FI117319B

FI117319B - Gepiroonikoostumuksia

Info

Publication number: FI117319B
Application number: FI954154A
Authority: FI
Inventors: Claude E Gallian; Stephen T David; Joseph C H Chou
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2006-09-15
Also published as: KR100380806B1; HU9502599D0; PL310298A1; JP4540756B2; CY2222B1; IL114984A0; CN1128142A; ES2142432T3; US5478572A; CZ227595A3; EP0700680A1; NO953212D0; SG30436A1; ATE186462T1; HK1014666A1; DK0700680T3; FI954154A0; HUT73182A; TW445152B; HU227339B1

Description

117319

Gepiroonikooetumuksia

Keksintö koskee hitaasti vapautuvaa koostumusta, edullisesti tablettimuotoista tai muuta suun kautta nau-5 tittavaa muotoa lääkeaineen, gepiroonin, vapauttamiseksi hitaasti.

Gepirooni ja sen suolat ovat rauhoittavia ja tuskaisuutta lievittäviä aineita. Niitä käytetään tyypillisesti masennuksen, dystyrnian, impulssihäiriöiden, paniikit) kihäiriön ja vastaavien hoidossa. Gepiroonilla on lyhyt puoliintumisaika suun kautta annosteltuna välittömästi vapautuvissa koostumuksissa. Sen maksimilääkekonsentraatio-aika verivirrassa (Tmax) on noin 1 tunti ja sen T-50 (ts. aika, jonka kuluessa 50 % lääkkeestä on vapautunut 15 valvotuissa in vitro olosuhteissa) on noin 2,5-3 tuntia. Nopean aineevaihduntansa vuoksi gepirooni on aiemmin annosteltu pieninä annoksina - esim. 5 - 10 pm annoksina, 2-3 kertaa päivässä. Tämä moniannoskaavio voi johtaa muksut uvuusongelmi in. Toisen tai kolmannen annoksen unohta-20 minen johtaa epähyväksyttävän alhaiseen gepirroonin plasmapitoisuuteen .

Tutkimukset osoittavat myös, että 15 - 20 tuntia annostuksen jälkeen suun kautta nautittavat välittömästi ·:· vapautuvat gepirooni koostumukset voivat johtaa merkittä- • 25 viin muutoksiin ihmisen plasmapitoisuuksissa.

M «

Gepiroonilla on nimet: (1) 4,4-dimetyyli-l-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-pi- 9 peratsinyyli]butyyli]-2,6-piperidiinidioni, ja [:V (2) 3,3-dimetyyli-l-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-pi- 30 peratsinyyli]butyyli]glutarimidi.

Se voidaan annostella tehokkasti vetykloridisuola- *.ί.' naan, gepiroonihyrokloridina (gepirooni HC1). Gepirooni- *·· ·...· hydrokloridin valmistus on esitetty US-patenttijulkaisun . 4 423 049, D.L. Temple et ai., esimerkissä 7.

m 9 9 999 999 9 * • ·

Ml • 9 • · · • « · • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 2 117319

Gepiroonin pääasiallinen metabolIitti on l-(2-py-rimidinyyli)piperatsiini (1-PP). l-PP:n vapautumisen arvellaan olevan syynä haitallisiin sivuvaikutuksiin. Näitä sivuvaikutuksia ovat huimaus, pahoinvointi, päänsärky ja 5 uneliaisuus.

On keksitty, että gepirooni voidaan annostella suun kautta kerran päivässä hitaasti vapauttavassa (extended release, ER) annosmuodossa, joka sisältää gepiroonihydro-kloridia, selluloosapolymeerimatriisin ja sopivia määriä 10 farmaseuttisia täytetaineita. Saadut gepirooni ER-koostu- mukset antavat suun kautta otettavia tuotteita, jotka vaativat noin 19 - 24 tuntia vapauttaakseen 90 - 95 % aktiivista ainetta, gepiroonia.

Keksintö koskee näitä koostumuksia, niihin perus-15 tuvia annosmuotoja sekä menetelmiä näiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi.

Kuvio 1 on käyrä aktiivisen aineen, gepiroonin kes-kiplasmapitoisuudesta ajan funktion tietyllä annoshoi-dolla.

20 Kuvio 2 on käyrä, joka esittää gepiroonin pää asiallisen metaboliitin, l-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin (1-PP) keskiplasmapitoisuuden ajan funktiona tietyllä an-noshoidolla.

Kuvio 3 esittää kolmelle esitetylle hoidolle in • 25 vitro -liuenneen lääkeaineen osuuden annostuksen jälkeisen ··· · ····· ajan funktiona (maksimi 8 tuntia).

Kuvio 4 esittää käyriä in vivo -absorboituneen ge-piroonin keskimääräisestä osuudesta ajan funktiona ER-an- * · « nostuksen jälkeen selostetuissa hoidoissa.

* 30 Koemenetelmät, joita käytettiin esitettyjen tulos ten saamisessa, on selostettu yksityiskohtaisemmin infra.

• · · *·:·1 Keksinnön mukaisella koostumuksella, annosmuodoilla ··· ·...· ja menetelmillä on useita etuja välittömästi vapautuviin : ;1· gepirooni systeemeihin nähden.

* Λ 1 • ft «Il · ft · · 9 · « 1 « · · • · 1 m » 3 117319

Potilaan mukautuvuus on parempi, koska ER-annosmuo-dot on tarpeen ottaa vain kerran 24-tunnin jakson kuluessa. ER-annostusmuotoja käytettäessä plasmapitoisuudet eivät siis vaihtele epähyväksyttävästi - ts. anna korkeaa 5 lääkeaineen alkukonsentraatiota, joka on yhteydessä ei- toivottujen sivuvaikutusten syntyyn samoin kuin äkilliset pudotukset lääkeainepitoisuudessa alle terapeuttisen tason.

Toisena etuna sivuvaikutukset, jotka ovat yhteydes-10 sä korkeaan metaboliitti (ts. 1-PP) -tasoon, ovat minimaaliset ER-tuotteessa,

Toisena kohteena keksinnössä tietyillä tableteilla, jotka on valmistettu keksinnön mukaisesti, on ovaalimuoto, mikä parantaa niiden pinta-alaa ja parantaa gepiroonin 15 vapautumista siitä.

Edustavissa toteutuksissa hitaasti vapautuva suu- annostusmuoto gepiroonin annostelua varten sisältää painoprosenttina: (a) noin 0,6 - 10,7 % gepiroonihydrokloridia, 20 (b) noin 72,7 - 82,1 % hydroksipropyylimetyylisel luloosaa, jonka viskositeetti on noin 15 000 - 100 000 cps. , (c) noin 0 - 0,3 % rautaoksidia, ·:1 (d) noin 11,0 - 16,7 % mikrokiteistä selluloosaa, »M» r 9 Ψ f • 25 (e) noin 0,42 - 0,47 % kolloidi piitä, ja ««# 1 (f) noin 0,3 - 1,0 % magnesiumstearaattia.

Kuten kuviot 1 ja 2 esittävät gepiroonin ja 1-PP:n keskimääräiset plasmapitoisuudet ihmisessä gepiroonin suun · · “I.1 kautta nauttimisen jälkeen on piirretty ajan funktiona.

* 30 Näiden käyrien vertailu osoittaa, että kaiken kaikkiaan 1-PP-metaboliitin plasmapitoisuudet ovat jossain määrin **:·1 korkeammat kuin gepiroonin pitoisuudet. Silloin on huo- »t· ·...· mionarvoista, että korkeisiin 1-PP-pitoisuuksiin liitty- : vien sivuvaikutusten synty vähenee nautittaessa ER-gepi- • ·· .···. 35 roonia.

Ψ m m « · < « 1 1 « · · * 1 · • · · 9 9 4 117319

Kun ER-gepirooni annosteltiin suun kautta ihmiseen, Tmax oli keskimäärin 4,8 - 5,6 tuntia. Vertaa näitä arvoja IR-annostuksen keskimääräiseen Tmax-arvoon 1,3 tuntia.

Kuvio 1 esittää in vitro -liukenemiskäyrät 8 tunnin 5 kuluessa. Huomaa, että merkittävä gepiroonipitoisuus liuoksessa saatiin 30 minuutissa ja 60 - 80 % lääkeainetta vapautui liuokseen 8 tunnissa.

Kuvio 4 osoittaa, että gepiroonia absorboituu jatkuvasti ER-annosmuodosta vielä 24 tunnin jälkeenkin. Siten 10 ER-gepiroonia käyttäen voidaan päästä jopa 30 tunnin in vivo -annostukseen. Keskimäärin tarvittiin noin 18 24 tuntia noin 90 - 95 % gepirooniabsorption saavuttamiseen ER-koostumuksesta.

Kuvio 4 esittää myös, ettei ER-koostumuksesta ta-15 pahtunut gepiroonin enneaikaista vapautumista tai "annoksen tuhlautumista”. 2,5 - 5 tunnin T-50-arvoilla ER-gepi-rooni absorboituu suunnilleen samalla nopeudella kuin 20 - 25 mg annoksilla annosteltuna.

Keksinnön mukaiset ER-koostumukset ja annosmuodot 20 on suunniteltu annostelemaan tehokkaasti rauhoittavan määrän gepiroonia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa nisäkkääseen, edullisesti ihmispotilaaseen.

Noin 0,01 - 40 mg/kg kehon painoa tehokkaat annoksi1 set ovat sopivia. Tietyille keskushermostojärjestelmän • 25 sairauksille suositellaan 15 - 90 mg/päivä, edullisesti ttt · 30 - 60 mg/päivä. Katso US-patenttijulkaisu 4 771 053,

Cott et ai.

Keksintö koskee yksinomaan gepiroonin ja sen suo- • · 1 lojen annostelua suun kautta annosteltavissa annostusmuo- v · i 30 doissa. Sopivia ovat siis tabletit, kapselit, kupuset, pastillit, pulverit, suspensiot, siirapit ja vastaavat. Tablettien käyttö on edullista.

···

Hakijat ovat keksineet, että heidän gepiroonihyd- , rokloridikoostumustensa liukoisuusominaisuudet paranevat ***** .···. 35 annosteltaessa ne tabletteina, joilla on kupera muoto. Nä- • · *♦· ♦ * « • · · * ·· * 1 · ♦ · · « ·1 1 5 117319 mä tabletit voidaan valmistaa käyttäen tablettipuristinta, jossa on kovera tablettityökalu.

Pallomaiset, ts. pyöreät tabletit ja kapselinmuo-toiset tabletit olivat tehokkaita, mutta vähemmän edulli-5 siä.

Suun kautta nautittavat koostumukset voivat sisäl tää erilaisia tavallisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita tehokkaina määrinä, jotka sopivat niiden vastaavaan tehtävään. Sopivat määrät tavallisia lisäaineita, 10 esimerkiksi seuraavia, ovat käyttökelpoisia: polymeerimat- riisit (esim. kitosaani, hydroksialkyyliselluloosat), li-säsideaineet (esim. siirappi, akaasia, gelatiini, sorbitoli, tragakantti tai polyvinyylipyrrolidoni), täyteaineet (esim. laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsiumfosfaat-15 ti, sorbitoli ja glysiini), voiteluaineet (esim. magne- siumstearaatti, selluloosa, talkki, polyetyleeniglykoli tai piit), hajottavat aineet (esim. tärkkelys), kostutus-aineet (esim. natriumlauryylisulfaatti), väriaineet (esim. rautaoksidit), jne. Tämäntyyppisten aineiden seoksia voi- 20 daan käyttää.

Yleensä keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät noin 0,5 - 12,0 paino-% aktiivisia farmaseuttisia aineita ja noin 99,5 - 88,0 paino-% pitkitysaineiden ja muiden ·:· täyteaineiden yhdistelmiä.

H·1 ; 25 Suun kautta nautittavissa ja annosmuodoissa poly- i 1 1 1 meerisen seiluloosamatriisin eli pitkitysaineen käyttö on edullista. Sopivia matriiseja ovat hydroksialkyylisubsti-• tuoidut alkyy li selluloosat, joiden viskositeetti on noin 15 000 - 100 000 cps. Hydroks ime tyyli selluloosa (HPMC) * 30 -laadut K15M ja K100M (ts. 15 000 - 100 000 cps, vastaa vasti) ovat erittäin edullisia.

#.ί.β HPMC-matriisin korvaaminen osaksi tai kokonaan di- ··· kalsiumfosfaatilla tai laktoosilla lisää tavallisesti liu- . .1. kenemisnopeutta.

·1· • · • · 1 1 • 1» ♦ » • · t « · • I· t e 6 117319

Edulliset suun kautta nautittavat koostumukset sisältävät gepiroonihydrokloridia (gepirooni HC1) ja ne annostellaan tabletteina, joiden kovuus on noin 12 - 25 SCU ja edullisin on 16 SCU.

5 Termillä "kokonaisväri" hakijat tarkoittavat kaik kien koostumuksessa käytettävien väriaineiden pitoisuuksien summaa.

Edulliset toteutukset

Ellei toisin mainita, kaikki tässä esitetyt prosen-10 tit ovat paino-osuuksia koostumuksen yhteispainosta laskettuna. Kaikki esitetyt keksinnöt mainitaan viitteiksi. Työstömenetelmä

Useista annosmuodoista valmistetut koostumukset on esitetty taulukoissa 1 ja 3, infra. Gepirooni HC1 valmis-15 tettiin US-patenttijulkaisussa 4 423 049 esitetyllä menetelmällä. Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC) on liukenemista pitkittävä aine. Rautaoksidit olivat väriaineita, kolloidipiidioksidi oli liukuaine, mikrokiteinen selluloosa (MCC) oli puristusapuaine (eli sideaine) ja magne-20 siumstearaatti oli tabletoinnin voiteluaine.

Seuraava kaavio on virtauskaavio ER-gepirooniseosten valmistuksesta: ««s 9 «··· s * 9 9 9 9 9 9

Ml * * « *

Ml 9

MM

• 9

• · I

• · · • M · 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 7 117319

Gepirooni HC1 * Seos Väriaine

Kolloidipiidioksidi Jauhatus g Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (20 %) 2Q Mikrokiteinen selluloosa -

Magnesiumstearaatti (puolet)

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (loput) »

Seos 15 τ

Harkko 20 τ

Jauhe 9 9 9 ____ .

* 4 ·Μ· • Magnesiumstearaatti (loput) w- • 9 m * 9 9 9 9 • 99 9 9999

• * W J

• · · II

• · -

·· * · W

*** Τ * ÖU Seos • · · • · * 99 9 9 τ • ♦ · "t 35 Lopputablettiseos • · • 9 9 99 ' -—----- 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 8 117319

Saadut seokset puristetaan sitten suoraan tableteiksi tai tehdään mikropelleteiksi· Jos valmistetaan mikropellettejä, ne vapaavalinnaisesti päällystetään tavallisella päällystysapuaineella (apuaineilla) ja tabletoidaan 5 sitten tai täytetään kapseleiksi.

Esimerkit

Esimerkkiin 1 on koottu vertailututkimuksia ER-ge-pirooni- ja IR-gepirooniannosmuotojen ominaisuuksista. Hitaasti vapauttavat (extended release, ER) -koostumukset ja 10 niiden annosmuodot ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisesti.

Esimerkki 2 esittää käyttökelpoisia koostumuksia ja annosmuotoja, jotka on valmistettu keksinnön mukaisesti.

Esimerkki 1 15 12 tervettä miespuolista henkilöä, iät 19 - 36 vuotta (keskiarvo ± standardipoikkeama 24,1 ± 6,0 vuotta) ja painot 56,6 - 86,0 kg (keskiarvo ± standardipoikkeama 72,8 ± 9,7 kg) osallistuivat tutkimukseen allekirjoitet-tuaan tiedottavan suostumuskaavakkeen.

20 Taulukossa 1 esitettyjä koostumuksia käytettiin näissä kokeissa.

Taulukko 1: Ihmisillä testatut koostumukset .·« E. R. I. R« 25 1 2 3 4 • ♦ · 1 ™ ...... 1

Gepirooni HC1 (mg) 10 10 25 5 HPMC (mg) 187,4 280,0 290,0 *··; Selluloosa (mg) 40,0 56,0 61,0 122,0

Si02 (mg) 1,0 1,6 1,6 * · · '·' * 30 Magnesiumstearaatti (mg) 1,6 2,4 2,4 1,3

Laktoosi (mg) - - - 375,7 • « ·

Natriumtärkkelysgly- . kolaatti (mg) - - - 17,0 i · · ··· M4 • « • * * · « « • · • « · • · * • · • * • · * • * » • » 9 117319 Tämä oli avoin satunnaistettu 4-kerran poikittaistutkimus, jossa ensimmäisen luokan jäännösvaikutukset oli tasapainoitettu. Kukin kerta erotettiin 7 päivän huuhtelu-jaksolla. Kaikki henkilöt saivat järjestyksessä, joka mää-5 räytyi 4x4 latinalaisen neliön riveistä, yhden 20 mg:n annoksen ER-gepiroonia (2 x 10 mg tabletti T-50 - 2,5 tuntia; käsittely 1), yhden annoksen ER-gepiroonia (2 x 10 mg tabletti, jonka T-50 = 5,0 tuntia; käsittely 2), yhden 25 mg:n annoksen ER-gepiroonia (1 x 25 mg tabletti, jonka 10 T-50 = 5,0 tuntia; käsittely 3) tai 10 mg IR-gepiroonikap- seli, joka annettiin joka 12. tunti (ts. ql2h) (2 x 5 mg kapselit, käsittely 4). Kaikki gepirooniannokset annosteltiin 200 vesi-ml:an kanssa.

Verinäytteet otettiin ennen annostusta 0,25 tunnin 15 välein ensimmäisen puolentoista tunnin aikana ja sitten tunneittain. 12 tunnin näyte otettiin ennen IR-ilta-annok-sen ottoa.

Plasma erotettiin ja näytteistä tutkittiin gepirooni ja 1-PP käyttäen vahvistettua kaasukromatografia-mas-20 saspektrometri (GC-MS) -menetelmää, joka oli samanlainen kuin esitetään buspiroonille. Katso Sciacca et ai., "Simultaneous Quantitation of Buspirone and 1-(2-Pyrimidin-yl)piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas ... Cromatography-Mass Spectrometry", J. Chromatog., 428: 25 265 - 274 (1988).

* 1 1

Seuraavat parametrit laskettiin menetelmillä, jot- • · . ka on esitetty artikkelissa Pharmacokinetics, 2. painos, .................

•2| ss. 409 - 471 (1982); Marcel Dekker Inc., New York; ja • · ·

Reigelman et ai artikkelissa "The Application of Statisti- V 1 30 cal Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution

Time and Absorption Time", J. Pharmacokin, Biopharm,, 8; 509 - 534 (1980): maksimiplasmapitoisuus (Cmax) ja sitä vastaava aika (Tmax). Plasmapitoisuus-aikakäyrän alapuo- e [·, lella oleva pinta-ala ajanhetkestä nolla 30 tuntiin (AUC0_ * 1 · 35 30) ja ajanhetkestä nolla loppuun (AUClnf) ja poistumispuo- « · · i 1 • · « • · · « i i * ·· 2 • · 117319 ίο liintumisaika (Tl/2). Cmax ja Tmax rekisteröitiin havaituista tuloksista. Loppupoistumisvakiot (B) arvioitiin plasmapitoisuus-aikakäyrän parhaiten sopivan terminaalisen log-lineaarisen osan kulmakertoimesta. Poistumis Tl/2 ar-5 vioitiin jakamalla 0,693 6:11a. AUO viimeiseen mitattavaan ajankohtaan laskettiin yhdistämällä lineaarinen ja logli-neaarinen puolisuurmikassääntö ja ekstrapoloitiin äärettömään.

Gepiroonin absorptiokinetiikan arviointi suoritet-10 tiin käyttäen menetelmää, jonka Wagner ja Nelson ovat esittäneet artikkelissa "Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug", J. Pharm. Sci., 53: 1392 - 1403 (1964).

Ajan funktiona absorboitunut gepiroonifraktio ajan 15 funktiona (FT) kullekin henkilölle laskettiin tietokoneella seuraavasti: (FT) - [ (CT/k + AUC0_T/AUCinf] x 100 20 Osoittajassa CT on gepiroonipitoisuus hetkellä T ja k on käsittelystä 4 saatu poistumisnopeusvakio (IR-koostu-mus) laskettuna käyttäen lokeroimattomia menetelmiä. Jakajassa AUClnf lasketaan: ·«· !"!1: 25 AUClnf = AUC„_T + CT/k ·2 1 • 1 . jossa k on käsittelystä 4 saatu poistumisnopeusvakio.

;·; Tulokset lasketaan yksittäisille henkilöille ja * 1 1 ··1 · piirretään plasmapitoisuuden keskiarvona (ng/ml) tai ajan V: 30 funktiona absorboituneen lääkkeen kumulatiivisena keskiar- voprosenttina. Katso kuviot 1-4.

ί ί ! Kuvio 4 esittää selvästi, että suun kautta nautit- tavat ER-gepiroonikoostumukset vapauttavat farmaseuttista ainetta siten, että aineen noin 90 % absorboitumiseen tar- • 1 1 ]]] 35 vitaan noin 18 - 24 tuntia.

• · • « • · » 2 t 1 « · t · · • ·1 • 1 11 117319

Esimerkki 2:

Koostumukset A-I, esitetty taulukossa 2, tehtiin tableteiksi suun kautta nauttimista varten. Taulukko 3 esittää pitoisuusalueet kaikille tableteissa käytettäville 5 aineosille.

Nämä tabletit valmistettiin kuten esitetään infra. Tabletoidut gepirooni-HCl-koostumukset 10 Mg per tabletti (paino-%)

Aineosa A B C Q E E Q li (

Gepirooni-HCl 2 0 5,0 20,0 10,0 5,0 10,0 20,0 2,0 40,0 (0;59) (1,45) (5,33) (^86) (1,45) 2,86) 5,33) (0,58) (10,67) 15 HPMC *(100,000 cps) 280,0 280,0 29(^0 280,0 28().0 280,0 290,0 280,0 290,0 (82,1) (82,2) (77,3) (80,0) (81,2) (80,0) (77,3) (81,9) (77,3)

Mlkrokiteinen selluloosa NF 56,2 56,7 61,8 56,6 56,3 56,3 61,3 56,3 41,3 (16,5) (16,4) (16,5) (16,2) (16/3) 06,1) (16,3) (16,5) (H,0)

Kolloidinen piidioksidi 1,6 1,6 1,6 1.6 1#6 1,6 V6 1/6 V6 20 0,46) 0,42) 0,46) 0,46) 0,46) <M3) 0,47) 0,43)

Magnesiumstearaatti 1,2 1,2 12 1,2 ^ ^ ^P

(0,35) (0,35) (0,32) (0,34) (0,35) (0,34) (0 , 32) (o,35) (0,32)

Keltainen rautaoksidi 0 05 0 0.4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 , (0,14) (0,11) (0,15) (0,14) (0,13) (0,15) (0,13) ··· Punainen rautaoksidiin^ 25 pigmentti 0 0 0,4 0/2 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 : (oi (O) id 06) 12) id id 12) m t · ··· *HPMC - hydroksipropyylimetyyliselluloosa laatu K100M, 2208 CR (Dow Chemical, • ,·. Midland, Mieti») 9 9 9 M» ·

Ml » « · • · ♦ •

• « I

• I I M»

• M

• · ♦ • ♦ ♦

4 « I

mmm 999 • m 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 « * ♦

• M

• ♦ 12 117319

Taulukko 3: Pitoisuusalueet

Aineosa Osia paino-% gepirooni HC1 2,0 - 40,0 0,50 - 12,0 5 ed. 0,5-11 HPMC 280,0 - 290,0 70,0 - 85,0 ed. 77,0 - 83,0

Mikrokiteinen selluloosa 40,0 - 62,0 10 - 20 ed. 11 - 16,5 10 Kolloidinen piidioksidi 1,0-3,0 0,3-0,4 ed. 0,4 - 0,5

Keltainen rautaoksidi 0,3-0,6 0-0,5 ed. 0 - 0,15

Punainen rautaoksidi 0,1-0,5 0-0,5 15 ed. 0 - 0,4

Magnesiumstearaatti 1,0-7,5 0,3-1,0 ed. 0,3 - 0,4

Tyypillisiä menetelmiä tablettien valmistamiseksi 20 ovat:

Menetelmä A

Tehtiin seos kolloidipiidioksidista yhdessä valinnaisten keltaisen/punaisen väriaineen (väriaineiden), ge-pirooni HCl:n ja noin 20 % hydroksimetyyliselluloosan

UM

: 25 kanssa 5 minuutin ajan 140 neljännesgallonan Hobart-pla- ! · ί * neettasekoittajassa nopeusasetuksella nro 1, mikä riitti i * noin 330 000 - 350 000 tabletin panokselle. Seosta jauhet- i ***; tiin agglomeraattien hajottamiseksi viemällä se Fitz-myl- * * · ·][/ lyn läpi, jossa oli #000 levy, iskien eteenpäin suurella *·“ ’ 30 nopeudella toimien.

Jauhettu materiaali sekoitettiin Jäljellä olevan hydroksipropyylimetyyliselluloosan, mikrokiteisen sellu- loosan ja puolen magnesiums tear aat in kanssa. Seos sekoi- , \·ψ tettiin Lodige FKM-600 -mallisella sekoittajalla nopeudel- * * ♦ 35 la 75 rpm suppilon ollessa suljettuna 3 minuutin ajan.

• m · * • i » ♦ · • II I » » » • I v • I» • ♦ 13 117319

Seos puristettiin 1 1/4" litteäpintaisen työkalun kanssa Colton 250 -tablettipuristimessa. Seoksen puristus 5/8" litteäpintaisessa työkalussa Stokes BB2 -tablettipuristimessa riitti 1,05 miljoonan tabletin panokselle. Puris-5 teet vietiin sitten läpi Fitz-myllystä, jossa oli #2A-le-vy, eteenpäin olevat veitset keskinopeudella toimien.

Jauhettu materiaali sekoitettiin lopun magnesium-stearaatin kanssa Lodige FKM-600 -mallisessa sekoittajassa suppilon ollessa suljettu nopeudella 75 rpm noin 2-3 mi-10 nuutin ajan. Loppuseos puristettiin tableteiksi.

Koostumukset A - H valmistettiin käyttäen menetelmää A, joka on edullinen.

Menetelmä B

Näyte 1 valmistettiin käyttäen samanlaista menetel-15 mää kuin edellä. Valmistus kuitenkin vaihteli siinä, että: (1) koko sekoitusvaihe tapahtui 20 neljännesgallonan planeettasekoittajassa, jolloin saatiin 69 000 tabletin panos; (2) deagglomeroidun materiaalin sekoitus lopun HPMC:n, selluloosan ja puolen magnesiumstearaatin kans-20 sa tapahtui Lodige FM-100 mallisessa sekoittajassa nopeudella 120 rpm 3 minuutin ajan suppilon ollessa suljettu; (3) seos puristettiin 5/5" litteäpintaisessa viistoreunai-sessa työkalussa Monesty B3B -tablettipuristimessa; ja ··· (4) magnesiumstearaatin loppulisäys tehtiin sekoittamalla »··· : 25 Lodige FM-100 -mallisessa laitteessa suppilon ollessa sul- jettu nopeudella 120 rpm 3 minuutin ajan.

* · . Menetelmä B on tehokas menetelmä tablettiseosten »·· ***; valmistuksessa.

• 1 1 Järkeviä muunnoksia, esimerkiksi sellaisia, jotka • · · *** 1 30 tulevat esille alan ammattilaiselle, voidaan tehdä poik keamatta keksinnön piiristä.

♦ 1 · » « · • · • 1 • ΦΛ • « » • · I ··· «2 I · • » ··♦ >

• · I

• · 2 • ·

• « I

• 4 ·

Claims

117319

1. Farmaseuttinen koostumus, joka on käyttökelpoinen suun kautta nautittavien hitaasti vapautuvien gepiroo- 5 niannosten valmistuksessa, tunnettu siitä, että se käsittää: (a) 0,5 - 12,0 paino-% gepiroonihydrokloridia; (b) 70 - 85 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttävää seiluloosapolymeerimatriisiä; ja 10 (c) sopivia määriä yhtä tai useampaa farmaseutti sesti hyväksyttävää täyteainetta, jolloin gepiroonin va-pautumisnopeus annosmuodosta on sellainen, että 90 - 95 % gepirooniabsorptioon pääsemiseen tarvitaan 18 - 24 tuntia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tun-15 nettu siitä, että (c) sisältää ainakin yhden seuraavista: väriaine, mikrokiteinen selluloosa, kolloidinen pii ja mag-nesiumstearaatti.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että (b) on hydr oksipropyyl ime tyyli sei luloo- 20 sa, jonka viskositeetti on 15 000 - 100 000 cps.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se koostuu oleellisesti: (a) 0,5 - 11,0 paino-%:sta gepiroonihydrokloridia; -ΙΓ (b) 72,0 - 83,0 paino-%:sta hydroksipropyylimetyy- • a · 25 liselluloosaa; *ί·*2 (c) 0,1 - 0,7 % värinainetta yhteensä; *:* (d) 10,0 - 20,0 % mikrokiteistä selluloosaa; a·»» • (e) 0,3 - 0,6 % kolloidista piitä; ja a*· * (f) 0,3 - 1,0 % magnesiumstearaattia. •

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tun- e nettu siitä, että se sisältää: • a * Hl (a) 5,3 paino-% gepiroonihydrokloridia; *1* (b) 77,3 hydr oksipropyy li selluloosaa, jonka visko- siteetti on 100 000 cps; s”|: 35 (c) 0,1 - 0,2 % rautaoksidipigmenttejä; .·* · (d) 16,5 % mikrokiteistä selluloosaa; • aa a a a a a a a a aa a a 117319 (e) 0,4 % kolloidista piitä; ja (f) 0,3 % magnesiumstearaattia.

6. Suun kautta nautittava annostusmuoto, tunnettu siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 5 mukaista 5 farmaseuttista koostumusta,

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää: (a) 2,7 paino-% gepiroonihydrokloridia; (b) 80,0 % hydroksipropyyliselluloosaa, jonka visio kositeetti on 100 000 cps; (c) 0,6 - 0,9 % väriaineita yhteensä; (d) 0,4 % kolloidista piitä; ja (f) 0,3 % magnesiumstearaattia.

8. Suun kautta nautittava annos tusmuoto, tunnet-15 tu siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 7 mukaista farmaseuttista koostumusta.

9. Suun kautta nautittava annos tusmuoto, tunnet-t u siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 1 mukaisesta koostumuksesta valmistettuja mikropellettejä, jotka on 20 tabletoitu tai täytetty kapseleiksi.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen annostusmuoto, tunnettu siitä, että mikropelletit päällystetään farmaseuttisesti hyväksyttävällä päällystysapuaineella. •l· 11. Suun kautta nautittava annos tusmuoto, tun- aaaa : 25 nettu siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 1 mu- «i· a kaisesta koostumuksesta suoraan puristettuja tabletteja.

12. Suun kautta nautittava annostusmuoto, tun- * ·’*·, nettu siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 5 mu-

4. I "1/ kaisesta koostumuksesta suoraan puristettuja tabletteja. * * * ’ 30 13. Suun kautta nautittava annostusmuoto, tun nettu siitä, että se käsittää patenttivaatimuksen 7 mu- a a a *"·' kaisesta koostumuksesta suoraan puristettuja tabletteja. a a • a a a a 4 a • « a a a a aaa a·· a a • a a * * a • a • a a a aa a a « a • a a a aa a a 117319