JP2513999B2 - 口腔又は鼻腔用医薬組成物 - Google Patents

口腔又は鼻腔用医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性口腔又は鼻腔用医薬組成物に係り、特
に、口腔又は鼻腔粘膜、特に頬側の口腔（buccal cavit
y）内の粘膜に適用する口腔又は鼻腔用ベヒクル（vehic
le）に係る。
口腔内に保持される口腔又は鼻腔用ベヒクルを使用し
て薬剤を投与することは公知である。このような投与は
一般に、薬剤を含有する口腔又は鼻腔用ベヒクル（例え
ば錠剤）を患者の口の口腔内に挿入し、それが付着する
まで頬又は歯肉の粘膜に対してベヒクルを押しつけるこ
とにより行う。
一般にベヒクル中の薬剤は頬の内表面及び／又は歯肉
の粘膜を通して患者の血流中に直接吸収される。しかし
ながら、ある場合には、飲み込んだ唾液中に含まれた薬
剤を吸収することにより薬剤が胃又は腸から吸収される
こともあり得る。
例えば錠剤の服用や注射により投与を行うのに比べ
て、口腔法（buccal method）による薬剤の投与はかな
り有利である。１つの利点は、単にベヒクルの残りを取
り除くことによりいつでも（例えば、投与により望まし
くない効果が生じたことが判明したときに）投与を中止
することができることである。口腔又は鼻腔服用投与に
対する他の利点は、最初の通過における薬剤代謝を防止
することができることである。
しかしながら、薬剤の口腔投与に関する特別な問題
は、一定の期間の後に薬剤を含有するベヒクルが粘膜か
ら離れてしまいがちであることである。単に不便なだけ
である場合は良いが、最悪の場合には患者がベヒクルを
飲み込んでしまうことになりうる。
本発明の目的は、口腔又は鼻腔、特に頬側の口腔内の
粘膜への付着性を改良した徐放性口腔又は鼻腔用医薬組
成物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、改良された組成物から製
造され、口腔内で付着しやすい形状の口腔又は鼻腔用ベ
ヒクルを提供することである。
本発明のその他の目的と利点は以下の詳細な説明から
明らかにされよう。
即ち本発明によれば、圧縮された粘膜付着性セルロー
ス被覆した顆粒からなり、顆粒は薬剤と高級脂肪族アル
コールと水和した水溶性ヒドロキシアルキルセルロース
とからなる、口腔又は鼻腔粘膜に適用するための固体単
位投与形態の徐放性口腔又は鼻腔用医薬組成物が提供さ
れる。
好ましくは固体単位投与形態は口腔内に付着させるた
めの口腔又は鼻腔ベヒクルである。
固体単位投与形態（例えば錠剤）を製造するのに使用
する顆粒が、口腔又は鼻腔、特に頬側の口腔への投与形
態の付着を改善する顆粒外（extragranular）粘膜付着
性セルロースを有するという点が本発明の重要な特徴で
ある。
好ましくは顆粒外粘膜付着性セルロースは溶液よりむ
しろ粉末状の固体の形で顆粒に適用する。このことによ
り顆粒の水分含量をよりコントロールでき、顆粒が膨張
することが避けられ、不必要な乾燥ステップを避けるこ
とができる。
驚くべきことに本発明者等は、顆粒外セルロース接着
剤、特に粉末状の接着剤を使用して得られる投与形態の
付着特性は顆粒内接着剤のみを有する投与形態のものよ
り顕著に大きいことを発見した。
粘膜付着性セルロースは、例えば、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセル
ロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのよ
うなヒドロキシアルキルセルロースでよい。しかしなが
ら、粘膜付着性物質はヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、特にKlucelHF（商標）としてHercules Powder
Companyから販売されているものが好ましい。
好ましくは、粘膜付着性セルロースは200,000以上、
特に500,000以上の平均分子量を有する高分子量物質で
ある。
驚くべきことに、本発明の処方中に接着剤としてHPC
を使用すると、Karayaガム及びアクリル酸ポリマー（例
えばカルボポールゲル）のような従来の好ましいとされ
ていた接着剤又は他の公知の結合剤とこれらの接着剤の
混合物を使用して得た投与形態のものより優れた付着特
性を有する投与形態が得られることが発見された。
顆粒外付着性セルロースの濃度は（投与形態全重量比
として）好ましくは２〜15重量％であり、特に４〜10重
量％である。
圧縮する前において、粘膜付着性セルロースで被覆し
た顆粒は好ましくは1000μｍ未満の粒径を有する。
高級脂肪族アルコールは８〜18個の炭素原子を含有す
るもう１つの脂肪族基で適宜置換された炭素原子８〜18
個を有する脂肪族アルコールである。好適なアルコール
はラウリルアルコール，ミリスチルアルコール，ステア
リルアルコールであり、好ましくはセチルアルコール及
びセトステアリルアルコールである。水溶性ヒドロキシ
アルキルセルロースと共に高級脂肪族アルコールは組成
物からの薬剤の放出を調整する役目を果す。従って組成
物中のアルコールの量は所望の薬剤放出速度により決定
される。しかしながら、組成物は一般に（投与形態全重
量比として）５〜35重量％、特に10〜30重量％の高級脂
肪族アルコールを含有する。
ヒドロキシアルキルセルロースはセルロースのヒドロ
キシ低級アルキルエーテルであり、好ましくは、ヒドロ
キシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシプロピル及
びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から
選択され、特にヒドロキシエチルセルロース（例えば、
Natrosol 250HX（商標）、Hercules Powder Company）
が好ましい。高級脂肪族アルコールと共にヒドロキシア
ルキルセルロースは組成物からの薬剤の放出を調整す
る。従って組成物中のヒドロキシアルキルセルロースの
量は所望の薬剤放出速度により決定される。好ましく
は、組成物は投与形態全重量比として２〜15重量％のヒ
ドロキシアルキルセルロースを含有するものである。
本発明組成物中に使用する水溶性ヒドロキシアルキル
セルロースも又組成物の粘膜接着剤である場合には、各
投与形態中のヒドロキシアルキルセルロースの量は少な
くとも水溶性ヒドロキシアルキルセルロースとして加え
たヒドロキシアルキルセルロースと顆粒外接着剤として
加えたヒドロキシアルキルセルロースとの合計であるこ
とに注意すべきである。
本発明に使用する薬剤は好ましくは口又は鼻の粘膜か
ら吸収され得るものである。しかしながら、ある場合に
は、（粘膜からよりもむしろ）胃及び／又は腸から吸収
される薬剤も使用し得る。さらに別の場合には、例えば
口の潰瘍の治療において口中で局所的に使用する薬剤で
もよい。好適な薬物は医薬品業界の当業者にはよく知ら
れているのであろう。本発明組成物に使用し得る多くの
薬剤をいくつかの薬剤のカテゴリーに分類したものが下
記のリストである。
（ａ）鎮痛剤；例えば、モルフィン又はその類似物、フ
ェナゾシン，ペンタゾシン，ブプレノルフィン； （ｂ）抗炎症剤；例えば、イブプロフェン，インドメタ
シン，アセトアミノフェン，フェナセチン，アスピリ
ン，アミノピリン，スルピリン，フェニルブタゾン，メ
フェナム酸，フルフェナム酸，フルフェナム酸，イブフ
ェナック，コルヒチン，プロベネシド，エテンザミド，
サリチルアミド，ケトプロフェン，フルルビプロフェ
ン，ジクロフェナック，クリダナック，アルクロフェナ
ック，スリンダック，ピロキシカム； （ｃ）抗ヒスタミン剤；例えばフマル酸クレマスチン，
メピラミン，塩酸ジフェニルヒドラミン；マレイン酸デ
キシクロルフェニラミン； （ｄ）局所的麻酔剤；例えばベンゾカイン，プロカイ
ン，リドカイン； （ｅ）血管拡張剤；例えば、ニトログリセリン，ニフェ
ジピン，パパベリン，二硝酸イソソルビド，ジルチアゼ
ム，ニカルジピン； （ｆ）鎮咳剤及び去痰剤；例えばリン酸コデイン及び塩
酸イソプロテレノール； （ｇ）ホルモン；例えばインシュリン，バソプレッシン
及びヘパリン； （ｈ）利尿剤；例えばエタクリニン酸及びベンドロフル
アジド； （ｉ）抗低血圧剤；例えばプロプラノロール及びクロニ
ジン； （ｊ）抗腫瘍剤；例えばシタラビン及びドキソルビシ
ン； （ｋ）糖尿病治療剤：例えばクロロプロパミド及びグリ
ベンクラミド； （ｅ）気管支拡張剤；例えば、アルブテロール（サルブ
タモール），臭化イプラトロピウム； （ｍ）抗不整脈剤；例えば、ベラパミール； （ｎ）抗炎症性ステロイド；例えば、ヒドロコルチゾ
ン，プレドニゾン．プレドニゾロン，トリアミシノロ
ン，デキサメタゾン，ベタメタゾン； （ｏ）抗生物質又は抗真菌剤；例えばテトラサイクリ
ン，ロイコマイシン，フラジオマイシン，ペニシリン，
セファロスポリン，エリスロマイシン； （ｐ）化学療法剤；例えばスルファチアゾール，ニトロ
フラゾン，クロトリマゾール； （ｑ）強心剤；例えばジギタリス，ジゴキシン； （ｒ）経口消毒剤；例えばクロルヘキシジン，ヘキシル
レゾルシノール，塩化デカリニウム及びエタクリジン； （ｓ）喘息治療剤；例えばクロモグリカル酸二ナトリウ
ム； （ｔ）中枢神経系作用剤；例えばジアゼパン及びエスタ
ゾラン； （ｕ）抗けいれん剤；例えばフェニトイン，メプロバメ
ート及びニトラゼパン； （ｖ）抗コリン剤；例えばスコポラミン； （ｗ）筋弛緩剤；例えばバクロフェン，デントロレンナ
トリウム，塩酸シクロベンザプリン； （ｘ）β−遮断剤；例えばピンドロール； （ｙ）動脈硬化治療剤；例えばクロフィブレート，ペン
トキシフィリン； （ｚ）潰瘍治療剤；例えばシメチジン，ラニチジン その他；例えばニコチン 薬剤は遊離形ばかりでなく単純な薬理学的に許容され
うる誘導体、例えばエーテル，エステル，アミド，アセ
タール，塩などの形で組成物に添加しうることは理解さ
れよう。実際にこのような誘導体が好ましい場合もあ
る。
本発明組成物に使用するに特に好ましい薬剤はモルフ
ィン，ニフェジピン，フェナゾシン，ベラパミール及び
サルブタモールである。
これらの薬剤は単独でも２つ以上混合しても使用でき
る。固体の投与単位に混合する薬剤の量は、一般に所与
の期間血流中に治療レベルの薬剤を維持するのに十分な
ものである。
上述の成分に加え、本発明医薬組成物はある種の公知
の賦形剤、例えば、潤滑剤、結合剤、着色剤、味覚調整
剤及び芳香調整剤を含有してもよく、これらは医薬調製
物の外観、臭い、味を改善するために使用する。
本発明組成物の特に好ましい実施態様では、投与形態
の結合及び強度を改善するために、顆粒は２〜15重量
％、特に４〜10重量％の結合剤を含有している。好適な
結合剤には、でんぷん，デキストリン，トラガカント，
ゼラチン，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコー
ルがあり、粘膜付着性セルロース例えばカルボキシアル
キルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロース、特
にナトリウムカルボキシメチルセルロース，ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロ
ピルセルロースが最も好ましい。顆粒外付着性セルロー
スと顆粒内付着性セルロース（結合剤として）の両者を
有する本発明組成物は特に良好な付着性と強度とを示す
ことが判明した。
本発明組成物中に、水溶性ヒドロキシアルキルセルロ
ース、顆粒外粘膜付着性セルロース及び結合剤として同
じセルロース物質を使用するときには、各投与形態中に
存在するセルロース物質の量は少なくとも水溶性ヒドロ
キシアルキルセルロースとして添加したものの量と、結
合剤及び顆粒外接着剤として加えたものの量との合計で
あることに注意しなければならない。
本発明組成物は、薬剤と高級脂肪族アルコールと水和
した水溶性ヒドロキシアルキルセルロースとの混合物の
粘膜付着性セルロース被覆顆粒を圧縮することにより製
造する。
粘膜付着性セルロースで被覆した顆粒は多くの方法で
製造できる。例えば、最初に高級アルコール又はセルロ
ース物質に、顆粒成分の残りのものと混合する前に、薬
剤を加えることができる。あるいは好ましくは、高級脂
肪族アルコールと混合する前に、先ず薬剤を水溶性ヒド
ロキシアルキルセルロース及び結合剤の両者に混和する
こともできる。
顆粒の成分を混合する間の任意の便利な段階で水溶性
ヒドロキシアルキルセルロースを水和する。ヒドロキシ
アルキルセルロースを過度に水和すると使用不能の顆粒
の塊ができ、一方、水和が不十分だと最終組成物からの
薬物放出速度の誤差が大きく量も少なくなるので、水和
は注意深く行わなければならない。実際には、水溶性ヒ
ドロキシアルキルセルロースの乾燥重量の１〜５倍、特
に２〜３倍の水を加えると好ましい水和度が得られる。
顆粒の成分を一度混合し水和すると、次に好適な顆粒
の大きさ、好ましくは1000μｍ未満の顆粒を得るように
顆粒化及び篩分けを行なう。最後に、顆粒外の粘膜付着
性セルロースと顆粒を混合して粘膜付着性セルロースで
被覆した顆粒を形成する。
上記の造粒方法及び工程は単に説明のためのものであ
ることを指摘しておくことは重要である。本発明の粘膜
付着性被覆顆粒の他の製法は当業者には直ちに理解され
るであろう。
例えばパンチ，ダイ又はプレスを用いて任意の好適な
口腔又は鼻腔用投与形態に圧縮した顆粒を形成すること
ができる。粘膜、特に口腔粘膜への薬剤投与への本発明
組成物の使用を容易にするために、本発明の別の形態で
は、口腔の形に密接に適合するソラマメ形状の口腔又は
鼻腔用ベヒクルが提供される。このようなベヒクルはソ
ラマメ形のパンチやダイを用いて製造することができ
る。
本発明によるソラマメ形の口腔又は鼻腔ベヒクルの形
状の口腔又は鼻腔用投与単位は、薬剤の粘膜、特に口腔
粘膜への投与に便利であることが発見されている。ソラ
マメ形の口腔又は鼻腔用ベヒクルが所定の位置にある間
もほとんどの患者が自由に飲んだり食べたりできること
が判っている。
ここで、例示のみを目的として本発明の徐放性口腔又
は鼻腔用医薬組成物と口腔又は鼻腔用ベヒクル、並びに
組成物とベヒクルとの両者の製法について記載する。
実施例１ 1000錠の錠剤（全重量200mg、硫酸モルフィン10mg）
を製造するために次の成分を使用した。
硫酸モルフィン，マンニトール，ラクトース，ヒドロ
キシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロー
ス（15g、結合剤として添加）を十分混和するまで乾燥
状態で混合した。次に、湿った顆粒の塊が得られるまで
混合物を水和した（約65g）。次に、水和した材料を60
℃の流動床乾燥器（Fluid Bed Dryer）（FBD）中で部分
的に乾燥させ、顆粒化して、12メッシュのスクリーンを
通して篩分けした。顆粒にした材料を次に60℃のFBD中
で完全に乾燥させ、再び顆粒状にし、16メッシュのスク
リーンで篩分けした。
温めたモルフィン含有顆粒に溶解セトステアリルアル
コールを加え、全体を充分に混合した。この混合物を空
気乾燥させ、再び顆粒化して16メッシュのスクリーンを
通して篩分けした。
次に顆粒外のヒドロキシプロピルセルロース（10g）
を加え、少なくとも大部分の顆粒がヒドロキシプロピル
セルロースの被覆を有するまで顆粒と混和した。
最後に、被覆した顆粒を圧縮し、ソラマメ形のパンチ
を用いてソラマメ形の錠剤を形成した。この方法により
200mg錠剤（各々硫酸モルフィンを10mg含有する）が100
0錠得られた。
所望によりその後通常の手法で錠剤を被覆することが
できた。
実施例２ 硫酸モルフィンの使用量を20gに増加し、ラクトース
の使用量を25gに減じて実施例１の方法を繰返した。
実施例３ 硫酸モルフィンの使用量を30gに増加し、ラクトース
の使用量を15gに減じて実施例１の方法を繰返した。
実施例４ 粘膜付着性セルロース及び結合剤としてヒドロキシプ
ロピルセルロースをナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースに置き換えて実施例１の方法を繰返した。
実施例５ 硫酸モルフィンをニトログリセリン（5g）に変え、ニ
トログリセリンとラクトースを１対10の混合物として加
え、無水ラクトースの量をゼロにして実施例１の方法を
繰返した。
実施例６ 次の成分を用いて1000錠の錠剤（全重量200mg、ニフ
ェジピン20mg）を製造した。
ニフェジピン，キシリトール，ラクトース，ヒドロキ
シエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース
（15g、結合剤として添加）を十分混和するまで乾燥混
合した。次に、湿った顆粒塊が得られるまで混合物を水
和した（約25ml）。次に60℃の流動床乾燥器（FBD）
で、水和した材料を部分的に乾燥させ、顆粒化して12メ
ツシュのスクリーンを通して篩分けした。顆粒化した材
料を次に60℃のFBDで完全に乾燥させ、再度顆粒化して1
6メッシュのスクリーンを通して篩分けした。温めたニ
フェジピン含有顆粒に溶融したセトステリアルアルコー
ルを加えて、全体を十分に混合した。この混合物を空気
乾燥させ、再度顆粒化して16メッシュのスクリーンを通
して篩分けした。
次に顆粒外のヒドロキシプロピルセルロース（5g）と
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（5g）とを加
え、少なくとも顆粒の大部分がヒドロキシプロピルセル
ロースの被膜を持つまで顆粒と十分混合させた。最後に
被覆した顆粒を圧縮し、ソラマメ形のパンチを用いてソ
ラマメ形の錠剤を形成した。
この方法により各々がニフェジピンを20mg含有する20
0mgの錠剤を1000錠得た。
実施例７ 次の成分を用いて実施例６の方法を繰り返した。
この方法により各々がブプレノンフィンを0.5mg含有
する200mg錠を1000錠得た。
実施例８ 次の成分を用いて実施例６の方法を繰り返した。
この方法により、各々が臭化水素酸フェナゾシンを10
mg含有する200mg錠を1000錠得た。
第１図を参照すると、本発明のソラマメ形の経口用ベ
ヒクル１は凸側２と凹側３とを有している。ベヒクルの
上部４と下部５の両者は丸い。
使用に際しては凹側３を一番上にして患者の口腔に口
腔又は鼻腔用ベヒクルを置く。
臨床試験 ３つの硫酸モルフィン製剤、すなわち硫酸モルフィン
10mg含有の口腔錠（実施例１に記載のようにして製
造）、硫酸モルフィン液10mg及び硫酸モルフィン10mg含
有の徐放性経口用錠剤（経口投与したMST CONTINUS錠）
について、各々４例の患者を使用し、単回投与後の薬理
動力学の比較研究を行った。液固抽出後ラジオイムノア
ッセイを行うことにより血漿中のモルフィン量を測定し
た。結果は第２図に示す。
この図から、液体のモルフィン製剤又は経口投与した
徐放性モルフィン製剤による生体有効性（bioavailabil
ity）と比較すると、本発明の口腔錠による硫酸モルフ
ィンの生体有効性は顕著に長いことが判る。
９例の患者を用い、10mgと20mgの硫酸モルフィン口腔
錠の単回投与後の薬理動力学的研究を行った。腹腔鏡検
査を行う４時間前に、錠剤を口腔内の所定の位置に置い
た。LSE/RIA法を用いて、血漿中のモルフィン濃度を測
定した。結果を第３図に示す。この図からも硫酸モルフ
ィンの生体有効性が長いことが明らかである。
粘膜への製品の付着 硫酸モルフィンの代りにラクトース（10.0g）を用い
て実施例１の方法で製造したプラセボ錠を用い、本発明
により製造した錠剤の口内粘膜への付着を測定した。
９人の志願者で試験を行った。７日間に亘り、口の両
側を交互に使用して、１日２回（12時間毎に）口腔内に
１錠置いた。
各錠剤が口腔内にあった時間を被験者に記録してもら
った。結果は次の表の通りである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明のソラマメ形の経口用ベヒクルの一例
の平面図、側面立面図及び背面立面図である。 第２図は、３つの硫酸モルフィン製剤を用いて４例の患
者で得られたモルフィンの血漿中の濃度を時間の関数と
して示した図である。 第３図は、手術前にモルフィンの口腔錠を使用した９例
の患者で得られたモルフィンの血漿中濃度を時間の関数
として示した図である。 １……ソラマメ形ベヒクル ２……凸側、３……凹側 ４……上部、５……下部
フロントページの続き (72)発明者 ロナルド・ブラウン・ミラー スイス国、4059、バーゼル、ブルーダー ホルツアレー、191 (56)参考文献 特開 昭55−62012（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−98201（ＪＰ，Ａ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】圧縮顆粒からなる口腔又は鼻腔粘膜に適用
    するための固体単位投与形態の徐放性口腔又は鼻腔用医
    薬組成物であって、前記顆粒が薬剤と高級脂肪族アルコ
    ールと水和した水溶性ヒドロキシアルキルセルロースと
    からなり且つ粘膜付着性セルロースで被覆されているこ
    とを特徴とする前記医薬組成物。
  2. 【請求項２】顆粒が粉末状の粘膜付着性セルロースで被
    覆されていることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の組成物。
  3. 【請求項３】粘膜付着性セルロースがカルボキシアルキ
    ルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースからな
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】粘膜付着性セルロースがヒドロキシプロピ
    ルセルロースからなることを特徴とする特許請求の範囲
    第３項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】粘膜付着性セルロースの被膜が投与形態全
    重量の２〜15重量％であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項から第４項のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】高級脂肪族アルコールがセチルアルコール
    又はセトステアリルアルコールからなることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載の
    組成物。
  7. 【請求項７】高級脂肪族アルコールが投与形態全重量の
    ５〜35重量％であることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項から第６項のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】水溶性ヒドロキシアルキルセルロースがヒ
    ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースからなることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】水溶性ヒドロキシアルキルセルロースが投
    与形態全重量の２〜15重量％であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の組成
    物。
  10. 【請求項１０】薬剤がモルフィン、ニフェジピン、フェ
    ナゾシン、ベラパミール又はサルブタモールであること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項から第９項のいずれ
    かに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】顆粒が更にカルボキシアルキルセルロー
    ス又はヒドロキシアルキルセルロースからなる結合剤を
    ２〜15重量％含有することを特徴とする特許請求の範囲
    第１項から第10項のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】結合剤がヒドロキシプロピルセルロース
    からなることを特徴とする特許請求の範囲第11項に記載
    の組成物。
  13. 【請求項１３】そらまめ形の形態を有する特許請求の範
    囲第１項から第12項のいずれかに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】口腔錠の形態を有する特許請求の範囲第
    １項から第12項のいずれかに記載の組成物。
  15. 【請求項１５】薬剤、高級脂肪族アルコール及び水和し
    た水溶性ヒドロキシアルキルセルロースからなる顆粒を
    形成し、粘膜付着性セルロースで顆粒を被覆し、粘膜付
    着性セルロースで被覆した顆粒を圧縮して固体の単位投
    与形態とすることからなる、口腔及び鼻腔粘膜に適用す
    るのに適した固体単位投与形態の徐放性口腔又は鼻腔用
    医薬組成物の製造方法。
  16. 【請求項１６】薬剤及び水溶性ヒドロキシアルキルセル
    ロースを混合して薬剤を含有する混合物を形成し、薬剤
    を含有する混合物を水和して湿った顆粒塊を形成し、湿
    った顆粒塊を乾燥させて乾燥した顆粒塊を形成し、高級
    脂肪族アルコールと乾燥した顆粒塊とを混合することか
    らなる方法で顆粒を形成することを特徴とする特許請求
    の範囲第15項に記載の方法。
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