CN100396284C - 吗斯酮胺口服缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型吗斯酮胺口服缓释制剂,用于治疗各种类型的心绞痛(劳力型、痉挛型、混合型)。本发明的新制剂含有治疗有效量的吗斯酮胺或其一种活性代谢物,其在体外的溶解率(用欧洲药典第三版(或USP XXIV)所述的方法,用分光光度法在286或311nm测量,50rpm,500ml 0.1 N HCl介质,37℃)为:15-25%的吗斯酮胺1小时后释放;20-35%的吗斯酮胺2小时后释放;50-65%的吗斯酮胺6小时后释放;75-95%的吗斯酮胺12小时后释放;>85%的吗斯酮胺18小时后释放;>90%的吗斯酮胺24小时后释放。所得的体内的吗斯酮胺血浆峰值出现在服用所述剂型后2.5-5小时,更适宜的在3-4小时,其值是25-40ng/ml血浆。用途:治疗领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型吗斯酮胺口服缓释制剂,用于治疗各种类型的心绞痛(劳力型或卧位型、不稳定型)。
背景技术
已知吗斯酮胺(又称N-(乙氧羰基)-3-(4-吗啉基)斯德酮亚胺)是抗心绞痛新药族斯德酮亚胺中第一个有代表性的药物,特效药专利No.6734已对其有所记述。
该化合物特别被用作防治各种类型心绞痛,因其具有舒张血管平滑肌纤维及抑制早期血小板激活作用。
该化合物的这种活性来源于其在生物转化过程中可直接释放亚硝基的能力。
更确切地讲,吗斯酮胺是一个前药。
口服后,吗斯酮胺被完全吸收,并在肝脏经历一个酶转化过程(水解并脱羰基)。在血液中所产生的SIN-1本身无需酶的作用,迅速转变为SIN-1A。SIN-1和SIN-1A是吗斯酮胺有活性的代谢物质。
SIN-1A然后被氧化降解为无活性的SIN-1C,同时释放出亚硝基。
然后SIN-1C本身在肝脏中代谢,如Bernd Rosenkranz等所著的Clinical Pharmacokinetics of Molsdomine,Clin.Pharmacokinet.1996,May;30(5)372-384文中所述。
目前市售的吗斯酮胺为可分的片剂,剂量为2mg或4mg,治疗劳力型心绞痛通常每日服三次,治疗卧位型或严重的劳力型心绞痛通常每日服四次。
最近出现了一种剂量为8mg的新型吗斯酮胺口服缓释制剂,日服二次,并被建议长期用于预防性治疗心绞痛。
服用这种剂型后1-3小时之间观察到的吗斯酮胺血浆浓度最大。
剂量为4mg的吗斯酮胺制剂一般作用持续4-5小时,剂量为8mg的吗斯酮胺制剂一般作用持续10-12小时。
从患者舒适的角度来看,通常优选采用疗效较长的制剂(盖伦制剂),因为这样可减少每日服药的次数,从而使患者更易于接受。
然而,在制药技术中已知延长疗效会显著降低最大血浆浓度并延迟达到治疗量范围。
已发现,吗斯酮胺及其活性代谢物可以延长疗效,而不引起最大血浆浓度明显降低,同时,其达到治疗量范围的时间与剂量为4mg或8mg的制剂相当;此发现是本发明的基础。
因此,尽管其具有缓释性质,但本发明的新制剂在酸性介质,即主要在胃中,释放出足量而确定比例的活性成分,保证迅速达到(空腹中约30分钟,餐后约1小时30分钟)治疗有效量范围(5-10ng/ml)及血浆峰值(33-40ng/ml),这与直接释放的剂型测得的量相等。
用体内/体外相关测定法可显示本制剂通过胃,即在酸性介质中的重要特性。所有形式的吗斯酮胺,在0.1N HCl介质中,在体外释放百分率与体内吸收百分率相关性最高。
发明内容
因此,本发明的一个首要的特征是,它涉及一种缓释的固体口服吗斯酮胺制剂(盖伦制剂),特征为其含有治疗有效量的吗斯酮胺或它的其中一种活性代谢物,其在体外的溶解速率(用欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)第三版(或USP XXIV)所述的方法,用分光光度法在286或311nm测量,条件是50rpm,在500ml 0.1N HCl介质中,37℃)如下:
-1小时后释放了15-25%的吗斯酮胺
-2小时后释放了20-35%的吗斯酮胺
-6小时后释放了50-65%的吗斯酮胺
-12小时后释放了75-95%的吗斯酮胺
-18小时后释放了>85%的吗斯酮胺
-24小时后释放了>90%的吗斯酮胺,
在体内的吗斯酮胺血浆峰值出现在服用所述剂型后2.5-5小时,更适宜的在3-4小时,其值是25-40ng/ml血浆。
在此处的描述中,所得的“体内的吗斯酮胺血浆峰值”相当于至少10位健康的志愿受试者的吗斯酮胺最大浓度的平均值。
本发明方案中所说的“治疗有效量”指足量的吗斯酮胺,其能提供的血浆浓度在约24小时的期间内至少是5ng/ml血浆,优选至少是10ng/ml血浆。
一般来说,本发明的制剂每一剂量单位含14-24mg,优选含16-20mg吗斯酮胺,常用的优选制剂含16mg吗斯酮胺。
吗斯酮胺“活性代谢物”的表述尤其包括服用吗斯酮胺后,经生物转化产生的化合物SIN-1和SIN-1A。
本发明的新型吗斯酮胺制剂比当前市售的吗斯酮胺制剂具有诸多优点。
首先,它能使患者舒适,因为每日仅服一次即足以达到所需的治疗效果,从而使患者易于接受。
其次,它能维持高的最大血浆浓度,这保证了在服药后最初几小时内有最佳的效果,迅速达到(空腹30分钟,餐后约1小时30分钟)治疗有效量(5-10ng/ml)。
于是,该新型吗斯酮胺制剂可避免:
-一方面,出现任何使患者无药物保护的期间(浓度低于5-10ng/ml的低谷区间);
-另一方面,由于每日多次服药而产生每日多次血浆峰值,从而产生的副作用。
而且,初步临床研究完全出乎意料地证明,每日服用两次吗斯酮胺(剂量为8mg的缓释片),同时在发病期间舌下含服有机硝酸衍生物类药物后病情稳定的患者,在服用本发明的制剂(如剂量为16mg)后,可明显降低心绞痛发作次数,进而减少有机硝酸衍生物的用量。
本发明的新制剂可以是例如片剂、小颗粒剂或球形等,优选是片剂。
优选地,将吗斯酮胺置于一个释放系统中,使其有可能达到预定的体外溶解速率。
该释放系统可以由例如一个缓释基质,或包括一种可缓释吗斯酮胺的包衣的传统配方组成。
依照本发明的一个特点,该释放系统由一个混有吗斯酮胺或其活性代谢物之一的活性基质组成,该活性基质包括一种遇水或水溶液有高溶胀度的聚合材料,以及一种可凝胶的聚合材料,所述聚合材料均可以由一种既有溶胀性又有可凝胶性的聚合材料组成,所述基质还选择性地含有各种商品辅剂,尤其是欲使之具有良好的压缩性时。
此种辅剂可特别是稀释剂如乳糖、润滑剂如硬脂酸镁、粒化剂如聚乙烯吡咯烷酮、流体改进剂如硅胶以及着色剂如氧化铁。
加入上述基质中的辅剂可占基质的重量百分比为25%-60%。
本发明可用的具有高溶胀能力的聚合材料是交联的羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、高分子量的羟甲基丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量的聚乙烯醇。
本发明可用的可凝胶的聚合材料是甲基纤维素、羧甲基纤维素、一种低分子的羟丙基甲基纤维素、一种低分子量的聚乙烯醇、聚乙二醇和非交联聚乙烯吡咯烷酮。
通常,高溶胀性的聚合材料和凝胶性的聚合材料共占上述基质总重的重量百分比约为40-60%,优选为49.0%。
高溶胀性的聚合材料与可凝胶性的聚合材料的重量之比可以在较宽的范围内改变。
某些情况下,为获得所需的体外溶解速率,可能需要在基质中加入一些亲脂性物质以调整吗斯酮胺的释放速率。
本发明优选用甘油山嵛酸酯,如商品名为COMPRITOL888 ATO的产品,该化合物在调节基质渗透性方面性能优异。
上述亲脂性物质占基质总重的重量百分比为12%-25%。
用于本发明的吗斯酮胺释放系统可用传统的本领域熟知的工艺制备,包括混合、筛选、造粒、干燥及压片步骤。
为获得所需的释放特性,优选使该基质呈某种几何形状,从而可在24小时期间内延缓释放。
因此,用于本发明的释放系统可由多层基质组成,至少包括一个含吗斯酮胺的“活性”层与至少一个“非活性”层结合,优选的“非活性”层与活性层为基本同样的材料,但不含吗斯酮胺。
在本发明的一个优选实施例中,本发明的制剂包括夹在两个非活性层中的一个活性层的片剂。
下列实施例将用来更为详细地阐述本发明,其作用仅在于说明本发明。
具体实施方式
实施例1
本发明的剂量为16mg的多层片剂的制备
本发明包括夹在两个非活性层中的一个活性层的片剂的制备,其尺寸如下:
-片径:8.0mm
-插入的活性层厚度:约2.1mm
-每个非活性层厚度:约1.55和1.95mm
这些层中的每层用表I中的基本相同的材料制成,表中量为一片的用量。
表I
活性层制备方法如下:
将吗斯酮胺、聚合材料(METHOCELK100M)、亲脂性物质(COMPRITOL888 ATO)、亲水填料(MANNITOL60)和成粒剂(PLASDONEK29-32)在一种适当的混合器中充分混合。
另配95%的乙醇溶液,用于润湿上述所得的粉状混合物。
非活性层用与前述活性层同样的方法制备,压片步骤中应当选择能够得到非常均匀的片剂的压力(约1000kg/cm2的压力)。
实施例2
本发明制剂体外溶解曲线的测定
本发明如实施例1制备的制剂的体外溶解速率,用欧洲药典第三版(或USP XXIV)所述的方法测定。
试验条件如下:
.带有搅拌桨的Sotax AT7搅拌器
.转速:50rpm
.溶解介质温度:37℃
.过滤:华特门(Whatman)GF-D过滤器
.检验:紫外分光光度法,在286或311nm
.光谱仪:日立U-3000,带1cm石英池
.溶解介质:500ml 0.1N HCl
得到如下结果:
18%的吗斯酮胺1小时后释放
27%的吗斯酮胺2小时后释放
57%的吗斯酮胺6小时后释放
88%的吗斯酮胺12小时后释放
96%的吗斯酮胺18小时后释放
100%的吗斯酮胺24小时后释放。
实施例3
吗斯酮胺配方的主要药物动力学特性比较研究
为证明本发明的制剂优于现有技术中吗斯酮胺制剂的优点和价值,测定了下列三个配方的主要药物动力学特性:
.本发明的剂量为16mg的吗斯酮胺配方(由实施例1制备)。
用本领域已知的技术方法测定了上述配方中的下列不同参数:
-Cmax:最大血浆浓度
-Tmax:观察到最大血浆浓度的时间
-AUC 0-t:时间0到时间t曲线下的面积
-T1/2:半衰期
-MRT:物质在生物体内存留的平均时间
健康的青年志愿受试者在空腹和餐后测定了本发明配方的这些药物动力学特性。
所得结果汇总于表II.
表II
吗斯酮胺4mg(n=12) | 吗斯酮胺8mg(n=12) | 吗斯酮胺16mg(空腹)(n=10) | 吗斯酮胺16mg(餐后)(n=10) | |
Cmax(ng/ml) | 40.13±19.03 | 33.80±15.44 | 34.19±25.37 | 34.76±15.03 |
Tmax (h) | 0.75±0.34 | 1.67±0.94 | 3.00±1.41 | 4.60±2.10 |
AUC 0-t(ng.h/ml) | 103.6±79.40 | 195.5±124.5 | 372.5±278.1 | 327.7±166.9 |
AUC 0-∞(ng.h/ml) | 114.8±89.40 | 229.8±154.4 | 527.2±466.6 | 409.3±194.1 |
T<sup>1</sup>/<sub>2</sub>(h) | 1.55±0.50 | 3.35±0.78 | 11.87±10.35 | 11.54±10.21 |
MRT (h) | 2.64±0.74 | 5.81±1.47 | 18.99±11.84 | 17.58±11.33 |
图1还显示了所研究的每个配方的血浆浓度随时间的变化情况。
所得结果显示,4mg剂量的配方提供约4-5小时的血浆浓度,8mg剂量的配方提供约10-12小时的血浆浓度,本发明16mg剂量的配方提供约24小时的血浆浓度。
可以看出,三种配方的最大血浆浓度基本相等,并且在33-40ng/ml之间。
用本发明的配方所得的结果完全出乎意料,因为治疗作用的延长并未明显降低Cmax。本发明的制剂与传统制剂之间并没有统计学上的明显差别(方差分析后做Bonferonni因果关系检验)。
这些结果也证实,与已知配方相比,本发明的配方甚至可在用药后的最初几小时内就保证达到了已知配方的疗效,本发明的配方可在约30分钟(空腹)或90分钟(餐后)内达到治疗有效量。
实施例4
不同介质中体外释放动力学与体内吸收动力学相关性的比较研究
体内外相关性 | 吗斯酮胺4mg | 吗斯酮胺8mg | 吗斯酮胺16mg(空腹) | 吗斯酮胺16mg(餐后) |
pH 6.8 | 0.958 | 0.835 | 0.712 | 0.761 |
酸性pH(0.1N HCl介质) | 0.877 | 0.855 | 0.748 | 0.812 |
pH依赖性* | NA | 0.817 | 0.719 | 0.755 |
NA=不适用
*注:术语“pH依赖性”表示在体外溶解试验期间,所试片剂被保存在:
pH 1.3下1小时
pH 5.0下30分钟
pH 6.3下3小时
pH 7.0下剩余时间
所有相关系数都有统计学意义(p<0.01;Pearson试验)。用直接剂型(吗斯酮胺4mg)所获的最佳相关系数(0.958)似乎完全合理。事实上,已知一个制剂越复杂,找到体外释放与体内吸收的相关性越困难。吗斯酮胺8mg制剂相关性仍很好(0.855)。对于16mg剂量的吗斯酮胺来说,当考虑到餐后动力学和在酸介质中的溶解时,制剂的相关性最好(0.812)。概括来说,对于缓释型制剂,在酸性介质中释放的相关性总是较好。这解释了这样的事实,即吗斯酮胺大部分的动力依赖于胃的吸收。
实施例5
老年心绞痛患者服用本发明吗斯酮胺配方时的血浆浓度对时间的函
数关系研究
33位患稳定型心绞痛的冠心患者,早上8时与早餐同服16mg单剂量吗斯酮胺(实施例1配方)。其中22名男性,11名女性,平均年龄62.6±1.3岁(两个端值:49-73岁)。将病人分为7组,为了测定吗斯酮胺,在服药后3,6,10,14,18,22和24小时分别采血样。
图2示出了平均吗斯酮胺血浆浓度及所研究的7组患者中每组的标准偏差。
如图所示,观察到的老年患者与健康的青年志愿受试者的动力学曲线(如图1)相关性很好。而且,该Cmax,Tmax及半衰期值是相近的。
我们还发现:
-最大浓度平均值是36.0±10.8ng/ml;
-最大浓度平均值在2组观察到,即用吗斯酮胺后6小时;
-浓度缓慢降低,即8小时内降低50%;
-吗斯酮胺持续8小时保持高血浆浓度,即用药后从+14-+22小时,平均值在16.5-18.1ng/ml间变动;
-服用16mg单剂量吗斯酮胺后24小时,仍可观察到剩余浓度8.5±4.3ng/ml。
实施例6
本发明吗斯酮胺配方的血浆浓度与临床效果间的相关性研究
10位伴有稳定型心绞痛的冠心病患者,停用抗心绞痛药物(长效硝化甘油衍生物、吗斯酮胺、钙拮抗剂和/或β阻断剂)治疗至少三天,服用β阻断剂的患者停药时间应更长。在此期间,只能舌下用消心痛5mg或硝化甘油喷剂。
然后采用交叉双盲随机方法给这些患者用16mg单剂量吗斯酮胺(实施例1配方)或安慰剂,其中包括至少2个整天的断药期。
患者包括8名男性,2名女性,平均年龄61.3±3.1岁(两个端值:49-73岁)。
将患者分为7组,服用吗斯酮胺或安慰剂后3,6,10,14,18,22和24小时分别采血样,测定经过踏车试验(stress test on a cyclo-ergometer)后的吗斯酮胺。
踏车试验包括30瓦特的初始载荷,每3分钟增加30瓦特,直至试验结束,以观察心绞痛的症状、理论最大心率的达到或肌肉疲劳,或为安全起见(心内传导失常或心律紊乱、血压下降值超过20mmHg、ST段下降≥3mm),记录安静时和整个踏车试验过程中的心电图和动脉压。
用以下方法对本发明的配方进行临床效果定量试验:
a)以秒表示服用安慰剂和服用吗斯酮胺时整个运动过程的时间差;
b)服用安慰剂和服用吗斯酮胺的情况下所做的总功的差,所述总功由每一压力水平下的瓦特×分钟(Watts×min)的值来表示。
图3示出了观察到的10位患者中每人的吗斯酮胺血浆浓度及相应的全部运动时间差。
变量X(用安慰剂和用吗斯酮胺情况下的全部运动时间差)和变量Y(吗斯酮胺血浆浓度)的回归曲线是:Y=0.18X+5.35。
Pearson相关系数r是0.88(P<0.001),与测得的系数r2为0.77相当,这可能解释了临床效果上77%的差异源自吗斯酮胺血浆浓度的不同。
二次或三次方模型不能改善该相关系数。
如服用安慰剂和吗斯酮胺后进行的踏车试验有30秒的时间差被认为有临床意义,表明此药效水平所需的吗斯酮胺血浆浓度是10.75ng/ml,实践中,在服用本发明的单剂量16mg吗斯酮胺制剂24小时后仍然可达到此值(参见图2)。
图4示出了观察到的10位患者中每人的吗斯酮胺的血浆浓度及相应的总功差。
变量X(服用安慰剂和吗斯酮胺时的总功差)和变量Y(吗斯酮胺血浆浓度)的回归曲线是:Y=0.11X+5.90。
Pearson相关系数r是0.86(p=0.002),与测得的系数r2为0.74相当,这可能解释了临床效果上74%的差异源自吗斯酮胺血浆浓度的不同。
二次或三次方模型不能改善该相关系数。
如服用安慰剂和吗斯酮胺后进行的踏车试验有50瓦特×分钟的差被认为有临床意义,表明此药效水平所需的吗斯酮胺血浆浓度是11.40ng/ml,实践中,在服用本发明的单剂量16mg吗斯酮胺制剂24小时后仍然可达到此值(参见图2)。
实施例7
本发明吗斯酮胺配方临床效果研究
对222个稳定的劳力型心绞痛患者进行了有安慰剂对照的、双盲的、随机的、多人种的研究。
在服用单剂量16mg吗斯酮胺制剂(实施例1配方)或安慰剂2-24小时后,进行踏车试验。吗斯酮胺组的耐力水平(stress capacity)(完成的总功,以瓦特×分钟表示)在统计学(p<0.001)和临床上(平均增加53瓦特×分钟)均明显高于服安慰剂的组。
在每日服用同样的单剂量的16mg吗斯酮胺制剂(实施例1配方)两周后,结果显示与观察到的应急服药的身体状况相比有所改善,这在统计学(p<0.001)和临床上(平均增加58瓦特×分钟)均有意义。
此结果证实,延长治疗后,不会对16mg吗斯酮胺产生成瘾(图5)。这也表明治疗效果超过了24小时。
应当注意到,本研究所观察到的临床效果的改善与图4所显示的从总功/吗斯酮胺的血浆相关性推导出的临床有效的吗斯酮胺的血浆浓度完全一致。
上述实施例5、6和7所得的结果证明,本发明吗斯酮胺新型制剂具有创新性。
本制剂优于现有制剂的优点总结如下:
-能够维持高的吗斯酮胺血浆浓度(16.5-18.1ng/ml)8小时(从服药后+14小时-+22小时);
-能够在服药后24小时内维持较高的血浆浓度,正如吗斯酮胺血浆浓度与耐力水平的增加之间密切相关性所显示的,较高的血浆浓度对伴有稳定型心绞痛的冠心病患者有显著的临床意义;
-伴有稳定型心绞痛的冠心病患者连续服药2周的临床效果证实,未造成吗斯酮胺成瘾。
Claims (8)
1.一种缓释的固体口服吗斯酮胺制剂,其含有包含治疗有效量的吗斯酮胺或选自SIN-1或SIN-1A的吗斯酮胺活性代谢物之一的缓释基质,基于该缓释基质的总重量,该缓释基质含有:
40重量%-60重量%的选自遇水或水溶液有高溶胀度并具有凝胶性的聚合材料,其为高分子量的羟丙基甲基纤维素;或一种遇水或水溶液有高溶胀度的聚合材料和一种可凝胶的聚合材料的混合物,所述有高溶胀度的聚合材料选自交联的羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、高分子量的羟甲基丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、交联的聚乙烯吡咯烷酮和高分子量的聚乙烯醇,所述可凝胶的聚合材料选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、一种低分子量的羟丙基甲基纤维素、一种低分子量的聚乙烯醇、聚乙二醇和非交联的聚乙烯吡咯烷酮;和
25重量%-60重量%的选自稀释剂、润滑剂、粒化剂、流体改进剂及着色剂的一种或多种辅剂;
用欧洲药典第三版或USP XXIV所述的方法,在50rpm,500ml 0.1N HCl介质中和37℃的条件下,用分光光度法在286或311nm测量的所述制剂在体外的溶解速率为:
-1小时后释放了15-25%的吗斯酮胺
-2小时后释放了20-35%的吗斯酮胺
-6小时后释放了50-65%的吗斯酮胺
-12小时后释放了75-95%的吗斯酮胺
-18小时后释放了>85%的吗斯酮胺
-24小时后释放了>90%的吗斯酮胺,
在服用所述制剂后2.5-5小时,在体内出现所得的吗斯酮胺的血浆峰值,其值是25-40ng/ml血浆。
2.根据权利要求1的制剂,特征是每一剂量单位含14-24mg吗斯酮胺。
3.根据权利要求1的制剂,特征是每一剂量单位含16-20mg吗斯酮胺。
4.根据权利要求1的制剂,特征是含16mg吗斯酮胺并且经过24小时提供至少5ng/ml血浆的血浆浓度。
5.根据权利要求1的制剂,特征是所述制剂是片剂、小颗粒剂或球形制剂。
6.根据权利要求1的制剂,特征是基于该缓释基质的总重量,该缓释基质含有40重量%-60重量%的高分子量的羟丙基甲基纤维素;和25重量%-60重量%的选自稀释剂、润滑剂、粒化剂、流体改进剂及着色剂的一种或多种辅剂。
7.根据权利要求1-6任意一项的制剂,特征是该缓释基质还含有选自甘油山嵛酸酯、氢化蓖麻油、棕榈硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯的亲脂性物质。
8.根据权利要求7的制剂,特征是所述亲脂性物质是甘油山嵛酸酯。
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