HU227339B1

HU227339B1 - Gepirone dosage form

Info

Publication number: HU227339B1
Application number: HU9502599A
Authority: HU
Inventors: Joseph C H Chou; Stephen T David; Claude E Gallian
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2011-04-28
Also published as: NZ272855A; ZA957144B; NO307814B1; SG30436A1; IL114984A; PL180691B1; DE69513254T2; FI954154A; NO953212D0; JP4540756B2; GR3032598T3; IL114984A0; DK0700680T3; FI117319B; TW445152B; KR100380806B1; AU702282B2; CA2157323C; DE69513254D1; HK1014666A1

Description

A találmány tárgya a gyógyszerhatóanyag egy nyújtott idejű felszabadulását biztosító, előnyösen tabletta vagy más perorális adagolási formájú készítményére vonatkozik, amely a gépírón gyógyszerhatóanyag lassú felszabadulását biztosítja.

A gépírón és sói antidepresszáns és szorongást oldó (anxiolitikus) gyógyszerek, amelyeket tipikusan a depresszió, kóros lehangoltság (dysthymia), impulzív zavarok (impulse disorders), fejvesztettségi rohamok (panic attacks) és hasonlók kezelésére használunk. Agepironnak rövid a felezési ideje, ha perorálisan olyan készítmény formájában alkalmazzuk, amelyből azonnal felszabadul (immediate-release formulations). A véráramban a maximális gyógyszer-koncentráció elérésének ideje (T_max) körülbelül 1 óra, és a T-50 (vagyis az az idő, amely alatt szabályozott in vitro körülmények között a gyógyszer 50%-a felszabadul) körülbelül 2,5-3 óra. Gyors metabolizmusa miatt a gepiront a múltban néhány kis adagban, például naponta 2-3-szor 5-10 mg-os adagban alkalmazták. Ez a többszöri adagolási rendszer azonban a kényelmetlenség által okozott problémákhoz vezethet. A második vagy harmadik adag beszedésének elmulasztása a plazmában a gépírón elfogadhatatlanul alacsony szintjét eredményezi.

Vizsgálatok azt is jelzik, hogy az alkalmazás után 15-20 órával az olyan perorális gepironkészítmények, amelyekből a hatóanyag azonnal felszabadul, az emberi plazmában jelentős különbségeket eredményezhetnek.

A gépírón a következő kémiai nevek alatt ismert:

(1) 4,4-dimetil-1-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil}-2,6-piperidin-dion; és (2) 3,3-dimetil-1 -{4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil}-glutárimid.

Hatásosan alkalmazhatjuk hidrokloridsójának, a gepiron-hidrokloridnak (gépírón.HCI) a formájában. A gepiron-hidroklorid előállítását ismertetik a 4,423,049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példájában.

A gépírón fő metabolitja az 1-(2-pirimidinil)-piperazin (1-PP). Úgy vélik, hogy az 1-PP felszabadulása a felelős a káros mellékhatásokért. Ezek között a mellékhatások között szerepel a szédülés, hányinger, fejfájás és aluszékonyság.

Azt találtuk, hogy a gépírón perorálisan alkalmazható napi egyszeri, nyújtott idejű felszabadulását biztosító (extended release=ER) adagolási formákban, amelyek gepiron-hidrokloridot, egy cellulózalapú polimer mátrixot és alkalmas mennyiségű gyógyászati segédanyagokat tartalmaznak. Az így kapott gépírón ER-készítmények olyan perorális használatra szánt termékek, amelyek a gépírón hatóanyag 90-95%-ának felszabadulásához körülbelül 19-24 órát igényelnek.

A találmány ezeket a készítményeket, az ezekre alapozott adagolási formákat, az előállítás eljárásait és mindezek alkalmazását tárgyalja.

Az 1. ábrán grafikusan ábrázoltuk a gépírón hatóanyag átlagos plazmaszintjét az idő függvényében, a megadott adagolás esetén.

A 2. ábra grafikusan mutatja az idő függvényében a gépírón fő metabolizmustermékének, az 1-(2-pirimidinil)-piperazinnak (1-PPnek) az átlagos plazmakoncentrációit.

A 3. ábra mutatja a jelzett három kezelési eljárásra az in vitro oldatba ment hatóanyag %-át az alkalmazás utáni idő függvényében (maximálisan 8 órás időszak alatt).

A 4. ábra grafikusan mutatja a mondott kezelések esetében az in vivő felszívódott gépírón átlagos %-át az idő függvényében, ER alkalmazás után.

Az ábrázolt adagok generálásához használt kísérleti eljárásokat az alábbiakban tárgyaljuk.

A találmány szerinti készítményeknek, adagolási formáknak és módszereknek bizonyos előnyeik vannak az azonnali gepironfelszabadulást (immediate release=IR) mutató rendszerekkel szemben.

A beteg kényelme szempontjából ez jobb, mert az ER-adagolási formákat 24 órás időszak alatt csak egyszer kell szedni. így a gyógyszernek a plazmában való koncentrációja az ER adagolási formák alkalmazása esetén nem változik elfogadhatatlan módon - vagyis úgy, hogy magas kezdeti gyógyszer-koncentrációkat ad, amelyeket nemkívánatos mellékhatások kísérhetnek, és azután gyors gyógyszerkoncentráció-esések következnek be, egészen a terápiás szint alá.

Második előnyként azt említhetjük, hogy a magas metabolit (vagyis 1-PP) szintet általában kísérő mellékhatások minimálisak az ER-termék esetén.

A találmány egy másik szempontja szerint egyes, a találmánnyal egyezésben készült tabletták tojásdad alakúak, ami növeli felületüket, és így megkönnyíti a gépírón felszabadulását belőlük.

Egy nyújtott idejű felszabadulást biztosító (ER) adagolási forma jellegzetes megvalósítása a következőket tartalmazza, tömeg%-ban:

(a) körülbelül 0,6-től körülbelül 10,7-ig terjedő% gepiron-hidroklorid;

(b) körülbelül 72,7-től körülbelül 82,1-ig terjedő% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, amelynek viszkozitása körülbelül 15 és körülbelül 100 Pa-s (15 000 és 10 000 cp közötti);

(c) körülbelül 0 és körülbelül 0,3% közötti mennyiségű vas-oxid;

(d) körülbelül 11,0 és körülbelül 16,7% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;

(e) körülbelül 0,42 és körülbelül 0,47% közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxid; és (f) körülbelül 0,3 és körülbelül 1,0% közötti mennyiségű magnézium-sztearát.

Miként az 1. és 2. ábra mutatja, a gépírón és 1 -PP átlagos plazmakoncentrációját ábrázoltuk az idővel szemben, a perorális gépírón lenyelése után. Ezeknek a grafikus ábrázolásoknak az összehasonlítása azt mutatja, hogy az 1-PP metabolit össz-plazmaszintjei valamivel magasabbak a gepironszinteknél. Említésre méltó, hogy a magas 1-PP-szinteket kísérő mellékhatások előfordulása csökken a gépírón ER szedésekor.

HU 227 339 Β1

Amikor az ER-gepiront perorálisan alkalmaztuk humán pacienseknél, a T_max átlaga körülbelül 4,8 és 5,6 óra között volt. Ezekkel az értékekkel szemben az azonnali gyógyszer-felszabadulást (IR) jelentő készítmény esetén a T_max-értékek átlaga körülbelül 1,3 óra.

A 3. ábra a 8 óra alatti in vitro gyógyszeroldódási profilokat mutatja. Látható, hogy már 30 perc alatt jelentős gepironoldat-szinteket kapunk, és 8 óra alatt a gyógyszer 60-80%-a oldatba megy.

A 4. ábra mutatja, hogy a gépírón az ER adagolási formából bőven 24 órán túl is folyamatosan szívódik fel. így a gépírón ER-forma alkalmazásával egészen 30 óráig érhető el felszívódás és in vivő teljesítmény. Az ER-készítményből átlagban körülbelül 18-24 óra szükséges a gépírón körülbelül 90-95%-ának felszívódásához.

A 4. ábra azt is mutatja, hogy az ER-készítményből nem fordul elő a gépírón túl korai felszabadulása vagy „túlzott adagolás’’ („dose dumping’’). A 2,5 vagy 5 órás T-50 értékek mellett a perorális gépírón ER körülbelül azonos sebességgel szívódik fel, ha 20 vagy 25 mg-os adagolást végzünk.

A találmány szerinti gepironkészítményeket és adagolási formákat úgy terveztük, hogy a gepironnak vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos szorongást oldó mennyiségét szolgáltassák egy emlősnek, előnyösen a humán paciensnek.

Körülbelül 0,01-tól 40-ig terjedő mg/kg testtömeg hatásos adagokra gondolunk. Bizonyos központi idegrendszeri zavarok esetében 15-től 90-ig terjedő mg/nap, előnyösen 30-60 mg/nap adagok ajánlatosak (lásd a 4,771,053 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

A találmány a gepironnak és sóinak kizárólagosan a szájon át lenyelhető adagolási formáival foglalkozik, így a tabletták, kapszulák, kapszula alakú tabletták (caplets), gyógycukorkák, porok, szuszpenziók és hasonlók az alkalmas formák. Előnyös a tabletták használata.

A feltalálók azt találták, hogy a gepiron-hidrokloridkészítmények oldódási tulajdonságai megnőnek, ha konvex alakú tablettákban alkalmazzuk azokat. Az ilyen tabletták előállíthatok konkáv felülettel ellátott tablettaprések használatával.

A gömb alakú, vagyis kerek tabletták és kapszula alakú tabletták is hatásosak voltak, de kevésbé előnyösek.

A perorális készítmények tartalmazhatnak különféle szokásos, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, sajátos funkcióiknak megfelelő hatásos mennyiségekben. így alkalmas mennyiségek használhatók a szokásos adalék anyagokból, mint például a következőkből: polimer mátrixok [például kitozán, (hidroxi-alkil)-cellulózok; kötő segédanyagok (például szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon)]; töltőanyagok (például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin); síkosítóanyagok [például magnézium-sztearát, cellulóz, talkum, poli(etilénglikol) vagy szilikagélek];

a szétesést elősegítő anyagok (például keményítő); nedvesítőszerek (például nátrium-lauril-szulfát); színezőanyagok (például vas-oxidok) stb. Az ilyen típusú ágensek keverékei is használhatók.

A találmány szerinti készítmények általában körülbelül 0,5-től körülbelül 12,0-ig terjedő tömeg%-ban tartalmaznak gyógyászati hatóanyagot, és körülbelül 99,5-től körülbelül 88,0-ig terjedő tömeg%-ban tartalmazzák a hordozóanyagok és egyéb segédanyagok kombinációit.

A perorális készítményekhez és adagolási formákhoz a polimer cellulózmátrix vagy hordozó ágens használata az előnyös. Az alkalmas mátrixok közé tartoznak a körülbelül 15 és körülbelül 100 közötti Pa-s (15 000-100 000 cp) viszkozitású, (hidroxi-alkil)-szubsztituált alkil-cellulózok. Különösen előnyösek a K15M és K100M fokozatú (vagyis a 15 és 100 Pa-s viszkozitású) (hidroxi-propil)-metil-cellulózok(HPMC).

A HPMC mátrixot részben vagy egészben dikalcium-foszfáttal vagy laktózzal helyettesítve az oldódási sebesség növekedését kapjuk.

Az előnyös perorális készítmények gepiron-hidrokloridot (gépírón.HCI-ot) a 4,423,049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárásaival összhangban állítottuk elő. A (hidroxi-propil)-metilcellulóz (HPMC) az oldódást fenntartó ágens. Színezékként vas-oxidokat, siklató anyagként kolloid szilícium-dioxidot használtunk, a kompresszibilitási segédanyag (vagy kötőanyag) a mikrokristályos cellulóz (MCC), és a tabletta-síkosítóanyag a magnéziumsztearát.

Az 5. ábra a gépírón ER-keverékek előállításának folyamatábrája.

Az így kapott keverékeket azután közvetlenül tablettákká sajtoljuk vagy mikroszemcséket képezünk belőlük. Ha mikroszemcséket képezünk, akkor azokat adott esetben szokásos bevonatképző adjuvánssal/adjuvánsokkal bevonatoljuk, és azután tablettázzuk vagy kapszulákba töltjük.

Példák

Az 1. példában összegezzük a gépírón ER és gépírón IR adagolási formákkal végzett összehasonlító kísérletek eredményeit. A bennük szereplő nyújtott idejű felszabadulási (ER) készítmények és adagolási formák hasznosak, egyezésben a találmánnyal.

A 2. példában bemutatunk találmány szerint készült hasznos készítményeket és adagolási formákat.

1. példa

Tájékoztatást tartalmazó beleegyező nyilatkozat aláírása után tizenkét egészséges, 19 és 36 év közötti (átlag±standard deviáció 24,1±6,0 év) korú, és 56,6 és 86,0 kg közötti (átlag±standard deviáció 72,8±9,7 kg) tömegű férfi egyén vesz részt a kísérletben.

Ezekben a tesztekben az 1. táblázatban feltüntetett készítményeket használjuk.

HU 227 339 Β1

1. táblázat

Humán alanyokon tesztelt készítmények

	ER	IR
1	2	3	4
Gépírón.HCI (mg)	10	20	25	5
HPMC(mg)	187,4	280,0	290,0	-
Cellulóz (mg)	40,0	56,0	61,0	122,0
Szilícium-dioxid (mg)	1,0	1,6	1,6	-
Magnézium-sztearát (mg)	1,6	2,4	2,4	1,3
Laktóz (mg)	-	-	-	375,7
Nátrium-keményítő-glikolát (mg)	-	-	-	17,0

Ez egy nyitott, randomizált, elsőrendű maradékhatásokra kiegyenlített 4 szakaszos keresztkísérlet 20 (4-session crossover study). Az egyes szakaszokat 7 napos kimosási időszak (washout period) választja el egymástól. Az egyes alanyok a 4x4 latin négyzet sorai által meghatározott rendben kapnak egyetlen 20 mg-os adag ER-gepiront (2 darab 10 mg-os tablettát, amelyek 25 T-50 ideje 2,5 óra; 1. számú kezelés); egyetlen 20 mg-os adag ER-gepiront (2 darab 10 mg-os tablettát, amelyek T-50 ideje 5,0 óra; 2. számú kezelés); egyetlen 25 mg-os adag ER-gepiront (1 darab 25 mg-os tablettát, amelynek T-50 ideje 5,0 óra; 3. 30 számú kezelés); vagy minden 12 órában egy 10 mg-os IR-gepiron kapszulát (vagyis 12 órás gyakorisággal) (2x5 mg-os kapszulát; 4. számú kezelés). Minden gepironadagot 200 ml vízzel együtt adunk.

Vérmintákat az adagolás előtt, azután az első órá- 35 bán negyedóránként, majd fél óra múlva és azután óránként veszünk. A 12 órás mintát az esti IR-adag adása előtt vesszük.

A vérplazmát elválasztjuk, és a mintákat gepironra és 1-PP-re vizsgáljuk a huspironra leírthoz hasonló, 40 validált gázkromatográfiás-tömegspektrometriás (GC-MS) módszerrel, lásd Sciacca et al., „Simultaneous Quantitation of Buspirone and 1 -(2-Pyrimidinyl)piperazine in Humán Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectrometry” [J. Chro- 45 matog., 428, 265-274 (1988)].

A következő paramétereket a Gibaldi és munkatársai által leírt [Pharmacokinetics, 2nd Ed.pp. 409-471 (982); Marcel Dekker, Inc. New York], valamint a Reigelman és munkatársai által leírt [„The Application of 50 Statistical Moment Theory to the Evalution of in vivő Dissolution Time and Absorption Time”, J. Pharmacokin. Biopharm., 8, 509-534 (1980)] módszerekkel számítjuk ki: maximális plazmakoncentráció (C_max) és az annak megfelelő idő (T_max), a plazmakoncentráció-idő 55 görbe alatti terület 0 időponttól 30 óráig (AUC₀_₃₀) és 0 időponttól végtelenig (AUC_inf), valamint az eliminálás felezési ideje (T_1/2). A C_max-ot és T_max-ot az észlelt adatokból regisztráljuk. A (β) terminális eliminálási sebességi állandókat a plazmakoncentráció-idő görbe 60 regressziós terminális log-lineáris meredekségéből számítjuk. Az eliminálás felezési idejét (T_1/2) 0,693-nak β-val való osztásával kapjuk. A legutolsó mérhető időpontig tartó AUC-t a lineáris és log-lineáris trapézformula kombinációjával számítjuk ki, és végtelenre extrapoláljuk.

A gépírón felszívódási kinetikájának kiértékelését a Wagner és Nelson által a „Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug” című tanulmányában [J. Pharm. Sci., 53, 1392-1403 (1964)] leírt módszer alkalmazásával végezzük.

A felszívódott gepironfrakciót az idő függvényében (F_T) minden egyes egyénre a következő képlettel számítjuk ki:

(F_T)=[(C_T/k+AUC_o__T)/AUC_inf]x100.

A számlálóban szereplő C_T jelenti a gepironkoncentrációját T időben, és k jelenti a 4. számú kezelés során (az IR-készítménnyel) kapott, nem szakaszos módszerek alkalmazásával számított eliminálási sebességi állandóját. A nevezőben lévő AUC_inrt a következő képlettel számítjuk:

AUC_inf=AUC₀__T+C_T/k, ahol k a 4. számú kezelésnél kapott eliminálási sebességi állandó.

Az eredményeket minden egyes egyénre külön kiszámoljuk, és átlagos plazmakoncentrációként (ng/mlben) vagy a felszívódott gyógyszer átlagos kumulatív %-aként az idővel szemben grafikusan ábrázoljuk. Lásd az 1-4. ábrákat.

A 4. ábra világosan mutatja, hogy a perorális ER-gepiron készítményekből a gyógyszerhatóanyag olyan sebességgel szabadul fel, hogy körülbelül 18-24 óra szükséges a hatóanyag körülbelül 90%ának felszívódásához.

2. példa

A 2. táblázatban feltüntetett A-l készítményekből tablettákat készítünk perorális alkalmazásra. A 3. táblázat mutatja a tablettákban alkalmazott valamennyi alkotórész koncentrációtartományát.

A tablettákat az alábbiakban leírtak alapján készítjük.

HU 227 339 Β1

2. táblázat

Tablettázott gépírón.HCI készítmények mg/tabletta (tömeg%)

Alkotórész	A	B	C	D	E	F	G	H	I
Gepiron-HCI	2,0 (0,59)	5,0 (1,45)	20,0 (5,33)	10,0 (2,86)	5,0 (1,45)	10,0 (2,86)	20,0 (5,33)	2,0 (0,58)	40,0 (10,67)
HPMC⁴ (100 Pá s)	280,0 (82,1)	280,0 (82,2)	290,0 (77,3)	280,0 (80,0)	280,0 (81,2)	280,0 (80,0)	290,0 (77,3)	280,0 (81,9)	290,0 (77,3)
Mikrokristályos cellulóz (NF)	56,2 (16,5)	56,7 (16,4)	61,8 (16,5)	56,6 (16,2)	56,3 (16,3)	56,3 (16,1)	61,3 (16,3)	56,3 (16,5)	41,3 (11,0)
Kolloid szilíciumdioxid	1,6 (0,5)	1,6 (0,46)	1,6 (0,42)	1,6 (0,46)	1,6 (0,46)	1,6 (0,46)	1,6 (0,43)	1,6 (0,47)	1,6 (0,43)
Magnézium- sztearát	1,2 (0,35)	1,2 (0,35)	1,2 (0,32)	1,2 (0,34)	1,2 (0,35)	1,2 (0,34)	1,2 (0,32)	1,2 (0,35)	1,2 (0,32)
Sárga vas(lll)-oxid	0	0,5 (0,14)	0	0,4 (0,11)	0,5 (0,15)	0,5 (0,14)	0,5 (0,13)	0,5 (0,15)	0,5 (0,13)
Vörös vas-oxidpigment	0 (0)	0 (0)	0,4 (0,11)	0,2 (0,06)	0,4 (0,12)	0,4 (0,11)	0,4 (0,11)	0,4 (0,12)	0,4 (0,11)

*HPMC=(hidroxi-propil)-metil-cellulóz K100M, 2208 CF fokozatú (Dow Chemical, Midland, Mich.).

3. táblázat

Koncentrációtartományok

Alkotórész	Rész	Tömeg%
Gepiron-HCI	2,0-40,0	0,50-12,0, előnyösen 0,5-11
HPMC	280,0-290,0	70,0-85,0, előnyösen 77,0-83,0
Mikrokristályos cellulóz	40,0-62,0	10-20, előnyösen 11-16,5
Kolloid szilícium-dioxid	1,0-3, 0	0,3-0,4, előnyösen 0,4-0,5
Sárga vas(lll)-oxid	0,3-0, 6	0-0,5, előnyösen 0-0,4
Vörös vas-oxid	0,1-0,5	0-0,5, előnyösen 0-0,4
Magnézium-sztearát	1,0-7,5	0,31-0, előnyösen 0-30,4

A tabletták készítésének tipikus eljárásai:

A-eljárás 45

Keveréket készítünk a kolloid szilícium-dioxidból, az adott esetben alkalmazott sárga/vörös színezékéből, a gépírón.HCI-ból és a (hidroxi-propil)-metil-cellulóznak körülbelül 20%-ából, 5 percig keverve egy 132,44 literes (140 quart) Hobart bolygórendszerű 50 keverő 1. sebességállásával, amely így elégséges egy 330 000-350 000 tablettás tételhez. A keveréket egy No.000 lappal ellátott fitzmill őrlőn átengedve nagy sebességgel dezaggregáljuk.

A megőrölt anyagot összekeverjük a (hidroxi-propiI)- 55 metil-cellulóz megmaradt részével, a mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearát felével. Ezt az elegyet egy Lödige Model FKM-600 keverőben, 75 percenkénti fordulatszámmal, a vágókés kikapcsolt állásával, 3 percig bensőségesen összekeverjük. A keveréket 60 egy 3,17 cm-es (1 1/4”) lapos homlokfelületű eszközzel, egy Colton 250-típusú tablettaprésen granuláljuk. A keveréknek egy 1,59 cm-es (5/8”) lapos homlokfelületű eszközzel ellátott Stokes BB2-típusú tablettapréssel való granulálása elégséges egy 1,05 millió tablettás tételhez. A granulátumot azután áteresztjük egy No. 2A lappal ellátott közepes sebességű fitzmill őrlőn.

A megőrölt anyagot egy Lödige Model FKM-600 keverőben, a vágókés kikapcsolt állásával, 75 fordulat/perc sebességgel, 2-3 percig bensőségesen összekeverjük a magnézium-sztearát megmaradt részével. A végső keveréket tablettákká sajtoljuk.

Az A-H készítményeket az A eljárással készítjük, amely előnyös.

B-eljárás

Az I mintát a fentihez hasonló eljárással készítjük.

Az elkészítés módja mégis különbözik attól annyiban,

HU 227 339 Β1 hogy: (1) a teljes keverési lépést egy 18,92 literes (20 quart) bolygórendszerű keverőben hajtjuk végre, és így egy 69 000 tablettás tételt kapunk; (2) a dezaggregált anyagnak a megmaradt HPMC-vel, a cellulózzal és a magnézium-sztearát felével való bensőséges összekeverését egy Lödige Model FM-100 típusú keverőben hajtjuk végre, 120 fordulat/perc keverési sebességgel, 3 percig, a vágókés kikapcsolt állásában;

(3) a keveréket egy 1,59 cm-es (5/8”) lapos homlokfelületű, ferde élű eszközzel ellátott Monesty B3B tablettapréssel granuláljuk; és (4) a magnézium-sztearát végső hozzáadását egy Lödige Model FM-100 készülékben való bensőséges összekeveréssel végezzük, 120 fordulat/perc keverési sebességgel, 3 percig, a vágókés kikapcsolt állásában.

A B eljárás a tablettakeverékek készítésének egy hatásos módja.

A szakterületen járatosak számára ésszerűnek mutatkozó változtatásokat elvégezhetünk a találmány oltalmi körének átlépése nélkül.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Nyújtott idejű felszabadulást biztosító gepironadagolási forma készítésére szolgáló gyógyszerészeti kompozíció, azzal jellemezve, hogy:

(a) 0,5-től 12,0-ig terjedő tömeg% mennyiségű gepiron-hidrokloridot;

(b) 70-től 85-ig terjedő tömeg% mennyiségű gyógyászatilag elfogadható cellulózalapú polimer mátrixot; és (c) egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható olyan segédanyag - amelynél a gepironnak az adagolási formából való felszabadulási sebessége olyan, hogy 18-24 óra szükséges a gépírón 90-95%-ának a felszívódásához - megfelelő mennyiségeit tartalmazza.
2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy (c) tartalmaz az alábbiak közül legalább egyet: színezék, mikrokristályos cellulóz, kolloid szilícium-dioxid és magnézium-sztearát.
3. A 2. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy (b) 15-től 100-ig terjedő Pá s (körülbelül 15 000-100 00 cp) viszkozitású (hidroxi-propil)-metilcellulózt tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy lényegében (a) 0,5-től 11,0-ig terjedő tömeg% mennyiségű gepiron-hidrokloridot;

(b) 72,0-től 83,0-ig terjedő tömeg% mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt;

(c) 0,1-tői 0,7-ig terjedő tömeg% mennyiségű össz-színezéket;

(d) 10,0-től 20,0-ig terjedő tömeg% mennyiségű mikrokristályos cellulózt;

(e) 0,3-tól 0,6-ig terjedő tömeg% mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot; és (f) 0,3-tól 1,0-ig terjedő tömeg% mennyiségű magnézium-sztearátot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy (a) 5,3 tömeg% gepiron-hidrokloridot;

(b) 77,3 tömeg%, 100 Pá s viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-cellulózt;

(c) 0,1-tői 0,2-ig terjedő tömeg% vas-oxid-pigmentet;

(d) 16,5 tömeg% mikrokristályos cellulózt;

(e) 0,4 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot;

(f) 0,3 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
6. Perorális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíciót tartalmazza.
7. A 4. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy (a) 2,7 tömeg% gepiron-hidrokloridot;

(b) 80,0 tömeg%, 100 Pá s viszkozitású (hidroxi-propil)-metil-cellulózt;

(c) 0,6-tól 0,9-ig terjedő tömeg% össz-színezéket;

(d) 0,4 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot; és (e) 0,3 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz.
8. Perorális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti kompozíciót tartalmazza.
9. Az 1. igénypont szerinti kompozíció alkalmazása orális beadásra szolgáló gyógyszer előállítására.
10. Az 5. igénypont szerinti kompozíció alkalmazása orális beadásra szolgáló gyógyszer előállítására.
11. A 7. igénypont szerinti kompozíció alkalmazása orális beadásra szolgáló gyógyszer előállítására.
12. Egy perorális adagolási forma, amely az 1. igénypont szerinti kompozíció mikroszemcséit tartalmazza, amely mikroszemcséket tablettázzuk vagy kapszulákba töltjük.
13. A12. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a mikroszemcséket bevonjuk valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható bevonó adjuvánssal.
14. Egy perorális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti kompozícióból közvetlenül sajtolt tablettákból áll.
15. Egy perorális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti kompozícióból közvetlenül sajtolt tablettákból áll.
16. Egy perorális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti kompozícióból közvetlenül sajtolt tablettákból áll.