні для способу безпосереднього пресування парацетамолу типу ОС90, ча забезпеченого Кпопе Рошіепс. Дві фази можуть бути змішані й спресовані разом способом, описаним вище.
Придатні капсули можуть бути одержані окремим приготуванням фаз негайного і безперервного вивільнення просіюванням та змішанням речовини активного препарату й наповнювачів в придатному змішувачі, наприклад, конусному, кубовому або М-змішувачі. При необхідності додають інші наповнювачі, типово це мастіння та « лідант, а потім їх змішують. Окремо виготовлені фази негайного та безперервного вивільнення можуть бути з с змішані та сформовані в капсули з вагою в межах 600-750мг, використовуючи стандартні машини для заповнення капсул. ;» Наступні Приклади ілюструють корисні властивості композицій даного винаходу.
Приклад 1
Даний Приклад порівнює властивості комерційно придатної 50О0мг таблетки парацетамолу негайного -І вивільнення з прототипом двошарової таблетки безперервного вивільнення (Композиції А і В), що мають іп мйго профіль розчинення зовнішнього боку даного винаходу.
Ме, Ці таблиці прототипів складаються з загальної ваги, приблизно б5Омг парацетамолу, одержаного з наступних їх інгредієнтів: -оУу 70 ! : я - 4 з о ю
Неайневивільняня вне 11111111 71717771 во б5 й О0С90 є комерційно придатним для негайного пресування гранулювання парацетамолу, що складає приблизно 9095 загальної ваги парацетамолу разом з попередньо желатинованим крохмалем, натрій-крос-кармелозою, полівінілпіролідоном та стеариновою кислотою.
Профілі вивільнення досліджувальних композицій А та В були охарактеризовані завдяки використанню апаратів ОБР типу Ш з 25О0мл 0,1М НСІ 37 С набору швидкості циклу 15ударів/хвилин. Обидві композиції складаються з компоненту негайного вивільнення, який вивільнюється за перші 15 хвилин і компоненту безперервного вивільнення, який вивільнюється повільніше ніж за 15 хвилин, як показано в таблиці 1. а
Час (65Омг) (65Омг) здюхимі 11100116 др Ввохвитмні 11111111
Два прототипи композицій були оцінені при фармакокінетичному дослідженні на здорових добровольцях, які утримувались від харчування. Ціллю дослідження був кросовер з трьеома напрямками (участь приймали шість добровольців), використовуючи таблетки негайного вивільнення парацетамолу 500 мг. Значення фармакокінетичного профілю зображено на Фігурі 1. с 29 Результати біологічних досліджень відобразили, що ні композиція А, ні композиція В не відповідають Ге) критерію досягнення середнього значення концентрації парацетамолу в плазмі, що дорівнює Змкг/мл, протягом щонайменше на 1,5 години довше ніж таблетка негайного вивільнення з рівнями більше Змг/мл, що підтримуються тільки протягом 5,4 години для композиції А та протягом 5,8 для композиції В, при порівнянні з 4,6 годинами для таблеток негайного вивільнення парацетамолу, що дорівнює 500мг. т
Середні значення С пах для композиції А і композиції В були 15,0 та 9,бмг/мл відповідно, в порівнянні з ч- 17,3мг/мл для 500мг таблетки негайного вивільнення середні значення скоректованої дози АОС, були 45,9мг годин/мл для композиції А, і 40,1мг годин/мл для композиції В и 49,3мг хвилин/мл для 500мг таблетки негайного З вивільнення. Нижче значення АС виміряне для композиції В було визначено з зменшеного ступеня поглинання. (Се)
Приклад 2
Зо Цей приклад порівнює властивості комерційно придатної таблетки негайного вивільнення парацетамолу -
Б5О0Омг й двошарової таблетки безперервного вивільнення (Композиція С), що має профіль розчинення іп міго, згідно даного винаходу.
Ця краща двошарова таблетка, що містить 666,бмг парацетамолу, була одержана з наступних інгредієнтів: « і 7 с с . г» 5 -
Ф
2 Негайнесивільнння ше 11111171 з я й. зе масова часта БВНВАРАР 11001 лів
Ф! Профіль розчинення композиції С був охарактеризований при використанні О5Р апаратів типу І, корзиною з зворотно-поступальним рухом як описано вище й був одержаний з наступною інтенсивністю розчинення як о описано в таблиці 2. во сю 1ви1 б5 120 89,096
Композиція С була оцінена у фармакокінетичному дослідженні. Ціллю дослідження був кросовер з чотирма напрямками, участь приймали 26 добровольців, які порівняли фармакокінетичні властивості парацетамолу в сироватці при умові утримання від їжі й при харчуванні після двох таблеток дози композиції С і двох таблеток дози наявної у продажу стандартної таблетки негайного вивільнення масою 5БО0Омг. Середні значення фармакокінетичних профілів зображено на Фігурі 2.
Композиція С відповідала усім вищенаведеним фармакокінетичним критеріям для ідеального безперервного вивільнення таблетки парацетамолу. Фармакокінетичний аналіз показує, що С дах була значно нижче для то композиції С (середнє значення дорівнює 10,1Мг/мл) у порівнянні з продуктом негайного вивільнення (середнє значення 18,7Мг/мл) (при харчуванні). До того ж терапевтичні концентрації сироватки були швидко досягнуті, й середні рівні сиворовотки в ЗМг утримувалися до 7,4 годин після дози в порівняні з дозою поста 5,3 годин для
Б50Омг таблетки негайного вивільнення. Ці дві композиції біоеквівалентні відносно АС, які визначають, що ступінь поглинання був таким же самим, що і для композиції С негайного вивільнення парацетамолу. то Ці кращі властивості композиції С є особливо неочікуваними при порівнянні їх з концентраціями в плазмі, описаними в Прикладі 1 ЕР-А-305051, які передбачують, що значення С ах виявлене для композиції безперервного вивільнення парацетамолу, таке ж високе, як і тв, що спостерігалися при композиції прямого вивільнення.
Приклад З 720 Цей Приклад порівнює властивості комерційно прийнятної таблетки парацетамолу в 500мг негайного вивільнення з іншою двошаровою таблеткою безперервного вивільнення (Композиція ОО), що має профіль розчинення іп міїго, згідно з даним винаходом.
Двошарова таблетка Композиції ОО, була по-суті схожою з Композицією С, але складала загальну кількість парацетамолу бббмг й мала невелику відмінність відношення безперервного вивільнення до негайного см вивільнення парацетамолу (часткова маса 95 БВ:НВ АРАР була 69:31). о
Профіль вивільнення композиції ОО дослідження був охарактеризований при використанні ОР в пристроях типу ПП (корзина з зворотно-поступальним рухом), як описано вище й був одержаний з наступною інтенсивністю розчинення як описано в таблиці 3. М зо - з
Ф ев з Як
Композиція ЮО була оцінена в подальшому біологічному дослідженні, в якому приймала участь 27 осіб. «
Дослідження базувалося на кросовері багаторазового дозування здорових об'єктів. Проведено два етапи З 70 дослідження, кожний з яких складалася з двох днів дозування під час якого через 24 години на другий день с брали проби крові. Між етапами дослідження була перерва в 48 годин. з» Було такі два препарати дослідження: - 2 двошарові таблетки композиції ОО безперервного вивільнення (БВ), кожна з яких складалася з 6б5мг, які вживали тричі на день (кожні 8 годин). - 2 таблетки негайного вивільнення (НВ) парацетамолу, кожна з яких складалася з 50Омг, які вживали чотири і рази на день (кожні 6 годин).
Ге») Фармакокінетичні аналізи були проведені протягом періоду 24-48 годин, після початку дозування. Результати показали, що ці два препарати були біоеквівалентними по відношенню до АПсСодля, а композиція БВ ве забезпечила більш низький Стах більш високого Сід й по-суті більш низький індекс коливання (ІК) в - 70 порівнянні з композицією негайного вивільнення. Значення ІК було 0,957 для таблетки БВ і 1,388 для таблетки . негайного вивільнення парацетамолу. Різниця була значущою (Р«0,001). Значення концентрації парацетамолу в в плазмі по відношенню до часу показано на Фігурі 3.
Значно нижче значення ІК для продукту БВ, є неочікуваним, зважаючи на попередні дані біологічного дослідження, проведеному з двошаровою таблеткою 65Омг (ТуІепо! Ехіепадей Кеїїеї), показали, що препарат БВ 25 Мав чисельно вищий ІК (1,49) по відношенню до таблетки НВ в 5О0Омг (1,44), як показано на Фігурі 4. Крім того,
ГФ) рівні парацетамолу в плазмі були по-суті значно вищими ніж Змг/мл, протягом повного етапу дослідження, який є протилежним по відношенню до результатів дослідження для таблетки ТуІепо(бЕхіепаеа геїіеї. о Низький ІК, який «1, знайдений для композиції О, є ще кращим для композиції безперервного вивільнення, так як це визначає зменшення в непостійності концентрації в плазмі, що забезпечує більш безпечний і більш 60 надійний препарат.
Приклад 4
Цей Приклад порівнює клінічні властивості комерційно придатної 500мг таблетки негайного вивільнення парацетамолу (НВ) і двошарової таблетки безперервного вивільнення (БВ) композиції Ю.
Дослідження було багатоцентровим, одинично-дозовим, подвійно-сліпим, подвійно підрібним, двостороннім бо дослідженням ефективності паралельних груп, в якому приймало участь 510 пацієнтів з суб-хірургічним зубним болем після видалення третього корінного зуба під загальною анестезією для порівняння ефективності дозування 2 таблеток безперервного вивільнення, що містять б6б5мг парацетамолу (252 пацієнтів) та дозування 2 таблеток комерційно доступної таблетки негайного вивільнення парацетамолу 50Омг (258 пацієнтів).
Пацієнтів підбирали довільно для отримання одного з цих двох препаратів після хірургічного втручання, коли суб-хірургічний зубний біль досяг середньої/сильної інтенсивності, визначену ЗОмм по візуальній аналоговій шкалі. Пацієнтів залишали у клініці протягом 4 годин після проведення медичного етапу й закінчували оцінювати стан болю в інтервалах до 4 години включно, коли глобальна оцінка полегшення болю була досягнута. Пацієнти були виписані з клініки і продовжували оцінювати стан болю вдома протягом 4 годин. 7/0 Якщо додаткове знеболювання було зроблено протягом 8 годин часу дослідження, пацієнта було усунено від дослідження.
Параметри, отримані протягом дослідження були такими:
Первинний параметр
Повне полегшення від болю: виміряне по 5-бальній мовній шкалі (погано, середнє, добре, дуже добре й 7/5 чудово), протягом 4 годин після лікування.
Вторинні параметри
Інші вимірювання болю були отримані протягом 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, та 8 годин після лікування, (показано нижче). Результати надали інформацію про знеболювання та інтенсивність болю через деякий час. Крім того, було виміряно час проведення дослідження.
Знеболювання: вимірюють по 5-бальній мовній шкалі |немає полегшення (0), невелике полегшення (1), деяке полегшення (3), значне полегшення (4), повне полегшення (5)). Наступні отримані результати такі: максимальне полегшення болю, час, щоб досягти максимального і повного полегшення болю: 1, 4, б и 8 годин.
Різниця інтенсивності болю: вимірюється за 4-бальною мовною шкалою |немає (0), легкий біль (1), середній (2) та гострий (3)). Була розрахована різниця по відношенню до вихідного рівня. Було досягнуто наступних сч ов розрахунків: максимальна різниця інтенсивності болю, час, щоб досягти максимальної різниці болю й додавання різниці інтенсивності болю протягом 4, 6 й 8 години. і)
Різновидність інтенсивності болю: базується на аналогічній мовній шкалі від 0 (немає болю) до 100 (невиносний біль). Додавання аналогічних різниць інтенсивностей болю (від вихідного рівня) було розраховано протягом 4, 6 й 8 години. М зо Результати
На основі глобального оцінення стану пацієнтів протягом 4 години, препарат подовженого вивільнення був -- показаний як еквівалентний або кращий за препарат негайного вивільнення. Задовільний результат був «Е визначений як "дуже добре" або "чудово" 88 пацієнтами з 252 (35,195), пацієнти, що приймали композицію НВ парацетамолу дали задовільну відповідь, а саме 71 пацієнтів з 258 (27,79У0) в порівнянні з пацієнтами, що ісе) приймали парацетамол стандартного НВ. Еквівалентність була встановлена з 9095 конфіденційністю, з різницею М в інтервалі лікування між двома композиціями в 7,395 на користь парацетамолу БВ.
Не було ніякої суттєвої різниці між парацетамолом БВ і стандартним парацетамолом НВ на любому рівні знеболювання (час досягнення максимального знеболювання, час, досягнення максимальної різниці інтенсивності знеболювання, загальне знеболювання за 1 годину після вживання ліків) або максимальний « знеболюючий ефект (максимальне знеболювання, максимальна різниця інтенсивності болю). Однак, таблетка БВ пл) с була значно ефективніша за стандартний парацетамол НВ, для доданих відмінностей аналогічної інтенсивності . болю на 6б-у годину (р-0,0344) і 8-у годину (р-0,0500). Більш того, середній час лікування був довший для и?» парацетамолу БВ (245 хвилин) в порівнянні з часом для стандартного парацетамолу НВ (190 хвилин). Хоча це не було статистично суттєво, це було очевидно з розподілення двох кривих на ділянці Каріап-Меїег, що менша частина пацієнтів, яка вживала парацетамол БВ, знов отримувала приблизно між З и 6 годинами, в порівнянні з -І стандартним парацетамолом НВ.
Ці результати показали, що таблетка БВ надала скорішого знеболювання, яке тривало вісім годин після ме) дозування, а таблетка БВ мала більш довшу тривалість дії, ніж парацетамол НВ. щ»
Claims (14)
1. Фармацевтична композиція у вигляді двошарової таблетки, яка має фазу негайної дії та фазу пролонгованої дії парацетамолу, доза зазначеної композиції містить від 600 до 700 мг парацетамолу, і в якій 55 фаза пролонгованої дії містить від 55 до 90 95 парацетамолу від його загальної маси, а фаза негайної дії - від до 45 95 парацетамолу від його загальної маси, та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, (Ф) що має такий профіль розчинення парацетамолу іп міго (визначений за допомогою пристрою ЗР типу ПІ, ка корзиною зі зворотно-поступальним рухом, з 250 мл 0,1 М НСЇІ при температурі 37 9С зі швидістю циклу 15 рухів/хв): во - 30-48 95 вивільняється через 15 хвилин, - 56-75 95 вивільняється через 60 хвилин, " більше ніж 85 95 вивільняється через 180 хвилин.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється таким профілем розчинення іп міго: - 35-47 95 вивільняється через 15 хвилин 65 а 58 - 73 95 вивільняється через 60 хвилин " більше ніж 9095 вивільняється через 180 хвилин.
3. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється таким профілем розчинення іп міїго: - 38 - 44 95 вивільняється через 15 хвилин "62-70 95 вивільняється через 60 хвилин " більше ніж 95 95 вивільняється через 180 хвилин.
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що парацетамол присутній в кількості 630-680 мг в одиниці дозування.
5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що парацетамол присутній в кількості 650-667 мг в одиниці дозування. 70
6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що фаза пролонгованої дії складається з полімеру, який утворює матрицю, що забезпечує пролонговану дію парацетамолу.
7. Композиція за п. б, яка відрізняється тим, що полімером, який утворює матрицю, є водорозчинний або водонерозчинний полімер, або їхні суміші.
8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що полімер, який утворює матрицю, вибрано з 7/5 гідроксипропілметилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, натрійкарбоксиметилцелюлози, метакрилатних гідрогелів, поліетиленгліколів, ксантанової гуми, етилцелюлози або їхніх сумішей.
9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що полімером, який утворює матрицю, є гідроксипропілметилцелюлоза.
10. Композиція за будь-яким з пп. 6-9, яка відрізняється тим, що полімер, який утворює матрицю, присутній в кількості від 0,5 до 10 95 маси фази пролонгованої дії.
11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що полімер, який утворює матрицю, присутній в кількості від 1 до 6 956 маси фази пролонгованої дії.
12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що полімер, який утворює матрицю, присутній в кількості від 2 до 4 9Уо маси фази пролонгованої дії. сч
13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що фаза пролонгованої дії містить від 60 до 80 95 парацетамолу по відношенню до його загальної маси, а фаза негайної дії містить від 20 до 40 95 о парацетамолу по відношенню до його загальної маси
14. Композиція за п.13, яка відрізняється тим, що фаза пролонгованої дії містить від 65 до 75 90 парацетамолу по відношенню до його загальної маси, а фаза негайної дії містить від 25 до 35 956 парацетамолу ч- зо по відношенню до його загальної маси. «- « (Се) і -
- . и? -і (о) щ» - 70 що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0009522.4A GB0009522D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-04-19 | Composition |
| PCT/EP2001/004302 WO2001080834A1 (en) | 2000-04-19 | 2001-04-12 | Composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76417C2 true UA76417C2 (en) | 2006-08-15 |
Family
ID=9890126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108076A UA76417C2 (en) | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7943170B2 (uk) |
| EP (1) | EP1274402B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003531165A (uk) |
| KR (1) | KR100845660B1 (uk) |
| CN (1) | CN100335046C (uk) |
| AT (1) | ATE438388T1 (uk) |
| AU (2) | AU6021201A (uk) |
| BR (1) | BR0110129A (uk) |
| CA (1) | CA2406373C (uk) |
| CO (1) | CO5280073A1 (uk) |
| CY (1) | CY1109483T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ303275B6 (uk) |
| DE (1) | DE60139462D1 (uk) |
| DK (1) | DK1274402T3 (uk) |
| EA (1) | EA006103B1 (uk) |
| ES (1) | ES2329971T3 (uk) |
| GB (1) | GB0009522D0 (uk) |
| HK (1) | HK1053601A1 (uk) |
| HU (1) | HU230033B1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02010347A (uk) |
| NZ (1) | NZ521799A (uk) |
| TW (1) | TWI282286B (uk) |
| UA (1) | UA76417C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001080834A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208084B (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0009522D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| US20040186180A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Gelotte Cathy K. | Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen |
| CN100348974C (zh) * | 2003-09-30 | 2007-11-14 | 北京东方凯恩医药科技有限公司 | 一种药物组合物的检测方法 |
| US20050095299A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Wynn David W. | Controlled release analgesic suspensions |
| UA94916C2 (uk) | 2005-09-09 | 2011-06-25 | Лабофарм Инк. | Композиція тразодону для введення один раз на день |
| US20080057122A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Aaipharma Inc. | Acetaminophen pharmaceutical compositions |
| BRPI0818762B8 (pt) * | 2007-10-16 | 2021-05-25 | Chimigen Inc | composição farmacêutica bicamada de liberação imediata e controlada contendo tramadol e acetaminofeno, e, uso de uma composição |
| CN101969930A (zh) | 2007-12-17 | 2011-02-09 | 莱博法姆公司 | 防滥用控制释放制剂 |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| AU2009223061B2 (en) | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CA2746888C (en) | 2008-12-16 | 2015-05-12 | Labopharm (Barbados) Limited | Misuse preventative, controlled release formulation |
| LT2395840T (lt) * | 2009-02-13 | 2020-07-10 | Romark Laboratories, L.C. | Nitazoksanido kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinės kompozicijos |
| CN102596252A (zh) * | 2009-08-31 | 2012-07-18 | 蒂宝制药公司 | 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| TW201306881A (zh) * | 2011-05-06 | 2013-02-16 | Glaxosmithkline Llc | 緩釋對乙醯胺基酚調配物 |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| US20140206740A1 (en) * | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| CA2888883A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Abbvie Inc. | Formulations of pyrimidinedione derivative compounds |
| WO2016042570A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Suresh Pareek | Extended release formulation of acetaminophen |
| EP3426232B1 (en) * | 2016-03-09 | 2021-06-02 | NLS Pharmaceutics AG | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2058562B (en) * | 1979-09-14 | 1983-11-30 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing paracetamol and ascorbic acid |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
| US5900425A (en) * | 1995-05-02 | 1999-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| BE1011045A3 (fr) * | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
| FR2766708B1 (fr) | 1997-07-30 | 2000-05-05 | Galenix Dev | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention |
| US5945123A (en) * | 1998-04-02 | 1999-08-31 | K-V Pharmaceutical Company | Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being |
| US6254891B1 (en) | 1998-09-03 | 2001-07-03 | Ascent Pediatrics, Inc. | Extended release acetaminophen |
| US6126967A (en) * | 1998-09-03 | 2000-10-03 | Ascent Pediatrics | Extended release acetaminophen particles |
| GB0009522D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US7897172B2 (en) * | 2004-05-18 | 2011-03-01 | L. Perrigo Company | Tablets exhibiting reduced drug release variability |
-
2000
- 2000-04-19 GB GBGB0009522.4A patent/GB0009522D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-12 HU HU0300698A patent/HU230033B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 JP JP2001577934A patent/JP2003531165A/ja active Pending
- 2001-04-12 DE DE60139462T patent/DE60139462D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-12 CA CA2406373A patent/CA2406373C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-12 AT AT01933832T patent/ATE438388T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 MX MXPA02010347A patent/MXPA02010347A/es active IP Right Grant
- 2001-04-12 EA EA200200954A patent/EA006103B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 BR BR0110129-3A patent/BR0110129A/pt active Search and Examination
- 2001-04-12 WO PCT/EP2001/004302 patent/WO2001080834A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-12 AU AU6021201A patent/AU6021201A/xx active Pending
- 2001-04-12 ES ES01933832T patent/ES2329971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-12 US US10/257,077 patent/US7943170B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-12 CZ CZ20023470A patent/CZ303275B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 NZ NZ521799A patent/NZ521799A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 KR KR1020027014009A patent/KR100845660B1/ko active IP Right Grant
- 2001-04-12 EP EP01933832A patent/EP1274402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-12 CN CNB018084036A patent/CN100335046C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-12 DK DK01933832T patent/DK1274402T3/da active
- 2001-04-12 AU AU2001260212A patent/AU2001260212C1/en not_active Expired
- 2001-04-17 CO CO01029583A patent/CO5280073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-18 TW TW090109284A patent/TWI282286B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 UA UA2002108076A patent/UA76417C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-08 ZA ZA200208084A patent/ZA200208084B/en unknown
-
2003
- 2003-06-16 HK HK03104302.2A patent/HK1053601A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-13 CY CY20091101055T patent/CY1109483T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-29 US US13/074,944 patent/US20110177168A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA76417C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol | |
| US5200193A (en) | Pharmaceutical sustained release matrix and process | |
| EP0312581B1 (en) | Pharmaceutical sustained release matrix and process | |
| US5004613A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
| AU2001260212A1 (en) | Composition | |
| AU2016208417A1 (en) | Therapeutic compositions comprising rilpivirine HCl and tenofovir disoproxil fumarate | |
| NL8302842A (nl) | Naproxeen en naproxeen natrium tabletten met een geregelde afgifte. | |
| RU2153337C2 (ru) | Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием | |
| CN100389751C (zh) | 含扑热息痛的吞咽片剂 | |
| EP1392271B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| KR960006061B1 (ko) | 약제학적 서방성 매트릭스 및 제조방법 | |
| RU2174836C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием | |
| JPS6360926A (ja) | 感冒薬 | |
| JPH047323B2 (uk) | ||
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate |