FI88108C - Foerfarande foer framstaellning av en oral, farmaceutisk, fast komposition med prolongered effekt - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en oral, farmaceutisk, fast komposition med prolongered effekt Download PDF

Info

Publication number
FI88108C
FI88108C FI862479A FI862479A FI88108C FI 88108 C FI88108 C FI 88108C FI 862479 A FI862479 A FI 862479A FI 862479 A FI862479 A FI 862479A FI 88108 C FI88108 C FI 88108C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cellulose
granules
mucosa
drug
amount
Prior art date
Application number
FI862479A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862479A0 (fi
FI88108B (fi
FI862479A (fi
Inventor
Stewart Thomas Leslie
Ronald Brown Miller
Anthony William Jenkins
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of FI862479A0 publication Critical patent/FI862479A0/fi
Publication of FI862479A publication Critical patent/FI862479A/fi
Publication of FI88108B publication Critical patent/FI88108B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88108C publication Critical patent/FI88108C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

! 88108
Menetelmä kestovaikutteisen, suun kautta annettavan farmaseuttisen, kiinteän koostumuksen valmistamiseksi Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää kes-5 tovaikutteisen, suun kautta annettavan farmaseuttisen, kiinteän annosyksikön muodossa olevan koostumuksen valmistamiseksi, joka on muotoiltu käytettäväksi suuontelon tai nenäontelon limakalvolla, erityisesti poskiontelossa.
On tunnettua antaa lääkeaineita välityskappaleissa, 10 jotka jäävät poskionteloon. Tällainen anto tapahtuu yleensä siten, että suun kautta annettava, lääkeainetta sisältävä välityskappale (esim. tabletti) työnnetään potilaan suussa poskionteloon ja puristetaan posken tai ikenen limakalvoa vastaan siksi, kunnes se tarttuu kiinni.
15 Välityskappaleen sisältämä lääkeaine imeytyy yleen sä suoraan posken ja/tai ikenen limakalvon läpi potilaan verenkiertoon. Mutta joissakin tapauksissa lääkeaine voi imeytyä mahalaukussa tai suonen kautta, jolloin imeytymisen kohteena on niellyn syljen sisältämä lääkeaine.
20 Lääkeaineen antoon poskiontelon kautta liittyy mer kittäviä etuja verrattuna esim. tabletin nielemiseen tai ruiskeeseen. Eräänä etuna on, että anto voidaan keskeyttää milloin tahansa (esim. kun havaitaan annon aiheuttavan ei-toivottuja vaikutuksia) yksinkertaisesti poistamalla jäl-25 jellä oleva välityskappale. Toisena etuna verrattuna suun kautta antoon on, että vältytään mahdolliselta ensimmäisen läpikulun lääkeainemetabolialta.
Mutta lääkeaineen antoon poiskiontelon välityksellä liittyy erityisongelmana se, että suun kautta annettava, 30 lääkeainetta sisältävä välityskappale pyrkii irtautumaan jonkin ajan kuluttua limakalvolta. Parhaassa tapauksessa tämä voi tuntua vain epämukavalta ja pahimmassa tapauksessa potilas nielee välityskappaleen.
Käsiteltävänä olevan keksinnön tehtävänä on tarjota 35 menetelmä kestovaikutteinen, suun kautta annettavan farma- 2 8 8 1 G 8 seuttisen kiinteän koostumuksen valmistamiseksi, joka kykenee paremmin liimautumaan suu- tai nenä- ja erityisesti poskiontelon limakalvoon.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaiselle menetel-5 mälle kestovaikutteisen, suun kautta annettavan farmaseuttisen, kiinteän annosyksikön muodossa olevan koostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että muodostetaan rakeet, jotka muodostuvat lääkeaineesta, korkeammasta ali-faattisesta alkoholista, jossa on 8-18 hiiliatomia ja joka 10 voi valinnaisesti olla sustituoitu alifaattisella ryhmällä, jossa on 8-18 hiiliatomia, ja hydratoituneesta, vesiliukoisesta hydroksialkyyliselluloosasta, jolloin rakeet muodostetaan menetelmällä, jossa lääkeaine, vesiliukoinen hydroksialkyyliselluloosa ja edullisesti sideaine, jona on 15 karboksialkyyliselluloosa tai hydroksialkyyliselluloosa, sekoitetaan lääkeainetta sisältäväksi seokseksi, hydratoi-daan lääkeainetta sisältävä seos kosteaksi raemassaksi, kuivataan kostea raemassa kuivaksi raemassaksi ja sekoitetaan kuiva raemassa ja korkeampi alifaattinen alkoholi; 20 pinnoitetaan rakeet limakalvoon liimautuvalla selluloosal la; ja puristetaan limakalvoon liimautuvalla selluloosalla pinnoitetut rakeet kiinteäksi annosyksikkömuodoksi.
Kiinteänä annosyksikkömuotona on mieluiten suun kautta annettava välityskappale kiinnitettäväksi poski-25 onteloon.
Käsiteltävänä olevan keksinnön tärkeänä tunnusmerkkinä on, että kiinteän annosyksikkömuodon (esim. tabletin) valmistuksessa käytettävien rakeiden pinnalla on limakalvoon liimautuva selluloosa, joka parantaa annostusmuodon 30 liimautumista suu- tai nenäontelon limakalvoon, erityisesti poskiontelossa.
Rakeet pinnoittava, limakalvoon liimautuva selluloosa levitetään rakeille mieluiten kiinteän jauheen, eikä liuoksen muodossa. Tämä mahdollistaa rakeiden vesipitoi-35 suuden paremman säätelyn, estää rakeiden nielemisen ja tekee kuivausvaiheen tarpeettomaksi.
3 881G8
Ko. keksijät ovat yllättäen havainneet, että käyttämällä rakeiden pinnalla selluloosaliimaa, erityisesti liimajauhetta, muodostuneen annosyksikkömuodon tarttumis-ominaisuudet ovat merkitsevästi parempia kuin annosmuodon, 5 joka sisältää liimaa pelkästään rakeiden välissä.
Limakalvoon liimautuvana selluloosana voi olla esim. karboksialkyyliselluloosa kuten natriumkarboksime-tyyliselluloosa tai hydroksialkyyliselluloosa kuten hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa. Limakalvoon liimautuvana 10 aineksena käytetään mieluiten kuitenkin hydroksipropyyli-selluloosaa (HPC), erityisesti sellaista, jota myy Hercules Powder Company nimellä Klucel HF (tavaramerkki).
Limakalvoon liimautuva selluloosa on mieluiten suu-rimolekyylipainoinen aines, jonka keskimääräinen molekyy-15 lipaino on yli 200 000, erityisesti vli 500 000.
On yllättäen havaittu, että käytettäessä käsiteltävänä olevassa formulaatissa HPC:tä liimana saavutetaan annostusmuodon tartuntaominaisuuksia, jotka ovat paljon paremmat kuin tähän saakka on ollut mahdollista saavuttaa 20 suositeltavilla liimoilla, esim. karaijakumilla tai ak-ryylihappopolymeereillä (esim. Carbopol-geelillä) tai näiden liimojen ja muiden tunnettujen liimojen seoksilla.
Rakeita pinnoittavan selluloosasideaineen konsen-traatio (annostusmuodon kokonaispainosta laskettuna) on 25 mieluiten 2-15 p/p-%, erityisesti 4-10 p/p-%.
Ennen puristamista rakeiden, jotka on pinnoitettu limakalvoon liimautuvalla selluloosalla, raekoko on mieluiten alle 1000 pm.
Korkeammalla alifaattisella alkoholilla tarkoite-30 taan alifaattista alkoholia, jossa on 8-18 hiiliatomia ja joka voi valinnaisesti olla substituoitu muulla alifaattisella ryhmällä, jossa on 8-18 hiiliatomia. Sopivia alkoholeja ovat lauryylialkoholi, myristyylialkoholi, stearyyli-alkoholi tai suositeltavasti setyylialkoholi tai setostea-35 ryylialkoholi. Korkeamman alifaattisen alkoholin ja vesiliukoisen hydroksialkyyliselluloosan tehtävänä on säädellä 4 88108 lääkeaineen vapautumista koostumuksesta. Siten lääkeaineen haluttu vapautumisnopeus määrää alkoholin pitoisuuden koostumuksessa. Koostumus sisältää kuitenkin yleensä 5-35 p/p-%, erityisesti 10-30 p/p-% korkeampaa alifaattista 5 alkoholia (annosmuodon kokonaispainosta laskettuna).
Hydroksialkyyliselluloosa on selluloosan hydroksi-alempi-alkyyli-eetteri ja valitaan mieluiten ryhmästä hyd-roksimetyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipropyyli- ja hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa, jolloin erityisen suosi-10 teltava on hydroksietyyliselluloosa (esim. Natrosol 250 HX, tavaramerkki, Hercules Powder Company). Hydroksialkyy-liselluloosaa ja sen ohella korkeampi alifaattinen alkoholi säätelevät lääkeaineen vapautumista koostumuksesta. Siten lääkeaineen haluttu vapautumisnopeus määrää hydrok-15 sialkyyliselluloosan pitoisuuden koostumuksessa. Koostu mus sisältää mieluiten 2-15 p/p-% hydroksialkyyliselluloo-saa annostusmuodon kokonaispainosta laskettuna.
On huomattava, että kun käsiteltävänä olevassa koostumuksessa käytettävä vesiliukoinen hydroksialkyyli-20 selluloosa toimii koostumuksessa myös limakalvoon liimautuvana sideaineena, jokaisen annostusmuodon hydroksialkyy-liselluloosamääränä on oltava vähintään määrä, joka koostuu vesiliukoisena hydroksialkyyliselluloosana lisätyn hydroksialkyyliselluloosan ja rakeita pinnoittavana liima-25 na lisätyn hydroksialkyyliselluloosan summasta.
Käsiteltävänä olevassa koostumuksessa käytettävä lääkeaine pystyy mieluiten imeytymään suun tai nenän limakalvon läpi. Mutta joissakin tapauksissa voidaan käyttää lääkeaineita, jotka imeytyvät mahalaukussa ja/tai suolen 30 kautta (eikä limakalvojen kautta). Joissakin tapauksissa lääkeaine voi vaikuttaa paikallisesti suussa esim. hoidettaessa suun haavaumia. Sopivat lääkeaineet ovat tuttuja farmasian ammattimiehille. Alla on lueteltu eräitä lääke-aineryhmiä, joista on yksilöity käsiteltävänä olevassa 35 koostumuksessa käyttökelpoisia lääkeaineita.
i 5 88108 (a) Kipulääkkeet, esim. morfiini tai sen analogit, fenatsosiini, pentatsosiini, buprenorfiini, (b) tulehduslääkkeet, esim. ibuprofeeni, indometa-siini, asetaminofeeni, fenasetiini, aspiriini, aminopyrii- 5 ni, sulpyriini, fenyylibutatsoni, mefenaamihappo, flufe-naamihappo, ibufenakki, kolkisiini, probeenihappo, etents-amidi, salisyyliamidi, ketoprofeeni, flurbiprofeeni, di-klofenakki, klidanakki, alklofenakki, sulindakki, piroksi-kaami, 10 (c) antihistamiinit, esim. klemastiinifumaraatti, mepyramiini, difenyylihydramiinihydrokloridi, dekskloori-feniramiinimaleaatti, (d) paikallispuudutteet, esim. bentsokaiini, proka-iini, lidokaiini, 15 (e) vasodilataattorit, esim. nitroglyseriini, nife- dipiini, papaveriini, isosorbididinitraatti, diltiatseemi, nikardipiini, (f) antitussiivit ja ekspektorantit, esim. kodeii-nifosfaatti ja isoproterenolihydrokloridi, 20 (g) hormonit, esim. insuliini, vasopressiini ja hepariini, (h) diureetit, esim. etakryynihappo ja bendrofluat- sidi, (i) anti/hypotensiivit, esim. propranololi ja klo- 25 nidiini, (j) antineoplastiset lääkkeet, esim. sytarabiini ja doksorubisiini, (k) diabeteslääkkeet, esim. klooripropamidit ja glibenklamidi, 30 (1) bronkodilataattorit, esim. albuteroli (salbuta- moli), ipratropiumbromidi, (m) sydämen rytmihäiriöiden lääkkeet, esim. verapa- miili, (n) tulehduksiin tehoavat steroidit, esim. hydro- 35 kortisoni, prednisoni, prednisoloni, triamkinoloni, deksa- metasoni, beetametasoni, 6 88108 (o) antibiootit tai fungisidit, esim. tetrasykliini^ leukomysiinit, fradiomysiinit, penisilliinit, kefalo-sporiinit, erytromysiinit, (p) kemoterapeuttiset lääkkeet, esim. sulfatioatso- 5 li, nitrofuratsoni, klotrimatsoli, (q) sydäntä voimistavat lääkkeet, esim. digitalis, digoksiini, (r) suun kautta nautittavat antiseptiset aineet, esim. klooriheksidiini, heksyyliresorsinoli, dekvaliini- 10 kloridi ja etakridiini, (s) astmalääkkeet, esim. dinatriumkromoglysaatti, (t) keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet, esim. diatsepaami ja estatsolaami, (u) epilepsialääkkeet, esim. fenytoiini, meproba- 15 maatti ja nitratsepaami, (v) antikolinergiset aineet, esim. skopolamiini, (w) lihasrelaksantit, esim. baklofeeni, dentrolee-ninatrium, syklobentspriinihydrokloridi, (x) beetasalpaajat, esim. pindololi, 20 (y) arterioskleroosilääkkeet, esim. klofibraatti, pentoksifylliini, (z) lääkkeet haavaumien hoitamiseksi, esim. simeti-diini, ranitidiini, muut, esim. nikotiini.
25 On huomattava, että lääkeaine voidaan lisätä käsi teltävänä olevaan koostumukseen ei vain vapaassa muodossaan, vaan myös yksinkertaisena, farmakologisesti hyväksyttävänä johdannaisena, esim. eetterinä, esterinä, amidina, asetaalina, suolana ja vastaavana. Joissakin tapauk-30 sissa tällaiset johdannaiset ovat jopa suositeltavia.
Käsiteltävänä olevassa koostumuksessa erityisen suositeltavasti käytettäviä lääkeaineita ovat morfiini, nifedipiini, fenatsosiini, verapamiili ja salbutamoli.
Näitä lääkeaineita voidaan käyttää joko yksinään 35 tai kahden tai useamman seoksina. Kiinteään annostusyksik-köön sekoitettavana lääkeaineen määrä on yleensä riittävä 7 88108 ylläpitämään lääkeaineen terapeuttinen pitoisuus veressä ennalta määrätyn ajan.
Yllä kuvattujen aineosien lisäksi käsiteltävänä oleva farmaseuttinen koostumus voi myös sisältää määrätty-5 jä tunnettuja täyteaineita kuten liukastusaineita, sideaineita, välitysaineita, väriaineita, maunsäätelyaineita ja hajunsäätelyaineita, joita käytetään farmaseuttisten valmisteiden ulkonäön, hajun tai maun parantamiseksi.
Käsiteltävänä olevan keksinnön erityisen suositel-10 tavassa toteuttamismuodossa rakeet sisältävät 2-15 p/p-%, erityisesti 4-10 p/p-% sideainetta annostusmuodon yhteen-sitoutumisen ja lujuuden parantamiseksi. Sopivia sideaineita ovat tärkkelys, dekstriini, tragantti, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi tai erityisen 15 suositeltavasti limakalvoon tarttuva selluloosa kuten kar-boksialkyylisellulosa tai hydroksialkyyliselluloosa, erityisesti natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyy-limetyyliselluloosa tai aivan erityisesti hydroksipropyy-liselluloosa. On havaittu, että tämän keksinnön mukaisesti 20 saatavilla koostumuksilla, joissa on sekä rakeet pinnoittavaa selluloosaliimaa että rakeiden välissä olevaa sellu-loosaliimaa sideaineena) on erityisen hyvät adheesio- ja luJuusominaisuudet.
On huomattava, että käytettäessä käsiteltävänä ole-25 vassa koostumuksessa samaa selluloosa-ainesta vesiliukoisena hydroksialkyyliselluloosana, rakeet pinnoittavana, limakalvoon tarttuvana selluloosaliimana ja sideaineena, jokaisen annostusmuodon selluloosa-ainesmääränä on oltava vähintään määrä, joka koostuu vesiliukoisena hydroksial-30 kyyliselluloosana, sideaineena ja rakeet pinnoittavana liimana lisättyjen selluloosa-ainesten summasta.
Käsiteltävänä oleva koostumus valmistetaan puristamalla limakalvoon liimautuvalla selluloosalla päällystetyt rakeet seoksesta, joka muodostuu lääkeaineesta, korkeam-35 masta alifaattisesta alkoholista ja hydratoituneesta, vesiliukoisesta hydroksialkyyliselluloosasta.
8 88108
Limakalvoon liimautuvalla selluloosalla päällystetyt rakeet voidaan valmistaa monella eri tavalla. Lääkeaine voidaan esim. ensin sekoittaa korkeampaan alkoholiin tai selluloosa-ainekseen ennen tämän sekoittamista raeai-5 neosien loppuosaan. Vaihtoehtoisesti ja mieluiten lääkeaine sekoitetaan ensin sekä vesiliukoisen hydroksialkyyli-selluloosan että sideaineen kanssa ennen tämän seoksen ja korkeamman alkoholin sekoittamista.
Vesiliukoisen hydroksialkyyliselluloosan hydratoin-10 ti suoritetaan missä tahansa sopivassa vaiheessa raeaine-osien sekoituksen aikana. Hydratointi on suoritettava huolella, koska hydroksialkyyliselluloosan liika hydratoitu-minen johtaa raemassan käsittelyvaiheisiin ja riittämätön hydratoituminen johtaa toisaalta lääkeaineen virheelliseen 15 ja huonoon vapautumiseen lopullisesta koostumuksesta. Sopiva hydratoitumisaste saavutetaan käytännössä siten, että lisätään vettä määränä, joka on 1-5-kertainen, erityisesti 2-3-kertainen vesiliukoisen hydroksialkyyliselluloosan kuivapainosta laskettuna.
20 Raeaineosien sekoittamisen ja hydratoimisen jälkeen ne rakeistetaan ja seulotaan ja saadaan rakeita, joiden raekoko on sopiva, mieluiten alle 1000 ym. Lopuksi rakeet ja rakeet pinnoittava, limakalvoon liimautuva selluloosa sekoitetaan limakalvoon liimautuvalla selluloosalla pin- 25 noitetuiksi rakeiksi.
On tärkeää huomata, että yllä kuvatut menetelmät ja prosessit rakeiden muodostamiseksi ovat pelkästään esimerkkejä. Käsiteltävinä olevien limakalvoon liimautuvien pinnoitettujen rakeiden muut valmistustavat ovat ammatti-30 miehelle ilman muuta selviä.
Puristetut rakeet voidaan saattaa mihin tahansa sopivaan suun kautta annettavaan annostusmuotoon esim. meistimällä, valamalla tai puristamalla. Mutta käsiteltävänä olevan koostumuksen käyttämiseksi mukavasti lääkkeen- 35 annossa limakalvoon ja erityisesti poskionteloon tarjo taan käsiteltävänä olevan keksinnön lisätehtävän mukaises- i , 88108 ti munuaisen muotoinen, suun kautta annettava välityskap-pale, joka on muotoiltu vastaamaan tarkoin poskiontelon muotoa. Tällainen suun kautta annettava välityskappale voidaan valmistaa munuaisen muotoisilla meisteillä ja muo-5 teillä.
On havaittu, että käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti saadut suun kautta annettavat annosyksiköt munuaisen muotoisina, suun kautta annettavina välityksppa-leina sopivat erityisen hyvin limakalvoon ja erityisesti 10 poskionteloon kohdistuvana lääkkeenantotapana. On havait tu, että useimmat potilaat pystyvät syömään ja juomaan vapaasti munuaisen muotoisen, suun kautta annettavan väli-tyskappaleen ollessa paikoillaan.
Pelkästään esimerkin vuoksi kuvataan seuraavassa 15 tämän keksinnön mukaista menetelmää kestovaikutteisten, suun kautta annettavien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekä näin saatuja koostumuksia.
Kuvio 1 on tarkempi esimerkki tämän keksinnön mukaisesti saadusta munuaisen muotoisesta, suun kautta an-20 nettavasta välityskappaleesta. Kuviossa välityskappale nähdään päältä, sivulta ja päästä.
Kuviossa 2 nähdään morfiinipitoisuus plasmassa (ajan funktiona), joka saavutettiin neljässä potilaassa kolmella morfiinisulfaattiformulaatilla.
25 Kuviossa 3 nähdään morfiinipitoisuudet plasmassa (ajan funktiona), jotka saavutettiin yhdeksässä potilaassa morfiiniposkiontelotableteilla ennen leikkausta.
Esimerkki 1
Valmistettiin tuhat tablettia (kokonaispaino 30 200 mg, 10 mg morfiinisulfaattia) seuraavista aineosista.
Aineosa % Paino (g)
Morfiinisulfaattia 7,5 10,0
Mannitolia 25,0 50,0
Laktoosia (vedetöntä) 15,0 35,0 35 Hydroksietyyliselluloosaa 13,3 26,6 (Natsosol 250 HX) ia 881 Qy
Aineosa % Paino (g)
Hydroksipropyyliselluloosaa 12,5 25,0 (Klucel HF)
Setostearyylialkoholia 26,7 53,4 5 Vettä q.s. q.s.(n. 65 g)
Morfiinisulfaatti, mannitoli, laktoosi, hydroksi-etyyliselluloosa ja hydroksipropyyliselluloosa (15 g, sideaineena) sekoitettiin perusteellisesti kuivatuessa. 10 Sitten seos hydratoitiin (n. 65 g), kunnes saatiin kostea raemassa. Tämän jälkeen hydratoitu aines kuivattiin osittain leijutuskuivaimessa 60°C:ssa, rakeistettiin ja seulottiin 1,68 mm:n (12 meshin) seulan läpi. Sitten rakeistettu aines kuivattiin täysin leijukuivaimessa 60°C:ssa, 15 rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 1,19 mm:n (16 meshin) seulan läpi.
Lämmitettyihin morfiinisulfaattipitoisiin rakeisiin lisättiin sulatettua setostearyylialkoholia ja muodostunut massa sekoitettiin perusteellisesti. Tämän seoksen annet-20 tiin jäähtyä ilmassa, rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 1,19 mm:n seulan läpi.
Sitten lisättiin 10 g rakeet pinnoittavaa hydroksipropyyliselluloosaa ja sekoitettiin rakeisiin, kunnes vähintään olennainen osa rakeista oli pinnoittunut hydroksi- 25 propyyliselluloosalla.
Lopuksi pinnoitetut rakeet puristettiin ja niistä muodostettiin munuaisen muotoisella meistillä munuaisen muotoisia tabletteja. Tällä menettelyllä saatiin tuhat 200 mg tablettia, joista jokainen sisälsi 20 mg morfiini-30 sulfaattia.
Tämän jälkeen tabletit voidaan haluttaessa päällystää vakiomenetelmin.
Esimerkki 2
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, 35 että morfiinisulfaatin käyttömäärä nostettiin 20 g:ksi ja laktoosin käyttömäärä vähennettiin 25 g:ksi.
11 38108
Esimerkki 3
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että morfiinisulfaatin käyttömäärä nostettiin 30 g:ksi ja laktoosin käyttömäärä vähennettiin 15 g:ksi.
5 Esimerkki 4
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että hydroksipropyyliselluloosa korvattiin natriumkarbok-simetyyliselluloosalla limakalvoon liimautuvana selluloosana ja sideaineena.
10 Esimerkki 5
Seurattiin esimerkin 1 mentelmää sillä erolla, että morfiinisulfaatti korvattiin 5 g :11a nitroglyseriiniä, joka lisättiin nitroglyseriinin ja laktoosin 1:10-seoksena ja vedettömän laktoosin määrä vähennettiin nollaan.
15 Esimerkki 6
Valmistettiin tuhat, tablettia (kokonaispaino 200 mg, 20 mg nifedipiiniä) seuraavista aineosista. Aineosa % Paino (g)
Nifedipiiniä (mikronoitua) 10 20 20 Ksylitolia 25 50
Vedetöntä laktoosia 42,75 85,5
Hydroksietyyliselluloosaa 3,25 6,5 (Natrosol 250 HX)
Hydroksipropyyliselluloosaa 10 20 25 (Klucel HF)
Natriumkarboksimetyyliselluloosaa 2,5 5 (Blanose 7MFD)
Setostearyylialkoholia 6,5 13
Vettä 25 30
Nifedipiini, ksylitoli, laktoosi, hydroksietyyli-selluloosa ja hydroksipropyyliselluloosa (15 g, lisätty sideaineena) sekoitettiin perusteellieesti kuivatilassa. Sitten seos hydratoitiin (n. 25 ml), kunnes saatiin kostea 35 raemassa. Tämän jälkeen hydratoitu aines kuivattiin osit tain leijutuskuivaimessa 60°C:ssa, rakeistettiin ja seulot- ,, 88108 tiin 1,68 mm:n seulan läpi. Sitten rakeistettu aines kuivattiin täysin leijukuivaimessa 60°C:ssa, rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 1,19 mm:n seulan läpi.
Lämmitettyihin nifedipiinipitoisiin rakeisiin li-5 sättiin sulatettua setostearyylialkoholia ja muodostunut massa sekoitettiin perusteellisesti. Tämän seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 1,19 mm:n seulan läpi.
Sitten lisättiin 5 g rakeet pinnoittavaa hydroksi-10 propyyliselluloosaa ja 5 g natriumkarboksimetyyliselluloo-saa ja sekoitettiin rakeisiin, kunnes vähintään olennainen osa rakeista oli pinnoittunut hydroksipropyyliselluloosal-la. Lopuksi pinnoitetut rakeet puristettiin ja niistä muodostettiin munuaisen muotoisella meistillä munuaisen muo-15 toisia tabletteja.
Tällä menettelyllä saatiin tuhat 200 mg tablettia, joista jokainen sisälsi 20 mg nifedipiiniä.
Esimerkki 7
Toistettiin esimerkin 6 menetelmä seuraavilla aine- 20 osilla
Aineosa % Paino (g)
Buprenorfiinia 0,25 0,5
Vedetöntä laktoosia 24,75 49,5
Hydroksietyyliselluloosan 12,5 25 25 (Natrosol 250 HX)
Setostearyylialkoholia 25 50
Ksylitolia 25 50
Hydroksipropyyliselluloosaa 7,5 15 (rakeiden välissä, Klucel HF) 30 Hydroksipropyyliselluloosaa 2,5 5 (rakeiden pinnalla)
Natriumkarboksimetyylisellu- 2,5 5 loosa (rakeiden pinnalla,
Blanose 7MFD) 35 Vettä 60 is 88108 Tällä menettelyllä saatiin tuhat 200 mg tablettia. Joista Jokainen sisälsi 0,5 mg buprenorfiinia.
Esimerkki 8
Toistettiin esimerkin 6 menetelmä seuraavilla aine- 5 osilla
Aineosa % Paino (g)
Fenatsosiinihydrobromidia 5 10
Vedetöntä laktoosia 10 20
Hydroksietyyliselluloosaa 15 30 10 (Natrosol 250 HX)
Setostearyylialkoholia 30 60
Mannitolia 27,5 55
Hydroksipropyyliselluloosaa 7,5 15 (rakeiden välissä, Klucel HF) 15 Hydroksipropyyliselluloosaa 5 10 (rakeiden pinnalla)
Vettä 70 Tällä menettelyllä saatiin tuhat 200 mg tablettia, 20 Joista Jokainen sisälsi 10 mg fenatsosiinihydrobromidia.
Viitataan kuvioon 1, jossa on tämän keksinnön mukaisesti saatu munuaisen muotoinen välityskappale (1), jossa on kupera sivu (2) ja kovero sivu (3). Välityskappa-leen yläosa (4) ja alaosa (5) on pyöristetty.
·.. 25 Suun kautta annettavaa välityskappaletta käytettä essä se asetetaan potilaan poskionteloon siten, että kovero sivu (3) on ylöspäin.
Kliiniset kokeet
Suoritettiin vertaileva yhden annoksen farmakoki-30 neettinen tutkimus kolmella morfiinisulfaattivalmisteella eli morfiinisulfaattiposkiontelotableteilla 10 mg (valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), morfiinisulfaatti-Lluokoolla 10 mg ja kostuva 1kulle 1 solia, suun kautta annettavalla morfiinisulfaattitabletilla 10 mg (suun kautta 35 annettava MST CONTINUS-tabletti). Tutkimuksessa käytettiin neljää potilasta jokaista valmistetta kohti. Plasman mor- 14 8 8 1 08 fiinipitoisuudet määritettiin neste-kiintoaineuutolla ja sitten radioimmunomittauksella. Tulokset ilmenevät kuviosta 2.
Kuviosta on nähtävissä, että morfiinisulfaatin hy-5 väksikäytettävyys pitenee merkitsevästi käytettäessä käsiteltävänä olevia poskiontelotabletteja verrattuna hyväksi-käytettävyyteen, joka on saavutettavissa joko morfiini-liuosformulaatilla tai suun kautta annettavalla, kestovai-kutteisella morfiiniformulaatilla.
10 Suoritettiin yhden annoksen farmakokineettinen tut kimus morfiinisulfaattiposkiontelotableteilla 10 mg ja 20 mg. Tutkimuksessa käytettiin yhdeksää potilasta. Tabletti asetettiin paikoilleen poskionteloon neljäksi tunniksi ennen laparoskopiaa. Plasman morfiinipitoisuudet 15 määritettiin LSE/RIA-menetelmällä. Tulokset ilmenevät kuviosta 3. Tästäkin kuviosta ilmenee selvästi morfiinisulfaatin hyväksikäytettävyyden pidentyminen.
Tuotteen tarttuvuus limakalvoon Käytettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla val-20 mistettuja näennäislääketabletteja, jotka morfiinin ase masta sisälsivät 10,0 mg laktoosia, tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen tablettien suun limakalvoon tarttuvuuden tutkimiseksi.
Koe suoritettiin yhdeksällä vapaaehtoisella. Yksi 25 tabletti asetettiin paikoilleen poskionteloon kahdesti vuorokaudessa (12 tunnin välein) vuoroin kumpaankin poskionteloon 7 vrk jakson aikana.
Pyydettiin kohdehenkilöltä merkitsemään muistiin kunkin tabletin kestoaika poskiontelossa. Tulokset ilmene-30 vät taulukosta.
i 15 881 08
Taulukko
Tabletin kestoaika (h) Kohdehenkilö Yö Päivä 1 12 9,7 52 12 8,0 3 12 7,2 4 12 5,9 5 12 11,0 6 12 8,5 10 7 12 10,9 8 12 8,6 9 12 Kohdehenkilö ei pystynyt pitämään tabletteja 15 Keskiarvo 12 8,4

Claims (8)

1. Menetelmä kestovaikutteisen, suun kautta annettavan farmaseuttisen, kiinteän annosyksikön muodossa ole- 5 van koostumuksen valmistamiseksi, joka on muotoiltu käytettäväksi suuontelon tai nenäontelon limakalvolla, tunnettu siitä, että muodostetaan rakeet, jotka muodostuvat lääkeaineesta, korkeammasta alifaattisesta alkoholista, jossa on 8-18 hiiliatomia ja joka voi valinnaisesti 10 olla sustituoitu alifaattisella ryhmällä, jossa on 8-18 hiiliatomia, ja hydratoituneesta, vesiliukoisesta hydrok-sialkyyliselluloosasta, jolloin rakeet muodostetaan menetelmällä, jossa lääkeaine, vesiliukoinen hydroksialkyyli-selluloosa ja edullisesti sideaine, jona on karboksialkyy-15 liselluloosa tai hydroksialkyyliselluloosa, sekoitetaan lääkeainetta sisältäväksi seokseksi, hydratoidaan lääkeainetta sisältävä seos kosteaksi raemassaksi, kuivataan kostea raemassa kuivaksi raemassaksi ja sekoitetaan kuiva raemassa ja korkeampi alifaattinen alkoholi; pinnoitetaan 20 rakeet limakalvoon liimautuvalla selluloosalla; ja puristetaan limakalvoon liimautuvalla selluloosalla pinnoitetut rakeet kiinteäksi annosyksikkömuodoksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeet pinnoitetaan limakalvoon 25 liimautuvalla selluloosajauheella.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että limakalvoon liimautuvana selluloosana käytetään karboksialkyyliselluloosaa tai hydrok-sialkyyliselluloosaa, edullisesti natriumkarboksimetyyli- 30 selluloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai hyd- roksipropyyliselluloosaa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että limakalvoon liimautuvaa selluloosapinnoitetta käytetään 2-15 p/p-%, erityi- 35 sesti 4-10 p/p-% annosmuodon kokonaispainosta. 17 8 3 1 O 3
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korkeampaa alifaat-tista alkoholia käytetään 5-35 p/p-%, erityisesti 10-30 p/p-% annosmuodon kokonaispainosta.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoista hyd-roksialkyyliselluloosaa käytetään 2-15 p/p-% annosmuodon kokonaispainosta.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen raene- 10 telmä, tunnettu siitä, että lääkeaineena käytetään morfiini, nifedipiini, fenatsosiini, verapamiili tai sal-butamoli, edullisesti morfiini.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeisiin sisällyte- 15 tään 2-15 p/p-%, erityisesti 4-10 p/p-% sideainetta, jona on karboksialkyyliselluloosa tai hydroksialkyyliselluloo-sa, edullisesti natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa tai hydroksipropyyliselluloo-sa. 20 18 881 08
FI862479A 1985-06-11 1986-06-10 Foerfarande foer framstaellning av en oral, farmaceutisk, fast komposition med prolongered effekt FI88108C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8514665 1985-06-11
GB858514665A GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-06-11 Oral pharmaceutical composition

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862479A0 FI862479A0 (fi) 1986-06-10
FI862479A FI862479A (fi) 1986-12-12
FI88108B FI88108B (fi) 1992-12-31
FI88108C true FI88108C (fi) 1993-04-13

Family

ID=10580497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862479A FI88108C (fi) 1985-06-11 1986-06-10 Foerfarande foer framstaellning av en oral, farmaceutisk, fast komposition med prolongered effekt

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4940587A (fi)
EP (1) EP0205282B1 (fi)
JP (1) JP2513999B2 (fi)
KR (1) KR890002949B1 (fi)
AT (1) ATE127687T1 (fi)
AU (1) AU595801B2 (fi)
CA (1) CA1277913C (fi)
DE (1) DE3650390T2 (fi)
DK (1) DK273086A (fi)
ES (1) ES8707110A1 (fi)
FI (1) FI88108C (fi)
GB (1) GB8514665D0 (fi)
IL (1) IL78991A (fi)
NO (1) NO172027C (fi)
PT (1) PT82746B (fi)
ZA (1) ZA864105B (fi)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608818D0 (en) * 1986-04-11 1986-05-14 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.
FR2619718B1 (fr) * 1987-09-02 1991-07-12 Medibrevex Nouvelles formes galeniques de beta-2-mimetiques pour administration par voie per- et sublinguale
FR2621483B1 (fr) * 1987-10-08 1991-09-20 Medibrevex Nouvelles formes galeniques de corticoides pour administration par voie per- et sublinguale et leur procede de preparation
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5064650A (en) * 1988-04-19 1991-11-12 Southwest Research Institute Controlled-release salt sensitive capsule for oral use and adhesive system
JPH03504968A (ja) * 1988-04-19 1991-10-31 サウスウェスト・リサーチ・インスティチュート 塩感受性シェル物質を有するカプセルからの活性成分の制御放出
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5525351A (en) * 1989-11-07 1996-06-11 Dam; Anders Nicotine containing stimulant unit
GB9010039D0 (en) * 1990-05-03 1990-06-27 Reckitt & Colmann Prod Ltd Medicament preparation
US5147654A (en) * 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
TW209174B (fi) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5364634A (en) * 1991-11-08 1994-11-15 Southwest Research Institute Controlled-release PH sensitive capsule and adhesive system and method
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5571533A (en) * 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
WO1994005262A1 (en) * 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
DK0865789T3 (da) * 1993-03-26 2005-07-18 Franciscus Wilhelmus He Merkus Farmaceutiske præparater til intranasal administration af dihydroergotamin
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
ES2145102T3 (es) * 1993-09-09 2000-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Formulacion que comprende una sustancia antibacteriana y una sustancia antiulcerosa.
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
AU3581397A (en) * 1996-06-28 1998-01-21 Knoll Pharmaceutical Company Slow release pharmaceutical compositions and methods of making same
IL123505A (en) * 1996-07-08 2004-12-15 Penwest Pharmaceuticals Compan Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
FR2766708B1 (fr) * 1997-07-30 2000-05-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
FR2766707A1 (fr) * 1997-07-30 1999-02-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethyl-cellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
PL197989B1 (pl) * 1997-12-19 2008-05-30 Smithkline Beecham Corp Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego
CA2314896C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
TR200001942T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6432442B1 (en) * 1998-02-23 2002-08-13 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable product
DK1104297T3 (da) 1998-07-09 2006-05-29 Cephalon Inc Sammensætninger til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7906143B1 (en) * 1998-10-05 2011-03-15 Intellipharmaceutics Corp Controlled release pharmaceutical delivery device and process for preparation thereof
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
FR2794646B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
CZ20014399A3 (cs) * 1999-06-16 2002-06-12 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Farmaceutické preparáty obsahující morfin
US7129262B2 (en) * 1999-07-23 2006-10-31 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
US7361680B2 (en) * 1999-07-23 2008-04-22 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
US6545034B1 (en) * 1999-07-23 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
US7151100B1 (en) 1999-07-23 2006-12-19 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
US7105560B1 (en) 1999-07-23 2006-09-12 The Regents Of The University Of California Use of etodolac in the treatment of multiple myeloma
MXPA01005370A (es) * 1999-09-30 2004-05-14 Penwest Pharmaceuticals Co Sistema de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles.
US6555125B2 (en) * 1999-11-30 2003-04-29 Phillip Campbell Lesion and ulcer medication
CZ20022707A3 (cs) 2000-02-08 2003-01-15 Euroceltique, S. A. Farmaceutický prostředek
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
MXPA02007686A (es) 2000-02-08 2003-03-27 Euro Celtique Sa Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides..
US6812205B2 (en) 2000-03-15 2004-11-02 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Suppression of vascular disorders by mucosal administration of heat shock protein peptides
MXPA02008768A (es) * 2000-03-17 2004-09-06 Lg Household & Health Care Ltd Parches para blanquear los dientes.
US8652446B2 (en) * 2000-03-17 2014-02-18 Lg Household & Healthcare Ltd. Apparatus and method for whitening teeth
US7130822B1 (en) * 2000-07-31 2006-10-31 Cognos Incorporated Budget planning
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
WO2003004030A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
DK1416842T3 (da) 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
CA2457361C (en) 2001-08-06 2008-11-04 Christopher Breder Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US20070281003A1 (en) * 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070154527A1 (en) * 2001-10-12 2007-07-05 Monosoirx, Llc Topical film compositions for delivery of actives
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20100021526A1 (en) * 2001-10-12 2010-01-28 Monosol Rx, Llc Ph modulated films for delivery of actives
US7910641B2 (en) * 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US7666337B2 (en) * 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US8603514B2 (en) * 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
PT2425824T (pt) 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
US8017150B2 (en) * 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
AU2003268015A1 (en) * 2002-07-22 2004-02-09 Kosmos Pharma Packaging and dispensing of rapid dissolve dosage form
US7211599B2 (en) * 2002-09-19 2007-05-01 The Regents Of The University Of California Use of etodolac to treat hyperplasia
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US7834147B2 (en) * 2003-04-28 2010-11-16 Childrens Hospital Medical Center Saposin C-DOPS: a novel anti-tumor agent
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1751225B1 (en) * 2004-03-19 2009-08-05 The Tapemark Company Thermoplastic films and methods for making
US20050208108A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Jannusch Leonard C Thermoplastic films and methods for making
JP2005335448A (ja) 2004-05-25 2005-12-08 Yamaha Marine Co Ltd 船外機用操舵ハンドル
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
US8691772B2 (en) 2005-01-04 2014-04-08 Yeda Research And Development Co. Ltd. HSP60, HSP60 peptides and T cell vaccines for immunomodulation
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006109312A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Vascular Biogenics Ltd. Compositions containing beta 2-glycoprotein i-derived peptides for the prevention and/or treatment of vascular disease
US20070048369A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810669A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Darreichungsform für Buprenorphin
EP1986601A2 (en) * 2006-01-20 2008-11-05 MonoSol Rx LLC Film lined pouch and method of manufacturing this pouch
US20070172515A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Monosolrx, Llc Film bandage for mucosal administration of actives
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
JP5437790B2 (ja) 2006-04-28 2014-03-12 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター 膜貫通薬物送達システムに適用するためのプロサポシン由来の融合タンパク質又はポリペプチドを含む組成物
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物
US7569612B1 (en) 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
CN101516331A (zh) * 2006-09-20 2009-08-26 莫诺索尔克斯有限公司 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
US20080081071A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Pradeep Sanghvi Film Embedded Packaging and Method of Making Same
US20090061008A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Levy Mark M Fiber/granule complex for treatment of the gi tract
DK2197429T3 (en) * 2007-09-03 2016-05-30 Nanotherapeutics Inc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
JP5886632B2 (ja) 2009-03-10 2016-03-16 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物
US8475832B2 (en) * 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US9224995B2 (en) 2010-03-06 2015-12-29 Husqvarna Ab Battery powered tool and battery pack for a battery powered tool
CN103209681B (zh) 2010-06-10 2017-05-24 Mida科技有限公司 纳米颗粒薄膜递送系统
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
AU2012339618B2 (en) 2011-11-15 2017-09-07 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Soluble mediator
WO2014078522A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastoma
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US11191737B2 (en) 2016-05-05 2021-12-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171691A (en) * 1967-02-24 1969-11-26 Forest Laboratories Lond-Acting Oral Carrier
NL159577B (nl) * 1968-02-15 1979-03-15 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van snel desintegrerende vaste vormstukken.
GB1405088A (en) * 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4039653A (en) * 1974-01-23 1977-08-02 Defoney, Brenman, Mayes & Baron Long-acting articles for oral delivery and process
JPS5438167B2 (fi) * 1974-04-27 1979-11-19
JPS5562012A (en) * 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
IE49324B1 (en) * 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
JPS5758615A (en) * 1980-09-26 1982-04-08 Nippon Soda Co Ltd Film agnent and its preparation
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
CA1208558A (en) * 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
US4695591A (en) * 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
FI862479A0 (fi) 1986-06-10
PT82746B (pt) 1988-04-21
IL78991A0 (en) 1986-09-30
NO172027C (no) 1993-06-02
EP0205282A3 (en) 1987-08-26
NO172027B (no) 1993-02-22
GB8514665D0 (en) 1985-07-10
FI88108B (fi) 1992-12-31
AU5828486A (en) 1986-12-18
FI862479A (fi) 1986-12-12
US4940587A (en) 1990-07-10
IL78991A (en) 1990-07-26
ZA864105B (en) 1987-01-28
EP0205282A2 (en) 1986-12-17
EP0205282B1 (en) 1995-09-13
KR870000068A (ko) 1987-02-16
DK273086D0 (da) 1986-06-10
DE3650390D1 (de) 1995-10-19
NO862287D0 (no) 1986-06-09
AU595801B2 (en) 1990-04-12
JP2513999B2 (ja) 1996-07-10
DK273086A (da) 1986-12-12
CA1277913C (en) 1990-12-18
DE3650390T2 (de) 1996-04-04
PT82746A (en) 1986-07-01
ATE127687T1 (de) 1995-09-15
NO862287L (no) 1986-12-12
ES8707110A1 (es) 1987-07-16
ES555899A0 (es) 1987-07-16
JPS61286321A (ja) 1986-12-16
KR890002949B1 (ko) 1989-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88108C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en oral, farmaceutisk, fast komposition med prolongered effekt
EP0451433B1 (en) Composition of a bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration
AU725283B2 (en) Bioadhesive pharmaceutical composition for the controlled release of active principles
JP4435424B2 (ja) 口腔内で速やかに崩壊する錠剤
US4834985A (en) Controlled release pharmaceutical composition
EP1246668B1 (en) An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
EP0943326B2 (en) Powdery composition for nasal administration
JP3460538B2 (ja) 速溶性フィルム製剤
CN1946380A (zh) 口腔崩解制剂及其制备方法
EP1274402B1 (en) Pharmaceutical composition for the controlled release of paracetamol
JPS61165337A (ja) 熱成形可能な徐放性マトリツクス
SE453797B (sv) Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt
JPS62123133A (ja) 制御された作用の長い調合製剤用の乾燥担体の調整方法及びその乾燥担体
GB2108841A (en) Sustained release layered pharmaceutical compositions
ES2245782T3 (es) Formula de clonidina de liberacion prolongada.
EP3785698A1 (en) Edaravone pharmaceutical composition
JPH09500910A (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
JPS6344125B2 (fi)
JP3274416B2 (ja) 口腔内崩壊性粒状製剤
HU206268B (en) Process for producing solid oral forms comprising iphosphamide as active ingredient
FI89455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition
JP3197222B2 (ja) 粉末状経鼻投与組成物
JPS63250318A (ja) 口腔内に適用する製剤
EP1331003B1 (en) Extended release formulation containing venlafaxine
JPS6222713A (ja) 粘膜付着製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: EUROCELTIQUE, S.A.