PL180691B1 - Pharmaceutic agent of prolonged g-pyrone release - Google Patents
Pharmaceutic agent of prolonged g-pyrone releaseInfo
- Publication number
- PL180691B1 PL180691B1 PL95310298A PL31029895A PL180691B1 PL 180691 B1 PL180691 B1 PL 180691B1 PL 95310298 A PL95310298 A PL 95310298A PL 31029895 A PL31029895 A PL 31029895A PL 180691 B1 PL180691 B1 PL 180691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- gepirone
- magnesium stearate
- colloidal silica
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do wytwarzania doustnego srodka farmaceutycznego o przedluzonym uwalnianiu gepironu, zawierajaca gepiron, matryce polimerowa i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znam ienna tym, ze zawiera: (a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupelnieniu do 100% wagowych jedna lub wieksza liczbe farmaceutycznych sub- stancji pomocniczych. 7. Doustny srodek farmaceutyczny o przedluzonym uwalnianiu gepironu, znam ienny tym, ze zawiera mikropeletki z kompozycji skladajacej sie z: (a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupelnieniu do 100% wagowych jedna lub wieksza liczbe farmaceutycznych sub- stancji pomocniczych; przy czym mikropeletki wystepuja w postaci sprasowanej na tabletke albo jako wypelnie- nie kapsulki. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do wytwarzania doustnego środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu gepironu i doustny środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu gepironu. Środek farmaceutyczny korzystnie jest w formie tabletki lub innej doustnej postaci dawkowania, z której powoli uwalnia się substancja lecznicza, tj. gepiron.
Gepiron i jego sole są środkami przeciwdepresyjnymi i przeciwlękowymi. Przeznaczone są do leczenia depresji, zaburzeń umysłowych, zaburzeń emocjonalnych, lęku napadowego i podobnych nieprawidłowości funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Gepiron podany doustnie w postaciach leku o natychmiastowym uwalnianiu charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia leku we krwi (Tmax) wynosi około 1 godziny, a T50 (czas, w którym w warunkach kontrolowanych in vitro uwalnia się 50% leku) wynosi 2,5-3 godzin. Ze względu na szybki metabolizm, jest dotychczas podawany w kilku małych dawkach w ciągu dnia, to znaczy, w dawkach 5 mg d- 10 mg, 2-3 razy dziennie. Taki schemat wielokrotnego podawania w ciągu dnia stwarza wiele problemów ze stosowaniem się pacjentów do zaleceń. Pominięcie drugiej lub trzeciej dawki powoduje niedopuszczalnie niski poziom gepironu w osoczu.
Badania wykazują również, że w czasie 15 do 20 godzin po podaniu, formy farmaceutyczne gepironu o natychmiastowym uwalnianiu dają znaczne różnice w stężeniu leku w osoczu pacjenta.
Dla gepironu stosuje się nazwy chemiczne:
(1) 4,4-dimetylo-1 - {4-(4-(2-pirymidynylo)-1 -piperazynylo]-butylo} -2,6-pirydynodion; albo (2) 3,3-dimetylo-1 -{4-(4-(2-pirymidynylo)-1 -piperazynylo]-butylo}glutarimid.
Gepiron stosuje się w postaci jego soli z kwasem chlorowodorowym, jako chlorowodorek gepironu (gepiron HC1). Sposób wytwarzania gepironu podano w przykładzie 7 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 423 049 należącego do D.L. Tempie i wsp.
180 691
Głównym metabolitem gepironu jest l-(2-pirymidynylo)-piperazyna (1-PP). Uważa się, że uwalniany z gepironu metabolit 1-PP jest odpowiedzialny za niepożądane działania uboczne. Zalicza się do nich: zawroty głowy, mdłości, ból głowy i ospałość.
Okazało się, że gepiron może być podawany doustnie w formach dawkowania o przedłużonym działaniu (ER), podawanych raz dziennie, z których to postaci uwalnia się 90-95% składnika aktywnego gepironu, w czasie od około 18 do około 24 godzin.
Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do wytwarzania doustnego środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu gepironu, zawierająca gepiron, matrycę polimerową i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, według wynalazku zawiera: (a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupełnieniu do 100% wagowych jedną lub większą liczbę farmaceutycznych substancji pomocniczych.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera ponadto (c) co najmniej jedną substancję pomocniczą wybraną spośród barwnika, mikrokrystalicznej celulozy, krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezowego.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jako składnik (b) zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 15-100 Pa · s.
Szczególnie korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera:
(a) 0,5-11% wagowych chlorowodorku gepironu;
(b) 72-83% wagowych hydroksypropylometylocelulozy;
(c) 0,1-0,7% wagowych całkowitej ilości barwnika;
(d) 10-20% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;
(e) 0,3-0,6% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3-1,0% wagowych stearynianu magnezowego.
Szczególnie korzystna kompozycja według wynalazku zawiera: (a) 5,3% wagowych chlorowodorku gepironu;
(b) 77,3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s;
(c) 0,1-0,2% wagowych barwników na podstawie tlenków żelaza;
(d) 16,5% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;
(e) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
Szczególnie korzystna kompozycja według wynalazku zawiera: (a) 2,7% wagowych chlorowodorku gepironu;
(b) 80% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s;
(c) 0,6-0,9% wagowych całkowitej ilości barwnika;
(d) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
Wynalazek dotyczy także doustnego środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu gepironu, który według wynalazku zawiera mikropeletki z kompozycji składającej się z: (a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupełnieniu do 100% wagowych jedną lub większą liczbę farmaceutycznych substancji pomocniczych;
przy czym mikropeletki występują w postaci sprasowanej na tabletkę albo jako wypełnienie kapsułki.
Środek według wynalazku korzystnie stanowi bezpośrednio sprasowaną tabletkę składającą się z:
(a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego,
180 691 (c) w uzupełnieniu do 100% wagowych jedną lub większą liczbę farmaceutycznych substancji pomocniczych.
Środek według wynalazku korzystnie składa się z:
(a) 5,3% wagowych chlorowodorku gepironu;
(b) 77,3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s;
(c) 0,1-0,2% wagowych barwników na podstawie tlenków żelaza;
(d) 16,5% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;
(e) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
Środek według wynalazku korzystnie stanowi tabletki wytworzone przez bezpośrednie tabletkowanie.
Środek według wynalazku korzystnie składa się z:
(a) 2,7% wagowych chlorowodorku gepironu;
(b) 80% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa s;
(c) 0,6-0,9% wagowych całkowitej ilości barwnika;
(d) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
Środek według wynalazku korzystnie stanowi mikropeletki powleczone farmaceutycznie dopuszczalną powłoczką środka pomocniczego albo tabletki wytworzone przez bezpośrednie tabletkowanie.
Wynalazek bliżej objaśniono na rysunku, na którym:
Fig. 1 przedstawia wykres średniego poziomu gepironu w osoczu względem czasu dla wskazanego schematu dawkowania;
Fig. 2 przedstawia wykres średnich stężeń w osoczu głównego metabolitu gepironu, l-(2-pirymidynylo)-piperazyny (1-PP) względem czasu dla wskazanego schematu dawkowania;
Fig. 3 przedstawia dla trzech wskazanych schematów dawkowania, procent leku rozpuszczonego in vitro względem czasu liczonego od podania (maksimum występuje po 8 godzinach);
Fig. 4 przedstawia wykresy średniej absorpcji gepironu wyrażonej w procentach w próbach in vivo względem czasu podania formy ER dla trzech wskazanych schematów dawkowania.
W dalszej części opisu podano procedury doświadczalne, na podstawie których otrzymano powyższe wyniki.
Kompozycja, środek farmaceutyczny, wykazuje szereg zalet w porównaniu do układów o natychmiastowym uwalnianiu gepironu.
I tak, poprawia się stosowanie się pacjentów do zaleceń, gdyż formy dawkowania ER mogą być podawane tylko raz na dobę. W związku z tym, po podaniu formy ER poziomy leku w osoczu nie wykazują niedopuszczalnych odchyleń polegających na początkowych wysokich stężeniach leku związanych z występowaniem niepożądanych działań ubocznych i szybkim spadku tych stężeń poniżej poziomów leczniczych.
Następną zaletą produktu ER jest to, że są w nim zminimalizowane działania niepożądane związane z występowaniem wysokich poziomów metabolitu (to znaczy 1-PP).
W następnym aspekcie wynalazku, pewien rodzaj tabletek wytworzonych zgodnie z wynalazkiem ma kształt owalny, dzięki czemu zwiększa się pole powierzchni, co polepsza uwalnianie gepironu z tej formy farmaceutycznej.
W typowych rozwiązaniach według wynalazku, doustny środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu gepironu zawiera w procentach wagowych:
(a) od około 0,6 do około 10,7% chlorowodorku gepironu;
(b) od około 72,7 do około 82,1% hydroksypropylometylocelulozy o lepkości od około 15 do około 100 Pa · s;
(c) od około 0 do około 0,3% tlenku żelaza;
(d) od około 11,0 do około 16,7% mikrokrystalicznej celulozy;
180 691 (e) od około 0,42 do około 0,47% krzemionki koloidalnej; i (f) od około 0,3 do około 1,0% stearynianu magnezowego.
Jak to jest pokazane na fig. 1 i 2, średnie stężenia gepironu i związku 1-PP w osoczu mężczyzny po podaniu doustnym zostały wykreślone względem czasu. Porównanie tych wykresów wykazuje, że całkowite poziomy w osoczu metabolitu 1-PP są nieco wyższe niż poziomy gepironu. Jest godne uwagi, że nasilenie objawów niepożądanych związanych z wysokimi poziomami 1-PP słabnie przy podawaniu formy gepironu ER.
Podana doustnie ludziom, postać gepironu ER charakteryzuje się uśrednionym parametrem Tmax w zakresie od około 4,8 do około 5,6 godziny, natomiast dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiednia średnia wartość Tmax wynosi 1,3 godziny.
Na figurze 3 przedstawione są kształty krzywych rozpuszczania leku in vitro w czasie 8 godzin. Należy zwrócić uwagę, że znaczące rozpuszczanie gepironu zauważa się już po 30 minutach, a w czasie 8 godzin uwalnia się do roztworu od 60 do 80% leku.
Na figurze 4 wykazano, że gepiron jest wchłaniany z postaci dawkowania ER w sposób ciągły w czasie wykraczającym ponad 24 godziny. Tak więc, przez zastosowanie formy gepironu ER można uzyskać wchłanianie i dostarczanie leku in vivo w czasie do 30 godzin. Z postaci ER od około 90 do około 95% gepironu wchłania się średnio w czasie od około 18 do około 24 godzin.
Na figurze 4 jest również widoczne, że nie występuje przedwczesne uwalnianie lub tak zwany „dumping dawki” gepironu po podaniu postaci ER. Dla wartości T50 w zakresie od 2,5 do 5 godzin, doustna postać gepironu ER wchłania się w podobnym stopniu po podaniu dawki 20 mg lub 25 mg.
Skład kompozycji i środka farmaceutycznego gepironu o przedłużonym uwalnianiu (ER) według wynalazku jest dobrany tak, aby zapewnić dostarczenie skutecznej przeciwlękowo ilości gepironu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli ssakowi, zwłaszcza człowiekowi.
Przyjmuje się, że dawki skuteczne mieszczą się w zakresie od około 0,01 do około 40 mg/kg masy ciała. Przy niektórych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego poleca się stosowanie dawek w zakresie 15-90 mg/kg, korzystnie 30-60 mg/dobę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 771 053 należący do Cott’a i wsp.).
Wynalazek dotyczy wyłącznie podawania gepironu i jego soli w doustnych postaciach dawkowania, przechodzących przez przewód pokarmowy. Tak więc, dogodnymi postaciami są tabletki, kapsułki, tabletki owalne, tabletki romboidalne, proszki, zawiesiny, syropy i formy podobne. Korzystne jest stosowanie tabletek.
Zgłaszający wykazali, że właściwości uwalniania chlorowodorku gepironu z kompozycji według wynalazku polepszają się przy podawaniu tych kompozycji w postaci tabletek wypukłych. Tabletki takiego kształtu wytwarza się w tabletkarce wyposażonej w oprzyrządowanie ze stemplami wklęsłymi.
Tabletki o kształcie kulistym, to znaczy tabletki okrągłe oraz tabletki o kształcie kapsułek są również skuteczne, ale są mniej korzystne.
Doustne kompozycje według wynalazku mogą zawierać wiele różnych powszechnie stosowanych, dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych w ilościach dostosowanych do ich przeznaczenia. Tak więc, są użyteczne odpowiednie ilości konwencjonalnych substancji pomocniczych, takich jak matryce polimeryczne (np. chitozan, hydroksyalkilocelulozy), pomocnicze środki wiążące (np. syrop, guma akacjowa, żelatyna, sorbitol, tragakanta albo poliwinylopirolidon), środki wypełniające (np. laktoza, cukier, skrobia kukurydzianą fosforan wapniowy, sorbitol albo glicyna), środki poślizgowe (np. stearynian magnezowy, celuloza, talk, glikol polietylenowy albo krzemionki), środki rozsadzające (np. skrobia), zwilżające (np. laurylosiarczan sodowy), barwniki (np. tlenki zelaza) i podobne. Można stosować mieszaniny powyższych środków.
Na ogół, kompozycje według wynalazku będą zawierać od około 0,5 do około 12,0 procent wagowych aktywnych składników farmaceutycznych i od około 99,5 do około 88,0 procent wagowych kombinacji środków spowalniających uwalnianie i innych substancji pomocniczych.
180 691
W skład receptur i środka farmaceutycznego do podawania doustnego korzystnie wchodzi matryca na podstawie polimeru celulozowego lub środek opóźniający uwalnianie. Matrycami odpowiednimi do tego celu są hydroksyalkilopodstawione alkilocelulozy o lepkości od około 15 do około 100 Pa · s. Bardzo korzystna jest hydroksymetylopropyloceluloza (HPMC), rodzaje K15M i K100M charakteryzujące się lepkością odpowiednio 15 i 100 Pa · s.
Częściowe lub całkowite zastąpienie mattycy HPMC fosforanem dwuwapniowym albo laktozą w zasadzie zwiększa szybkość rozpuszczania.
Korzystne postaci doustne zawierające chlorowodorek gepironu (gepirone HO) są podawane w formie tabletek o twardości od około 12 do około 25 jednostek Strong Cobb’a (SCU), najkorzystniej 16 SCU (7,2 do 15 kg).
Termin „całkowity barwnik” oznacza sumę stężeń wszystkich barwników użytych do formy leku.
Korzystne rozwiązania
O ile nie podano inaczej, wszystkie procenty cytowane w opisie oznaczają procenty wagowe w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji. Wszystkie cytowane w opisie ujawnienia są wprowadzone do niniejszego opisu jako odnośniki.
Procedura przygotowania formy leku
Receptury kilku form dawkowania są przedstawione w tabelach 1 i 3. Chlorowodorek gepironu syntetyzowano w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 423 049. Hydroksymetylopropylocelulozę (HPMC) użyto jako środek spowalniający uwalnianie. Jako barwnik zastosowano tlenki żelaza, jako środek poślizgowy wykorzystano koloidalny dwutlenek krzemu, jako środek ułatwiający kompresję (albo wiążący) użyto mikrokrystaliczną celulozę (MCC), a jako środek poślizgowy do tabletek - stearynian magnezowy.
Sposób wytwarzania mieszanek tabletkowych gepironu o przedłużonym uwalnianiu (ER) jest przedstawiony na schemacie 1.
Uzyskane mieszanki poddaje się następnie bezpośredniemu tabletkowaniu albo wytwarza się mikropeletki. W przypadku wytwarzania mikropeletek pokrywa się je ewentualnie środkami stosowanymi zazwyczaj do powlekania i następnie tabletkuje się je albo stosuje do napełniania kapsułek.
Przykłady
W przykładzie 1 przedstawione są wyniki porównawczych badań własności form dawkowania gepironu o przedłużonym uwalnianiu i o natychmiastowym uwalnianiu. Kompozycje o przedłużonym uwalnianiu (ER) i środki farmaceutyczne na ich podstawie stosuje się zgodnie z wynalazkiem.
Przykład 2 ilustruje użyteczne składy preparatu i środki farmaceutyczne wykonane zgodnie z wynalazkiem.
Przykład 1.
W badaniach uczestniczyło 12 zdrowych mężczyzn w wieku od 19 do 36 lat (średnia ± odchylenie standardowe wynosiły 24,1 ± 6,0 lat), o wadze od 56,6 do 86,0 kg (średnia ± odchylenie standardowe wynosiły 72,8 ± 9,7 kg) po podpisaniu formularza o zgodzie na badania. W badaniach tych użyto składy kompozycji wskazane w tabeli 1.
Tabela 1
Kompozycje badane na ochotnikach
E.R. | LR. | |||
Gepiron HC1 (mg) | 10 | 10 | 25 | 5 |
HPMC (mg) | 187,4 | 280,0 | 290,0 | - |
Celuloza (mg) | 40,0 | 56,0 | 61,0 | 122,0 |
SiO2 (mg) | 1,0 | 1,6 | 1,6 | - |
Stearynian magnezowy (mg) | 1,6 | 2,4 | 2,4 | 1,3 |
Laktoza (mg) | - | - | - | 375,7 |
Glikolan skrobiowo-sodowy (mg) | - | - | - | 17,0 |
180 691
Badania prowadzono w próbach otwartych, krzyżowych, randomizowanych, w czterech sesjach, ustawionych w stosunku do działań resztkowych pierwszego rzędu. Odstępy między sesjami wynosiły 7 dni. Wszyscy probanci otrzymywali w porządku wyznaczonym z rzędów 4x4 kwadratu łacińskiego pojedynczą dawkę 20 mg gepironu ER (2 tabletki po 10 mg charakteryzujące się parametrem T5o = 2,5 godziny (Badanie 1), pojedynczą dawkę 20 mg gepironu ER (2 tabletki po 10 mg charakteryzujące się parametrem T50 = 5,0 godzin (Badanie 2), pojedynczą dawkę 25 mg gepironu ER (1 tabletkę 25 mg charakteryzującą się parametrem T5o= 5,0 godzin (Badanie 3), albo kapsułkę 10 mg gepironu IR podawaną co 12 godzin (ql2h) lub dwie kapsułki po 5 mg (Badanie 4). Przy wszystkich dawkach gepironu probanci otrzymywali do popicia 200 ml wody.
Próbki krwi pobierano przed pobraniem leku, w 25 minutowych odstępach w czasie pierwszej półtorej godziny i następnie w odstępach godzinnych. Próbkę dla punktu czasowego 12 godzin pobierano przed przyjęciem wieczornej dawki formy IR.
Oddzielano osocze i próby analizowano na stężenie gepironu i metabolitu 1-PP walidowaną metodą chromatografii gazowej - spektrometrii masowej (GC-MS) podobną do opisanej dla buspironu (Sciacca i wsp., „Simultaneous Quantitation of Buspirone and l-(2Pyrymidynyljpiperazine in Humań Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography Mass Spectrometry”, J. Chromatography, 428,265-274,1988).
Metodami ujawnionymi przez Gibaldi’ego i wsp. (Pharmacokinetics, II wyd., str. 409471, 1982; Marcel Dekker Inc., Nowy Jork) i Reigelmana i wsp. w publikacji „The Application od Statistical Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution Time and Absorption Time” (J. Pharmacokin. Biopharm., 8, 509-534, 1980) obliczano następujące parametry: maksymalne stężenie krwi w osoczu (Cmax) i odpowiedni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia (Tmax), pole pod krzywą zmian stężenia w osoczu w czasie, od punktu zerowego do czasu 30 godzin (AUC0-30) i od punktu zerowego do nieskończoności (AUCjnf), a także czas połowicznej eliminacji (Tl/2). Parametry Cmax i Tmax były wartościami oznaczonymi na podstawie danych doświadczalnych. Końcowe stałe szybkości eliminacji (β) wyznaczano z nachylenia najlepiej pasującej ostatniej części krzywej logarytmiczno-lineamej na wykresie: stężenie w osoczu / czas. Eliminację Tl/2 wyliczono dzieląc 0,693 przez wartość β. AUC do ostatniego mierzalnego punktu czasowego wyliczano przez kombinację linearnej i logarytmiczno-lineamej reguły trapezów i ekstrapolowano do nieskończoności.
Ocenę kinetyki absorpcji gepironu prowadzono metodą opisaną przez Wagner’a i Nelsona w „Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug” (J. Pharm. Sci., 53,1392-1403, 1964).
Frakcję zaabsorbowanego gepironu w funkcji czasu (Ft) wyliczano komputerowo, osobno dla każdego probanta według wzoru:
(FT - [(CT/k + AUCo-τ) / AUCinf] x 100
W liczniku, Ct oznacza stężenie gepironu w czasie, T, a k oznacza stałą szybkości eliminacji otrzymaną w badaniu 4 (forma IR). W wyliczeniach posługiwano się modelami niekompartmentowymi. W mianowniku, AUCjnf wyliczono ze wzoru:
AUCinf — AUCo-τ + Ογ/k w którym k oznacza stałą szybkości eliminacji w badaniu 4.
Dla każdego ochotnika wyliczano poszczególne parametry i wykreślano krzywe średniego stężenia w osoczu (ng/ml) albo średni skumulowany procent zaabsorbowanego leku względem czasu. Patrz fig. 1 do fig. 4.
Na figurze 4 jest widoczne, że z doustnych form gepironu ER składnik aktywny leku uwalnia się z taką szybkością że do zaabsorbowania około 90% leku potrzeba od około 18 do około 24 godzin.
Przykład 2.
Podane w tabeli 2 receptury od A do I wykorzystano do wytworzenia tabletek do podawania doustnego. Tabela 3 przedstawia zakresy stężeń dla wszystkich składników służących do wytworzenia tych tabletek.
Tabletki wytworzono w sposób opisany poniżej.
180 691
Tabela 2
Receptury tabletek gepironu HC1 w mg/tabletkę (procenty wagowe)
Składnik | A | B | c | D | E | F | G | H | I |
Gepiron HC1 | 2,0 (0,59) | 5,0 (1,45) | 20,0 (5,33) | 10,0 (2,86) | 5,0 (1,45) | 10,0 (2,86) | 20,0 (5,33) | 2,0 (0,58) | 40,0 (10,67) |
HPMC* (100. 000 centypauzów) | 280,0 (82,1) | 280,0 (82,2) | 290,0 (77,3) | 280,0 (80,0) | 280,0 (81,2) | 280,0 (80,0) | 290,0 (77,3) | 280,0 (81,9) | 290,0 (77,3) |
Mikrokrystaliczna celuloza NF | 56,2 (16,5) | 56,7 (16,4) | 61,8 (16,5) | 56,6 (16,2) | 56,3 (16,3) | 56,3 (16,1) | 61,3 (16,3) | 56,3 (16,5) | 41,3 (11,0) |
Koloidalny dwutlenek krzemu | 1,6 (0,5) | 1,6 (0,46) | 1,6 (0,42) | 1,6 (0,46) | 1,6 (0,46) | 1,6 (0,46) | 1,6 (0,43) | 1,6 (0,47) | 1,6 (0,43) |
Stearynian magnezowy | 1,2 (0,35) | 1,2 (0,35) | 1,2 (0,32) | 1,2 (0,34) | 1,2 (0,35) | 1,2 (0,34) | 1,2 (0,32) | 1,2 (0,35) | 1,2 (0,32) |
Żółcień tlenku żelaza | 0 | 0,5 (0,14) | 0 | 0,4 (0,H) | 0,5 (0,15) | 0,5 (0,14) | 0,5 (0,13) | 0,5 (0,15) | 0,5 (0,13) |
Czerwień tlenku żelaza | 0 (0) | 0 (0) | 0,4 (0,11) | 0,2 (0,06) | 0,4 (0,12) | 0,4 (0,11) | 0,4 (0,11) | 0,4 (0,12) | 0,4 (0,11) |
*HPMC = hydroksypropylometyloceluloza K100M, gatunek 2208 CR (Dow Chemical, Midland, Mich.)
Tabela 3
Zakresy stężeń
Składnik | Części | Procenty wagowe |
Gepiron HC1 | 2,0-40,0 | 0,50-12,0, korzystnie 0,5-11,0 |
HPMC | 280,0-290,0 | 70,0-85,0, korzystnie 77,0-83,0 |
Mikrokrystaliczna celuloza | 40,0-62,0 | 10-20, korzystnie 11,0-16,5 |
Koloidalny dwutlenek krzemu | 1,0-3,0 | 0,3-0,4, korzystnie 0,4-0,5 |
Żółcień tlenku żelaza | 0,3-0,6 | 0-0,5, korzystnie 0-0,15 |
Czerwień tlenku żelaza | 0,1-0,5 | 0-0,5, korzystnie 0-0,4 |
Stearynian magnezowy | 1,0-7,5 | 0,3-1,0, korzystnie 0,3-0,4 |
Do wytwarzania tabletek stosowano następujące typowe procedury produkcyjne. Procedura A
Z koloidalnego dwutlenku krzemu, z ewentualnym dodatkiem barwników, żółtego lub czerwonego, chlorowodorku gepironu i około 20% hydroksypropylometylocelulozy sporządzono mieszankę przez mieszanie w czasie 5 minut w mieszalniku planetarnym Hobarta o pojemności 140 kwart (13, 25 x 10'2m3) z szybkością obrotów nastawioną na wartość nr 1. Wielkość partii odpowiadała ilości 330.000 do 350.000 tabletek. Mieszankę tę mielono w celu rozbicia zaglomeryzowanych cząstek w młynie udarowym wyposażonym w płytę #000, pracującym współbieżnie, z dużą szybkością.
Zmielony materiał mieszano z pozostałą ilością hydroksypropylometylocelulozy, mikrokrystalicznej celulozy i połową stearynianu magnezowego. Tę mieszankę blendowano w mieszalniku Lodige Model FKM-600 z szybkością 75 obrotów na minutę z przerywaczem ustawionym na 3 minuty. Z wytworzonej mieszanki tłoczono brykiety na tabletkarce uderzeniowej „Colton 250”, na płaskich stemplach o średnicy 1,25 cala (3,18 cm). Brykietowanie mieszanki z użyciem tabletkarki uderzeniowej typu Stokes BB2 z płaskimi stemplami o średnicy 5/8 cala (1,6 cm) prowadzono dla wielkości szarży odpowiadającej ilości 1,05 milionów tabletek. Brykiety rozdrabniano w młynie młotowym z tarczą #2A, z nożami pracującymi współbieżnie, ze średnią szybkością.
180 691
Rozdrobniony materiał mieszano z pozostałą ilością stearynianu magnezowego w mieszalniku typu Lodige Model FKM-600 pracującym z szybkością 75 obrotów na minutę, z przerywaczem nastawionym na 2 do 3 minut. Gotową mieszankę komprymowano na tabletki.
Kompozycje A do H przerabiano stosując procedurę A, która jest procedurą korzystną.
Procedura B
Próbkę I sporządzono stosując procedurę podobną do opisanej powyżej. Sposób wytwarzania różnił się jednak w następujących punktach: (1) cały etap sporządzania mieszanki dla partii odpowiadającej 69.000 tabletek prowadzono w mieszalniku planetarnym o pojemności 20 kwart (189,3 x lO^m3), (2) mieszanie zmielonego materiału z pozostałą ilością HPMC, celulozą i połową stearynianu magnezowego prowadzono w mieszalniku typu Lodige Model FM-100 z szybkością 120 obrotów na minutę, z przerywaczem ustawionym na 3 minuty, (3) mieszankę brykietowano w tabletkarce uderzeniowej typu Monesty B3B, stosując płaskie stemple o średnicy 5/8 cala (1,6 cm) ze ściętymi krawędziami i (4) końcowe łączenie ze stearynianem magnezowym odbywało się drogą mieszania w mieszalniku typu Lodige Model FM100 pracującym z szybkością 120 obrotów na minutę, ze zmianą obrotów co 3 minuty.
Procedura B okazała się skutecznym sposobem wytwarzania mieszanek tabletkowych.
Specjalista w tej dziedzinie technologii może wprowadzić pewne celowe zmiany nie wykraczając poza zakres wynalazku.
180 691
180 691
GEPIRON®HCI BARWNIK KOLOIDALNY DWUTLENEK KRZEMU HYDROKSYPROPYLOMETYLOCELULOZA(20%) | mieszanie |
rozdrabnianie |
MIKROKSYSTALICZNA CELULOZA STEARYNIAN MAGNEZU (połowa) HYDROKSYPROPYLOMETYLOCELULOZA (pozostałość) | ——————— ' |
mieszanie brykietowanie rozdrabnianie
STEARYNIAN MAGNEZU (pozostałość) mieszanie ___________Ϊ___________
KOŃCOWA MIESZANKA
TABLETKOWA
SCHEMAT 1
180 691
Średnie stężenie metabolitu 1-PPw osoczu (ng/ml)
-i
Badanie o 20mg ER/2.5godz ® 20mg ER/5.Ogodz ☆ 25mg ER/5.Ogcdz & 10mg IR/Q12godz
5 10 15 20 25 30
Czas (godz) na. 2
180 691
Średni procent rozpuszczonej substancji
OO
90Badanie
8070605040302010-1
X X
X lOmg Wmg 25mg = 2.5godz = 5godz = 5godz ER· T50 ER, ER· T50
Czas w godzinach . 3
180 691
N7060-
ER- J50 = 2.5godz
ER, Tcn = 5godz
ER, = 5 godz
80cn §50ω
020Badanie + 2 X 10mq △ 2 X 10mg O 1 X 25mg
Czas w godzinach
FIG. 4
180 691
-i
Badanie
o 20 mg ER/2.5qodz ® 20 mg ER/5.Ogodz A 25mg ER/5.Ogodz A 10mg IR/Q12godz
O
15 20 25 30
Czas (godz.) rlu
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do wytwarzania doustnego środka farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu gepironu, zawierająca gepiron, matrycę polimerową i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera: (a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupełnieniu do 100% wagowych jedną lub większą liczbę farmaceutycznych substancji pomocniczych.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto (c) co najmniej jedną substancję pomocniczą wybraną spośród barwnika, mikrokrystalicznej celulozy, krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezowego.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako składnik (b) zawiera hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 15-100 Pa s.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera:(a) 0,5-11,0% wagowych chlorowodorku gepironu;(b) 72-83% wagowych hydroksypropylometylocelulozy;(c) 0,1-0,7% wagowych całkowitej ilości barwnika;(d) 10,0-20,0% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;(e) 0,3-0,6% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3-1,0% wagowych stearynianu magnezowego.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera:(a) 5,3% wagowych chlorowodorku gepironu;(b) 77,3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s;(c) 0,1-0,2% wagowych barwników na podstawie tlenków żelaza;(d) 16,5% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;(e) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
- 6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera:(a) 2,7% wagowych chlorowodorku gepironu;(b) 80% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s;(c) 0,6-0,9% wagowych całkowitej ilości barwnika;(d) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
- 7. Doustny środek farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu gepironu, znamienny tym, że zawiera mikropeletki z kompozycji składającej się z: (a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu, (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupełnieniu do 100% wagowych jedną lub większą liczbę farmaceutycznych substancji pomocniczych;przy czym mikropeletki występują w postaci sprasowanej na tabletkę albo jako wypełnienie kapsułki.
- 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi bezpośrednio sprasowaną tabletkę składającą się z:(a) 0,5-12,0% wagowych chlorowodorku gepironu,180 691 (b) 70-85% wagowych dopuszczalnej farmaceutycznie matrycy na podstawie polimeru celulozowego, (c) w uzupełnieniu do 100% wagowych jedną lub większą liczbę farmaceutycznych substancji pomocniczych.
- 9. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że składa się z:(a) 5,3% wagowych chlorowodorku gepironu;(b) 77,3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa · s;(c) 0,1-0,2% wagowych barwników na podstawie tlenków żelaza;(d) 16,5% wagowych mikrokrystalicznej celulozy;(e) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
- 10. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że stanowi tabletki wytworzone przez bezpośrednie tabletkowanie.
- 11. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że składa się z:(a) 2,7% wagowych chlorowodorku gepironu;(b) 80% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 Pa s;(c) 0,6-0,9% wagowych całkowitej ilości barwnika;(d) 0,4% wagowych krzemionki koloidalnej; i (f) 0,3% wagowych stearynianu magnezowego.
- 12. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że stanowi mikropeletki powleczone farmaceutycznie dopuszczalną po włóczką środka pomocniczego.
- 13. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że stanowi tabletki wytworzone przez bezpośrednie tabletkowanie.* * *
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/301,281 US5478572A (en) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Gepirone dosage form |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL310298A1 PL310298A1 (en) | 1996-03-18 |
PL180691B1 true PL180691B1 (en) | 2001-03-30 |
Family
ID=23162703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95310298A PL180691B1 (en) | 1994-09-06 | 1995-09-06 | Pharmaceutic agent of prolonged g-pyrone release |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5478572A (pl) |
EP (1) | EP0700680B1 (pl) |
JP (1) | JP4540756B2 (pl) |
KR (1) | KR100380806B1 (pl) |
CN (1) | CN1096858C (pl) |
AT (1) | ATE186462T1 (pl) |
AU (1) | AU702282B2 (pl) |
CA (1) | CA2157323C (pl) |
CY (1) | CY2222B1 (pl) |
CZ (1) | CZ286417B6 (pl) |
DE (1) | DE69513254T2 (pl) |
DK (1) | DK0700680T3 (pl) |
ES (1) | ES2142432T3 (pl) |
FI (1) | FI117319B (pl) |
GR (1) | GR3032598T3 (pl) |
HK (1) | HK1014666A1 (pl) |
HU (1) | HU227339B1 (pl) |
IL (1) | IL114984A (pl) |
NO (1) | NO307814B1 (pl) |
NZ (1) | NZ272855A (pl) |
PL (1) | PL180691B1 (pl) |
RU (1) | RU2155044C2 (pl) |
SG (1) | SG30436A1 (pl) |
TW (1) | TW445152B (pl) |
ZA (1) | ZA957144B (pl) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
US20060068017A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
CN100367965C (zh) * | 1999-12-20 | 2008-02-13 | 法布瑞-克雷默制药有限公司 | 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用 |
US6534507B1 (en) * | 1999-12-20 | 2003-03-18 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone |
RU2003120446A (ru) * | 2000-12-08 | 2005-02-20 | Акцо Нобель Н.В. (Nl) Акцо Нобель Н.В. (Nl) | Фармацевтическая форма гепирона для перорального введения |
AU2002236166B2 (en) | 2001-05-01 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
US20030152621A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-08-14 | Egberink J. G. J. | Pharmaceutical formulation of gepirone for oral administration |
TW200306866A (en) * | 2002-05-07 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | A method to improve surface properties of pharmaceutical tablets |
US20060134193A1 (en) * | 2002-09-24 | 2006-06-22 | Pieter De Haan | Method to improve pharmaceutical tablets having a matrix of cellulose ether |
RS20060132A (en) | 2003-08-08 | 2008-06-05 | Biovail Laboratories International Srl., | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
AR049478A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-08-09 | Solvay Pharm Bv | Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas. |
AR048112A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-03-29 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor |
US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
US20060013874A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one |
WO2006005760A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2h-1benzopyran-2-one |
WO2006052227A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Fabre-Kramer Holdings, Inc. | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
US20060099267A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
SI1888080T1 (sl) * | 2005-06-09 | 2010-08-31 | Euro Celtique Sa | Farmacevtski sestavki nevroaktivnega steroida in njegove uporabe |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
GB1405088A (en) * | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4248856A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4547358A (en) * | 1980-05-06 | 1985-10-15 | Mead Johnson & Company | Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
US4704284A (en) * | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
US4690824A (en) * | 1983-07-07 | 1987-09-01 | Redi-Rowell, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
US4771053A (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
US4782060A (en) * | 1987-07-29 | 1988-11-01 | Bristol-Myers Company | Gepirone for alleviation of panic disorders |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
SE8704097D0 (sv) * | 1987-10-22 | 1987-10-22 | Astra Ab | Oral formulation of buspirone and salts thereof |
US5106849A (en) * | 1988-05-24 | 1992-04-21 | American Home Products Corporation | Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders |
US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
US5124346A (en) * | 1991-04-23 | 1992-06-23 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations in the treatment of anxiety |
US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
US5292766A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Method for improving primary memory and/or learning |
US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
-
1994
- 1994-09-06 US US08/301,281 patent/US5478572A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-16 NO NO953212A patent/NO307814B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-16 TW TW084108546A patent/TW445152B/zh active
- 1995-08-17 IL IL11498495A patent/IL114984A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 NZ NZ272855A patent/NZ272855A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 ZA ZA957144A patent/ZA957144B/xx unknown
- 1995-08-28 EP EP95113476A patent/EP0700680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-28 ES ES95113476T patent/ES2142432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-28 DE DE69513254T patent/DE69513254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-28 DK DK95113476T patent/DK0700680T3/da active
- 1995-08-28 AT AT95113476T patent/ATE186462T1/de active
- 1995-08-31 CA CA002157323A patent/CA2157323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 SG SG1995001280A patent/SG30436A1/en unknown
- 1995-09-04 KR KR1019950028717A patent/KR100380806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CN CN95116203A patent/CN1096858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-05 HU HU9502599A patent/HU227339B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 AU AU30438/95A patent/AU702282B2/en not_active Ceased
- 1995-09-05 RU RU95114742/14A patent/RU2155044C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CZ CZ19952275A patent/CZ286417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 FI FI954154A patent/FI117319B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 JP JP22691095A patent/JP4540756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 PL PL95310298A patent/PL180691B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116037A patent/HK1014666A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400296T patent/GR3032598T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-04 CY CY0100008A patent/CY2222B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL180691B1 (en) | Pharmaceutic agent of prolonged g-pyrone release | |
EP1468679B1 (en) | Controlled release formulation containing tramadol | |
CA2745084C (en) | Ulipristal acetate tablets | |
TW200534878A (en) | Direct compression formulation and process | |
JP2003231634A (ja) | バルサルタンの固体経口剤形 | |
KR100659644B1 (ko) | 고형 발사르탄 약제학적 조성물 | |
EP1476136B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydro-2h-(1,3)oxazino(3,2-a)indole-10-carboxamide or salt and process for preparing thereof comprising dry granulation | |
CN103006649A (zh) | 一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片(ⅰ)及其制备方法 | |
WO2013026553A1 (en) | Composition comprising edoxaban | |
US5087454A (en) | Ibuprofen tablet | |
EP2124959A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US20020132839A1 (en) | Tablet formulations comprising valsartan | |
US20070160670A1 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
CN101808630A (zh) | 阿利吉仑的盖仑制剂 | |
CN102600094B (zh) | 一种波生坦骨架缓释片及其制备方法 | |
AU632376B2 (en) | Pressing not delayed release of active compound, process for its production and use of polyhydroxybutyric acid for the production of such a pressing | |
EA001946B1 (ru) | Таблетки с высоким содержанием фамцикловира | |
KR20110033171A (ko) | 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형 | |
AU2005200815B2 (en) | Solid valsartan pharmaceutical compositions | |
WO2005009395A2 (en) | Cellulosic fiber containing composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140906 |