FI86689B - Foerfarande foer framstaellning av en multipel-unit-doskomposition, som innehaoller l-dopa som farmaceutiskt aktiv substans. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en multipel-unit-doskomposition, som innehaoller l-dopa som farmaceutiskt aktiv substans. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86689B FI86689B FI873672A FI873672A FI86689B FI 86689 B FI86689 B FI 86689B FI 873672 A FI873672 A FI 873672A FI 873672 A FI873672 A FI 873672A FI 86689 B FI86689 B FI 86689B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dopa
- weight
- mixture
- som
- release
- Prior art date
Links
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 37
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
1 86689
Menetelmä moniyksikkölääkeannosseoksen valmistamiseksi, joka sisältää L-dopaa farmaseuttisesti aktiivisena yhdisteenä
Keksintö koskee menetelmää moniyksikkölääkeannosseoksen valmistamiseksi, joka koostuu suuresta määrästä päällystettyjä ytimiä, jotka sisältävät L-dopaa eli L-3,4-dihydroksifenyy-lialaniinia farmaseuttisesti aktiivisena yhdisteenä.
Keksinnön tarkoituksena on kehittää farmaseuttinen seos, joka sisältää farmaseuttisesti atiivisena yhdisteenä L-dopaa, niin että kyseessä on moniyksikkölääkeannoksena käytettävä L-dopa-seos, joka antaa korkean hyötyosuuden eli saa aikaan hyviä farmakologisesti aktiivisia plasman lääkeainepitoisuuksia, kun anto tapahtuu 2-4 kertaa vuorokaudessa.
L-dopa (L-3,4-dihydroksifenyylialaniini eli 3-(3,4-dihydrok-sifenyyli)-L-alaniini eli 3-hydroksi-L-tyrosiini) on farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste, joka estää Parkinsonin taudin oireita, erityisesti Parkinsonin tautiin liittyvää vapinaa.
Tähän mennessä ei kuitenkaan ole kyetty kehittämään farmaseuttista seosta, jolla olisi tyydyttävä farmakologinen teho eli joka saisi aikaan farmaseuttisesti korkean, tasaisen lääkeainepitoisuuden plasmaan. Tämä riippuu useista tekijöistä, mm. siitä, että L-dopa hajoaa nopeasti hiilidioksidin elimi-noitumisella. Tätä voidaan säädellä ja tätä on säädelty lisäämällä dekarboksylaasin inhibiittoria, kuten bentseratsidia tai karbidopaa, jolloin tarvittavaa L-dopan annosta voidaan pienentää huomattavasti. Vielä eräs ongelma on se, että L-dopa imeytyy vain rajoitetulla ruoansulatuskanavan alueella eli sillä on ns. imeytymisikkuna. L-dopan lyhyestä puoliintumisajasta johtuen on seoksia tähän asti pitänyt antaa 5-8 kertaa 24 tunnin kuluessa. Tästä huolimatta on hoito saanut aikaan korkeita lääkeaineen huippupitoisuuksia plasmaan, mistä vuorostaan on seurauksena ongelmallisia sivuvaikutuksia.
2 86689
Nyt on yllättäen osoittautunut mahdolliseksi ratkaista edellämainittu ongelma ja saada aikaan farmaseuttisesti hyväksyttävä seos, joka in vivo antaa tasapainotetun lääkeainepitoisuuden plasmaan.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle edellä mainitun moniyksikkö-lääkeannosseoksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että valmistetaan 75-85 paino-% L-dopaa sisältävä ydin ja tämä ydin päällystetään laminaatilla, joka käsittää sisemmän kerroksen, jossa on koko seoksen painosta laskettuna 3,2-4,5 paino-% Pharmacoat 603 (hydroksipropyylimetyyliselluloosaa) ja koko seoksen painosta laskettuna 1,2-2,4 paino-% etyyliselluloosaa, ja ulomman kerroksen, jossa on koko seoksen painosta laskettuna 6,0-9,0 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaat-tia, jonka pka-arvo on 5,0, jolloin saadaan seos, joka US-Pharmacopea-standardin (USP XXI, laite 2, 100 kierr./min) mukaisessa vapautumiskokeessa, joka suoritetaan entsyymejä sisältämättömässä keinotekoisessa mahanesteessä, jonka pH on korkeintaan 1,2, vapauttaa L-dopasta korkeintaan 20 paino-% 1 tunnissa, ja joka saman standardin vapautumismenetelmän mukaan fosfaattipuskurissa, jonka pH on 6,8, vapauttaa L-dopasta vähintään 35 paino-% 1 tunnissa ja vähintään 80 paino-% 3 tunnissa .
Keksinnön avulla voidaan näin ollen saada aikaan vaikuttavan aineen tasainen pitoisuus annettaessa seosta 2-4 kertaa 24 tunnin kuluessa ja samalla sivuvaikutukset vähentyvät.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin esimerkillä, joka täyttää edellä kuvatut tunnusmerkit. Mukana on myös vertailuesimerkkejä.
Vertailuesimerkit A-C
Seoksesta, jossa oli 300 g L-dopaa, 470 g mannitolia, 60 g Avicel PH 101:tä (mikrokiteinen selluloosa), 70 g L-HPC:tä (vähäisessä määrin substituoitu hydroksipropyyliselluloosa) ja 100 g askorbiinihappoa, valmistettiin päällystämätön granu-iaatti. Granulaatti, joka oli pienten pallosten muodossa, joi- 3 86689 den halkaisija oli 0,5-1,5 mm, päällystettiin seuraavalla ta- va1la.
Vertailuesimerkki A
100 g edellä valmistettua päällystämätöntä granulaattia päällystettiin laminaatilla, jonka ensimmäinen eli sisempi kerros koostui etyyliselluloosasta, 3,9 g, ja Pharmacoat 603:sta (hydroksipropyylimetyyliselluloosa), 2,0 g, ja toinen eli ulompi kerros koostui 9,1 g:sta hydroksipropyylimetyylisellu-loosaftalaattia (HP55), jolloin saatiin käyttövalmis granu-laatti, joka pakattiin kapseleihin (100 mg L-dopaa per kapseli; noin 700 kpl pieniä pallosia per kapseli).
Vertailuesimerkki B
100 g edellä valmistettua päällystämätöntä granulaattia päällystettiin vertailutarkoituksessa laminaatilla, joka koostui ensimmäisestä eli sisemmästä kerroksesta, jossa oli 4,3 g etyyliselluloosaa ja 2,2 g Pharmacoat 603:a, ja toisesta eli ulommasta kerroksesta, jossa oli 7,0 g hydroksipropyylimetyy-liselluloosaftalaattia (HP55), jolloin saatiin käyttövalmis granulaatti, joka pakattiin kapseleihin (100 mg L-dopaa per kapseli).
Vertailuesimerkki C
Vertailutarkoituksessa päällystettiin 100 g edellä valmistettua päällystämätöntä granulaattia 6,7 g:11a Pharmacoat 603:a, jolloin saatiin käyttövalmis granulaatti, joka pakattiin kapseleihin (100 mg L-dopaa per kapseli).
Vertailuesimerkkien A-C mukaiset seokset testattiin pitämällä ensin keinotekoisessa mahanesteessä, joka ei sisältänyt entsyymejä ja jonka pH oli 1,2, noudattamalla USP-standardeja (USP XXI, laite 2, 100 min"1), ja tämän jälkeen fosfaattipuskurissa pH 6,8 saman USP-standardin mukaisesti (fosfaattipuskuri: 0,2 M KHzP04 250 ml, 0,2 M NaOH 112 ml, deionoitua vettä 1000 ml:aan asti) vapautumisnopeuksien määrittämiseksi sekä pelkässä fosfaattipuskurissa pH 6,8, jotta saatiin selville vapautumisnopeudet ilman edeltänyttä altistusta happamalle 4 86689 ympäristölle. Saadut tulokset on esitetty kuvissa 1-3 (kuva 1 - esimerkki A; kuva 2 = esimerkki B; kuva 3 = esimerkki c).
Sitten vertailuesimerkkien A-C mukaiset seokset testattiin yhden annoksen tutkimuksina käyttämällä koetta kohti 10 tervettä koehenkilöä. Saadut tulokset on esitetty kuvissa 4-6 (kuva 4 = esimerkki A; kuva 5 = esimerkki B; kuva 6 = esimerkki C) .
Kuvasta 2 voidaan havaita, että vapautuminen esimerkin B mukaisesta seoksesta on liian hidasta pH:ssa 6,8, ja kuvasta 3 voidaan havaita, että esimerkin C mukaisesta seoksesta tapahtuu vapautuminen kokonaisuudessaan lyhyessä ajassa pH:ssa 1,2.
Kuvien 4-6 esittämät tulokset vahvistavat myös kuvissa 1-3 esitettyjä tuloksia. Kuvasta 4 ilmenee, että saavutetut plasman lääkeainepitoisuudet ovat matalia, joten hyötyosuus on liian pieni; kuvasta 5 ilmenee, ettei lainkaan saavuteta huomattavaa plasman lääkeainepitoisuutta; ja kuvasta 6 ilmenee, että esimerkin C mukaista seosta käyttämällä saavutetaan liian korkea alkupitoisuus, minkä jälkeen pitoisuus laskee nopeasti.
Esimerkki 1 Päällystämätön granulaatti, joka sisälsi suuren annoksen L-dopaa, valmistettiin seuraavalla tavalla. Seos, jossa oli 850 g L-dopaa, 100 g Avicel PH 101:tä (mikrokiteinen selluloosa), 30 g Tween 80:tä (polysorbitaaniesteri) ja 20 g Ac-Di-Sol:a (silloitettu Na-karboksimetyyliselluloosa), rakeistettiin. Saatu granulaatti, joka oli halkaisijaltaan 0,5-1,5 mm:n pallosten muodossa, päällystettiin seuraavalla tavalla.
5 86689 100 g edellä valmistettua päällystämätöntä granulaattia päällystettiin laminaatilla, joka koostui ensimmäisestä eli sisemmästä kerroksesta, jossa oli 4,2 g Pharmacoat 603:a ja 1,8 g etyyliselluloosaa, ja toisesta eli ulommasta kerroksesta, jossa oli 8,0 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HP50, pka = 5,0), jolloin saatiin käyttövalmis granulaatti, joka pakattiin liivatekapseleihin (100 mg L-dopaa per kapseli).
Esimerkin 1 mukaisesta seoksesta testattiin L-dopan vapautu-misnopeus USP-standardien mukaisesti (USP XXI, laite 2, 100 min"1 pitämällä ensin 2 tuntia keinotekoisessa mahanesteessä, joka ei sisältänyt entsyymejä, ja jonka pH oli 1,2, ja sen jälkeen fosfaattipuskurissa pH 6,8. Saadut tulokset on esitetty kuvassa 7.
Esimerkin 1 mukainen seos testattiin myös yhden annoksen kokeilla käyttämällä kussakin testissä kuutta tervettä koehenkilöä. Saadut tulokset on esitetty kuvassa 8.
Kuten kuvasta 7 voidaan havaita, täyttää esimerkin 1 mukainen seos asetetut vaatimukset, ja kuten kuvasta 8 ilmenee, antaa tämä seos tasaiset lääkeainepitoisuudet plasmaan täysin ilman häiritseviä huippupitoisuuksia, mikä myös merkitsee hyvää hyö- tyosuutta.
Esimerkissä 1 valmistettu keksinnön mukainen seos testattiin myös Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Testissä suoritettiin myös vertailu markkinoilla olevaan L-dopa-valmisteeseen. Kuvat 9a ja 9b esittävät kahden potilaan veren plasman lääkeainepitoisuuksia, kun heille on annettu esimerkin 1 mukaista seosta, ja kuvat 10a ja 10b esittävät samojen kahden potilaan veren plasman lääkeainepitoisuuksia, kun heille on annettu markkinoilla olevaa valmistetta. Keksinnön mukaista seosta annettiin potilaalle 1, kuva 9a, vuorokauden aikana niin, että L-dopa-annokset olivat 200 mg, 300 mg ja 300 mg ja sama potilas sai markkinoilla olevaa valmistetta niin, että L-dopa-annoksiksi tuli 250 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Po- 6 86689 tilas 2, kuvat 9b ja 10b, sai keksinnön mukaista seosta niin, että L-dopa-annoksiksi tuli 100 mg neljä kertaa vuorokaudessa, ja markkinoilla olevaa valmistetta niin, että L-dopa-annoksiksi tuli 125 mg kolmesti vuorokaudessa. Antoajankohdat on esitetty nuolilla.
Termillä moniyksikkölääkeannos tarkoitetaan annosta, joka on läsnä lukuisten rakeiden tms. muodossa, jotka yhdessä muodostavat halutunkokoisen annoksen. Näin ollen tällainen moniyksikkölääkeannos voi koostua 100-1000 pienestä rakeesta, jotka ovat pyöreitä tai jonkin muun muotoisia.
Annettaessa moniyksikkölääkeannos kapselissa, tavallisesti kovaliivatekapselissa, tai SACHET-pussissa tai mittalusikal-la tai jollakin muulla mittalaitteella, pienet yksiköt jakautuvat mahanesteeseen ja vuotavat vähitellen suolikanavaan.
Kun käytetään keksinnön mukaisia seoksia suun kautta annettuina, on farmaseuttisesti aktiivinen 24 tunnin sisällä annettava L-dopa-annos 100-1000 mg jaettuna 2-4 erään. L-dopan vaikutuksen tehostamiseksi keksinnön mukaisiin seoksiin voidaan lisätä edellä mainittua tyyppiä edustavia dekarboksylaasin inhibiit-toreita tai keksinnön mukainen seos voidaan antaa samanaikaisesti dekarboksylaasin inhibiittorin kanssa.
Claims (3)
1. Menetelmä moniyksikkölääkeannosseoksen valmistamiseksi, joka koostuu suuresta määrästä päällystettyjä ytimiä, jotka sisältävät L-dopaa farmaseuttisesti aktiivisena yhdisteenä, tunnettu siitä, että valmistetaan 75-85 paino-% L-dopaa sisältävä ydin ja tämä ydin päällystetään laminaa-tilla, joka käsittää sisemmän kerroksen, jossa on koko seoksen painosta laskettuna 3,2-4,5 paino-% Pharmacoat 603 (hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa) ja koko seoksen painosta laskettuna 1,2-2,4 paino-% etyyliselluloosaa, ja ulomman kerroksen, jossa on koko seoksen painosta laskettuna 6,0-9,0 paino-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, jonka pka-arvo on 5,0, jolloin saadaan seos, joka US-Pharmacopea-standardin (USP XXI, laite 2, 100 kierr./min) mukaisessa va-pautumiskokeessa, joka suoritetaan entsyymejä sisältämättömässä keinotekoisessa mahanesteessä, jonka pH on korkeintaan 1,2, vapauttaa L-dopasta korkeintaan 20 paino-% 1 tunnissa ja joka saman standardin vapautumismenetelmän mukaan fosfaattipuskurissa, jonka pH on 6,8, vapauttaa L-dopasta vähintään 35 paino-% 1 tunnissa ja vähintään 80 paino-% 3 tunnissa .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan seos, jossa vapautuminen keinotekoisessa mahanesteessä on korkeintaan 10 paino-% pHrssa 1,2 kahden tunnin kuluessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seos, joka lisäksi sisältää dekarboksylaasin inhibiittorin bentseratsidin ja/tai karbidopan muodossa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8603582A SE460947B (sv) | 1986-08-26 | 1986-08-26 | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| SE8603582 | 1986-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873672A0 FI873672A0 (fi) | 1987-08-25 |
| FI873672L FI873672L (fi) | 1988-02-27 |
| FI86689B true FI86689B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86689C FI86689C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=20365397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873672A FI86689C (fi) | 1986-08-26 | 1987-08-25 | Foerfarande foer framstaellning av en multipel-unit-doskomposition, som innehaoller l-dopa som farmaceutiskt aktiv substans |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981695A (fi) |
| EP (1) | EP0260236B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662405B2 (fi) |
| AT (1) | ATE58292T1 (fi) |
| CA (1) | CA1298198C (fi) |
| DD (1) | DD286107A5 (fi) |
| DE (1) | DE3766200D1 (fi) |
| DK (1) | DK442287A (fi) |
| ES (1) | ES2036221T3 (fi) |
| FI (1) | FI86689C (fi) |
| HU (1) | HU197211B (fi) |
| MX (1) | MX172918B (fi) |
| NO (1) | NO176549C (fi) |
| PT (1) | PT85591B (fi) |
| SE (1) | SE460947B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
| CA2007055A1 (en) * | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| DE4101873C2 (de) * | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| US6492420B2 (en) | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US7530461B2 (en) | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US6992107B1 (en) | 1995-03-10 | 2006-01-31 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy |
| US5997831A (en) * | 1996-07-12 | 1999-12-07 | Engelhard Corporation | Method of catalytically treating the atmosphere and heat exchange devices produced thereby |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| GB0018528D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Photocure Asa | Compounds |
| EP1408964B1 (en) * | 2001-07-26 | 2007-01-24 | MERCK PATENT GmbH | Use of 2- 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl|-chromane and its physiologically acceptable salts |
| WO2003079886A2 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Hinz Martin C | Serotonin and catecholamine system segment optimization techonology |
| ITMI20030827A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Unihart Corp | Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa. |
| JP2007509973A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 増強された吸収のための組成物および投与形態物 |
| EP1697481A2 (en) * | 2003-12-09 | 2006-09-06 | Spherics, Inc. | Bioadhesive polymers with catechol functionality |
| US20080311191A1 (en) * | 2004-08-27 | 2008-12-18 | Avinash Nangia | Multi-Layer Tablets and Bioadhesive Dosage Forms |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| EP1988887A2 (en) * | 2006-01-13 | 2008-11-12 | University of South Carolina | Method and composition for the treatment of parkinson's disease |
| WO2007103286A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Spherics, Inc. | Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| EP2063867A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-06-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1116256A (fr) * | 1954-12-09 | 1956-05-07 | Stylographe à bille | |
| DE1128461B (de) * | 1959-01-15 | 1962-04-26 | Fernseh Gmbh | Einrichtung zum Schutz einer Fernsehaufnahmeroehre gegen Fehl-bedienung ihrer motorisch angetriebenen Lichtstromregeleinrichtung |
| FR2116256A1 (en) * | 1970-12-02 | 1972-07-13 | Sobio Lab | Enteric - coated l-dopa - for treatment of parkinsonism with reduced gastrointestinal side-effects |
| JPS5518694B2 (fi) * | 1973-04-02 | 1980-05-21 | ||
| DE2343218C2 (de) * | 1973-08-28 | 1986-08-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Furosemid enthaltende Pellets |
| DE2513940A1 (de) * | 1975-03-29 | 1976-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| DE2655331A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Zubereitungsformen von 3-n-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5436645A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-17 | Omron Tateisi Electronics Co | Temperature control system for boiler |
| CH627077A5 (en) * | 1978-01-01 | 1981-12-31 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition which foams in the intestine |
| CH649216A5 (de) * | 1979-08-16 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film. |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| US4446138A (en) * | 1982-02-10 | 1984-05-01 | Pack Howard M | Method and composition for reducing weight |
| JPS59139317A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性のニフエジピン製剤 |
| IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
-
1986
- 1986-08-26 SE SE8603582A patent/SE460947B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-21 ES ES198787850251T patent/ES2036221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 DE DE8787850251T patent/DE3766200D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 EP EP87850251A patent/EP0260236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 AT AT87850251T patent/ATE58292T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 NO NO873589A patent/NO176549C/no unknown
- 1987-08-25 FI FI873672A patent/FI86689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 CA CA000545254A patent/CA1298198C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DD DD87306327A patent/DD286107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-25 HU HU873749A patent/HU197211B/hu unknown
- 1987-08-25 MX MX007910A patent/MX172918B/es unknown
- 1987-08-25 DK DK442287A patent/DK442287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-26 JP JP62210363A patent/JPH0662405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 PT PT85591A patent/PT85591B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-12 US US07/378,423 patent/US4981695A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1298198C (en) | 1992-03-31 |
| DK442287A (da) | 1988-02-27 |
| FI873672L (fi) | 1988-02-27 |
| FI873672A0 (fi) | 1987-08-25 |
| JPS63139128A (ja) | 1988-06-10 |
| HUT44438A (en) | 1988-03-28 |
| EP0260236A1 (en) | 1988-03-16 |
| PT85591B (pt) | 1990-05-31 |
| NO176549C (no) | 1995-04-26 |
| NO873589D0 (no) | 1987-08-25 |
| MX172918B (es) | 1994-01-21 |
| DK442287D0 (da) | 1987-08-25 |
| HU197211B (en) | 1989-03-28 |
| US4981695A (en) | 1991-01-01 |
| JPH0662405B2 (ja) | 1994-08-17 |
| ES2036221T3 (es) | 1993-05-16 |
| DE3766200D1 (de) | 1990-12-20 |
| NO873589L (no) | 1988-02-29 |
| DD286107A5 (de) | 1991-01-17 |
| SE460947B (sv) | 1989-12-11 |
| PT85591A (en) | 1987-09-01 |
| SE8603582L (sv) | 1988-02-27 |
| FI86689C (fi) | 1992-10-12 |
| NO176549B (no) | 1995-01-16 |
| SE8603582D0 (sv) | 1986-08-26 |
| ATE58292T1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0260236B1 (en) | 1990-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86689B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en multipel-unit-doskomposition, som innehaoller l-dopa som farmaceutiskt aktiv substans. | |
| US5296232A (en) | Pharmaceutical formulation which does not induce tolerance | |
| JP2518882B2 (ja) | 被覆膜及びそれから調製された組成物 | |
| KR101834033B1 (ko) | 주의력 결핍 장애 치료용 고체 경구 제약 조성물 | |
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| EP0637236B1 (en) | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture | |
| US6926909B2 (en) | Chrono delivery formulations and method of use thereof | |
| EP0156077B1 (en) | Controlled absorption pharmaceutical formulation | |
| IE861139L (en) | Timed disintergration capsules | |
| MXPA05001538A (es) | Distribuidor de tipo manguito de endoscopio. | |
| CN1121688A (zh) | 稳定、可食、易吸收的nadh和nadph治疗组合物 | |
| LV10357B (en) | New pharmaceutical preparation, a method for the manufacture of the same and use of them for treatment of gastrointestinal diseases | |
| FI88580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett depotpreparat av ibuprofen | |
| HU211478A9 (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| HRP20000213A2 (en) | Extended release formulation | |
| US11154505B1 (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| ZA200600159B (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| JP5678088B2 (ja) | ４−メチルピラゾール製剤 | |
| JP2646170B2 (ja) | 徐放性塩酸オキシブチニン製剤 | |
| EP1330239A2 (en) | Delayed and sustained release formulations and method of use thereof | |
| LU101026B1 (en) | Metformin hydrochloride/berbamine hydrochloride compound sustained-release suspension formulation and preparation method thereof. | |
| MXPA05001559A (es) | Composiciones de mononitrato de isosorbide y metodos de uso de las mismas. | |
| US20040086565A1 (en) | Chrono delivery formulations and method of treating atrial fibrillation | |
| HK1033271A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and timed release and preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT |