RU2155044C2 - Фармацевтическая композиция, способ введения гепирона, оральная лекарственная форма - Google Patents

Фармацевтическая композиция, способ введения гепирона, оральная лекарственная форма Download PDF

Info

Publication number
RU2155044C2
RU2155044C2 RU95114742/14A RU95114742A RU2155044C2 RU 2155044 C2 RU2155044 C2 RU 2155044C2 RU 95114742/14 A RU95114742/14 A RU 95114742/14A RU 95114742 A RU95114742 A RU 95114742A RU 2155044 C2 RU2155044 C2 RU 2155044C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hepiron
composition according
dosage form
gepirone
administration
Prior art date
Application number
RU95114742/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95114742A (ru
Inventor
Т. Дэвид Стефен
Е. Гальян Клод
С.Х. Чоу Джозеф
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Сквибб Компани filed Critical Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Publication of RU95114742A publication Critical patent/RU95114742A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2155044C2 publication Critical patent/RU2155044C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Композиции гепирона, обладающие пролонгированным действием, содержат, мас.%: от 0,5 до 12,0% гидрохлорида гепирона, от 70 до 85% целлюлозной полимерной матрицы и соответствующие количества фармацевтических носителей. Лекарственные формы на основе гепирона требуют от 18 до 24 ч для выделения 90-95% активного средства - гепирона. Препарат гепирона используют для лечения депрессии, дистимии, нервных расстройств, приступов страха. Новые композиции гепирона обеспечивают удобную схему приема препарата - один раз в сутки, незначительные колебания концентрации гепирона в плазме и уменьшение нежелательных побочных эффектов. 10 с. и 6 з.п.ф-лы, 4 ил., 3 табл.,

Description

Изобретение относится к препарату с длительным выделением предпочтительно в виде таблеток или другой лекарственной формы для орального введения, для медленного выделения лекарственного средства, гепирона.
Гепирон и его соли являются антидепрессантами и анксиолитиками. Их обычно используют для лечения депрессии, дистимии, нервных расстройств, приступов страха и т.п. Гепирон имеет короткий период полувыведения при оральном введении в виде препаратов мгновенного выделения. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Tmax) составляет 1 час и его T-50 (т. е. время выделения 50% препарата в контролируемых условиях in vitro) составляет примерно 2.5 - 3 часа. Вследствие его быстрого метаболизма раньше гепирон вводили несколькими небольшими дозами, например по 5 - 10 мг, 2 или 3 раза в день. Такая схема приема препарата может привести к проблемам с приемом препарата. Если пропускают прием второй или третьей дозы, это может привести к недопустимо низкому содержанию гепирона в плазме.
Кроме того, исследования показали, что через 15 - 20 часов после введения оральные препараты гепирона мгновенного выделения могут дать значительные отклонения в его концентрации в плазме человека.
Гепирон имеет названия:
(1) 4,4-диметил-1-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил]- 2,6-пиперидиндион и
(2) 3,3-диметил-1-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил] - глутаримид.
Его можно эффективно вводить, используя его хлористоводородную соль, гидрохлорид гепирона (гепирон HCl). Способ получения гидрохлорида гепирона описан в примере 7 патента США 4423049.
Основным метаболитом гепирона является 1-(2-пиримидинил)пиперазин (1-PP). Полагают, что выделение 1-PP обусловливает отрицательные побочные эффекты. Такими побочными явлениями являются головокружение, тошнота, головная боль и сонливость.
Было установлено, что гепирон может быть введен орально один раз в день в виде лекарственных форм длительного выделения, которые содержат гидрохлорид гепирона, целлюлозную полимерную матрицу и соответствующие количества фармацевтических наполнителей. Приготовленные таким образом препараты гепирона длительного действия позволяют получать продукты для орального введения, которые требуют примерно от 19 до 24 часов для выделения 90 - 95% активного средства, гепирона.
Настоящее изобретение относится к таким препаратам, лекарственным формам на их основе, способам приготовления и применения таких составов и лекарственных форм.
На фиг. 1 представлена зависимость средней концентрации гепирона в плазме от времени для указанных режимов приема лекарственной дозы.
На фиг. 2 представлена зависимость изменения средних концентраций основного метаболита гепирона, 1-(2-пиримидинил)пиперазин (1-PP), в плазме от времени для указанных режимов приема лекарственной дозы.
На фиг. 3 представлена зависимость изменения процентного содержания лекарственного препарата, растворенного in vitro, от времени после введения препарата (максимум 8 часов) для трех курсов лечения.
На фиг. 4 представлены зависимости изменения среднего процентного содержания гепирона, поглощенного in vivo, во времени после введения препарата длительного действия для указанных курсов лечения.
Экспериментальные методики, использованные для получения представленных данных, более детально рассмотрены ниже по тексту.
Композиции, лекарственные формы и способы настоящего изобретения имеют несколько преимуществ по сравнению с системами гепирона мгновенного выделения.
Схема приема препарата для пациента более удобна, так как лекарственные формы длительного выделения (ДВ) необходимо принимать один раз в сутки. Таким образом, при введении лекарственных форм длительного выделения концентрация препарата в плазме не меняется в неприемлемом режиме, т.е. давая высокую первоначальную концентрацию препарата, что связано с возможностью проявления нежелательных побочных эффектов, и быстро снижаясь до уровня ниже терапевтического.
Второе преимущество заключается в том, что побочные явления, обычно связанные с высоким уровнем содержания метаболита (т.е. 1-PP), минимальны для продукта длительного выделения.
Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что некоторые таблетки, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, имеют овальную форму, что увеличивает их удельную поверхность и улучшает условия для выделения из них гепирона.
В представленных вариантах осуществления данного изобретения оральные лекарственные формы длительного выделения содержат, в процентах по массе:
(а) примерно от 0.6 до примерно 10.7% гидрохлорида гепирона,
(б) примерно от 72.7 до примерно 82.1% гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость примерно от 15000 до примерно 100000 спуаз,
(в) примерно от 0 до примерно 0.3% оксида железа,
(г) примерно от 11.0 до примерно 16.7% микрокристаллической целлюлозы,
(д) примерно от 0.42 до примерно 0.47% коллоидального диоксида кремния, и
(е) примерно от 0.3 до примерно 1.0% стеарата магния.
Как показывают фиг. 1 и 2, средняя концентрация гепирона и 1-PP в плазме человека после орального приема гепирона представлена в зависимости от времени. Из сравнения этих зависимостей видно, что в общем уровень содержания метаболита 1-PP в плазме несколько выше, чем уровень содержания гепирона. Следует заметить, однако, что наблюдается снижение действия побочных явлений, связанных с высоким содержанием 1-PP, при введении гепирона длительного выделения.
При оральном введении гепирона длительного выделения в организм человека величина Tmax составила в среднем примерно от 4.8 до примерно 5.6 часов. В сравнении с этими величинами среднее значение Tmax форм мгновенного выделения составило примерно 1.3 часа.
На фиг. 3 представлены кривые растворения препарата in vitro в течение 8 часов. Следует заметить, что значительный уровень растворения гепирона достигается через 30 минут при 60-80% выделения препарата в раствор за 8 часов.
Фиг. 4 показывает, что гепирон непрерывно поглощается из лекарственной формы длительного выделения в течение всех 24 часов. Таким образом, при использовании гепирона длительного выделения поглощение препарата и его выделение in vivo достигается примерно за 30 часов. В среднем, для достижения примерно 90-95% поглощения гепирона из препарата длительного выделения требуется примерно 18 - 24 часа.
Кроме того, фиг. 4 показывает, что преждевременного выделения или "сброса дозы" гепирона из препарата длительного выделения не происходит. Для значений T-50 2.5 или 5 часов гепирон длительного выделения для орального введения поглощается примерно с той же скоростью, что и при введении доз 20 и 25 мг.
Композиция гепирона ПД и лекарственные формы настоящего изобретения предназначены для введения эффективного анксиолитического количества гепирона или его фармацевтически приемлемой соли в организм млекопитающего, предпочтительно в организм больного человека.
Предполагается, что эффективные дозы составляют примерно от 0.01 до 40 мг/кг веса тела. Для некоторых случаев заболеваний центральной нервной системы рекомендованы дозы от 15 до 90 мг/день, предпочтительно 30 - 60 мг/день. Смотри патент США 4771053.
Настоящее изобретение касается исключительно введения гепирона и его солей в виде лекарственных форм для орального введения. Так, таблетки, капсулы, шарики, лепешки, порошки, суспензии, сиропы и т.п. являются приемлемыми лекарственными формами. Предпочтительным является использование таблеток.
Было установлено, что способность к растворению композиций на основе гидрохлорида гепирона увеличивается, если они вводятся в виде таблеток выпуклой формы. Такие таблетки могут быть приготовлены на прессе для таблетирования, снабженном формами для таблеток вогнутой формы.
Сферические, т.е. круглые, таблетки и капсулообразные таблетки эффективны, но менее предпочтительны.
Оральные композиции могут содержать различные традиционные фармацевтически приемлемые наполнители в эффективных количествах, обеспечивающих их соответствующее действие. Так, например, используются соответствующие количества следующих традиционных добавок: полимерные матрицы (например, хитосан, гидроксиалкилцеллюлозы), вспомогательные связующие агенты (например, сироп, камедь, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин), смазывающие (например, стеарат магния, целлюлоза, тальк, полиэтиленгликоль или диоксиды кремния), разделители (например, крахмал), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия), красители (например, оксиды железа) и т.д. Могут быть использованы смеси агентов этих типов.
Обычно композиции настоящего изобретения содержат примерно от 0.5 до 12.0 мас.% активнодействующих фармацевтических агентов и примерно от 99.5 до 88.0 мас.% комбинаций агентов, задерживающих выделение, и других наполнителей.
Для оральных составов и лекарственных форм предпочтительно использовать полимерные целлюлозные матрицы или задерживающие выделение агенты. Приемлемые матрицы включают гидроксиалкилзамещенные алкилцеллюлозы, имеющие вязкость примерно от 15000 сантипуаз до примерно 100000 сантипуаз. Особенно предпочтительной является гидроксиметилпропилцеллюлоза (ГМПЦ) марок К15М и 5100М (т.е. с вязкостью 15000 и 100000 сантипуаз соответственно).
Замена части или всей гидроксипропилметилцеллюлозной матрицы на фосфат кальция или лактозу обычно приводит к увеличению скоростей растворения.
Предпочтительные оральные препараты содержат гидрохлорид гепирона (гепирон HCl) и вводятся в виде таблеток, имеющих твердость примерно от 12 до примерно 25 SCU, наиболее предпочтительны таблетки с твердостью 16 SCU.
Под термином "всего красителей" заявители подразумевают сумму концентраций всех использованных красителей в препарате.
Если нет специальной оговорки, то все проценты, указанные в тексте, являются массовыми процентами, в расчете на общую массу композиции. Все указанные в тексте технические решения приведены в качестве ссылок.
В таблицах 1 и 3, infra, представлены композиции нескольких приготовленных лекарственных форм. Гепирон HCl приготовили в соответствии с методикой, описанной в патенте США 4423049. Растворимым несущим агентом является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Оксиды железа использованы в качестве красителей, коллоидальный диоксид кремния - в качестве мягчителя, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) является добавкой, регулирующей сжимаемость композиции (или связующим), и стеарат магния является смазывающим веществом при таблетировании.
Следующая схема является схемой последовательности технологических операций производства смесей гепирона длительного выделения (см. в конце описания).
Полученные смеси затем непосредственно прессуют в таблетки или получают из них микрогранулы. Если готовят микрогранулы, то их необязательно покрывают традиционными добавками для нанесения покрытия, а затем таблетируют или помещают в капсулы.
Примеры
В примере 1 обобщены результаты сравнительных исследований свойств лекарственных форм гепирона длительного выделения и гепирона мгновенного выделения. Композиции длительного выделения (ДВ) и лекарственные формы на их основе применяют в соответствии с настоящим изобретением.
В примере 2 представлены используемые составы и лекарственные формы, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 1
В проведении исследования принимали участие двенадцать здоровых мужчин в возрасте от 19 до 36 лет (среднее ± стандартное отклонение 24.1 ± 6.0 лет) и весом от 56.6 до 86.0 кг (среднее ± стандартное отклонение 72.8 ± 9.7 кг) после подписания формы информированного согласия.
В этих опытах были использованы препараты, указанные в таблице 1.
Это исследование проводили открытым, безвыборочным методом в 4-ре курса с учетом остаточных явлений первого порядка. Каждый курс отделялся от последующего 7-дневным периодом вымывания. Все испытуемые получали в порядке, определенном из рядов Латинского квадрата 4 х 4, разовую дозу гепирона длительного выделения 20 мг (2 х 10 мг таблетки с T-50 = 2.5 часа. Курс лечения 1), разовую дозу гепирона длительного выделения 20 мг (2 х 10 мг таблетки с T-50 = 5.0 часов. Курс лечения 2), разовую дозу гепирона ПД 25 мг (1 х 25 мг таблетку с T-50 = 5.0 часов. Курс лечения 3) или капсулу гепирона НД 10 мг каждые 12 часов (т.е. кв. 12 час) (2 х 5 мг капсул. Курс лечения 4). Все дозы гепирона принимались с 200 мл воды.
Заборы крови осуществляли до приема препарата, через интервалы в 0.25 часа в течение первых полутора часов, а затем каждый час. 12-часовой забор осуществляли до введения вечерней дозы мгновенного выделения.
Отделяли плазму и определяли в образцах содержание гепирона и 1-PP, используя метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС), аналогичный тому, что описан для баспирона. Смотри Sciacca с соавт. "Simultaneous Quantitation of Buspirone and 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectrometry", J. Chromatog., 428; 265-274 (1988).
Следующие параметры рассчитывали по методу, описанному Gibaldi с соавт. в Pharmacokinetics, 2-е изд., стр. 409-471 (1982); Marcel Dekker, Inc., New York; и Reigelman с соавт. "The Application of Statistical Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution Time and Absorption Time", J. Pharmacokin. Biopharm. , 8: 509-534 (1980): максимальная концентрация в плазме (Cmax) и соответствующее время ее достижения (Tmax), площадь под кривой зависимости изменения концентрации в плазме от нулевого момента времени до 30 часов (AUC0-30) и от нуля до бесконечности (AUCinf), и период полувыведения (T1/2). Значения Cmax и Tmax брали из экспериментальных данных. Константы скорости конечного выведения (β) определяли по наклону линейного участка логарифмической зависимости изменения концентрации в плазме во времени, ограниченного точками наилучшего соответствия. Параметр выделения T1/2 определяли путем деления 0.693 на β. Величину AUC до точки последнего времени измерения рассчитывали путем сочетания метода линейности и метода касательных, и экстраполировали до бесконечности.
Оценку кинетических параметров абсорбции гепирона осуществляли, используя метод, описанный Wagner и Nelson в "Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug", J. Pharm. Sci., 53: 1392-1403 (1964).
Долю поглощенного гепирона как функцию времени (FT) обсчитывали для каждого объекта испытания по следующему уравнению:
(FT) = [(CT/k + AUC0-T)/AUCinf] • 100.
В числителе CT - это концентрация гепирона в момент времени T и k - константа скорости выделения, полученная из данных курса лечения 4 (препарат мгновенного выделения), рассчитанная с использованием независимых методов. В знаменателе AUCinf рассчитывается по следующему уравнению:
AUCinf = AUC0-T + CT/k,
где k - константа скорости выделения из курса лечения 4.
Данные были рассчитаны для отдельных объектов и построены в виде зависимости изменения средней концентрации в плазме (нг/мл) или среднего кумулятивного процента поглощенного препарата во времени. Смотри фиг. 1-4.
Из фиг. 4 ясно видно, что оральные препараты гепирона длительного выделения выделяют фармацевтический агент с такой скоростью, что для поглощения примерно 90% этого агента требуется примерно от 18 до 24 часов.
Пример 2
Препараты A-1, обозначенные в таблице 2, были приготовлены в виде таблеток для орального введения. В таблице 3 указаны концентрации всех ингредиентов, использованных для приготовления этих таблеток.
Эти таблетки были приготовлены так, как описано infra.
Типичными методами получения таблеток являются следующие:
Метод А
Смесь коллоидального диоксида кремния с необязательно желтым/красным красителем(ями), гепироном HCl и приблизительно 20% оксипропилметилцеллюлозы готовили в течение 5 минут в планетарном смесителе Хобарта емкостью 140 кварт (98.4 л), установленном на скорости N 1. Этой загрузки достаточно для изготовления 330000-350000 таблеток. Смесь измельчили, пропустив ее через дробилку, снабженную решетом #000 и работающей с высокой скоростью ударного дробления.
Измельченный материал смешали с оставшимся количеством гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозой и половиной стеарата магния. Эту смесь приготовили в смесителе FKM-600 модели Lodige при скорости вращения 75 об. /мин с дробилкой в течение 3 мин. С помощью приспособления с плоской поверхностью размером 11/4" смесь комкуют в прессе для таблетирования Colton 250. Комкование смеси с помощью такого же устройства размером 5/8" в прессе для таблетирования Stokes BB2 дает порцию смеси, достаточную для получения 1.05 миллионов таблеток. Партии материала затем пропустили через измельчитель Fitzmill, снабженный пластиной #2А и с ножами, работающими на средней скорости.
Измельченный материал смешали затем с остальным количеством стеарата магния в смесителе FKM-600 модели Lodige со скоростью вращения дробильных лопастей 75 об/мин в течение 2-3 минут. Готовую смесь отпрессовали в таблетки.
Составы A-G были приготовлены по методу А, который является предпочтительным.
Метод Б
Образец 1 приготовили по методу, аналогичному тому, что описан выше. Однако процесс приготовления отличался тем, что (1) стадию полного смешения осуществляли в планетарном смесителе емкостью 20 кварт (18.9 л), обеспечивающем получение партии, достаточной для приготовления 69000 таблеток; (2) смешение измельченного материала с остальным количеством оксипропилметилцеллюлозы, целлюлозы и половиной стеарата магния проводили в смесителе FM-100 при скорости вращения 120 об/мин в течение 3 минут с дроблением; (3) смесь комковали с помощью устройства со скошенной кромкой и плоской поверхностью размером 5/8" в пресс для таблетирования ВЗВ; и (4) окончательное добавление стеарата магния осуществили с помощью смешения в смесителе FM-100 Lodige Mode при скорости вращения дробильных лопастей 120 об/мин в течение 3 минут.
Метод Б является эффективным методом приготовления смесей для таблеток.
Допустимы разумные изменения, с которыми может встретиться специалист в этой области и которые не изменяют объема притязаний настоящего изобретения.

Claims (16)

1. Фармацевтическая композиция для получения лекарственных форм гепирона длительного выделения, содержащая: (а) от 0,5 до 12,0 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) от 70 до 85 мас.% фармацевтически приемлемой целлюлозной полимерной матрицы и (в) соответствующие количества одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, отличающаяся тем, что скорость выделения гепирона из лекарственной формы такова, что для достижения поглощения от 90 до 95% гепирона требуется примерно 18 - 24 ч.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что (в) включает по крайней мере один из красителей, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидальный диоксид кремния и стеарат магния.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что (б) представляет гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую вязкость примерно от 15000 до 100000 сПз.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она по существу состоит из: (а) от 0,5 до 11,0 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) от 72,0 до 83,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; (в) от 0,1 до 0,7% красителей; (г) от 10,0 до 20,0% микрокристаллической целлюлозы; (д) от 0,3 до 0,6% коллоидального диоксида кремния и (е) от 0,3 до 1,0% стеарата магния.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит: (а) 5,3 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) 77,3 гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость около 100000 сантипуаз; (в) от 0,1 до 0,2% пигмента на основе оксида железа; (г) 16,5% микрокристаллической целлюлозы; (д) 0,4% коллоидального диоксида кремния и (е) 0,3% стеарата магния.
6. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтическую композицию по п.5.
7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит: (а) 2,7 мас.% гидрохлорида гепирона; (б) 80,0% гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость около 100000 сантипуаз; (в) от 0,6 до 0,9% красителей; (г) 16,5% микрокристаллической целлюлозы; (д) 0,4% коллоидального диоксида кремния и (е) 0,3% стеарата магния.
8. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит композицию по п.7.
9. Способ введения гепирона, отличающийся тем, что он состоит в оральном введении лекарственной формы, приготовленной из композиции по п.1.
10. Способ введения гепирона, отличающийся тем, что он состоит в оральном введении лекарственной формы, приготовленной из композиции по п.5.
11. Способ введения гепирона, отличающийся тем, что он состоит в оральном введении лекарственной формы, приготовленной из композиции по п.7.
12. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает микрогранулы композиции по п.1, причем микрогранулы таблетированы или помещены в капсулы.
13. Оральная лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что микрогранулы покрыты фармацевтически приемлемым веществом, образующим покрытие.
14. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает таблетки прямого прессования композиции по п.1.
15. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает таблетки прямого прессования композиции по п.5.
16. Оральная лекарственная форма, отличающаяся тем, что она включает таблетки прямого прессования композиции по п.7.
RU95114742/14A 1994-09-06 1995-09-05 Фармацевтическая композиция, способ введения гепирона, оральная лекарственная форма RU2155044C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US301,281 1994-09-06
US08/301,281 US5478572A (en) 1994-09-06 1994-09-06 Gepirone dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95114742A RU95114742A (ru) 1997-12-10
RU2155044C2 true RU2155044C2 (ru) 2000-08-27

Family

ID=23162703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95114742/14A RU2155044C2 (ru) 1994-09-06 1995-09-05 Фармацевтическая композиция, способ введения гепирона, оральная лекарственная форма

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5478572A (ru)
EP (1) EP0700680B1 (ru)
JP (1) JP4540756B2 (ru)
KR (1) KR100380806B1 (ru)
CN (1) CN1096858C (ru)
AT (1) ATE186462T1 (ru)
AU (1) AU702282B2 (ru)
CA (1) CA2157323C (ru)
CY (1) CY2222B1 (ru)
CZ (1) CZ286417B6 (ru)
DE (1) DE69513254T2 (ru)
DK (1) DK0700680T3 (ru)
ES (1) ES2142432T3 (ru)
FI (1) FI117319B (ru)
GR (1) GR3032598T3 (ru)
HK (1) HK1014666A1 (ru)
HU (1) HU227339B1 (ru)
IL (1) IL114984A (ru)
NO (1) NO307814B1 (ru)
NZ (1) NZ272855A (ru)
PL (1) PL180691B1 (ru)
RU (1) RU2155044C2 (ru)
SG (1) SG30436A1 (ru)
TW (1) TW445152B (ru)
ZA (1) ZA957144B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
US20060062843A1 (en) * 1996-03-25 2006-03-23 Wyeth Extended release formulation
US20040023948A1 (en) * 1997-03-24 2004-02-05 Green Richard David Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US5895663A (en) * 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
CN100367965C (zh) * 1999-12-20 2008-02-13 法布瑞－克雷默制药有限公司 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用
US6534507B1 (en) * 1999-12-20 2003-03-18 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone
HUP0401021A2 (hu) * 2000-12-08 2004-09-28 Akzo Nobel N.V. Gepiront tartalmazó gyógyászati készítmény orális beadásra
MXPA03009391A (es) 2001-05-01 2004-01-29 Pfizer Prod Inc METODO PARA FABRICAR UNA COMPOSICIoN FARMACEUTICA DE DOSIS BAJA.
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152621A1 (en) * 2001-11-21 2003-08-14 Egberink J. G. J. Pharmaceutical formulation of gepirone for oral administration
TW200306866A (en) * 2002-05-07 2003-12-01 Akzo Nobel Nv A method to improve surface properties of pharmaceutical tablets
EP1545469A1 (en) * 2002-09-24 2005-06-29 Akzo Nobel N.V. Method to improve pharmaceutical tablets having a matrix of cellulose ether
RS51934B (en) 2003-08-08 2012-02-29 Biovail Laboratories International Srl. BUPROPION HYDROCHLORIDE TABLE WITH MODIFIED RELEASE
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) * 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008506668A (ja) * 2004-07-15 2008-03-06 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型調製物
US20060013874A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one
US20060099267A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. High-dosage extended-release formulation of gepirone
MX2007005368A (es) * 2004-11-05 2007-09-11 Fabre Kramer Holdings Inc Formulacion con liberacion prolongada de dosis alta de gepirona.
PL2168585T3 (pl) * 2005-06-09 2012-05-31 Euro Celtique Sa Kompozycje farmaceutyczne steroidów neuroaktywnych i ich zastosowania

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
GB1405088A (en) * 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4357469A (en) * 1979-06-14 1982-11-02 Forest Laboratories, Inc. Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4248858A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4547358A (en) * 1980-05-06 1985-10-15 Mead Johnson & Company Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4704284A (en) * 1982-08-12 1987-11-03 Pfizer Inc. Long-acting matrix tablet formulations
US4690824A (en) * 1983-07-07 1987-09-01 Redi-Rowell, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range
US4610870A (en) * 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4695591A (en) * 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US4771053A (en) * 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US4782060A (en) * 1987-07-29 1988-11-01 Bristol-Myers Company Gepirone for alleviation of panic disorders
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
SE8704097D0 (sv) * 1987-10-22 1987-10-22 Astra Ab Oral formulation of buspirone and salts thereof
US5106849A (en) * 1988-05-24 1992-04-21 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5189179A (en) * 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
US5124346A (en) * 1991-04-23 1992-06-23 Pfizer Inc. Synergistic combinations in the treatment of anxiety
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5292766A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Eli Lilly And Company Method for improving primary memory and/or learning
US5378846A (en) * 1993-06-11 1995-01-03 Russian-American Institute For New Drug Development 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.1, с.94-98, 102-103. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR100380806B1 (ko) 2003-07-10
HU9502599D0 (en) 1995-11-28
PL310298A1 (en) 1996-03-18
JP4540756B2 (ja) 2010-09-08
CY2222B1 (en) 2003-04-18
IL114984A0 (en) 1995-12-08
CN1128142A (zh) 1996-08-07
ES2142432T3 (es) 2000-04-16
US5478572A (en) 1995-12-26
CZ227595A3 (en) 1996-03-13
EP0700680A1 (en) 1996-03-13
NO953212D0 (no) 1995-08-16
FI117319B (fi) 2006-09-15
SG30436A1 (en) 1996-06-01
ATE186462T1 (de) 1999-11-15
HK1014666A1 (en) 1999-09-30
DK0700680T3 (da) 2000-05-01
FI954154A0 (fi) 1995-09-05
HUT73182A (en) 1996-06-28
TW445152B (en) 2001-07-11
HU227339B1 (en) 2011-04-28
EP0700680B1 (en) 1999-11-10
NZ272855A (en) 1997-05-26
NO953212L (no) 1996-03-07
IL114984A (en) 1999-10-28
DE69513254T2 (de) 2000-06-15
CN1096858C (zh) 2002-12-25
CA2157323A1 (en) 1996-03-07
CZ286417B6 (en) 2000-04-12
FI954154A (fi) 1996-03-07
ZA957144B (en) 1996-03-26
NO307814B1 (no) 2000-06-05
AU702282B2 (en) 1999-02-18
DE69513254D1 (de) 1999-12-16
PL180691B1 (en) 2001-03-30
AU3043895A (en) 1996-03-21
GR3032598T3 (en) 2000-05-31
KR960010007A (ko) 1996-04-20
JPH08183736A (ja) 1996-07-16
CA2157323C (en) 2004-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2155044C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способ введения гепирона, оральная лекарственная форма
AU722358B2 (en) Sustained release compositions and a method of preparing pharmaceutical compositions
EP0747050B2 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
RU2733410C2 (ru) Лекарственные формы цитрата железа (iii)
US20110177168A1 (en) Composition
US4692337A (en) Sustained release pharmaceutical tablet of theophylline and production process thereof
JP2000506540A (ja) バルサルタンの固体経口剤形
JPH0714876B2 (ja) フェノフィブレートを含有する治療用組成物およびその製造方法
RU2333757C2 (ru) Фармацевтические композиции
AU2001260212A1 (en) Composition
US20030022910A1 (en) Compositions and methods for sublingual formulations of dihydroergotamine for the treatment of migraine
HUE030609T2 (en) New pharmaceutical compositions for the treatment of insomnia
AU694475B2 (en) Pharmaceutical preparation
NZ260883A (en) Oral sustained-release medicaments containing morphine
JPH11180875A (ja) テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
EP4205730A1 (en) Pharmaceutical composition of single dosage form for treating or preventing hypertension and hyperlipidemia
WO2005092319A1 (en) Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant
JP2004517083A (ja) ジェピロンの経口用持続放出性製剤
CN116687875A (zh) 盐酸优克那非药物组合物及其制备方法和用途
AU2002300863B2 (en) Controlled Release Formulation
MX2007005368A (es) Formulacion con liberacion prolongada de dosis alta de gepirona.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140906