KR20070093972A - 게피론의 고용량 서방성 제제 - Google Patents

게피론의 고용량 서방성 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070093972A
KR20070093972A KR1020077012714A KR20077012714A KR20070093972A KR 20070093972 A KR20070093972 A KR 20070093972A KR 1020077012714 A KR1020077012714 A KR 1020077012714A KR 20077012714 A KR20077012714 A KR 20077012714A KR 20070093972 A KR20070093972 A KR 20070093972A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
tablet
weight
inches
patient
Prior art date
Application number
KR1020077012714A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 제이 크래머
루이스 에프 파브르
Original Assignee
파브르-크래머 홀딩스. 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파브르-크래머 홀딩스. 인크 filed Critical 파브르-크래머 홀딩스. 인크
Priority to KR1020077012714A priority Critical patent/KR20070093972A/ko
Publication of KR20070093972A publication Critical patent/KR20070093972A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 게피론의 고용량 서방성 제제 및 이를 필요로 하는 대상에게 동일한 것을 투여함으로써 주요 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 게피론의 고용량 서방성 정제 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 게피론의 고용량 서방성 제제의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 포유류의 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

게피론의 고용량 서방성 제제{HIGH-DOSAGE EXTENDED-RELEASE FORMULATION OF GEPIRONE}
본 발명은 게피론의 고용량 서방성(extended-release) 제제 및 이를 필요로 하는 대상에게 동일한 것을 투여함으로써 주요 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 게피론의 고용량 서방성 정제 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 게피론의 고용량 서방성 제제의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 포유류의 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
게피론(4,4-디메틸-l-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-2,6-피페리딘디온 히드로클로라이드로도 알려짐)은 템플, 미국특허 제4,423,049호(참조로서 그 전체가 본 명세서에 통합됨)의 실시예 7에 기술된 방법으로 얻을 수 있고, 하기 구조를 갖는다.
Figure 112007041079372-PCT00001
게피론 및 그 염은 추측컨대 5-HT1A 수용체의 작용제(agonist)로 작용함으로써, 항우울제 및 항불안제 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들은 일반적으로 우울증, 기분 저하증, 충동 장애, 공황 발작 등을 치료하는데 사용된다. 그러나, 속방성(immediate-release) 제제에서, 게피론은 짧은 반감기를 갖는다. 게피론의 최대 혈중약물농도에 이르는 시간(Tmax)은 약 1 시간이고 이의 T50(즉, 제어되는 시험관 내 조건 하에서 50%의 약물이 방출될 때까지의 시간)은 약 2.5-3 시간이다(참조로서 그 전체가 본 명세서에 통합된 미국 특허 제5,478,572호 참조).
이의 빠른 대사로 인해, 게피론은 기존에 몇몇의 작은 용량-예를 들어, 5 내지 10 mg 용량으로, 하루에 2 내지 3회 투여되어 왔다. 그러나, 이러한 연속 복용법은 순응도 문제를 가져온다. 또한, 제2 또는 제3의 복용의 부재는 바람직하지 않게 낮은 게피론의 혈중 농도를 가져온다. 또한, 투여 후 15 내지 20 시간 동안, 경구 속방성 게피론 제제는 인간의 혈중 농도에 현저한 변동을 가져올 수 있음을 연구결과는 나타낸다(더욱 자세한 것은 D.S.Robinson et al, Clinical Therapeutics, 1618-1633 (2003) 참조).
그러나, 의약적 화합물의 경우에, 각각의 환자는 환자의 신체 상태, 나이, 및 질병 복합도에 따라 특별히 설계된 치료에 따르는 다른 용량 수준을 필요로 한다. 따라서, 미국특허 제5,478,572호에 개시된 게피론의 저용량 서방형의 경우도, 불편하고 비용이 많이 드는 연속 투여법이 요구될 수 있다(즉, 단일 고용량 정제에 대하여 20 mg 용량 4정). 그러므로, 동일한 상대적 생물학적 동등성을 유지하면서, 미국특허 제5,478,572호에 개시된 게피론의 저용량 서방형과 대등한 용해 프로파일을 갖는 게피론의 고용량 서방형의 절실한 요구가 남는다.
이제까지, 1-(2-피리미디닐)피페라진(현기증, 구토, 두통 및 졸음을 포함하는 부작용을 일으키는 것으로 생각되는 게피론의 주 대사체)의 양의 불만족스러운 증가가 없거나 또는 상대적 효능을 감소시키지 않는 게피론의 고용량 서방성 정제 형태를 제제화하는 것은 불가능하다고 생각되어 왔다. 이러한 회의는 게피론의 방출을 충분히 조절하기 위해서는, 생성된 경구 투여용 정제가 “호올스 필(horse pill)”이(즉, 터무니없이 크게) 될 정도로 바인더 함량이 증가하여야 한다는 사실에서 비롯된 것이다. 대안으로, 고용량 투여는 덜 바람직한 방법(예를 들어, 정맥 투여)으로 전달되도록 제제화되어야 할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은
(1) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약 14 내지 약 25 중량%의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체;
(2) 약 70 내지 약 85 중량%의 약학적으로 허용가능한 셀룰로오스 중합체 매트릭스; 및
(3) 적절한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는 약학적 조성물로서, 제형으로부터 게피론의 방출 속도가 약 90 내지 약 95%의 게피론 흡수를 얻는데 약 18 내지 24시간이 요구되는 것인 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 본 발명의 목적에서, (3)은 착색제, 미세결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리카 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더욱 포함하고; (2)는 약 15,000 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고; 그리고 (1)은 약 15.5 내지 약 18.7 중량%의 범위이다.
본 발명의 다른 목적은
(a) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약 14.0 내지 약 24.4　중량%의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체,
(b) 70.5 내지 82.1 중량%의 약 15,000 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
(c) 0 내지 약 1　중량%의 착색제,
(d) 약 8.0 내지 약 16.7　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
(e) 약 0.39 내지 약 0.47　중량%의 콜로이드 실리카, 및
(f) 약 0.29 내지 약 1.0　중량%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은
(a) 약 15.6　중량%의 염산 게피론,
(b) 약 75.3　중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
(c) 약 0.31　중량%의 황색 산화철,
(d) 약 8.0　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
(e) 약 0.42　중량%의 콜로이드 실리카, 및
(f) 약 0.31　중량%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은
(a) 약 19.5　중량%의 염산 게피론,
(b) 약 70.7　중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
(c-1) 약 0.24　중량%의 황색 산화철,
(c-2) 약 0.61　중량%의 적색 산화철,
(d) 약 8.2　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
(e) 약 0.39　중량%의 콜로이드 실리카, 및
(f) 약 0.29　중량%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
앞서 언급한 각각의 목적 외에, 본 발명의 목적은 또한 게피론의 고용량 서방형의 정제 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 목적에서, 상기 정제는 양면이 볼록하거나 평평한 면을 갖는 난형-직사각형(ovoid-rectangular) 형태를 갖는다. 이러한 목적에서, 상기 정제는 0.240±0.025 인치의 두께(양면이 볼록한 면) 또는 0.195±0.025 인치의 두께(평평한 면)를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는다. 또한 본 목적 내에서, 상기 정제의 총 중량은 바람직하게는 350 내지 450　mg의 범위이다.
본 발명의 다른 목적은 이를 필요로 하는 환자(특히 인간)에게 본 발명에 따른 효과적인 양의 조성물 또는 조성물의 정제 형태를 투여함으로써, 우울증, 불안, 또는 심리적 질병(특히 우울증)의 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 본 발명의 조성물의 정제 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명의 일부 태양만을 언급한 것이다. 본 발명의 다른 목적, 태양 및 구체예들은 하기하는 본 발명의 상세한 설명에서 발견할 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 더욱 완전한 평가 및 많은 주목할 만한 이점들은 하기 상세한 설명에 부합하는 도면을 참조하여 더욱 잘 이해되는 것과 같이 쉽게 얻어질 것이다.
도 1은 0.01 M HCl 하에서의 제조 실시예에 기술된 20 mg 및 60 mg 정제의 비교 용해 프로파일을 나타낸다(실시예 1 참조).
도 2는 물 내에서의 제조 실시예에 기술된 20 mg 및 60 mg 정제의 비교 용해 프로파일을 나타낸다(실시예 1 참조).
도 3은 pH 4.5 매질 하에서의 제조 실시예에 기술된 20 mg 및 60 mg 정제의 비교 용해 프로파일을 나타낸다(실시예 1 참조).
도 4는 pH 6.8 매질 하에서의 제조 실시예에 기술된 20 mg 및 60 mg 정제의 비교 용해 프로파일을 나타낸다(실시예 1 참조).
발명의 상세한 설명
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기법 및 과학적 용어는 생화학, 화학, 약학, 및 의과학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에 기재되는 것과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질은 본 명세서에 기술되는 적절한 방법 및 물질과 함께 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 언급되는 모든 간행물, 특허출원, 특허, 및 다른 참고 문헌들은 그 전체로서 참조로서 통합된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 본 설명이 조절할 것이다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 다른 언급이 없는 한, 제한하고자 한 것은 아니다.
본 발명은 활성 성분 및 방출 제어 중합체(바인더) 사이의 총 비율의 감소에도 불구하고, 미국특허 제5,478,572호에 개시된 게피론의 저용량 서방형에 대해 필적할 만한 (1-PP, 3'-OH 게피론, 및 게피론에 대한) 용해 프로파일 및 생물학적 동등성을 갖는, 게피론의 고용량 서방형을 얻을 수 있다는 발명자의 발견에 부분적으로 근거한 것이다.
서방성 약물형(특히 게피론)은 속방형에 비하여 여러 이점을 제공한다. 서방성 제형은 24 시간 동안 한 번만 복용해도 되기 때문에 환자 순응도가 더 좋다. 따라서, ER 제형이 투여되었을 경우 혈중 농도 수준이 바람직하지 않게 변화되지 않는데, 즉 원하지 않는 부작용의 발생과 관련된 높은 초기 약물 수준이 나타나지 않고, 뿐만 아니라 치료 수준 이하의 약물 수준으로 신속히 떨어지지 않는다. 또한, 게피론의 경우, 서서히 시간에 따라 방출되기 때문에 1-PP 수준이 만족스런 수준으로 유지되어, 이 대사체로부터 일어나는 현저한 복잡성을 피할 수 있다.
일반적인 구체예에서, 본 발명은
(1) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약 14 내지 약 25 중량%의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체;
(2) 약 70 내지 약 85 중량%의 약학적으로 허용가능한 셀룰로오스 중합체 매트릭스; 및
(3) 적절한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는 경구 서방성 게피론 제형으로서, 상기 제형으로부터 게피론의 방출 속도가 약 90 내지 약 95%의 게피론 흡수를 얻는데 약 18 내지 24시간이 요구되는 것인 제형을 제조하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는
(a) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염으로서, 약 14.0 내지 약 24.4 중량%(바람직하게는, 약 15.5 내지 약 18.7 중량%)의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체,
(b) 약 70.5 내지 약 82.1 중량%의 약 15,000 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
(c) 0 내지 약 1 중량%(바람직하게는 0 내지 약 0.3 중량%)의 산화철,
(d) 약 8.0 내지 약 16.7 중량%의 미세결정 셀룰로오스,
(e) 약 0.39 내지 약 0.47 중량%(바람직하게는 약 0.42 내지 약 0.47 중량%)의 콜로이드 실리카, 및
(f) 약 0.29 내지 약 1.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 게피론의 서방성 경구 제형이다.
상기한 구체예는 각각의 성분으로 특정 화합물의 용어를 정의하였지만, 본 발명의 범위 내에서 이러한 성분들은 하기하는 각각으로 또는 다양한 조합으로 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다. 하기하는 각각의 성분에서, 언급되는 중량 퍼센트는 각각의 성분의 총 농도를 반영한 것임을 이해하여야 할 것이다. 예를 들어, 정의한 성분 군의 범위 내에 있는 화합물의 혼합물이 있다면, 언급된 중량 퍼센트는 화합물의 혼합물의 총량을 반영한 것이다.
성분(a):
바람직한 구체예에서, 성분(a)은 약 14.0 내지 약 24.4 중량%, 더욱 바람직하게는 약 15.5 내지 약 18.7 중량%로 서방성 경구 제형 내에 존재한다. 성분(a)가 게피론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것이 특히 바람직하다.
생체 내에서, 게피론은 대사되어 주 약학적 활성 대사체: 1-(2-피리미디닐)피페라진(1-PP) 및 3'-OH 게피론(D.S. Robinson et al, Clinical Therapeutics, pp. 1618-1633 (2003))이 생성된다. 역시 생리활성을 가질 수 있는 두 가지 추가 대사체가 생체 내에서 역시 형성된다: 5-OH 게피론 및 3',5-디히드록시 게피론.
인간에서, 1-PP, 일반적인 아자피론 대사체의 방출은 현기증, 구토, 두통 및 졸음을 포함한 부작용을 발생시키는 것으로 생각된다. 또한 1-PP는 시냅스전 α-2 아드레날린 수용체 길항제이고, 전임상시험에서 항우울-유사 성질을 보이지 않는 것으로 보고되었다(D.S. Robinson et al, Clinical Therapeutics, pp. 1618-1633 (2003)). 반대로, 생리활성 대사체(특히 3'-OH 게피론)는 5-HT1A 수용체에 대한 현저한 결합력을 갖는다. 3'-OH 게피론은 해마 내의 시냅스후 수용체에서 완전한 작용성을 보이는데 비해 게피론은 부분적인 작용성을 보이는 것으로 알려졌음에도 불구하고, 3'-OH 게피론은 게피론과 동등한 양상으로 5-HT 신경전달을 변화시키는 것으로 알려졌다(D.S. Robinson et al, Clinical Therapeutics, pp. 1618-1633 (2003)).
상기한 측면에서, 본 발명의 구체예에서, 하나 이상의 생리활성 게피론 대사체, 3'-OH 게피론, 5-OH 게피론, 및 3',5-디히드록시 게피론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 게피론 대신 사용될 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 염 형태가 바람직하기는 하나, 게피론 또는 생리활성 게피론 대사체가 수화물 형태, 이성질체 형태 또는 혼합물, 또는 결정 형태일 수 있다는 것이 고려된다.
본 발명에서 투여에 적합한 약학적 화합물은 염산염일 수 있으나, 자유 염기 및 다른 약학적으로 허용가능한 염도 적절하다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 당해 분야 및 당업자에게 공지되어 있고, 더욱 자세한 사항은 S. M. Berge , et al . (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), 본 명세서에 참조로서 통합됨)에 나와있다. 본 발명에서 투여에 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 화합물 용액과 염산, 브롬산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 과염소산, 황산, 옥살산, 또는 말론산과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 산 용액을 혼합함으로써 생성가능하다. 화합물이 산기(acidic group), 예를 들어 카르복시산기를 포함하고 있는 경우, 본 발명은 이의 염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 및 칼슘염과 같은 비독성의 약학적으로 허용가능한 염이 고려된다.
다른 약학적으로 허용가능함 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 픽테이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트염 및 이의 유사체를 포함한다. 대표적인 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 이의 유사체를 포함한다. 또한 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 경우에는 아민기의 염을 포함한다. 아민기의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아랄킬기를 갖는 4급 암모늄염, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온을 포함할 수 있다.
성분 (b):
바람직한 구체예에서, 성분(b)은 약 70.5 내지 약 82.1 중량%로 서방성 경구 제형 내에 존재한다. 바람직하게는, 성분(b)은 방출-제어 중합체 및 바인더(지속성 물질로도 불림)인 약 15,000 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
경구 제제 및 제형에서, 중합체 셀룰로오스 매트릭스, 또는 지속성 물질의 사용이 바람직하다. 적절한 매트릭스는 약 15,000 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시알킬치환 알킬셀룰로오스를 포함한다. 사용가능한 히드록시메틸 프로필셀룰로오스(HPMC) 샘플의 예는 등급 K15M 및 K100M(즉, 각각 15,000 및 100,000 cps)를 포함한다.
HPMC는 본 발명에서 대체되거나(전체적으로 또는 부분적으로) 또는 첨가될 수 있는데, HPMC 매트릭스의 부분 또는 전체가 디칼슘 포스페이트 또는 락토오스로 대체될 수 있고, 각각은 일반적으로 용해 속도를 증가시킨다.
성분(b)의 바인더와 함께, 본 발명의 제제는 보조 결합 물질, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸타, 또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함할 수 있다. 적절한 충전재 또는 증량제(extender)의 예는 또한 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 락토오스, 소르비톨, 글리신, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, 나트륨 시트레이트 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 다른 적절한 바인더의 예는 키토산, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 아카시아, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 구체예에서, 게피론 대 바인더(게피론:바인더)의 비는 1:3.5 내지 1:14.5의 범위이다. 바람직하게는 바인더는 히드록시메틸 프로필셀룰로오스(HPMC)이다.
성분(c):
바람직한 구체예에서, 성분(c)은 0 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 0 내지 약 0.3 중량%로 서방성 경구 제형 내에 존재한다. 성분(c)은 어떠한 착색제도 가능하나, 착색제가 산화철인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 산화철은 적색 산화철, 황색 산화철, 또는 이들의 혼합물이다.
상기한 것에 대신하여 또는 첨가하여 사용될 수 있는 색소의 추가적인 예는 미국 식품의약품 안전청이 식용으로 승인한 FD&C 및 D&C 레이크, 티타늄 디옥사이드, 산화철, 천연 색소, 또는 염료 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
성분(d):
바람직한 구체예에서, 성분(d)은 약 8.0 내지 약 16.7 중량%로 서방성 경구 제형 내에 존재한다. 성분(d)은 어떠한 희석제 및/또는 압축 보조제도 가능하나, 희석제/압축 보조제가 미세결정 셀룰로오스인 것이 바람직하다.
추가적인 희석제는 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 점(germ) 오일, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸랄 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 게피론 대 희석제(게피론:희석제)의 비율은 1:3 내지 2.5:1의 범위이다. 바람직하게는, 상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스이다.
성분(e):
바람직한 구체예에서, 성분(e)은 약 0.39 내지 약 0.47 중량%, 바람직하게는 약 0.42 내지 약 0.47 중량%로 서방성 경구 제형 내에 존재한다. 성분(e)은 어떠한 유동화제도 가능하지만, 유동화제가 콜로이드 실리카(콜로이드 실리콘 디옥사이드)인 것이 바람직하다.
추가적인 유동화제는 옥수수 전분, 탈크, 또는 스테아르산, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
성분(f):
바람직한 구체예에서, 성분(f)은 약 0.29 내지 약 1.0 중량%로 서방성 경구 제형 내에 존재한다. 성분(f)은 어떠한 윤활제도 가능하지만, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 것이 바람직하다.
추가적인 윤활제는 셀룰로오스, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 소듐 라우릴 설페이트, 칼슘 스테아레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대체 성분:
서방성 경구 제형이 성분 (a) 내지 (f)와 함께, 다양한 추가적 성분들을 포함하는 것이 본 발명에서 고려된다. 상기한 내용 및 Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition(본 명세서에 참조로서 통합됨), 특히 이 중 파트 8, “약학적 제제 및 이의 제조”에 근거하여, 당업자들의 시계 내에서 상기한 바람직한 구체예에 새로운 화합물을 첨가하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 구체예에서, 서방성 경구 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어“약학적으로 허용가능한 담체”는 비독성, 비활성 고체, 반고형 또는 액상 충전재, 희석제, 캡슐화제 또는 제제 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 이미 상기하였고, 따라서, 본 발명의 이러한 태양에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 상기하지 않은 어떠한 충전재, 희석제, 캡슐화제 또는 제제 보조제도 가능한 것으로 이해되어야 할 것이다.
다른 구체예에서, 서방성 경구 제형은 하나 이상의 방출제, 코팅제, 감미제, 향신료 및 방향제, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
일차적으로 맛-은폐(masking) 및/또는 향-은폐에 사용되는 향신료는 바닐린, 소듐 시트레이트, 시트르산, 민트, 오렌지, 레몬 오일, 또는 다른 약학적으로 승인된 향신료 또는 맛 은폐제(tastemasking agent), 및 이들의 혼합물일 수 있다.
게피론의 고용량 서방형의 형태 및 물리적 상태
본 발명은 경구 투여에 적합한 서방성 경구 제형을 고려한다. 이러한 형태는 정제, 캡슐제, 캐플릿(caplet), 로젠지(lozenge), 분말, 서스펜젼, 시럽 및 이의 유사체를 포함한다. 바람직하게는, 렌즈형, 구형(즉 둥근형), 또는 캡슐형을 갖는 것을 포함하여 정제를 언급할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 게피론의 서방성 경구 제형은 정제이다. 바람직하게는, 상기 정제는 이의 표면적을 높여주고 이로부터 게피론의 방출을 향상시키는 난형을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 상기 정제는 양면이 볼록한 면 또는 평평한 면을 갖는 난형-직사각형을 갖는다.
게피론의 서방성 경구 제형이 난형-직사각형 형태를 갖는 정제인 경우, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께(양면이 볼록한 면) 또는 0.195±0.025 인치의 두께(평평한 면)를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예에서, 정제의 총 중량은 350 내지 450　mg, 바람직하게는 375 내지 425　mg, 더욱 바람직하게는 385 내지 410　mg의 범위이다. 또한, 본 발명의 문맥 내에서, 1회량 형태의 총 중량에 상응하는 상기 정제의 중량은 350 내지 450　mg, 바람직하게는 375 내지 425　mg, 더욱 바람직하게는 385 내지 410　mg의 범위이다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물(즉, 게피론의 서방성 경구 제형)은 1회량 당 약 55 내지 100 mg(바람직하게는 60 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 또는 80 mg)의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 사용하는 장용 코팅(enteric coating)을 포함하는, 공지된 방법 및 부형제를 사용하여 필요에 따라 정제가 코팅될 수 있다. 이러한 정제는 필요에 따라서 공지된 방법, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 사용에 의한 장용 코팅으로 제공될 수 있다. 이들은 선택적으로 조영제를 포함할 수 있고, 활성 성분만을 방출하는 조성물, 또는 바람직하게는 선택적으로 장관의 특정 부분에서 서방성으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용가능한 함유 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
유사하게, 첨가되는 부형제와 함께 또는 부형제 없이 활성 화합물을 포함하는 캡슐, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 공지된 방법으로 제조가능하고, 필요에 따라, 공지된 방법으로 장용 코팅으로 제공될 수 있다. 캡슐의 내용물은 공지된 방법을 사용하여 제제화되어, 활성 화합물의 지속 방출을 가져다줄 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 일반적으로 사용되는 바와 같이, 불활성 물질 이외의 추가적인 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로오스와 같은 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 버퍼 물질을 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 조영제를 포함할 수 있고, 활성 성분만을 방출하는 조성물, 또는 바람직하게는 선택적으로 장관의 특정 부분에서 서방성으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용가능한 함유 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
유사한 형태의 고체 조성물이 락토오스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유사체와 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전재로 사용될 수 있다.
치료 방법:
게피론은 염산 게피론(또는 이의 생리활성 대사체), 셀룰로오스 중합체 매트릭스 및 적절한 양의 약학적 부형제를 포함하는 1일 1회 서방성 제형으로 경구 투여가능하다. 생성된 게피론 제제는 90 내지 95%의 활성 물질을 방출하는데 약 19 내지 약 24시간이 요구되는 경구 물질을 생산한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 본 적용에서 기술한 것과 같이 효과적인 양의 게피론의 서방성 경구 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안 장애와 함께 또는 불안 장애 없이 주요(일차적 또는 일반적) 우울증을 앓고 있는 것으로 진단된 환자의 치료방법이다.
이러한 구체예에서, 치료가 필요한 환자(바람직하게는 인간, 그러나 모든 포유류를 포괄)는 특정 우울 상태로 고통받고 있는 것으로 일차적으로 진단된 자이다. 환자 평가를 위한, 불안 및 우울증의 진단 방법 등을 당업자는 DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000; Depressive Disorders: 369-428, and Anxiety Disorders: 429-484)이라 부른다.
지금까지, 본 발명의 게피론 서방성 조성물 및 제형은 포유류, 바람직하게는 인간 환자에게 게피론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 항우울 및/또는 불안증에 효과적인 양으로 전달하기 위해서 고안되었다.
본 명세서에 사용된 “효과적인” 양은 약 0.01 내지 40 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.05 내지 20 mg/kg 체중/일, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/kg 체중/일을 나타낸다. 특정 중추신경계 질병에서, 15 내지 90 mg/일, 바람직하게는 30-60 mg/일이 추천된다. 미국특허 제4,771,053호 및 미국특허 제5,478,572호 참조. 혹은, 효과적인 양 또는 전달 시스템은 약 1 ng/ml 내지 약 20 ng/ml, 바람직하게는 약 1 ng/ml 내지 약 5 ng/ml의 혈중 농도를 가져와야 한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 게피론의 서방성 경구 제형은
(a) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염으로서, 약 14.0 내지 약 24.4　중량%(바람직하게는, 약 15.5 내지 약 18.7 중량%)의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체,
(b) 약 70.5 내지 약 82.1 중량%의 약 15,000 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
(c) 0 내지 약 1　중량%(바람직하게는 0 내지 약 0.3 중량%)의 산화철,
(d) 약 8.0 내지 약 16.7　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
(e) 약 0.39 내지 약 0.47　중량%(바람직하게는 약 0.42 내지 약 0.47 중량%)의 콜로이드 실리카, 및
(f) 약 0.29 내지 약 1.0　중량%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함한다.
상기한 바와 같이, 게피론의 서방성 경구 제형 내의 게피론은 3'-OH 게피론, 3',5-디히드록시 게피론, 및 5-OH 게피론으로 구성된 군으로부터 선택된 생리활성 게피론 대사체를 또한 포함한다. 상기 방법은 이러한 화합물의 어느 것도 사용가능하다. 그러나, 이러한 대사체의 조합, 또는 다른 활성 또는 비활성 성분과 대사체와의 조합 역시 고려된다.
본 발명은 또한 환자에게 효과적인 양의 게피론 또는 3'-OH 게피론, 3',5-디히드록시 게피론, 및 5-OH 게피론과 같은 생리활성 게피론 대사체를 투여함으로써, 이러한 치료가 필요한 환자(바람직하게는 인간, 그러나 모든 포유류를 포괄)의 우울증, 불안, 또는 심리적 질병을 개선하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된, 게피론 또는 생리활성 게피론 대사체의 투여는 화합물의 활성염 형태, 수화물 형태, 이성질체 형태 또는 혼합물, 또는 결정 형태의 어떠한 것을 투여하는 단계도 포함한다.
또한 우울증 및/또는 불안 치료를 위한 조합 치료법으로 하나 이상의 항우울제 또는 항불안제와 함께 게피론의 서방성 경구 제형을 투여하는(연속적 또는 동시적으로) 방법은 본 발명의 범위 내이다.
제조 방법:
본 발명의 게피론의 서방성 경구 제형은 하기 방법으로 제조가능하다: (i) 성분 (a) 내지 (f)의 전부 또는 일부의 혼합 단계, (ii) 상기 혼합물을 블렌딩하는 단계, (iii) 성분 (a) 내지 (f)의 일부 또는 나머지를 첨가하는 단계, (iv) 상기 혼합물을 블렌딩하는 단계(단계(iii) 동안 나머지(존재하는 경우)가 첨가되는 경우), (v) 슬러깅하는 단계, (vi) 분쇄하는 단계, (vii) 윤활제의 나머지를 첨가하는 단계(성분 (f); 단계(i) 및 단계(iv) 동안 일부가 남아있는 경우), (viii) 상기 혼합물을 블렌딩하는 단계; (ix) 최종적으로 완성된 정제 블렌드를 압축하는 단계.
물론 상기한 단계들은 재배열 또는 치환이 상기한 방법에 의해 생성되는 제형의 약학적 효능을 실질적으로 변화시키지 않는 한, 재배열되거나 또는 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 면에서, 당업자들은 Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition (참조로서 본 명세서에 통합됨), 예를 들어 이 중 파트 8, “약학적 제제 및 이의 제조”를 참조할 수 있다.
또한, 당업자들은 상기한 방법으로 생성된 게피론의 서방성 경구 제형 생성물의 적절한 예로 제공되는 미국특허 제4,423,049호 및 제5,478,572호(참조로서 본 명세서에 통합됨)에서 기술된 공정 방법을 참조할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 하기 방법이 본 발명의 게피론의 서방성 경구 제형을 제조하는데 사용된다:
i) 성분 (a)의 전부, 성분 (c)의 전부, 성분 (e)의 전부, 및 성분 (b)의 총 농도의 20%를 혼합하는 단계;
ii) 단계(i)로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계;
iii) 단계(ii)로부터의 블렌드에 성분 (d)의 전부, 성분 (f)의 총 농도의 1/2, 및 성분 (b)의 총 농도의 나머지 80%를 첨가하는 단계;
iv) 단계(iii)으로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계;
v) 단계(iv)로부터의 블렌드를 슬러깅하는 단계;
vi) 단계(v)로부터의 슬러그를 분쇄하는 단계;
vii) 성분 (f)의 나머지 50%를 단계(vi)으로부터의 분쇄된 슬러그에 첨가하는 단계;
viii) 단계(vii)로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계;
ix) 단계(viii)로부터의 블렌드를 최종의 소정의 형태로 압축하는 단계.
일반적으로, 생성된 블렌드는 단계(ix)에서 정제 또는 마이크로펠렛으로 압축된다. 마이크로펠렛이 생성되는 경우, 이들은 일반적인 코팅 보조제로 선택적으로 코팅되고, 그 후 타정되거나 또는 캡슐에 채워진다.
장용 코팅이 필요한 경우에는, 이러한 코팅이 일반적으로 단계(ix)에 이어서 이루어지게 된다.
상기한 제조 방법 각각이 산업적 적용 규모로 규모가 커질 수 있고, 개별 제형의 제조 방법에 제한이 없는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한 변형이 상기한 허용 한도를 넘어서 최종 생성물의 조성물을 변화시키거나 최종 생성물의 생리적 효능을 변화시키지 않는 한, 각 단계의 변형(각각 또는 함께)이 본 발명 게피론의 서방성 경구 제형의 생산을 촉진하기 위해 이루어질 수 있음이 고려된다.
본 발명의 상기 설명은 이의 제조 및 사용의 기법 및 방법을 제공하여, 당업자 누구라도 같은 방법으로 제조 및 사용 가능한데, 이러한 가능성은 특히 본래의 설명의 일부를 구성하는, 첨부되는 청구항의 주제를 위해 제공된다.
상기에서 사용된, 어구 “구성된 군으로부터 선택된”“로부터 선택된”및 이와 유사한 것은 특정 물질의 혼합물을 포함한다.
수적 한정 또는 범위가 본 명세서에서 사용되는 경우, 종점이 포함된다. 또한 명백히 제외되지 않는 한, 수적 한정 또는 범위 내의 모든 값 및 하위범위가 특히 포함된다. 이러한 면에서, 용어 “약”이 상술되는 경우에, 이러한 용어는 상술된 값 및 상술된 값의 1% 이내의 값(“약”이 상한 또는 하한을 정의하느냐에 따라 위 또는 아래), 바람직하게는 상술된 값의 0.5% 이내의 값을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
상기 설명은 당업자가 본 발명의 제조 및 사용을 가능하게 해주고, 특정 적용 및 이의 필요의 정황에서 제공된다. 바람직한 구체예의 다양한 변형이 당업자들에게 쉽게 명백해질 것이고, 본 명세서에 정의된 일반적 원칙들이 본 발명의 진의 및 범위를 벗어나지 않고 다른 구체예 및 적용에 사용될 것이다. 따라서, 본 발명은 제시한 구체예로 제한하고자 한 것이 아니고, 본 명세서에 개시된 원리 및 특징과 부합되는 최대 범위에 따른 것이다.
일반적으로 설명된 본 발명과 함께, 특정 구체적 실시예를 참조하여 더욱 이해를 얻을 수 있는데, 이는 설명을 위한 목적으로 본 명세서에서 제공되고, 다른 언급이 없는 한 제한하고자 하는 의도가 아니다.
제조 실시예
상기 및 미국특허 제5,478,572호에서 기술된 방법에 따라, 게피론의 서방성 경구 제형의 정제 형태를 제조하였다. 일반적으로, 이러한 과정은 (i) 염산 게피론 전부, 착색제 전부, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 전부, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 총 중량의 20%를 혼합하는 단계; (ii) 단계(i)로부터의 혼합물을 15분간 블렌딩하고, 이어서 Fitzmill #0020 plate를 사용하여 디럼핑(delumping)하는 단계; (iii) 단계(ii)로부터의 블렌드에 미세결정 셀룰로오스 전부, 마그네슘 스테아레이트 총 중량의 50%, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 총 중량의 나머지 80%를 첨가하는 단계; (iv) 단계(iii)으로부터의 혼합물을 28분간 블렌딩하는 단계; (v) 단계(iv)로부터의 블렌드를 로터리 정제 압축기를 사용하여 슬러깅하는 단계; (vi) 단계(v)로부터의 슬러그를 Fitzmill #0093 plate를 사용하여 분쇄하는 단계; (vii) 단계(vi)으로부터의 분쇄된 슬러그에 마그네슘 스테아레이트의 나머지 50%를 첨가하는 단계; (viii) 단계(vii)로부터의 혼합물을 7 분간 윤활/블렌딩하는 단계; 및 (ix) 단계(viii)로부터의 블렌드를 최종의 소정의 정제 형태로 압축하는 단계를 수반한다.
이러한 방법으로 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태의 정제가 얻어진다. 0.050 인치(12.70 mm)의 컵 깊이를 갖는 정제의 전체 크기는 0.405 인치(102.87 mm) 곱하기 0.338 인치(85.85 m)이다. 정제 중량 및 성분량/유닛은 하기 표 1에 나타낸다:
유닛 당 양(mg)
성분 기능 20 mg 정제 40 mg 정제 60 mg 정제 80mg 정제
게피론 HCl 활성 성분 20.0(18.1)1 40.0(36.2)1 60.0(54.3)1 80.0(72.4)1
콜로이드 실리콘 디옥사이드 유동화제 1.6 1.6 1.6 1.6
황색 산화철 착색제 0.4 0.08 1.2 1.0
적색 산화철 착색제 2.5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 방출 제어 중합체 & 바인더 290.0 290.0 290.0 290.0
미세결정 셀룰로오스 희석제 & 압축 보조제 61.8 52.12 31.0 33.7
마그네슘 스테아레이트 윤활제 1.2 1.2 1.2 1.2
총 정제 중량 375.0 385.0 385.0 410.0
1 자유 염기 함량을 나타냄
실시예 1: 60- mg 제제 대 20- mg 제제의 용해 프로파일
모든 SUPAC-MR 용해 매질 내에서 20 mg 및 60 mg 정제의 용해 프로파일을 하기 표 2에 나타낸다.
시간(hours)
매질 강도 1 2 4 8 10 12 14 16 18 20
0.01M HCl 20 mg 20.2 30.4 45.1 64.7 71.8 77.8 82.8 86.9 90.5 93.4
0.01M HCl 60 mg 22.0 32.8 48.2 68.6 76.0 82.0 87.1 91.2 94.5 97.3
물 20 mg 19.8 29.8 44.0 63.1 70.1 76.0 80.9 85.0 88.4 91.3
물 60 mg 21.9 32.7 48.2 68.6 75.8 81.7 86.6 90.5 93.7 96.2
pH=4.5 20 mg 17.7 26.6 39.5 57.2 63.8 69.4 74.3 78.6 82.3 85.6
pH=4.5 60 mg 20.2 30.0 43.8 62.2 68.8 74.3 79.1 83.1 86.5 89.4
pH=6.8 20 mg 15.9 24.1 36.4 53.7 60.5 66.4 71.5 76.1 80.2 83.8
pH=6.8 60 mg 17.5 26.4 39.6 57.6 64.4 70.2 75.1 79.5 83.3 86.6
상기 결과는 도 1-4에서 그래프로 나타낸다.
비교 용해 프로파일의 f1 및 f2 계산(표 3 참조)은 모든 4개의 매질 내의 정제 사이의 동등성을 나타낸다.
매질 F11 F21
0.01M HCl 5.2 71.2
물 6.7 66.1
pH=4.5 6.8 70.1
pH=6.8 5.3 76.3
기준2 0-15 50-100
1F1 및 F2는 배치(batch) 내의 결과 분포의 통찰 및/또는 측량을 제공한다. 2기준은 허용가능한 F1 및 F2의 수치 범위와 상응한다.
실시예 2: 80- mg 제제 대 20- mg 제제의 생물학적 동등성
지금까지, 서방성 게피론 정제의 효능 및 약물 속도론 데이타는 20-mg 서방성 게피론 정제(상기한 제조 실시예에서 기술한 것과 비슷함)의 일회 또는 연속 투여에 의해 일차적으로 얻어져 왔다. 따라서, 연속 20-mg 서방성 게피론 정제에 대한 40-mg(결과 나타내지 않음) 및 80-mg 서방성 게피론 정제(상기 제조 실시예에서 언급한 것과 같음)의 생물학적 동등성을 증명하기 위한 연구가 이루어졌다.
이러한 목적으로, 개방형(open label), 랜덤화, 4차 교차, 1회 요법 시험 계획이 다른 처치 사이에 1주일의 휴약기를 두고 사용되었다. 각 시험기간 동안, 피험자를 오전부터 게피론 투여 후 36시간까지 입원시켰다. 퇴원 후, 혈액 샘플 수집이 투여 후 48, 60, 및 72 시간에 이루어졌다. 시험기간 동안, 게피론을 32명의 피험자(평균 나이 30.9±6.3세; 평균 체중 73.8±8.3 kg; 평균 키 178.1±5.6; 및 평균 BMI 23.3±2.3 kg/m2 )에게 40 mg 또는 80 mg을 1회 경구 요법으로 투여하였다. 이러한 목적으로, 하기 처치가 랜덤한 순서로 이루어졌다(정제 제제는 상기 제조 실시예 참조):
A)1 x 40-mg 서방성 게피론 정제 (결과 나타내지 않음);
B)2 x 20-mg 서방성 게피론 정제 (결과 나타내지 않음);
C)1 x 80-mg 서방성 게피론 정제;
D)4 x 20-mg 서방성 게피론 정제.
각 처치 후에, 게피론, 1-PP, 및 3'-OH 게피론의 약물 속도론 측정을 위해 혈액 샘플을 72시간 동안 일정한 간격으로 피험자로부터 채취하였다.
4개의 20-mg 서방성 게피론 정제에 대한 하나의 80-mg 서방성 게피론 정제의 생물학적 동등성을 결정하기 위하여, 하기 약물 속도론적 파라미터를 각 피험자 및 처치마다 계산하였다:
- tmax (TMAX)
Cmax가 나타나는 실제 시간.
- Cmax (CMAX)
1회 투여 후 측정된 최대 혈중 농도.
- dn-Cmax (DCMAX)
용량-표준화 Cmax는 Cmax/용량으로 계산하였다.
- λZ (LZ) 및 t1 /2 (THALF)
농도-대-시간 커브의 말단 대수-선형기의 기울기(β)가 선형 회귀법으로 측정되었다. Ci≥LOQ인 마지막 3개의 (Ci, ti) 데이터 쌍으로 시작하여, 데이터가 하기식에 맞아야 한다(Cinterc는 0 시간에서 농도 축으로 인터셉트 된다):
logθCi = logθCinterc - βti
한 시점에서 이전의 데이터 값 하나를 첨가하고 회귀식에 맞추는 과정이 tmax에서 나타나는 Cmax에 도달할 때까지 계속된다. 말단 대수-선형 부분은 그 후 회귀 분석에서 최소 평균 제곱 오차(MSE) 용어를 만드는 데이터에 의해 정의된다. 말단 소실 속도 상수(λZ)는 이로부터 소실 반감기(t1 /2)가 logθ2/λZ에 의해 계산되는 -β로 정의된다. 소실기에서 LOQ 미만의 농도는 무시된다.
- AUC0 - tlast (AUCT)
0 내지 tlast의 AUC(AUC0 - tlast)는 선형 사다리꼴 규칙에 의해 계산되는데, tlast는 피험자에서 측정가능한 농도를 갖는 최종 시점을 나타낸다.
- dn-AUC0 - tlast (DUCT)
용량-표준화 AUC0 - tlast는 AUC0 - tlast/용량으로 계산하였다.
- AUC0 -∞(AUC)
0 내지 무한대의 AUC를 AUC0 -∞= AUC0 - tlast + AUCtlast -∞로 계산하였다. AUC0 - tlast는 상기를 참조하고, AUCtlast -∞= Ctlast/λZ인데, Ctlast는 λZ가 계산된 회귀선을 사용하여 tlast에 해당하는 농도이다.
- dn-AUC0 -∞(DAUC)
용량-표준화 AUC0 -∞는 AUC0 -∞/용량으로 계산하였다.
- CLapp (CLAPP)
f·용량/AUC0 -∞과 동일한 용량의 1회 경구 복용 후의 실제 총 혈중 클리어런스(CL)(f는 경구 제제의 부분적 절대적 생체이용률을 나타냄). f는 경구 데이터만으로는 계산될 수 없으므로, CL/F = 용량/ AUC0 -∞가 계산되고, “겉보기 클리어런스”(CLapp)라고 부른다. 게피론의 투여량은 자유 염기로 표현된다. 게피론의 자유 염기의 양은 1-PP 및 3'-OH 게피론 대사체의 CLapp 계산에도 사용된다.
- wn-CLapp (WCLAPP)
중량-표준화 CLapp는 CLapp를 체중(kg)으로 나누어 계산하였다.
- Vz , app (VZAPP)
1회 경구 복용 후 말단기 동안 분포의 겉보기 부피가 Vz , app = CLapp/λZ로 정의된다.
- wn-Vz , app (WVZAPP)
중량-표준화 Vz , app는 Vz , app를 체중(kg)으로 나누어 계산하였다.
dn-Cmax, dn-AUC0 -∞ , 및 dn-AUC0 - tlast에서, 0.80-1.25가 허용가능한 범위로서 사용되었다. 제제는 90%의 신뢰 범위가 전체적으로 허용가능한 범위 내에 포함되는 경우에, 시험된 파라미터에 있어서 생물학적으로 동등함을 나타냈다. 이것이 게피론, 1-PP 및 3'-OH 게피론에 대해 이루어졌다. 다른 모든 약물속도론적 파라미터에 대해, 고전적 가설 시험이 생물학적 동등성 시험과 마찬가지로 logθ-변환 값에서 같은 ANOVA 모델을 사용하여 수행되었다.
이하 평균(표준 편차) 약물속도론 파라미터를 게피론, 1-PP, 및 3'-OH 게피론에 대하여 계산하였다(표 4 참조):
게피론(n=32) 1-PP(n=32) 3'-OH 게피론(n=32)
파라미터 유닛 1x80 mg 4x20 mg 1x80 mg 4x20 mg 1x80 mg 4x20 mg
Cmax (ng/mL) 11.2 (5.36) 10.2 (7.05) 14.2 (10.0) 13.1 (7.05) 26.9 (7.24) 25.1 (6.99)
dn-Cmax (ng/mL/mg) 0.140 (0.067) 0.128 (0.088) 0.178 (0.125) 0.164 (0.088) 0.337 (0.091) 0.314 (0.087)
tmax 1 (h) 5.5 (2.0- 12.0) 6.0 (0.5- 12.0) 5.0 (3.0- 18.0) 6.0 (2.0- 12.0) 6.0 (4.0- 12.0) 8.0 (4.0- 12.0)
AUC0 - tlast (ng.h/mL) 151 (69.2) 149 (89.8) 250 (214) 260 (200) 551 (170) 557 (181)
dn-AUC0 - tlast (ng.h/mL/mg) 1.89 (0.865) 1.86 (1.12) 3.12 (2.67) 3.25 (2.50) 6.89 (2.13) 6.96 (2.27)
AUC0 -∞ (ng.h/mL) 158 (73.4) 155 (88.1) 259 (213) 268 (202) 558 (170) 562 (183)
dn-AUC0 -∞ (ng.h/mL/mg) 1.98 (0.917) 1.94 (1.10) 3.24 (2.66) 3.35 (2.52) 6.97 (2.13) 7.03 (2.29)
t1 /2 (h) 7.93 (8.26) 8.22 (9.12) 9.43 (6.06) 7.41 (3.34) 8.14 (3.30) 7.40 (2.13)
CLapp (L/h) 692 (804) 625 (386) 417 (249) 396 (242) 146 (61.7) 144 (53.9)
wn-CLapp (L/h/kg) 9.70 (12.7) 8.61 (5.95) 5.73 (3.78) 5.41 (3.54) 2.01 (0.971) 1.98 (0.836)
Vz , app (L) 6416 (6156) 7334 (9108) 5531 (4982) 4168 (3289) 1672 (806) 1437 (346)
wn-Vz , app (L/kg) 86.1 (80.8) 102 (137) 74.0 (62.1) 57.0 (44.7) 22.8 (11.0) 19.8 (5.92)
1중간 범위
게피론, 1-PP, 및 3'-OH 게피론의 평균 생물학적 동등성 시험에 관한 통계적 분석을 하기 표 5에 나타낸다.
게피론 비교: 1x80 mg(시험) 대 4x20 mg(대조)
파라미터 기하학적 평균 시험 제제 기하학적 평균 대조 제제 포인트 계산 시험/대조 90% 신뢰 범위 결론
dn-Cmax 0.123 0.105 1.17 1.02-1.33 결정불가
dn-AUC0 -∞ 1.71 1.68 1.02 0.89-1.16 생물학적 동등
dn-AUC0 - tlast 1.63 1.59 1.03 0.90-1.18 생물학적 동등
1-PP 비교: 1x80 mg(시험) 대 4x20 mg(대조)
파라미터 기하학적 평균 시험 제제 기하학적 평균 대조 제제 포인트 계산 시험/대조 90% 신뢰 범위 결론
dn-Cmax 0.151 0.146 1.03 0.94-1.13 결정불가
dn-AUC0 -∞ 2.60 2.74 0.95 0.87-1.04 생물학적 동등
dn-AUC0 - tlast 2.47 2.62 0.94 0.86-1.03 생물학적 동등
3'-OH 게피론 비교: 1x80 mg(시험) 대 4x20 mg(대조)
파라미터 기하학적 평균 시험 제제 기하학적 평균 대조 제제 포인트 계산 시험/대조 90% 신뢰 범위 결론
dn-Cmax 0.325 0.303 1.07 0.98-1.18 생물학적 동등
dn-AUC0 -∞ 6.62 6.67 0.99 0.90-1.09 생물학적 동등
dn-AUC0 - tlast 6.54 6.61 0.99 0.90-1.09 생물학적 동등
표 5에서 볼 수 있듯이, 모든 화합물의 1 x 80 mg 정제는 dn-AUC에 대하여 4개의 20 mg 정제와 평균적으로 생물학적으로 동등함을 나타냈다. 이는 또한 1-PP 및 3'-OH 게피론의 dn-Cmax의 경우도 마찬가지이다. 게피론에서 dn-Cmax의 경우는 확정할 수 없는 결과가 나타났다.
대조 및 시험 처치의 기하학적 평균 비의 포인트 추정이 허용가능한 범위인 0.80 - 1.25 내에 놓인다는 사실에도 불구하고, 평균 생물학적 동등성 시험이 게피론에서 어떤 경우에는 확정할 수 없는 결론을 가져온다. 따라서, 보충적 증거로서, 모집단 접근법을 사용하는 추가적 통계적 분석이 수행되었다. 결과를 표 6에 나타낸다.
ST 2: 로그(loge) 변동 파라미터에 근거한 시험 처치의 총 샘플 변동 (즉, 피험자 변동 내 및 사이의 합)
SR 2: 로그 변동 파라미터에 근거한 대조 처치의 총 샘플 변동 (즉, 피험자 변동 내 및 사이의 합)
Sd 2: 피험자 내 차이의 샘플 변동
θ1, (0.50): θ1의 생물학적 동등성 기준의 50% 변위치(θ1의 중간값)
θ1 (0.95): θ1의 생물학적 동등성 기준의 95% 변위치(θ1의 95% 신뢰 범위의 상한)
모든 분석에서 SR 2 > σT0 2 (= 0.22 = 0.04)이므로, 참조-스케일 방법이 사용 가능하다.
게피론 비교: 1x80 mg(시험) 대 4x20 mg(대조)
파라미터 ST 2 SR 2 Sd 2 θ1(0.50) θ1(0.95) 결론*)
dn-Cmax 0.3318 0.3755 0.2699 -0.033 0.401 생물학적 동등
dn-AUC0 -∞ 0.4063 0.3114 0.2747 0.268 0.876 생물학적 동등
dn-AUC0 - tlast 0.4154 0.3449 0.3233 0.193 0.768 생물학적 동등
1-PP 비교: 1x80 mg(시험) 대 4x20 mg(대조)
파라미터 ST 2 SR 2 Sd 2 θ1(0.50) θ1(0.50) 결론*)
dn-Cmax 0.2467 0.2435 0.0763 0.018 0.269 생물학적 동등
dn-AUC0 -∞ 0.4128 0.4108 0.0883 0.007 0.253 생물학적 동등
dn-AUC0 - tlast 0.4338 0.4383 0.0935 -0.007 0.251 생물학적 동등
3'-OH 게피론 비교: 1x80 mg(시험) 대 4x20 mg(대조)
파라미터 ST 2 SR 2 Sd 2 θ1(0.50) θ1(0.50) 결론*)
dn-Cmax 0.0684 0.0648 0.1069 0.108 0.632 생물학적 동등
dn-AUC0 -∞ 0.1132 0.1054 0.1333 0.078 0.710 생물학적 동등
dn-AUC0 - tlast 0.1137 0.1058 0.1360 0.077 0.714 생물학적 동등
*)θ1 (0.95) ≤θp(1.745)인 경우 생물학적 동등
모집단 접근방식으로 얻어진 결과는 하나의 80-mg 게피론 서방성 정제 및 4개의 20 mg 게피론 서방성 정제와 관련하여, 게피론, 1-PP 및 3'-OH 게피론의 Cmax, AUC0-∞, 및 AUC0 - tlast의 생물학적 동등성을 나타낸다(동일한 것이 하나의 40-mg 게피론 서방성 정제 및 2개의 20 mg 게피론 서방성 정제에서 관찰되었다). 게피론 또는 이의 대사체에 대한 40 mg 정제 및 80 mg 정제 사이의 비교가 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않음이 또한 측정되었다. 이러한 결과는 40-80 mg 용량 범위에서 게피론의 용량 비례성을 나타낸다.
본 발명에 대한 다수의 변형 및 변동이 상기 교시한 바로부터 가능하다. 따라서, 하기 청구항의 범위 내에서, 본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한 본 발명이 실시될 수 있다고 이해되어야 할 것이다.

Claims (93)

  1. (a) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약 14 내지 약 25　중량%의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체;
    (b) 약 70 내지 약 85　중량%의 약학적으로 허용가능한 셀룰로오스 중합체 매트릭스; 및
    (c) 적절한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물로서, 제형으로부터 게피론의 방출 속도가 약 90 내지 약 95%의 게피론 흡수를 얻는데 약 18 내지 약 24시간이 요구되는 것인 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (c)가 착색제, 미세결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리카 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더욱 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, (b)가 약 15,000 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, (a)의 농도가 약 15.5 내지 약 18.7 중량%의 범위인 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, (a)가 게피론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, (a)가 게피론의 생리활성 대사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 게피론의 생리활성 대사체가 3'-OH 게피론, 3',5-디히드록시 게피론, 및 5-OH 게피론으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 효과적인 양의 제1항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 정제 형태인 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 350 내지 450 mg의 범위인 것인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 정제 내의 (a)의 중량이 60 내지 80 mg의 범위인 것인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 정제가 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 정제가 평평한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 정제가 0.195±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400± 0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  19. 효과적인 양의 제12항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위인 것인 방법.
  23. (a) 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 약 14.0 내지 약 24.4　중량%의 게피론, 또는 이의 생리활성 대사체,
    (b) 70.5 내지 82.1　중량%의 약 15,000 내지 약 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
    (c) 0 내지 약 1　중량%의 착색제,
    (d) 약 8.0 내지 약 16.7　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
    (e) 약 0.39 내지 약 0.47　중량%의 콜로이드 실리카, 및
    (f) 약 0.29 내지 약 1.0　중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, (a)가 약 15.5 내지 약 18.7 중량%의 범위인 것인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, (a)가 자유 염기로서, 게피론인 것인 조성물.
  26. 제23항에 있어서, (a)가 게피론의 약학적으로 허용가능한 염 형태인 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 게피론의 약학적으로 허용가능한 염 형태가 염산 게피론인 것인 조성물.
  28. 제23항에 있어서, (a)가 게피론의 생리활성 대사체 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염인 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 게피론의 생리활성 대사체가 3'-OH 게피론, 3',5-디히드록시 게피론, 및 5-OH 게피론으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  30. 제23항에 있어서, (c)가 0 내지 약 0.3 중량%의 범위인 것인 조성물.
  31. 제23항에 있어서, (c)가 하나 이상의 산화철인 것인 조성물.
  32. 제23항에 있어서, (e)가 약 0.42 내지 약 0.47　중량%의 범위인 것인 조성물.
  33. 효과적인 양의 제23항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위 인 것인 방법.
  37. 제23항에 있어서, 상기 조성물이 정제 형태인 것인 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 350 내지 450 mg의 범위인 것인 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 정제 내의 (a)의 중량이 60 내지 80 mg의 범위인 것
    인 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 상기 정제가 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  42. 제37항에 있어서, 상기 정제가 평평한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 정제가 0.195±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400± 0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  44. 효과적인 양의 제37항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  47. 제44항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위인 것인 방법.
  48. (i) 성분 (a) 내지 (f)의 전부 또는 일부를 혼합하는 단계,
    (ii) 단계(i)에서 얻어진 혼합물을 블렌딩하는 단계,
    (iii) 성분 (a) 내지 (f)의 일부 또는 나머지를 첨가하는 단계,
    (iv) 단계(iii) 동안 어떠한 성분이 첨가되는 경우, 단계(iii)에서 얻어진 혼합물을 블렌딩하는 단계,
    (v) 단계(iv)로부터의 블렌드를 슬러깅하는 단계,
    (vi) 단계(v)에서 얻어진 슬러그를 분쇄하는 단계,
    (vii) 단계(i) 및 단계(iv) 동안 남아있는 부분이 있는 경우, 성분 (f)의 나 머지를 첨가하는 단계,
    (viii) 단계(vii)로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계,
    (ix) 단계(viii)로부터의 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는 제37항의 정제의 제조 방법.
  49. i) 성분 (a)의 전부, 성분 (c)의 전부, 성분 (e)의 전부, 및 성분 (b)의 총 농도의 20%를 혼합하는 단계,
    ii) 단계(i)로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계,
    iii) 단계(ii)로부터의 블렌드에 성분 (d)의 전부, 성분 (f)의 총 농도의 1/2, 및 성분 (b)의 총 농도의 나머지 80%를 첨가하는 단계;
    iv) 단계(iii)으로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계;
    v) 단계(iv)로부터의 블렌드를 슬러깅하는 단계;
    vi) 단계(v)로부터의 슬러그를 분쇄하는 단계;
    vii) 성분 (f)의 나머지 50%를 단계(vi)으로부터의 분쇄된 슬러그에 첨가하 는 단계;
    viii) 단계(vii)로부터의 혼합물을 블렌딩하는 단계;
    ix) 단계(viii)로부터의 블렌드를 최종의 소정 형태로 압축하는 단계
    를 포함하는 제37항의 정제의 제조 방법.
  50. (a) 약 15.6　중량%의 염산 게피론,
    (b) 약 75.3　중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
    (c) 약 0.31　중량%의 황색 산화철,
    (d) 약 8.0　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
    (e) 약 0.42　중량%의 콜로이드 실리카, 및
    (f) 약 0.31　중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 제37항의 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 385 mg인 것인 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 정제 내의 (a)의 중량이 60mg인 것인 조성물.
  53. 제50항에 있어서, 상기 정제가 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태 를 갖는 것인 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  55. 제50항에 있어서, 상기 정제가 평평한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 정제가 0.195±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  57. 효과적인 양의 제50항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위 인 것인 방법.
  61. 제37항에 있어서,
    (a) 약 15.6　중량%의 염산 게피론,
    (b) 약 75.3　중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
    (c) 약 0.31　중량%의 황색 산화철,
    (d) 약 8.0　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
    (e) 약 0.42　중량%의 콜로이드 실리카, 및
    (f) 약 0.31　중량%의 마그네슘 스테아레이트
    로 필수적으로 구성되는 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 385 mg인 것인 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 정제 내의 (a)의 중량이 60mg인 것인 조성물.
  64. 제61항에 있어서, 상기 정제가 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태
    를 갖는 것인 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400± 0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  66. 제61항에 있어서, 상기 정제가 평평한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 정제가 0.195±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  68. 효과적인 양의 제61항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위
    인 것인 방법.
  72. 제37항에 있어서,
    (a) 약 19.5　중량%의 염산 게피론,
    (b) 약 70.7　중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
    (c-1) 약 0.24　중량%의 황색 산화철,
    (c-2) 약 0.61　중량%의 적색 산화철,
    (d) 약 8.2　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
    (e) 약 0.39　중량%의 콜로이드 실리카, 및
    (f) 약 0.29　중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 조성물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 410 mg인 것인 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 정제 내의 (a)의 중량이 80 mg인 것인 조성물.
  75. 제72항에 있어서, 상기 정제가 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  77. 제72항에 있어서, 상기 정제가 평평한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 정제가 0.195±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  79. 효과적인 양의 제72항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  81. 제79항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  82. 제79항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위 인 것인 방법.
  83. 제37항에 있어서,
    (a) 약 19.5　중량%의 염산 게피론,
    (b) 약 70.7　중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스,
    (c-1) 약 0.24　중량%의 황색 산화철,
    (c-2) 약 0.61　중량%의 적색 산화철,
    (d) 약 8.2　중량%의 미세결정 셀룰로오스,
    (e) 약 0.39　중량%의 콜로이드 실리카, 및
    (f) 약 0.29　중량%의 마그네슘 스테아레이트
    로 필수적으로 구성된 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 410 mg인 것인 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 상기 정제 내의 (a)의 중량이 80 mg인 것인 조성물.
  86. 제83항에 있어서, 상기 정제가 양면이 볼록한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 정제가 0.240±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400± 0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  88. 제83항에 있어서, 상기 정제가 평평한 면을 갖는 난형-직사각형 형태를 갖는 것인 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 정제가 0.195±0.025 인치의 두께를 갖는 0.400±0.05 인치 곱하기 0.325±0.05 인치의 전체 크기를 갖는 것인 조성물.
  90. 효과적인 양의 제83항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 우울증 치료 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  92. 제90항에 있어서, 상기 환자가 범불안장애로 더욱 고통받는 환자인 방법.
  93. 제90항에 있어서, 상기 효과적인 양이 1일 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 범위인 것인 방법.
KR1020077012714A 2007-06-05 2004-11-05 게피론의 고용량 서방성 제제 KR20070093972A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020077012714A KR20070093972A (ko) 2007-06-05 2004-11-05 게피론의 고용량 서방성 제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020077012714A KR20070093972A (ko) 2007-06-05 2004-11-05 게피론의 고용량 서방성 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070093972A true KR20070093972A (ko) 2007-09-19

Family

ID=38687975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077012714A KR20070093972A (ko) 2007-06-05 2004-11-05 게피론의 고용량 서방성 제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070093972A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160086829A (ko) * 2013-11-18 2016-07-20 그노시스 에스.피.에이. 지효성 고체 경구용 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160086829A (ko) * 2013-11-18 2016-07-20 그노시스 에스.피.에이. 지효성 고체 경구용 조성물

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60316552T2 (de) Tablette mit hohem wirkstoffgehalt
US5478572A (en) Gepirone dosage form
KR20060033727A (ko) 메만틴 경구 투여 제형
AT400521B (de) Verfahren zur herstellung einer festen oralen pharmazeutischen ketotifenzusammensetzung
EP1404304B1 (en) Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine
US20090155358A1 (en) Pharmaceutical compositions of short-acting hypnotic agents in modified-release forms and the procedures to prepare the mentioned formulation
WO2006048699A1 (en) Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
KR20070093972A (ko) 게피론의 고용량 서방성 제제
AU2004324868B2 (en) High-dosage extended-release formulation of gepirone
KR20180100869A (ko) 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20190014512A (ko) 멜라토닌 소형 정제 및 이의 제조방법
US20050171119A1 (en) Pharmaceutical formulations with modified release
US20060099267A1 (en) High-dosage extended-release formulation of gepirone
EP2934485B1 (en) Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride
EP4205730A1 (en) Pharmaceutical composition of single dosage form for treating or preventing hypertension and hyperlipidemia
EP3360543A1 (en) Pharmaceutical compositions of vilazodone hydrochloride
EA007288B1 (ru) Новые фармацевтические комбинации, содержащие эпинастин и псевдоэфедрин
EP3335703A1 (en) Pharmaceutical composition comprising omarigliptin
US20160263102A1 (en) Pharmaceutical composition of bupropion and naltrexone
NZ554916A (en) High-dosage extended-release formulation of gepirone
US20230172863A1 (en) Modified-release dosage forms of ruxolitinib
AU2007201830B2 (en) High drug load tablet
EA044017B1 (ru) Фармацевтические композиции
NZ760868B2 (en) A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin
US20130150375A1 (en) GEPIRONE-ER TREATMENT OF MAJOR DEPRESSION IN PATIENTS TAKING NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application