SE460947B - En multiple-unit-dos komposition av l-dopa - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 460 947 2 Beskrivning av föreliggande uppfinning.

Det har nu överraskande visat sig möjligt att kunna lösa ovan- nämnda problem och åstadkomma en farmaceutiskt acceptabel be- redning, som ifl vivo ger en balanserad plasmanivl, varvid upp- finningen karaktäriseras av att kompositionen i en test i en- lighet med US Pharmacopea Standards (USP XXI, apparat 2, 100 rpm) i en artificiell magsaft utan enzymer och med ett pH av upp till 1,2 ger en frisättning av L-dopa av högst 20 vikt-% under 1 hr, och i enlighet med samma standard i en fosfatbuf- fert med pH 6,8 frisåtter minst 35 vikt-X inom 1 hr, och minst 80 vikt-X inom 3 hrs.

Genom föreliggande uppfinning har silunda en jämn nivl av ak- tiv substans kunnat erhâllas vid administrering tvi till fyra gånger per 24 hrs. samtidigt som bieffekterna kunnat minskas.

Föreliggande uppfinning kommer nedan att närmare beskrivas med hänvisning till ett antal utföringsexempel som samtliga uppfyller karaktäristiken ovan. Även ett par jämförande exem- pel kommer att visas.

Exempel 1, A-C.

Ett odragéerat granulat framställdes frän 300 g L-dopa, 470 g mannitol, 60 g Avicel PN 101 (mikrokristallin cellulosa), 70 g g-HPC, och 100 g askorbinsyra. Granulatet i form av sml afa- rer, diameter 0,5-1,5 mm, dragéerades därefter enligt följan- de..

Exenpel 1. 100 g odragéerat granulat drageerades med 9,3 g hydroxipropyl- metylcellulosaphtalat (HPSS, pk' 5,5) till ett administre- ringsfärdigt granulat, som förpackades i kapslar med dosen 100 mg L-dopa per kapsel.

Exempel A. 100 g odragéerat granulat enligt ovan dragéerades med ett la- minat bestâende av ett första, inre skikt bestlende av etyl- cellulosa, 3,9 g, och Pharmacoat 603 Chydroxipropylmetylcel- lulosa), 2,0 g, och ett andra, yttre skikt bestående av 9,1 -nnn_.4-. 10 15 29 25 30 35 3 aeø 947 g hydroxipropylmetylcellulosaphtalat (HPSS) till ett administ- reringsfårdigt granulat, som förpackades i kapslar (100 ag L-dopa per kapsel; c:a 700 st små sfärer per kapsel).

Exempel B. 100 g odragéerat granulat enligt ovan dragéerades i jämförande syfte med ett laminat bestående av ett första, inre skikt av 4,3 g etylcellulosa och 2,2 g Pharmacoat 603, samt ett andra, yttre skikt av 7,0 g hydroxipropylmetylcellulosaphtalat (HPSS) till ett administreringsfärdigt granulat som förpackades i kapslar (100 mg L-dopa per kapsel).

Exempel C.

I jämförande syfte drageerades 100 g odrageerat granulat en- ligt ovan med 6,7 g Pharmacoat 603 till ett administrerings- fårdigt granulat, som förpackades i kapslar (100 mg L-dopa per kapsel).

Beredningarna enligt Ex. 1 och A-C ovan testades genom att köras dels i artificiell magsaft utan enzymer, pH 1,2 i enlig- het med USP Standard (USP XXX, apparat 2, 100 rpm) och däref- ter i fosfatbuffert pH 6,8 enligt USP Standard (fosfatbuffert: 0,2 H KH2P0¿ 250 ml, 0,2 M Na0H 112 nl, avjoniserat vatten till 1000 ml)för studium av frisâttningshastigheterna, samt i enbart fosfatbuffert pH 6,8 för studium av frisâttningshas- tigheterna utan preexponering i sur miljö. Resultaten visas i FIG. 1-6. (Fig. 1=Ex.1; Fig. 2=Ex.A; Fig. 3=Ex.B; Fig. 4=Ex.C).

Beredningarna enligt Ex. 1 och A-C testades därefter i en singeldosstudie pâ 10 friska försökspersoner vardera. Bered- ningen enligt Ex. 1 deltog ocksa i en ytterligare studie med singeldosadministrering. Resultaten visas i FIG. 5-9.

(Fig. 5,6=Ex.1; Fig. 7=Ex.A; Fig. 8=Ex.B; Fig. 9=Ex.C).

Som framgår av FIG. 3 har en beredning enligt Ex. B en allt- för långsam utlösning i pH 6,8, och som framglr av FIG. 6 har en beredning enligt Ex. C en total utlösning i pH 1,2 inom kort tid. -..-.¿..-__.n,..».._ _. ...__._~._.. ........a.~.-..aaa~a..a. an... maa...- 10 15 20 25 30 35 460 947 Resultaten som framgår av FIG. 2,3 och FIG. 4 bekräftas också av resultaten enligt FIG. 7,8 och FIG. 9. Som framgår av FIG. 7 erhålles låga plasmanivåer och därmed för låg biotillgång- lighet, som framgår av FIG. 8 erhålles ingen rimlig plasmanivå alls, och som framgår av FIG. 9 erhålles en alltför hög ini- tialkoncentration med en beredning enligt Ex. C, en koncentra- tion som snabbt klingar av. Som framgår av FIG. 5 och 6 ger en beredning enligt Ex. 1 och 2 en betydligt jämnare plasma- nivå och därmed biotillgänglighet. I enlighet med FIG. 1 och 2 erhålles inte nâgra kraftiga plasmatoppar.

Exempel 2-5.

Ett odragéerat granulat innehållande en hög halt av L-dopa framställdes enligt följamde. 850 g L-dopa försattes med 100 g Avicel PH 101 (mikrokristallin cellulosa), 30 g Tueen 80 (polysorbitanester), samt 20 9 Ac-Di-Sol (tvârbunden Na-karbo- ximetylcellulosa). Erhållet granulat i form av små sfårer, .diameter 0,5-1,5 mm, dragéerades enligt följande.

Exempel 2. 100 g av det odragéerade granulatet ovan dragéerades i en fluidiserande bädd med 12,0 g hydroxiprpylmetylcellulosaphta- lat (HP55) till ett administreringsfârdigt granulat, vilket förpackades på gelatinkapslar (100 mg L-dopa per kapsel).

Exempel 3. 100 g av det odragéerade granulatet ovan drageerades med en blandning av 9,9 g hydroxipropylmetylcellulosaphtalat (HPS5) och 2,1 g etylcellulosa till ett administreringsfårdigt granu- lat, vilket förpackades på gelatinkapslar (100 mg L-dopa per kapsel).

Exempel 4. 100 g av det odragéerade granulatet ovan drageerades med en blandning av 7,2 g Eudragitk S100 och 4,7 g hydroxipropylme- tylcellulosaphtalat (HP55) till ett administreringsfärdigt granulat som förpackades på kapslar (100 mg L-dopa per kap- sel). «._.-øu..s-n 2% 10 15 20 25 30 35 460 947 Exempel S. 100 g odragéerat granulat enligt ovan drageerades med ett laminat bestående av ett första, inre skikt av 6,2 g Pharma- coat o03 och 1,8 g etylcellulosa, samt ett andra, yttre skikt av 8,0 g hydroxipropylmetylcellulosaphtalat (HP50, pka 5,0) till ett administreringsfârdigt granulat, som förpackades på gelatinkapslar (100 mg L-dopa per kapsel).

Beredningarna enligt Exempel 2-5 testades med avseende på L-dopas frisåttningshastighet i artificiell magsaft utan enzy- mer i enlighet med USP Standards (USP XXI, apparat 2, 100 rpm), pH 1,2 under 2 hrs och därefter i en fosfatbuffert pfl 6,8. Resultaten anges i FIG. 10-13. (Fig. 10=Ex.2; Fig. 11=Ex.3; Fig. 12=Ex.b; Fig. 13=Ex.S).

Beredningarna enligt Exempel 2 och S har också testats på sex friska försökspersoner vardera, i en singeldosstudie. Resula- taten visas i FIG. 14-15. (Fig. 14=Ex.2; Fig. 1S=Ex.S).

Som framgår av FIG. 10-13 uppfyller beredningarna enligt Exem- pel 2-S de ställda kraven och som framgår av FIG. 14 och 15 ger beredningarna jämna plasmanivåer, helt utan störande topp- nivåer, vilket också ger god biotillgånglighet.

Med multipel-unit-dos ovan avses en dos, i form av ett antal granuler eller motsvarande som sammantagna ger den erforderli- ga dosstorleken. Sålunda kan en sådan multipel-unit-dos inne- hålla från 100 till 1000 små granuler med sfårisk eller annan form.

Med en multipel-unit-dos, som administreras medelst en kapsel, hård eller mjuk, kommer de små enheterna att fördelas i mag- saften och läcka ut i tarmkanalen efter hand.

Med föreliggande beredningar som ges oralt torde den farmaceu- tiskt aktiva dosen L-dopa fördelad på två till fyra doser per Zh hrs vara 100-1000 mg.

Beredningarna ovan kan kompletteras med dekarboxylashåmmare _, 4__...__ 460 947 av ovan angivet slag, eller kan beredningarna administreras simultant med en dekarboxylashämmare för uppnflende av bättre L-dopa effekt.

Claims (2)

10 15 20 25 q 460 947 PITENTKRÅV.

1. En multipel-unit-dos komposition innehållande som farmaceu- tiskt aktiv substans, L-dopa, kånnetecknad av, att den omfat- tar en kärna med 75-85 vikt-Z L-dopa överdragen med ett lami- nat omfattande ett inre skikt av 3,2-ß,S vikt-Z Pharmacoat 603 (hydroxipropylmetylcellulosa) och 1,2-2,4 vikt-Z etylcellulo- sa, samt ett yttre skikt av 6,0-9,0 vikt-Z hydroxipropylmetyl- cellulosaftalat med pka 5,0, varvid kompositionen i en fri- (USP XXI, appa- en artificiell magsaft utan enzymer och med såttningstest enligt US Pharmacopea Standards rat 2, 100 rpm) i ett pH av upp till 1,2 ger en frisåttning av L-dopa av högst 20 vikt-Z under 1 hr, och i enlighet med samma standardfri- sättningsmetod i en fosfatbuffert med pH 6,8 frisåtter minst 35 vikt-Z L-dopa inom 1 hr och minst 80 vikt-Z inom 3 hrs.

2. Komposition enligt krav 1, kånnetecknad av, att frisätt- ningen i artificiell magsaft år högst 10 vikt-Z vid pH 1,2 un- der 2 hrs.