TW445152B - Gepirone dosage form - Google Patents

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TW445152B
TW445152B TW084108546A TW84108546A TW445152B TW 445152 B TW445152 B TW 445152B TW 084108546 A TW084108546 A TW 084108546A TW 84108546 A TW84108546 A TW 84108546A TW 445152 B TW445152 B TW 445152B
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Stephen T David
Claude E Gallian
Joseph C H Chou
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Bristol Myers Squibb Co
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A7 B7 445152 五、發明説明（Ί ) 本發明保關於延長釋出的調配物，較佳是疑劑盤或其他 口服劑型，以緩慢釋出吉普隆藥劑。 - . - — - ...... —i 1^1 SI il I— Is - -1-1 I m :----. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 吉普隆及其鹽爲抗抑f劑及焦慮解除劑。常用於治療抑 鬱’心理沮喪’衝動疾病（impulse disorders)，恐 懼症發作（panic attacks)等。吉普隆在以立即釋出調 配物經口給予時’其半衰期較短》其於血流中達最大藥物 濃度時間（T m a X )約1小時，而其τ - 5 0 (即活體外在控制 下達5 0 %藥物釋出的時間）約爲2 . 5 - 3小時。由於其快速 代謝，過去吉普隆的給予都是分成以幾個小劑量，如5至 10毫克’每天分2至3次給予。此種多次給予方式可能導 致順從上的問題。忘記第二次或第三次服蘖，會使血漿内 吉普隆的含量低到不能接受的程度。 此外，研究顯示，在經口給予立即釋出的吉普隆調配物 後15至20小時中，人血漿内吉普隆的濃度會有明顯的變 化。 吉普隆有如下之名稱： (1) 4,4~-二〒基-1-〔4-〔4-(2〜嘧啶基）-1-六氩呲畊 基〕丁基〕-2, 6 -六氫?此咬二酮，及 經濟部中央標準局員工消費合作杜印« (2) 3，3-二甲基- 4 -〔 4-(2-痛症基）-1-六氩7此p井 基〕丁基〕-戊二亞酼胺。 吉普隆可以其鹽酸鹽，吉普隆鹽酸鹽（吉普隆HC1)，有 故給予。發給D,L. Temple等的美國專利4, 423, 049號 曾述及吉普隆鹽酸鹽的製劑。 吉普隆的主要代謝物是]-(2_痛这基）六氫p此f井（1-PP) _ 4. 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 445152 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) β —般相信1-PP之釋出是副作用的主要原因。 、 現已發現吉普隆可以延長釋出（E R )劑型一天給予一次 ，此劑型含吉普隆鹽酸鹽，纖維聚合物基質及逋量的醫藥 成分。這樣的吉普隆ER調配物可製成經口給予製劑，此製 劑需1 9至2 4小時釋出9 0至9 5 %的活性成分，吉普隆。 本發明處理此等調配物，以此爲基礎的劑型，及製備方 法與二者的用途。 圖1爲活性劑，吉普隆，之平均血漿含量與指定的用藥 計劃的時間對比所成之曲線。 圏2爲吉普隆主要代謝物，1_(2_哺淀基）六氫ρ此ρ井（1-ΡΡ)，之平均血漿濃度與指定的用藥計劃的時間對比所成 之曲線。 圖3爲所示三種治療中，活體外藥物溶解的百分比，以 給予後的時間（最多8小時）所劃出的曲線。 圖4所述治療中，活體内吉普隆吸收的百分比與ER給予 後的時間所成的曲線。 下面將就取得所示數據的實驗方法作詳細敘述。 本發明组合物 '劑型、及方法較立即釋出吉普隆系統有 數項優點。 病人的順從性較佳’因爲E r劑型只需2 4小時服一次° 這樣’在給予ER劑型時，血漿内的濃度不會有不能接受的 起伏（即發生伴有不需要的副作用的高濃度以及快速降至 治療濃度以下的藥物濃度）。 第二項優點’使用ER製劑時，i-pp代謝物產生的較少 I— n H I I! .. - . 丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 5 -
^45 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) ^副作用因而也最小。 本發明的另-優點，本發明將特定錠劑製成，圓形，使 其表面積増大，因之增進吉普隆的釋出。 於本發明具體實施例中，用以給予吉普隆的延長釋出口 服劑型，以重量百分比言，含 (a)約0. 6至約10. 7%的吉普隆鹽酸鹽， (b )約7 2 . 7至約8 2. 1 %的羥丙基甲基纖維素，其熬度約 1 5, 0 0 0 至約 1〇〇, 〇〇〇 cps(釐泊）， (C )約0至約〇 · 3 %的氧化鐵， (d )约1 1 . 〇至約1 6 . 7 %的微結晶纖維素， (e)約〇· 42至約〇 47%的膠狀二氧化矽， ⑴約0 - 3至約1. 0 %的硬脂酸鎂。 如圖1及2所示，在人經口攝取吉普隆後’以吉普隆與 1-PP在血漿内的濃度按時間製成曲線。比較此等曲線可 看出’總的説來，1-PP代謝物的血衆内的含量較吉普隆 的含量爲高。値得注意的是，在攝取吉普隆ER後，因高 1 - P P含量-所導致的副作用的發生率減少。 在ER吉普隆經口給予人時，平均T max爲約4. 8至約5. 6 小時。而I R劑型之吉普隆之平均TinaX値爲約1 . 3小時。 圖3示活體外藥物溶解曲線超過8小時。注意，3 0分鐘 内即形成明顯的含吉普隆的溶液，於8小時内有6 0至8 0 % 的藥物釋出。 圖_ 4示至24小時後仍自ER劑型繼續吸收吉普隆。這樣’ 使用吉普隆ER可使吸收及活體内釋出可達30小時。平均 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） - --- ---- -•士之，-1 - ——----I.--------- 一 ' ，va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 説來，約需1 8至2 4小時吸收E R調配物内吉普隆的.約9 〇至 約 9 5 %。 此外，圖4還顯示，Ε1Ϊ調配物並無吉普隆的過早釋出或 "劑量傾倒” （d 〇 s e d u m p i n g)。就2 . 5或5小時的T -5 0値言，在以2 0及2 5毫克劑量給予時，經口給予的吉普 隆E R以約相同於速的速度吸收。 本發明吉普隆E R組合物及劑型係經設計成以解焦慮有效 量的吉普隆或其醫藥上可接受的鹽給予哺乳動物，較佳是 病人f 有效劑量預期爲約0. 01至40毫克/公斤體重。就一些特 定中樞神經系統疾病言，建議使用15至90毫克/天，較佳 是30-60毫克/天。見發給Cott等的美國專利 4, 771，0 5 3 號。 本發明專門處理以經口攝取的劑型給予吉普隆及其鹽。 是以錠劑，膠囊，微膠囊（caplet)，糖衣錠，散劑，懸 浮液，糖漿等，都是合適的劑型。較佳是使用錠劑。 申請人等已發現，其吉普隆鹽酸鹽組合物在以凸形鍵劑 給予時’其溶解性質可以增強。此類錠劑可用裝有凹形錠 工具的打片機製成。 球形，即圓形錠劑輿膠囊形的錠劑也可以，但不是較佳 的6 經口給予组合物可含各種傳統的醫藥上可接受的賦形剤 ’其有效量適合於各自的功能◊是以，使用下述傳統添加 物的適合的量：聚合物基質（例如脱乙醯殼多糖，羥烷基纖 -7- 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) Α4規格（210x297公釐） ---I ----------- I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印袈 4 4 5 f 5 2 a? B7 五、發明説明（5 ) 維素），助結合劑（例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇 ，黃蓍膠，或聚乙埽呲咯烷酮），填充劑（例如乳糖，蔗糖 ，玉米澱粉，嶙酸鈣，山梨糖醇或甘胺酸），滑澗劑（例如 硬脂酸鎂，纖維素，滑石粉，聚乙烯二醇或二氧化碎）， 崩潰劑（例如殿粉），濕潤劑（例如月桂基硫酸鈉），增色 劑（例如氧化鐵），等等。也可用此等劑的混合物。 —般而言，本發明化合物含約0 . 5至約1 2 . 0重量百分比 的有效醫藥劑及約9 9 . 5至約8 8, 0重量百分比的持續劑與 其他賦形劑的混合物。 就經口給予的調配物與劑型言，較佳是使用聚合物纖維 素基質或持績劑。合適的基質包括粘度爲約1 5，0 0 0釐泊 至約100, 000釐泊的羥烷基取代的烷基纖維素。K15M及 K 1 0 Ο Μ級（即分別爲1 5, 0 0 0及1 0 0，0 0 0釐泊）的羥甲基丙 -基纖維素（HPMC)爲尤佳。 以磷酸二鈣或乳糖代替部分或全部HPMC基質一般會增 進溶解速度。 較佳經口給予的調配物含吉普隆鹽酸鹽（吉普隆HC1)， 係作爲錠劑給予，其硬度爲約12至約25SCU，以16SCU爲 最佳15 '總增色劑” 一詞，申請人等意爲用於調配物中的所有 增色劑濃度的總合。 較佳具體實施例 除非另有説明，所有此處所稱百分比爲重量百分比，以 總組合物重量爲基礎。所有此處參考的揭示都於此附上供 -8- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------裝— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 445 152 五、發明说明（6 ) 參考° 製法 所製幾種劑型的組合物如下述表1及表3所示。士 HC1係根據美國專利4, 42 3, 0 4 9所述方法製備。溶解= 續劑是幾肀基丙纖維素（H p M C ) °増色劑是氧化鐵，滑移 劑（glidant)是膠狀二氧化矽。打片助劑（或結合劑）是 微結晶纖維素（M c c )，打片滑潤劑是硬脂酸鎂。 下面的方案是生產吉普隆ER摻合物的流程圖： f苛先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） B7 五、發明説明（7
粉碎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製
iq- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} 44515 2 A7 B7 五、發明説明（8 ) 然後將形成的摻合物直接打成錠或製成小丸。如係製成 小丸’此等小九視需要用傳統塗覆佐劑作塗覆，然後再打 成錠或裝入膠囊内。 實例 實例1總結吉普隆E R與吉普隆I R刺型的性質的比較研究 °根據本發明，延長釋出（ER)组合物及其中的劑型是有 用的。 實例2示根據本發明製成的有用的調配物及劑型。 實例1 . 十二位健康的男性，年齡自1 9歲至36歲（24.1 土6*0歲爲 平均年齡土標準誤差），56. 6至86, 0公斤（72,8 土9. 7公斤 爲平均體重土標準誤差），經簽定已告知内容的同意書後 ，參加此研究。 表1所示調配物用於此等試驗。 表1:以人作試驗的組合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬榡率局員工消費合作杜印製 E.R. I- R- - 1 2 3 4 吉普隆HC1(毫克） 10 10 25 5 HPMC(毫克） 187.4 280.0 290-0 - 織維素（毫克） 40.0 56.0 61.0 122.0 si〇2(毫克） 1.0 1.6 1.6 - 硬脂酸鎂（毫克） 1.6 2.4 2.4 1.3 _乳糖（毫克） — - - 375.7 甘醇酸鈉澱粉（毫克） - — - 17.0 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Οχ297公爱) 445152 A7 B7 五、發明説明（9 ) 此爲開放式、隨機的，4期的交又研究，補充第.一級的 殘餘效應。每一期均間隔7天的清除期。所有受試人都以4 X 4拉丁方塊的行列決定接受藥物的次序，接受ER吉普 隆20毫克的單一劑量（2 X 10毫克藥錠，T-50 = 2, 5小 時；治療1)，ER吉普隆20毫克的單一劑量（2 X 10毫克藥 錠，T-50 = 5.0小時；治療2)，ER吉普隆25毫克的單一 劑量（1 X 2 5毫克藥錠，Τ - 5 0 = 5. 0小時；治療3 )，或1 0 毫克IR吉普隆膠囊，每12小時給予一次（即ql2h)(2x5 毫克膠囊；治療4)。所有吉普隆劑量都與2 0 0毫升水一起 給予》 給藥前、給藥後一個半小時内每隔(K25小時，然後每 隔一小時取血樣。在晚上給予I R劑量前取1 2小時血樣。 分離血漿，使用類似銀定丁螺旋酮（buspirone)的方 法，以已經被承認的氣相色譜-質譜聯用CGC-MS)法鑑定 吉普隆及 1_PP。見 Siacca et al， Simultaneous Quantitation of Buspirone and l-(2-Pyrimidiny1)-piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectrometry," J. Chromatog., 428: 265-274 (1988) 0 經濟部中央標牟局貝工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 以 Gibaldi et al 於 Pharmacokinetics, 2nd Ed., pp. 409-471, (1982) ; Marcel Dekker，Inc·, New York :及Reigelman et al 於 "The Application of Statistical Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution Time and Absorption Time, ” J, Pharmacokin. Biopharm.，昼；509-534 (1980)所述方法計算 下列參數：最大血漿濃度（Cmax)及其對應時間（Tmax) -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 445 ί 5 2 Α7 Β7 五、發明説明（10) ，自零至3 0小時（AUC〇_30)及零至無限（AlJCinf)之血漿濃度 -時間曲線下的面積，以及排出半衰期（T1/2〉。由所觀察 到的數據記綠Cmax及Taiax ^以血漿濃度-時間命線之最 適合的終點對數線性部分的斜率估計终點排出率常數（B) 。以B除0. 693估計排出了1/2値。最後可測時間點之a u C係由 合併線性及對數線性梯形法則計算，並延伸至無限。 吉普隆的吸收動力學評估係用fagnei· and fjelson^ ” Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug" , J. Pharm. Sci., 53: 1392-1403 (1964)所述之方法進行。 每一受試人的吸收的吉普隆爲時間的函數（FT)，其計 算方式如下； (Ft) =〔(Of/k + AUCQ-TVAUCinf〕X 100 於分予中，Ct是T時間吉普隆的濃度，κ是排出速度常數 ，此常數係用非區劃方法由治療4 ( I R調配物）計算得來。 於分母中，AUCinf係如下算出： AUGinf = AUCq-t + C-p/k 其中k是由治療4求得的排出速度常數。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 nnt mf K— —m «^^^1 ^n— 澤-3 - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 就每一受試者計算結果，以平均血漿濃度（納克/毫升） 或平均吸收藥物的的百分比與時間關係作成曲線。見圖1 至圖4。 圖4清楚顯示，經口給予的吉普隆ER調配物釋出醫藥劑 的速度是需約I 8至約2 4小時釋出醫藥劑的約9 0 %以供吸收 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445152 A7 B7 五、發明説明（11) 實例2 表2所列調配物A-Ι已製成錠，供經口给予。表3示錠中 所含所有成分的濃度範圍。 此等表係如下製成。 表2 :打成錠的吉普隆HC1調配物 . 毫克/錠（重量％) 成 份 A B C D E F G H I 吉普隆HC1 2-0 5.0 20.0 10.0 5.0 10.0 20.0 2.0 40.0 (0.59) (1.45) (533) (2.86) 0.45) 2.86) 5.33) (0.58) (10.67) Η 卩 MCVlOdOOOcps) 280.0 280.0 290.0 280-0 280.0 280.0 290.0 280,0 290.0 (82.1) (82.2) (77.3) (80.0) (81.2) (80.0) (77.3) (81.9) (77.3) 微結晶纖維素NF** S6.2 56.7 61.8 56.6 56.3 56.3 61.3 56.3 41.3 065) (16.4) (16.5) (16.2) (163) 06.1) (16-3) (165) mo) 膠狀二氧解 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1-6 1.6 1-6 (.5) (.46) (.42) (.46) (.46) (-46) (-43) (-47) (43) 硬脂酸鎂 1.2 (35) 1.2 (.35) 1.2 (.32) 1.2 (.34) Ί.2 (35) 1.2 (.34) 1.2 (.32) 1.2 (.35) 1.2 (32) 黃色三氧化二鐵 0 0.5 0 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 (-14) (Λ1) (.15) (.14) (.13) (.15) U3) 紅色氧化鐵色素 0 0 0.4 0.2 0.4 0.4 0-4 0.4 0.4 (0) (0) (.11) (.06) (.12) (.11) (.11) (-12) (.11) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *HPMO羥丙基、甲基纖維素K100M，2208 CR級，（Dow Chemical， Midland, Mich.) ^NF=美國國家處方集 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
五、發明説明（12) 表3 :濃度範園 成 份 份 重量％ 吉普隆HC1 2. 0-40. 0 0. 50-12.0, pref, 0. 5~11 HPMC 280. 0-290. 0 70, 0-85. 0， pref. 77. 0~83. 0 微結晶纖維素 40. 0-62. 0 10-20， pref, 11—16. 5 膠狀二氧化矽 1‘ 0_3. 0 0. 3-0.4， pref. 0.4~0. 5 黃色三氧化二鐵 0. 3-0. 6 0-0. 5， pref. 0-0.15 紅色氧化鐵 0.1-0. 5 0-0. 5, pref. 〇-〇. 4 硬脂酸鎂 1.0-7.5 0.31.0, pref. 0. 30. 4 製造藥錠的標準方法是： 1 - - F H. —I »t *1 U - - — — —i iil ^ J » , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 轾濟部中夫梯準局員工消費合作社印裝
製法A 於一 140夸的Hobart行星混合器内，以定於1號位的速 度，將足以製成330, 000至350, 000錠的批料膠狀二氧 化矽，視需要加入的黃/紅增色劑，吉普隆HC1及近20%的 羥丙基甲基纖維素攪拌5分鐘，製成摻合物。將此摻合物 通過裝有#〇〇〇板的菲茲磨（fitzmni)以高速前衝操作 磨細。 . -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公董) ' ^ 445 152 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) 將磨過的材科與剩餘的羥丙基甲基纖維素，微結晶纖維 素及半量的硬脂酸鎂混合。此混合物再於Lod i ge Model FKM-600混合器内以75轉/分鐘速度在無切刀下 摻合3分鐘。將此摻合物於Coiton 2 5 0壓片機上以1 1/4 平面工具（flat-faced tooling)打廢。以 5/8" 平面工具於Stokes BB2壓片機上打壓此摻合物即足以產 生1_ 05百萬錠。然後再將此錠通過裝#2A板的菲茲磨以中 速切削。 將磨過的材料與剩餘的硬脂酸鎂於已拆下切刀的 Lodige Model FKM-600混合器内以75轉/分鐘的速度 摻合約2至3分鐘。將此終摻合物打成錠。 調配物A - Η係用較佳的製法A製成。
製法B 樣品1係用類似上述方法製備。但製備作了如下變化： C1 )整個摻合步驟係於2 0夸的行星混合器内完成，製成可 打成69, 000錠的批料；（2)磨細的材料與剩餘HPMC、纖 維素及半-量的硬脂酸鎂的摻合係於L〇dige Mode FM-100混合器内以120轉/分鐘在無切刀下摻合3分鐘；（3) 摻合物用5/8"平面的斜削刃的工具KMonesty B3B壓片 機上打壓；（4)瑕終硬脂酸巍的加入係於L〇dige Model FM-100内以120轉/分鐘在無切刀下摻合3分鐘。 製法B是有效的製錠摻合物的方法s 還可作其他合理的變化，如此技藝—般人所知的，而仍 不脱離本發明範園。 -16- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X四7公釐） ^^1· If n^i I — — m ί In HI nn U3."* - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 4 45 1壤猙ι〇8546號專利申請案 中文申請專利範圍修正本年4月)，品^ A8 B8 90. 4. 1 3 修玉i 申請專利範園 .鹄；t， 經濟部中央揉準局員工消費合作社印袈 1. 一種用於製成經口給予延長釋出吉普隆（gepir〇ne)劑 型之醫藥組合物，其包含： (a) 0.5至12·0重量百分比吉普隆鹽酸鹽： (b) 70至85重量百分比醫藥上可接受的羥丙甲基纖維 素，其粘度為1 5,000釐泊至1 00,000釐泊； (c) 適量的一或多種醫藥上可接受的賦形劑，其中此劑 型釋出吉普隆的速度是需1 8至24小時以達到吸收90 至9 5 %的吉普隆。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中（c)包栝 至少一種：增色劑，微結晶纖維素，膠狀二氧化碎及 硬脂酸鎂。 3_根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含： (a) 0.5至11.0重量百分比的吉普隆鹽酸鹽： (b) 72_0至83.0重量百分比的羥丙基甲基纖维素； (c) 0.1至0,7 %的總增色劑； (d) 1 0.0至2 0 · 0 %的微結晶纖維素； (e) 0.3至0.6%的膠狀二氧化矽；及 (f) 0.3至1.0%的硬脂酸鎂。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物1其包含： (a) 5.3重量百分比的吉普隆鹽酸鹽； (b) 7 7 3 %的粘度為1 〇 〇，〇 〇 〇釐泊的羥丙基T基纖維 素； (c) 0 . 1至0.2 %的氧化鐵色素； 本紙張尺度適用中困國家椹準（CNS ) A4说格（2丨OX297公兼） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) iT 445152 經濟部中央棵準局肩工消费合作社印掣 A8 B8 C8 ______D8'申請專利範圍 (d) 16.5%的微結晶纖維素； (e) 0.4 %的膠狀二氧化矽；及 (f) 0.3 %的硬脂酸鎂。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其可為一種 經口給予劑型。 6_根據申請專利範圍第3項之醫藥组合物，其包含： (a) 2.7重量百分比的吉普隆鹽酸鹽； (b) 80.0%的粘度為1〇〇, 〇〇〇釐泊的羥丙基曱基纖維素； (c) 0.6至0.9%的總增色劑； (d) 0.4 %的膠狀矽；及 (f)0,3%的硬脂酸鎂。 7，根據申請專利範園第6項之醫藥組合物，其可為一種 經口給予劑型。 8.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其可為微丸 之型式，其中該微丸係壓擠成藥錠或裝入膠囊内。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該微丸 係包覆醫藥上可接受的包覆佐劑。 1 0 .根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物 壓擠成的藥錠之型式。 11. 根據申請專利範圍第4項之醫藥组合物 壓擠的藥錠之型式。 12. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物 壓擠的藥錠之型式。 其可為直接 其可為直接 其可為直接 請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂 絲 -2 - 私紙ft尺度速用中國國家揉準（CNS >々4規_格（2丨OX297公釐）
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