JP4540756B2 - ゲピロンの投与剤形 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、除放性の剤形、好ましくは薬剤ゲピロンをゆっくり放出するためのタブレット又は他の経口用の投与形状に関する。
【発明が解決しようとする課題】
ゲピロン及びその塩は、抗うつ及び抗不安剤である。これらは、通常、うつ病、気分変調、衝動疾病(impuls disorders) 、パニック状態(panic attacks) 等の治療に用いられる。ゲピロンは、迅速放出性剤形で経口投与された時には、短い半減期を有する。血流中の薬品濃度が最大になる時間(Tmax)は、約1時間後であり、T−50(コントロールされたインビトロ条件下において、50%の薬剤が放出されるまでの時間)は、約2.5−3時間である。迅速に代謝されるため、ゲピロンは今まで、少量を数回にわけて投与されていた。例えば、5〜10mgの投与量を一日に2〜3回投与されていた。このような複数回投与体制は、コンプライアンス(compliance)の問題を生じ得る。2回目又は3回目の服用を怠ると、ゲピロンのプラズマレベルは許容範囲より低いものとなる。
また、投与15〜20時間後には、経口用の迅速に放出されるゲピロンの剤形は、非常に様々な、ヒトのプラズマ濃度を与えることが研究から分かっている。
【0002】
ゲピロンの名称は、
(1)4,4−ジメチル−1−〔4−〔4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル〕ブチル〕−2,6−ピペリジンジオン、及び
(2)3,3−ジメチル−1−〔4−〔4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル〕ブチル〕−グルタルイミド、
である。
塩酸塩であるゲピロン塩酸塩(ゲピロンHCl)を使用すると、効果的に投与することができる。D.L. Temple らによる米国特許第4,423,049号の実施例7には、ゲピロン塩酸塩の製造法が記載されている。
ゲピロンの主要な代謝物は、1−(2−ピリミジニル)ピペラジン(1−PP)である。1−PPの放出が、副作用の原因であると考えられている。このような副作用には、めまい、吐き気、頭痛及び眠気が含まれる。
【0003】
【課題を解決するための手段】
ゲピロン塩酸塩、セルロース性のポリマーマトリックス及び適当な量の医薬用補形剤を含む1日に1回投与の除放性(ER)剤形で経口投与が可能であることが発見された。このゲピロンER剤形は、活性成分ゲピロンの90〜95%を放出するのに、約19〜約24時間必要とする経口剤を与える。
本発明は、これらの剤形、これをベースとした投与形状並びにこれらの製造方法及び使用方法に関する。
下記のデータを得るため使用した実験方法を、以下に詳細に述べる。
本発明の組成物、投与形状及び方法は、迅速放出性のゲピロン系に対して幾つかの利点がある。
ER投与形状は24時間に1回の服用のみでよいため、患者のコンプライアンスはより良い。従って、ER投与形状で投与した場合には、プラズマ濃度レベルは許容範囲外に変化しない。すなわち、初期に薬品が高レベルとなって望まない副作用の発生を伴ったり、急速に治療レベル以下に薬品レベルが低下するということはない。
2番目の利点としては、一般的に高い代謝物(例1−PP)レベルに伴う副作用は、ER剤により最小となる。
本発明の他の実施態様において、本発明に従って作製されたタブレットは、卵型であり、これは、表面積を増大させ、ゲピロンの放出を改良する。
【0004】
【発明の実施の形態】
代表的な実施態様において、ゲピロン投与用の除放性の経口用投与形状は、以下のものを含む。含有量は重量%で表されている。
(a)約0.6〜約10.7%のゲピロン塩酸塩、
(b)粘度が約15,000〜約100,000cpsである、約72.7〜約82.1%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)約0〜約0.3%の酸化鉄、
(d)約11.0〜約16.7%の微結晶セルロース、
(e)約0.42〜約0.47%のコロイド状シリカ、及び
(f)約0.3〜約1.0%のステアリン酸マグネシウム。
【0005】
図1及び図2に示すように、ゲピロンを経口摂取した後の、ヒトにおけるゲピロン及び1−PPのプラズマ濃度の平均値を時間に対してプロットした。これらのプロットの比較から、全体的に、1−PP代謝物のプラズマレベルはゲピロンのレベルより若干高かった。ゲピロンERを摂取したとき、高い1−PPレベルに伴う副作用の発生が減少したことは、注目すべき点である。
IR投与の平均Tmax 値が約1.3時間であるのに対して、ERゲピロンをヒトに経口投与した場合、Tmax は平均約4.8〜約5.6時間であった。
図3は、インビトロにおける8時間に渡る薬品の溶解特性を示したものである。ゲピロンの溶解レベルは30分までに著しく増加し、8時間以内に薬剤の60〜80%が溶液中に放出される。
図4は、ゲピロンが、ER投与形状から24時間に渡って連続的に吸収されることを示している。このように、ゲピロンERを使用することにより、30時間まで吸収及びインビボでの体内分布が得られる。ER剤形から約90〜約95%のゲピロンの吸収を得るために、平均して約18〜約24時間必要とした。
また、図4は、ER剤形からゲピロンの早すぎる放出や、“投与ダンピング”(dose dumping)が起こらないことを示している。T−50値が約2.5又は5時間の剤形のものを、20及び25mgの投与量で投与した場合、経口のゲピロンERはほぼ同じ率で吸収される。
【0006】
本発明のゲピロンER組成物及び投与形状は、哺乳類、特にヒトの患者に対して、ゲピロン又はその薬学的に許容される塩を、抗不安剤として効果的な量放出するようにデザインされている。
効果的な量とは、体重に対して約0.01〜40mg/kgを意味する。ある中枢神経系の疾患には、15〜90mg/日、好ましくは30〜60mg/日が推奨される。Cottらによる米国特許第4,771,053号参照。
本発明は、経口摂取用投与形状のゲピロン及びその塩の投与に、主に関している。タブレット、カプセル、カプレット、薬用ドロップ、粉末、懸濁液、シロップ等が適しており、タブレットの使用が好ましい。
【0007】
本発明者らは、ゲピロン塩酸塩組成物の溶解の性質は、凸型のタブレットで投与される際に増幅されるということを発見した。このようなタブレットは、凹型のタブレットツールのついたタブレットプレスを使用して作製される。
丸い、球形タブレット及びカプセル型のタブレットは効果的であったが、あまり好ましくない。
経口用組成物は、それぞれの機能に適した効果的な量の、従来からの薬学上許容される様々な補形剤を含んでいてもよい。次に示すような従来からの添加剤の適当量が有用である。例えば、ポリマーマトリックス(キトサン、ヒドロキシアルキルセルロース等)、補助結合剤(シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン等)、充填剤(ラクトース、糖、トウモロコシのでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、セルロース、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ等)、崩壊剤(スターチ等)、湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)、着色剤(酸化鉄等)が挙げられる。これらの薬剤の混合物を用いることも可能である。
【0008】
一般に、本発明の組成物は、約0.5〜約12.0重量%の薬学的に活性な薬剤及び約99.5〜約88.0重量%の持続剤と他の補形剤との組み合わせを含む。
経口用剤形及び投与形状において、高分子セルロースマトリックス、又は持続剤の使用が好ましい。適するマトリックスには、約15,000〜約100,000cpsの粘度を有するヒドロキシアルキル置換されたアルキルセルロースが含まれる。K15M及びK100M(例えばそれぞれ約15,000及び約100,000cpsである。)グレードのヒドロキシメチルプロピルセルロース(HPMC)が非常に好ましい。
HPMCマトリックスの一部又は全てを、リン酸二カルシウム又はラクトースで置き換えると、一般に、溶解率は増大する。
好ましい経口用剤形は、ゲピロン塩酸塩(ゲピロンHCl)を含み、約12〜約25SCUの硬度、最も好ましくは16SCUの硬度を有するタブレットで投与される。
“全着色剤”は、剤形で使用された全ての着色剤の濃度の合計を意味する。
特に記述しない限り、ここで使用するパーセントは、全組成物重量に対する重量パーセントを示す。ここに参照した記載は、ここに挙げた参考文献に記載されている。
【0009】
作製方法
幾つかの投与形状の組成物を、下記のテーブル1及び3に示す。ゲピロン塩酸塩は米国特許第4,423,049号に記載された方法に従って作製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、溶解した持続剤である。酸化鉄は着色剤であり、コロイド状の二酸化珪素は滑剤(glidant)であり、微結晶セルロース(MCC)は圧縮補助剤(又は結合剤)であり、かつ、ステアリン酸マグネシウムは、タブレット潤滑剤である。
ゲピロンのER配合物の作製は図5のフローチャートに従う。
得られた配合物は、直接タブレットに圧縮するか、又はマイクロペレットを作製した。マイクロペレットを作製した場合は、従来使用されているコーティング補助剤で皮膜化してもよく、次にタブレット化又はカプセル内に充填した。
実施例1は、ゲピロンER及びゲピロンIRの投与形状による性質の比較研究を示している。本発明の除放(ER)組成物及び投与形状は有用である。
実施例2は本発明に従う有用な剤形及び投与形状を示している。
【実施例1】
19歳〜36歳(平均±標準偏差=24.1±6.0歳)の年齢範囲で、体重が56.6〜86.0 kg(平均±標準偏差=72.8±9.7 kg)の範囲の12人の健康な男性が、告知に基づく同意書にサインをした後この試験に参加した。
この試験に使用した剤形を表1に示した。
【0010】
【表1】
【0011】
一次残存効果(first order residual effects)を比較した、オープンのランダムな4つのクロスオーバー試験(open, randomized, 4-session crossover study)を行った。各試験の間には7日間づつ洗浄期間を設けた。全被験者は、4×4のラテン方陣の列の順番に従って、ERゲピロンのシングル20mg投与(2×10mgタブレット、T−50=2.5時間、処方1)、ERゲピロンのシングル20mg投与(2×10mgタブレット、T−50=5時間、処方2)、ERゲピロンのシングル25mg投与(1×25mgタブレット、T−50=5.0時間、処方3)、又はIRゲピロンカプセルを10mgづつ12時間毎(q12hと表す)に投与(2×5mgカプセル、処方4)を受けた。全てのゲピロンは、200mlの水と共に投与した。
血液試料は、投与前と、最初の1.5時間までは0.25時間毎に、その後は1時間毎に採取した。夜間のIR投与前に12時間試料を採取した。
プラズマを分離し、ブスピロンで報告されたのと同じ、確立されているガスクロマトグラフィー−マススペクトル法(GC−MS)を使用して、試料のゲピロン及び1−PPのアッセイを行った。Sciacca らによる“Simultaneous Quantitation of Buspirone and 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectrometry", J. Chromatog., 428: 265-274 (1988) 参照。
【0012】
次のパラメーターを、Gibaldi らにより報告されているPharmacokinetics, 2nd Ed., pp.409-471, (1982); Marcel Dekker, Inc., New York ;及びReigelman らにより報告されている“The Application of Statistical Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution Time and Absorption Time", J. Pharmacokin. Biopharm., 8; 509-534(1980):に記載されている方法に従い、計算を行った。最大プラズマ濃度を(Cmax)及び相当する時間を(Tmax)、0から30時間までのプラズマ濃度−時間曲線の下側の面積を(AUC0-30)及び0から無限時間までを(AUCinf ) とし、半減期を(T1/2)と表している。Cmax 及びTmax は、観察データから得られた。終端脱離速度定数(β)をプラズマ濃度−時間曲線の最適終端(ターミナル)対数−線形部分の傾きから計算した。半減期T1/2 は0.693 とβの商から得られた。最後の測定可能な時間のポイントまでのAUCは線形と対数−線形の台形公式の組み合わせにより計算し、無限時間に補外した。
ゲピロンの吸収速度の評価は、Wagner及びNelsonらにより報告されている“Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug", J. Pharm. Sci., 53: 1392-1403 (1964) に記載されている方法に従い行った。
【0013】
吸収されたゲピロンの部分を時間の関数(FT ) として、各被験者に対して次のように計算した。
(FT )=[(CT /k+AUC0-T )/AUCinf ] ×100
式中、CT は、ゲピロンの時間Tにおける濃度を表し、kは非区分法(noncompartmental method)を使用して計算した処方4(IR処方)から得られた脱離速度定数である。AUCinf は次のように計算した。
AUCinf =AUC0-T +CT /k
kは処方4における脱離速度定数である。
結果は、それぞれの被験者に対して計算を行い、平均プラズマ濃度(ng/ml) 又は吸収された薬剤の平均累積率を時間に対してプロットした。図1から4参照。図4は、経口のゲピロンER剤形が、薬剤の約90%が約18時間から約24時間に吸収されるような速度で、薬剤を放出することを明らかに示している。
【実施例2】
表2に示した剤形AからIを経口投与用のタブレットに成形した。表3は、表中の全ての成分の濃度範囲を示している。
これらのタブレットは、以下に記載するように作製した。
【0014】
【表2】
【0015】
【表3】
【0016】
典型的なタブレットの作製方法は以下の通りである。
方法A
コロイド状の二酸化珪素と黄色/赤色の着色剤(任意)を混合し、ゲピロン塩酸塩及び約20%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを5分間、140クォートホバートプラネタリーミキサーセット(quart Hobart planetary mixer set)内で、1バッチ330,000 から350,000 のタブレットを得るのに十分なようにスピードセットをNo1にして、混合物を得た。混合物を、#000プレートのついたフィッツミル(fitzmill)を通し、高速で前方に衝撃を与え、団塊をバラバラに粉砕した。
粉砕したものと残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び半量のステアリン酸マグネシウムを混合した。この混合物を、ロッジモデル(Lodige Model) FKM-600 ミキサーでチョッパー(chopper)を用いず75rpmで3分間混合した。混合物をコルトン(Colton)250 タブレットプレス上の11/4″平板ツール(flat-faced tooling)で充填した。1バッチ105 万個のタブレットの作製には、ストークス(Stokes)BB2 プレス上の 5/8″平板ツールで混合物を充填すればよい。充填したものを#2A プレートのついたフィッツミルを通し、中速で粉砕を行った。
粉砕したものと残りのステアリン酸マグネシウムの半量をロッジモデル FKM-600ミキサーでチョッパーを用いず75rpmで2〜3分間混合した。終了混合物をタブレットに成形した。
剤形A〜Hを方法Aを使用して作製した。
【0017】
方法B
試料Iを上記と同様の方法を使用して作製した。しかし、作製は、次の点において異なった。(1) 全混合段階は、20クォートプラネタリーミキサー内で行い、69,000タブレットバッチを得た。(2) 団塊を粉砕したものと残りのHPMC、セルロース及びステアリン酸マグネシウムの半量との混合は、ロッジモデル FM-100 ミキサーでチョッパーを用いず120rpmで3分間行った。 (3)混合物をストークス(Stokes) B3Bタブレットプレス上の 5/8″平板楔形エッジツール(flat-faced beveled edge tooling) で混合物を充填した。(4) ステアリン酸マグネシウムの最終添加は、ロージモデル FM-100 ミキサーでチョッパーを用いず120rpmで3分間混合することにより行われた。
方法Bは、タブレット混合物を作製するのに効果的な方法である。
通常の当業技術を用いて行われる適当な変法を、本発明の実施態様に従って行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、活性成分ゲピロンの平均プラズマレベル値を、個々の投与後の時間に対してプロットしたものである。
【図2】図2は、ゲピロンの主要な代謝物である1−(2−ピリミジニル)ピペラジン(1−PP)の平均プラズマ濃度の値を、個々の投与後の時間に対してプロットしたグラフである。
【図3】図3は、3種類の処方においてインビトロで溶解している薬品濃度を、投与後の時間に対してプロットしたものを示している。
【図4】図4は、示した各処方において、インビボにおける吸収されたゲピロンの平均濃度とER投与後の時間とをプロットしたものである。
【図5】図5は、ゲピロンのER配合物の作製のためのフローチャートである。
Claims (12)
- (a)ゲピロン塩酸塩を0.5〜12.0重量%、
(b)薬学上許容されるセルロース性ポリマーマトリックスを70〜85重量%、及び
(c)適する量の一種又は複数の薬学上許容される補形剤を含有し、
投与剤形からのゲピロンの放出率が、ゲピロンを90〜95%吸収するのに18〜24時間必要とするような率であり、成分(b)が、15,000cps〜100,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、ゲピロンの徐放性経口投与用剤形を作製するのに有用な医薬組成物。 - 成分(c)が着色剤、微結晶セルロース、コロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムの少なくとも一種を含む請求項1記載の組成物。
- (a)ゲピロン塩酸塩を0.5〜11.0重量%、
(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを72.0〜83.0重量%、
(c)着色剤を合計で0.1〜0.9重量%、
(d)微結晶セルロースを10.0〜20.0重量%、
(e)コロイド状シリカを0.3〜0.6重量%、及び
(f)ステアリン酸マグネシウムを0.3〜1.0重量%
を本質的に含む請求項1または2記載の組成物。 - (a)ゲピロン塩酸塩を5.3重量%、
(b)100,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを77.3重量%、
(c)酸化鉄顔料を0.1〜0.2重量%、
(d)微結晶セルロースを16.5重量%、
(e)コロイド状シリカを0.4重量%、及び
(f)ステアリン酸マグネシウムを0.3重量%、
を含む請求項3記載の組成物。 - 経口投与用剤の形態である請求項4記載の組成物。
- (a)ゲピロン塩酸塩を2.7重量%、
(b)100,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを80.0重量%、
(c)着色剤を合計で0.6〜0.9重量%、
(d)コロイド状シリカを0.4重量%、及び
(f)ステアリン酸マグネシウムを0.3重量%、
を含む請求項3記載の組成物。 - 経口投与用剤の形態である請求項6記載の組成物。
- マイクロペレット状の経口投与用剤の形態であり、マイクロペレットがタブレット化又はカプセルに充填されている、請求項1記載の組成物。
- マイクロペレットが薬学上許容されるコーティング補助剤で被覆された請求項8の組成物。
- 直接圧縮したタブレット状の経口投与用剤の形態である請求項1記載の組成物。
- 直接圧縮したタブレット状の経口投与用剤の形態である請求項4記載の組成物。
- 直接圧縮したタブレット状の経口投与用剤の形態である請求項6記載の組成物。
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