NO176549B - Fremgangsmåte for fremstilling av L-dopa-kjerner med 2 overtrekk - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av L-dopa-kjerner med 2 overtrekk Download PDFInfo
- Publication number
- NO176549B NO176549B NO873589A NO873589A NO176549B NO 176549 B NO176549 B NO 176549B NO 873589 A NO873589 A NO 873589A NO 873589 A NO873589 A NO 873589A NO 176549 B NO176549 B NO 176549B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dopa
- weight
- mixture
- coated
- core
- Prior art date
Links
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 18
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- -1 methyl methacrylate methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte ved fremstilling av en flerdoseblanding omfattende et antall belagte kjerner av L-dopa som farmasøytisk aktiv forbindelse, hvorved det fremstilles en kjerne omfattende L-dopa og denne kjernebelegges med minst en anionisk polymer med en pka på 5,0 - 5,5, hvorved frigjøringshastigheten av L-dopa i et standardforsøk ifølge US standarder (USP XXI, apparatur 2, 100 rpm) i en kunstig fordøyelsesvæske uten enzymer og med en pH på 1,2 er høyst 20 vekt% i løpet av 1 time, samt ifølge samme forsøk i fosfatbuffer med pH 6,8 er minst 35 vekt% etter 1 time og minst 80 vekt% etter 3 timer.
Målet for foreliggende oppfinnelse er å fremstille en farma-søytisk blanding omfattende som farmasøytisk aktiv forbindelse L-dopa i form av en multiple-enhet-dosering, som er en anvendelig L-dopa-blanding som har en høy biotilgjengelighet, d.v.s. gir gode farmakologisk aktive plasmanivå ved tilførsel to til fire ganger pr. dag. L-dopa, [L-3 , 4-dihydroksyfenyl alanin, eller 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-L-alanin, eller 3-hydroksy-L-tyrosin, alternativt] er en farmasøytisk aktiv forbindelse som er aktiv ved inhi-ber ingen av symptomer på Parkinson's sykdom, spesielt ved inhiberingen av skjelvingen i forbindelse med Parkinson's sykdom.
Det er således kjent fra NO patent 157.369 en fremgangsmåte ved fremstilling av legemiddelpartikler med en film omfattende hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HPMCP) og en annen polymer, f eks Eudragit eller etylcellulose, og også fra US patent 3.961.041 og 3.957.523 beskrives tabletter med HPMCP-holdig overtrekk.
Imidlertid har foreløpig ingen farmasøytisk blanding blitt utviklet som gir tilstrekkelig farmakologisk effekt, dvs et farmasøytisk høyt jevnt plasmanivå. Dette avhenger av flere faktorer, dvs at L-dopa raskt brytes ned ved karboksyl-elimi-nering. Dette kan, og har blitt regulert ved å tilsette en dekarboksylase-inhibitor, så som benzerazid eller karbidopa hvor tilsetningen av dette betyr at L-dopa-dosen kan redu-seres betraktelig. Andre problemer er at L-dopa resorberes over en begrenset del av magetarm-kanalen, dvs viser såkalt absorpsjonsvindu. Foreløpig har det vært nødvendig å tilføre kjente blandinger fem til åtte ganger pr. 24 timer på grunn av den korte halveringstid til L-dopa. Til tross for dette har denne behandling gitt høyt toppnivå i plasma, noe som i sin tur fører til ubehagelige bi-effekter.
Det har nå overraskende vist seg å være mulig å løse ovenfor-nevnte problem og å erholde en farmasøytisk akseptabel blanding, som in vivo gir en balansert plasma nivå, hvorved blandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen i et forsøk i henhold til U.S. Pharmacopea Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) i kunstig magesaft uten enzymer og med en pH på opp-til 1,2, gir en frigjøring av L-dopa på høyst 20 vekt% i løpet av en time og i samsvar med samme standard frigjør en fosfatbuffer med en pH på 6,8 minst 35 vekt% innen en time, og minst 80 vekt% innen 3 timer.
Ved hjelp av blandingen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har et jevnt nivå av aktiv forbindelse således blitt erholdt ved tilførsel to til fire ganger pr 24 timer samtidig som bieffektene har blitt redusert.
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av foreliggene multiple-enhet-dose farmasøytisk blanding hvorved det fremstilles kjerner omfattende 75 - 85 vekt% av L-dopa, hvilke kjerner belegges med et laminat omfattende et innerlag av 34,2 - 4,5 vekt% av den totale blanding hydroksy-propylmetylcellulose og 1,2 - 2,4 vekt% av den totale blanding etylcellulose, og et ytterlag av 6,0 - 9,0 vekt% av den totale blanding av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat med en
pka på 5,0.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i større detalj i det følgende under henvisning til et antall eksempler som alle oppfyller ovenforgitte karakteristika. Et par sammenlig-ningseksempler vil bli vist.
Eksempel 1, A- C.
Et ubelagt granulat ble fremstilt fra 300 g L-dopa, 470 g mannitol, 60 g Avicel PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose), 70 g L-HPC (lav-substituert hydroksypropyl-cellulose) , og 100 g askorbinsyre. Granulatet, som er tilstede i form av små sfærer med en diameter på 0,5 - 1,5 mm, ble så belagt i henhold til det følgende.
Eksempel 1
100 g ubelagt granulat ble belagt med 9,3 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55, pka 5,5) til et granulat som var ferdig for tilførsel og som var pakket i kapsler inneholdende doseringen 100 mg L-dopa pr. kapsel.
Eksempel A
100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt med laminat omfattende et første indre lag bestående av etylcellulose, 3,9 g, og Pharmacoat 603 (hydroksypropyl metylcellulose), 2,0 g, og et andre ytre lag bestående av 9,1 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granulat som var klar for tilførsel og som ble pakket i kapsler (100 mg Ldopa pr. kapsel, ca 700 små kuledeler pr. kapsel).
Eksempel B.
100 g av ubelagt granulat som ovenfor ble belagt for sammen-
ligning med et laminat bestående av et første indre lag på 4,3 g av etylcellulose og 2,2 g Pharmacoat 603, og et andre ytre lag på 7,0 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granulat som var klar for tilførsel og som var pakket i kapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).
Eksempel C.
For sammenligning ble 100 g ubelagt granulat som ovenfor belagt med 6,7 g Pharmacoat 603 til et granulat som var klar for tilførsel og som var pakket i kapsler (100 mg Ldopa pr. kapsel).
Blandingene i henhold til eksempel 1 og A-C ovenfor ble undersøkt ved å bli tilsatt i kunstig magesaft uten enzymer, pH 1,2 i samsvar med USP Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) og så i en fosfatbuffer pH 6,8 i henhold til USP Standard (fosfatbuffer: 0,2 M KH2POA 250 ml, 0,2 molar NaOH 112 ml, ionebyttet vann til 1000 ml) for å studere frigivelsesgraden, og i fosfatbuffer pH 6,8 alene for å studere frigivelsesgraden uten foreksponering i surt miljø. Resultatene er vist i fig. 1-4 (fig. 1 = eks. l; fig. 2 = eks. A; fig. 3 = eks. B; fig. 4 = eks. C).
Blandingene i henhold til eksempel 1 og A-C ble så undersøkt i et enkelt doseforsøk på hver av 10 friske forsøkspersoner. Blandingen i henhold til eksempel l tok del i et annet forsøk som brukte enkeltdose tilførsel. Resultatene er vist i fig. 5-9. (Fig. 5,6 = eks. 1; fig. 7 = eks. A; fig. 8 = eks. B; fig. 9 = eks. C).
Som det fremgår av eksempel 3 har blandingen i henhold til eksempel 8 en for sakte frigivelse i pH 6,8, og som det fremgår av fig. 4 har en blanding i henhold til eksempel C en total frigivelse i pH 2,3 innenfor en kort tid.
Resultatene som fremgår av fig. 2,3 og fig. 4 er også be-kreftet av resultatene i henhold til fig. 7,8 og fig. 9. Som det fremgår av fig. 7 erholdes lave plasmanivå og derved for lav biotilgjengelighet; som det fremgår av fig. 8 oppnås ingen vesentlige plasmanivå i det hele tatt, og som det fremgår av fig. 9 erholdes en for høy initiell konsentrasjon ved å bruke en blanding i henhold til eks. C, en konsentrasjon som minker raskt. Som det fremgår av fig. 5 og 6 gir en blanding i henhold til eks. 1 et vesentlig mer stabilt plasmanivå og derved biotilgjengelighet. I samsvar med fig.
5 og 6 erholdes ingen sterke plasmatopper.
Eksempel 2- 5.
Et ubelagt granulat omfattende en høy dose L-dopa ble fremstilt som følger. 850 g av L-dopa ble tilsatt 100 g Avicel PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose), 30 g Tween 80 (polysorbi-tan ester), og 20 g Ac-Di-Sol (fornettet Na-karboksymetyl-cellulose). Granulatet i form av små sfærer med diameter 0,5
- 1,5 mm ble belagt som følger:
Eksempel 2.
100 g av ubelagt granulat som ovenfor ble belagt i et flyt-ende bed med 12,0 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granualt som var ferdig for tilførsel og som var pakket i gelatinkapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).
Eksempel 3.
100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt ved å bruke en blanding av 9,9 g hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HP55) og 2,1 g av etylcellulose til et granulat som var klar for tilførsel og som var pakket i gelatinkapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).
Eksempel 4.
100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt med en blanding av 7,2 g Eudragit" S100 (metyl metakrylat metylestere omfattende karboksylsyre grupper) og 4,7 g av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP55) til et granulat som var klar for til-førsel, og som var pakket i kapsler (100 mg Ldopa pr kapsel).
Eksempel 5.
100 g ubelagt granulat som ovenfor ble belagt med et laminat bestående av et første indre lag på 4,2 g Pharmacoat 603, og 1,8 g etyl cellulose, og et andre ytre lag på 8,0 g hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HP50, pka 5,0) til et granulat som var klar for tilførsel, og som var pakket i gelatinkapsler (100 mg L-dopa pr. kapsel).
Blandingene i henhold til eksemplene 2-5 ble undersøkt med hensyn til frigivelsesgraden av L-dopa i kunstig magesaft uten enzymer i samsvar med USP Standards (USP XXI, apparatus 2, 100 rpm) , pH 1,2 i 2 timer, og så i en fosfatbuffer pH 6,8. Resultatene er gitt i fig. 10-13. (Fig. 10 = eks.2; fig. 11 = eks. 3; fig. 12 = eks. 4; fig. 13 = eks. 5).
Blandingen i henhold til eksemplene 2 og 5 har også blitt undersøkt i hver av seks friske forsøkspersoner i et enkelt dose-studium. Resultatene er vist i fig. 14-15. (Fig. 14 = eks. 2; fig. 15 = eks. 5).
Som det fremgår av fig. 10 - 13 tilfredstiller blandingene i henhold til eksemplene 2-5 kravene som er angitt som det fremgår av figurene 14 og 15 gir blandingene jevne plasmanivå fullstendig uten forstyrrende toppnivå, noe som også gir god biotilgj engelighet.
Blandingene i henhold til oppfinnelsen, eksempel 5 ovenfor, har også blitt undersøkt i pasienter som lider av Parkinson's sykdom. Forsøket ble også sammenlignet med en L-dopa-blanding som er tilgjengelig på markedet. Fig. 14a og 14b viser blodplasmanivå ved å bruke en blanding ifølge eksempel 5 i to pasienter, og fig. 15a og 15b viser blodplasmanivå ved å bruke blandingen som er på markedet i de samme to pasienter. Blandingen i henhold til oppfinnelsen ble tilført pasient 1, fig. 14a, i doser inneholdende 200 mg, 300 mg, og 300 mg pr. dag, mens samme pasient fikk 250 mg L-dopa tre ganger daglig ved å bruke blandingen som er tilgjengelig på markedet. Pasient 2, fig. 14b og 15b, ble gitt 100 mg L-dopa av blandingen ifølge oppfinnelsen fire ganger pr. dag, mens pasienten ble gitt 125 mg L-dopa fra blandingen som finnes på markedet tre ganger pr. dag. Tilføringspunktene er vist med piler.
Uttrykket multiple-enhets-dose ovenfor betyr en dose som er tilstede i form av et antall granuler eller lignende, som tatt sammen gir den krevede dosestørrelse. Således kan en slik multiple-enhets-dose omfatte fra 100 til 1000 små granuler med sfærisk eller annen form.
Ved å bruke en multiple-enhets-dose som tilføres ved hjelp av en kapsel, som vanligvis er hard eller i en SACHET-pose, eller ved å bruke en måleskje eller annen måleanordning, vil de små enheter bli fordelt i magesaften og lekke ut litt etter litt i tarmkanalen.
Ved å bruke foreliggende blanding, som tilføres oralt, bør den farmasøytisk aktive dose av L-dopa delt i to til fire doser pr. 24 timer være 100-1000 mg.
Blandingene ovenfor kan komplementeres med dekarboksylase-inhibitorer av ovenfor angitte typer eller blandingene kan tilføres samtidig med en dekarboksylase-inhibitor for å erholde en bedre L-dopa-effekt.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en flerdoseblanding omfattende et antall belagte kjerner av L-dopa som farmasøy-tisk aktiv forbindelse, hvorved det fremstilles en kjerne omfattende L-dopa og denne kjernebelegges med minst en anionisk polymer med en pka på 5,0 - 5,5, hvorved frigjør-ingshastigheten av L-dopa i et standardforsøk ifølge US standarder (USP XXI, apparatur 2, 100 rpm) i en kunstig fordøyelsesvæske uten enzymer og med en pH på 1,2 er høyst 2 0 vekt% i løpet av 1 time, samt ifølge samme forsøk i fosfatbuffer med pH 6,8 er minst 35 vekt% etter 1 time og minst 80 vekt% etter 3 timer,
karakterisert ved at det fremstilles en kjerne omfattende 75-85 vekt% av L-dopa og at denne kjerne belegges med et laminat omfattende et innerlag av 3,2 - 4,5 vekt% av den totale blanding av hydroksypropyl-metylcellulose og 1,2 - 2,4 vekt% av den totale blandingen av etylcellulose, og et ytterlag av 6,0 - 9,0 vekt% av den totale blanding av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat med en pka på 5,0.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen ytterligere omfatter en dekarboksylase-inhibitor i form av benzerazid og/ eller karbidopa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8603582A SE460947B (sv) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873589D0 NO873589D0 (no) | 1987-08-25 |
| NO873589L NO873589L (no) | 1988-02-29 |
| NO176549B true NO176549B (no) | 1995-01-16 |
| NO176549C NO176549C (no) | 1995-04-26 |
Family
ID=20365397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873589A NO176549C (no) | 1986-08-26 | 1987-08-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av L-dopa-kjerner med 2 overtrekk |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981695A (no) |
| EP (1) | EP0260236B1 (no) |
| JP (1) | JPH0662405B2 (no) |
| AT (1) | ATE58292T1 (no) |
| CA (1) | CA1298198C (no) |
| DD (1) | DD286107A5 (no) |
| DE (1) | DE3766200D1 (no) |
| DK (1) | DK442287A (no) |
| ES (1) | ES2036221T3 (no) |
| FI (1) | FI86689C (no) |
| HU (1) | HU197211B (no) |
| MX (1) | MX172918B (no) |
| NO (1) | NO176549C (no) |
| PT (1) | PT85591B (no) |
| SE (1) | SE460947B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| CA2007055A1 (en) * | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
| DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| US7530461B2 (en) | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US6492420B2 (en) | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US6992107B1 (en) | 1995-03-10 | 2006-01-31 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy |
| US5997831A (en) * | 1996-07-12 | 1999-12-07 | Engelhard Corporation | Method of catalytically treating the atmosphere and heat exchange devices produced thereby |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| GB0018528D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Photocure Asa | Compounds |
| HUP0402092A3 (en) * | 2001-07-26 | 2010-06-28 | Merck Patent Gmbh | Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts for preparation of pharmaceutical compositions |
| BR0308556A (pt) * | 2002-03-21 | 2005-05-03 | Martin C Hinnz | Tecnologia de otimização do segmento de sistema de serotonina e de catecolaminas |
| ITMI20030827A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Unihart Corp | Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa. |
| EP1677758A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-12 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for enhanced absorption of 3-amino-n-butyl-phosphinic acid |
| WO2005056708A2 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Spherics, Inc. | Bioadhesive polymers with catechol functionality |
| US20080311191A1 (en) * | 2004-08-27 | 2008-12-18 | Avinash Nangia | Multi-Layer Tablets and Bioadhesive Dosage Forms |
| CA2613631A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| WO2007084383A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | University Of South Carolina | Method and composition for the treatment of parkinson's disease |
| WO2007103286A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Spherics, Inc. | Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1116256A (fr) * | 1954-12-09 | 1956-05-07 | Stylographe à bille | |
| DE1128461B (de) * | 1959-01-15 | 1962-04-26 | Fernseh Gmbh | Einrichtung zum Schutz einer Fernsehaufnahmeroehre gegen Fehl-bedienung ihrer motorisch angetriebenen Lichtstromregeleinrichtung |
| FR2116256A1 (en) * | 1970-12-02 | 1972-07-13 | Sobio Lab | Enteric - coated l-dopa - for treatment of parkinsonism with reduced gastrointestinal side-effects |
| JPS5518694B2 (no) * | 1973-04-02 | 1980-05-21 | ||
| DE2343218C2 (de) * | 1973-08-28 | 1986-08-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Furosemid enthaltende Pellets |
| DE2513940A1 (de) * | 1975-03-29 | 1976-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| DE2655331A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Zubereitungsformen von 3-n-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5436645A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-17 | Omron Tateisi Electronics Co | Temperature control system for boiler |
| CH627077A5 (en) * | 1978-01-01 | 1981-12-31 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition which foams in the intestine |
| CH649216A5 (de) * | 1979-08-16 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film. |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| US4446138A (en) * | 1982-02-10 | 1984-05-01 | Pack Howard M | Method and composition for reducing weight |
| JPS59139317A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性のニフエジピン製剤 |
| IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
-
1986
- 1986-08-26 SE SE8603582A patent/SE460947B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-21 ES ES198787850251T patent/ES2036221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 AT AT87850251T patent/ATE58292T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-21 EP EP87850251A patent/EP0260236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 DE DE8787850251T patent/DE3766200D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 HU HU873749A patent/HU197211B/hu unknown
- 1987-08-25 DD DD87306327A patent/DD286107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 NO NO873589A patent/NO176549C/no unknown
- 1987-08-25 DK DK442287A patent/DK442287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-25 MX MX007910A patent/MX172918B/es unknown
- 1987-08-25 FI FI873672A patent/FI86689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 CA CA000545254A patent/CA1298198C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 JP JP62210363A patent/JPH0662405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 PT PT85591A patent/PT85591B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-12 US US07/378,423 patent/US4981695A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX172918B (es) | 1994-01-21 |
| DK442287D0 (da) | 1987-08-25 |
| DE3766200D1 (de) | 1990-12-20 |
| EP0260236A1 (en) | 1988-03-16 |
| NO873589L (no) | 1988-02-29 |
| JPS63139128A (ja) | 1988-06-10 |
| FI873672A (fi) | 1988-02-27 |
| HUT44438A (en) | 1988-03-28 |
| FI873672A0 (fi) | 1987-08-25 |
| FI86689C (fi) | 1992-10-12 |
| JPH0662405B2 (ja) | 1994-08-17 |
| DK442287A (da) | 1988-02-27 |
| NO176549C (no) | 1995-04-26 |
| US4981695A (en) | 1991-01-01 |
| DD286107A5 (de) | 1991-01-17 |
| EP0260236B1 (en) | 1990-11-14 |
| NO873589D0 (no) | 1987-08-25 |
| ATE58292T1 (de) | 1990-11-15 |
| PT85591B (pt) | 1990-05-31 |
| ES2036221T3 (es) | 1993-05-16 |
| HU197211B (en) | 1989-03-28 |
| PT85591A (en) | 1987-09-01 |
| SE8603582L (sv) | 1988-02-27 |
| SE8603582D0 (sv) | 1986-08-26 |
| FI86689B (fi) | 1992-06-30 |
| SE460947B (sv) | 1989-12-11 |
| CA1298198C (en) | 1992-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176549B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av L-dopa-kjerner med 2 overtrekk | |
| ES2226886T3 (es) | Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. | |
| US4794001A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| AU596804B2 (en) | A granular delayed-release form of pharmaceutically active substances | |
| AU623225B2 (en) | Pharmaceutical composition providing the sustained release of valproic acid | |
| US4263273A (en) | Pharmaceutical preparation comprising a cardiac glycoside with a polymer coating | |
| US5296232A (en) | Pharmaceutical formulation which does not induce tolerance | |
| JPH06239738A (ja) | Ｓ（＋）イブプロフェンを含有する薬剤 | |
| AU2017300185B2 (en) | Extended release dosage forms of pregabalin | |
| JPH072635B2 (ja) | 新規医薬製剤およびその製造方法 | |
| IE59053B1 (en) | Controlled release metoprolol preparations | |
| JP4889897B2 (ja) | トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための経口投与形 | |
| US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
| EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| NO320498B1 (no) | Oral sammensetning med modifisert frigjoring for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, samt anvendelse av 5-ASA eller et farmasoytisk akseptabelt salt eller ester derav for fremstilling av et medikament. | |
| JP2004512298A (ja) | 遅延及び持続放出製剤、及びそれを使用する方法 | |
| EP1539113A2 (en) | Modified release ketoprofen dosage form | |
| US4786509A (en) | Dry sustained release theophylline oral formulation | |
| NO881152L (no) | Farmasoeytisk blanding. | |
| US8173164B2 (en) | Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination | |
| CA1044142A (en) | Anti-inflammatory dipeptide | |
| RU98112972A (ru) | Способ лечения острых и хронических кишечных заболеваний, лекарственный препарат и его форма | |
| KR20010027657A (ko) | 제어방출형 아미트리프틸린 과립 및 그의 제조방법 |