KR20060033727A

KR20060033727A - 메만틴 경구 투여 제형

Info

Publication number: KR20060033727A
Application number: KR1020057024218A
Authority: KR
Inventors: 브루스 에이. 파이어스톤; 존 제이. 밴더 잰든; 자넷 케이. 치덤; 리차드 커잔; 테레사 에이취. 쿠안; 친-밍 창; 제이. 아브라함 엠. 에스삐리뚜
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2003-06-16
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2006-04-19
Also published as: ZA200509379B; JP2006527774A; US20060251717A1; NO20055880L; PL378902A1; BRPI0411451A; TW200524639A; RU2006101225A; CA2529535A1; EP1631273A1; CN1805737A; AU2004249151A1; IL172233A0; WO2004112768A1; US20040254251A1; MXPA05012810A

Abstract

본 발명은 1 mg 내지 100 mg의 메만틴을 함유하는 경구 투여 제형에 관한 것으로, 상기 투여 제형은 10 mg의 메만틴 또는 20 mg의 메만틴을 함유하는 것이 아니며, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 대용량의 메만틴을 함유하는 투여 제형을 나누어서 상기 투여 제형을 준비하지 않는다. 본 발명의 다른 실시형태는 상기 투여 제형을 포함하는 약제학적 제품 및 상기 투여 제형으로 메만틴을 투여하고, 질병을 처치하는 방법에 관한 것이다.

Description

메만틴 경구 투여 제형{MEMANTINE ORAL DOSAGE FORMS}

본 발명은 약제학적 투여 제형에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 메만틴(memantine)의 경구 투여 제형(oral dosage forms)에 관한 것이다.

메만틴은 녹내장 환자에 있어서 신경 세포 손실을 방지하는 데 유용한 것으로 여겨지는 약물이다. 이 약물은 또한 알츠하이머 치매의 처치에 유용하다. 이 약물과 관련된 유해작용(adverse effect)을 피하기 위하여, 메만틴은 초기에는 환자에게 매일 5 mg의 투여량으로 투여되며, 매일 10 mg 또는 20 mg의 유지 투여량(maintenance dose)까지 점진적으로 증가된다. 투여량은 유지 투여량에 도달할 때까지, 2주마다 5 mg씩 증가시킨다.

최근 알츠하이머 치매를 처치하기 위한 메만틴 제품 2가지가 유럽에서 시판중이다. 이 2가지 제품, Axura®(Merz) 및 Ebixa®(Lundbeck)는 10 mg 정제로 포장되어 판매된다. 현재 입수가능한 제품들은, 얼마나 오랫동안 약물을 복용할 것인가에 따라서, 복용해야 하는 투여량을 환자가 직접 알아내고, 그에 따라 정제 ½개, 정제 1개, 또는 정제 2개를 복용해야 한다. 이러한 투약이 필요한 환자들는 전형적으로 실명 또는 치매의 진행을 느리게 하기 위해 이 약물을 사용하는 것이기 때문에, 메만틴을 복용하는 환자는 특히 이러한 형태의 점진적인 투여량 스케쥴에 따른 투여를 잘못하기 쉽다. 특히, 규격에 맞는 정제를 고르고, 10 mg 정제를 반으로 나누어야 하는 두가지 일이 모두 필요하기 때문에, 5 mg 및 15mg 투여량이 환자들에게 특별히 문제가 될 것이다. 게다가, 환자들은 정제를 반으로 나눈 후에도 다음날 사용하기 위하여 나머지 정제 반쪽을 잘 챙겨두어야 한다. 마지막으로, 정제를 나누어 사용하면 투여량이 일정하지 못할 가능성이 있다.

발명의 개요

발명의 간단한 설명

본 발명자들은 10 mg 또는 20 mg이 아닌 메만틴 투여량을 함유하는 메만틴의 투여 제형이 상기한 문제점들을 극복하는 데 도움이 될 것이라는 것을 알아내었다. 이러한 투여 제형은 1 mg 내지 100 mg의 메만틴을 함유한다. 10 mg 또는 20 mg이 아닌 투여량을 포함하는 다른 메만틴 투여 제형과는 달리, 본 투여 제형은 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 대용량의 것을 나누어서 준비하지 않는다. 바꾸어 말하면, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 투여 제형을 적합한 투여량으로 나눌 필요가 없다. 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 예를 들어, 본 발명은 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 입수가능한 5 mg 및 15mg 메만틴 정제를 제공하므로, 환자가 5 mg을 투여하기 위해 10 mg 정제를 나누거나, 15mg을 투여하기 위해 1 ½개의 10 mg 정제를 복용할 필요가 없다. 본 발명이 해당 기술분야에 기여하는 또다른 중대한 이점은 유지 투여량이 10 또는 20 mg이 아니어도 된다는 것이다. 예를 들어, 매일 10 mg 이상의 메만틴이 필요하나, 매일 20 mg의 투여량은 바람직하지 않은 경우, 잘못 복용하는 문제 없이도 15 mg의 유지 투여량을 투여할 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 일 실시형태는 1 mg 내지 100 mg의 메만틴을 함유하는 경구 투여 제형에 관한 것으로, 상기 투여 제형은 10 mg의 메만틴을 함유하는 것이 아니며, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 대용량의 메만틴을 함유하는 투여 제형을 나누어서 상기 투여 제형을 준비하지 않는다. 바람직하게, 상기 경구 투여 제형은 5 mg, 15 mg 또는 20 mg의 메만틴을 함유하며, 본 발명과 관련하여 사용되는 메만틴의 특정 용량은 상기한 투여량 스케쥴에 따라 환자에게 필요한 투여량에 의해 결정된다.

본 발명의 또다른 실시형태에서, 경구 투여 제형은 고체 투여 제형, 바람직하게 정제이다. 본 발명의 또다른 실시형태는 환자에게 메만틴의 경구 투여 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 10 mg이 아닌 양으로 메만틴을 환자에게 투여하는 방법에 관한 것으로, 상기 투여 제형은 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 대용량의 메만틴을 포함하는 투여 제형을 나누어 준비할 필요가 없다.

본 발명의 또다른 실시형태는 5 mg, 15 mg 또는 20 mg의 메만틴을 함유하는메만틴 경구 투여 제형을 개별적으로 포함하는 포장된 약제학적 제품에 관한 것이다.

바람직하게, 포장된 약제학적 제품은 5 mg의 메만틴, 10 mg의 메만틴, 15 mg의 메만틴, 및 20 mg의 메만틴을 포함하는 경구 투여 제형을 개별적으로 포함한다. 또다른 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 포장된 약제학적 제품은 5 mg의 메만틴 및 10 mg의 메만틴을 포함하는 경구 투여 제형을 개별적으로 포함한다.

어떤 경우, 초기에 5 mg의 메만틴을 투여하는 것, 또는 5 mg씩 투여량을 증가하는 것이, 환자가 견디어 낼 수 있는 정도를 넘어 선 것일 수 있다. 본 발명의 또다른 실시형태는 메만틴을 사용하여 환자를 처치하는 방법으로,

a. 유지 투여량에 도달할 때까지 메만틴의 투여량을 점진적으로 증가시켜 상기 환자에 투여하는 단계,

b. 메만틴이 필요한 만큼 오랫동안 규칙적으로 상기 유지 투여량을 계속해서 투여하는 단계를 포함하며,

상기 유지 투여량은 유해 작용을 상당히 감소시키기에 충분하게 긴 기간에 걸쳐 도달하며, 이어지는 투여에서 메만틴 투여량의 증가량이 메만틴 5 mg 이하인 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 유해 작용(adverse event)라는 용어는 메만틴과 관련된 바람직하지 못한 부작용 또는 독성 효과를 의미한다. 이러한 타입의 실시형태와 관련하여, 메만틴의 투여량은 유지 투여량에 도달할 때까지 매일 약 0.25 내지 약 0.5 mg의 증가량으로 증가시키는 것이 바람직하다.

본 발명을 제조 및 사용하는 가장 좋은 방법을 하기 실시예에 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 제조 및 사용 방법을 제시 및 안내하기 위해 제공되는 것으로, 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.

도 1은 메만틴 HCl 정제를 위한 175kg 프로세스의 제조공정 다이어그램을 나 타낸다.

도 2는 메만틴 HCl 정제를 위한 175kg 프로세스의 제조공정 순서도를 나타낸다.

실시예 1

별도의 표시가 없는 한, 본 공정의 모든 단계는 실온에서 수행된다. 하기 표 1은 본 공정에 사용되는 각각의 성분의 양을 나타낸다. 2 세제곱 피트 PK V-블렌더에서, 메만틴 HCl(벨기에 Landen 소재, Conti BPC N.V.사제) 및 미세결정형 셀룰로오스(Avicel PH101, 미국 펜실베니아 필라델피아 소재, FMC Corporation사제)를 105 회전(revolutions) 동안 혼합하였다. 그리고 나서, 0.024-인치(0.6-mm) 스크린 및 스퀘어 임펠러를 사용하는 쿼드로 코밀(Quadro Comil)로 혼합물을 밀링하였다. 밀링 단계를 다시한번 반복하였다. 그리고 나서, 밀링된 혼합물을 폴리에틸렌 라이닝된 드럼에 채웠다.

10 세제곱 피트 PK V-블렌더에서, 밀링된 메만틴 HCl/미세결정형 셀룰로오스 혼합물을 락토오스, 미세결정형 셀룰로오스(Avicel PH302, 미국 펜실베니아 필라델피아 소재, FMC Corporation사제), 크로스카멜로오스 소디움(미국 펜실베니아 필라델피아 소재, FMC Biopolymer사제) 및 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드(Cab-O-Sil, 미국 일리노이 투스콜라 소재, Cabot Corporation사제)와 혼합하였다. 혼합물을 95 회전 동안 혼합한 다음, 라운드 임펠러를 구비한 쿼드로 코밀(Quadro Comil)을 사용하여 0.039-인치(1-mm) 스크린에 통과시켰다. 혼합물을 V-블렌더에 다시 넣고 228 회전 동안 혼합하였다. 수동으로 마그네슘 스테아레이트를 30-메쉬(0.6mm) 스크린에 통과시켜, V-블렌더 안에 추가하여 넣었다. 혼합물을 최종적으로 57 회전 동안 혼합하였다. 유효성 검증 일괄처리(validation batches)를 위하여, 0.5-cc 인서트를 구비한 스테인리스 스틸 사이드 샘플 티프(stainless steel side sample thief)를 사용하여 혼합물 샘플들을 10가지 상이한 위치(도 1 참조)에 두었다. 정제로 압축(compression)하기 전에 혼합 샘플에 대하여 혼합 균질성을 시험하였다. 혼합물을 폴리에틸렌 라이닝된 드럼에 채웠다.

각각 4가지의 투여 강도(dose strength)를 제공할 수 있도록 적절한 펀치 툴링을 구비한 정제 프레스 장치를 준비하였다. 상부 펀치는 적절한 로고가 양각되어 있고, 하부 펀치는 둘로 갈라져 있다(정제의 파인 홈).

메만틴 HCl 혼합물을 폴리에틸렌 라이닝된 드럼에서 손으로 퍼서 프레스 홉퍼(press hopper)에 넣었다. 그리고 나서, 프레스를 적절한 압축 파라미터로 세팅하여 필요한 인프로세스 (in-process) 정제 특성을 제공한다. 혼합물을 적절한 압축률(compression rate)로 압축하여, 투여 강도마다 필요한 정제 로트 크기(tablet lot size)를 제공한다. 압축하는 동안, 정제를 폴리에틸렌 라이닝된 드럼에 수집하면서, 정제의 중량 및 경도(hardness)를 주기적으로 모니터링하였다. 유효성 검증 일괄처리를 위하여, 압축이 진행되는 처음, 중간 및 끝의 최소 빈도로 정제 샘플을 수집하였다. 필름-코팅 단계 전에 이들 샘플에 대하여 내용물 균질성을 시험하였다.

표 2에 열거한 양의 성분들을 사용하여 코팅 공정을 실시하였다. 코팅 장비 는 36-인치 팬 및 3개의 스프레이 건을 구비하여 준비되었다. 미국 펜실베니아 웨스트 포인트 소재, Colorcon사의 Opadry Purple 03B10434를 12%(w/w)로 사용하여 제 1 코팅 현탁액을 제조하였다. 이 물질은 티타늄 다이옥사이드, FD&C Blue #2 및 Red #40(보라색 착색제), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC;폴리머 캐리어) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400(가소제)를 함유한다. Opadry Clear YS-1-19025-A 물질을 5%(w/w)로 사용하여 제 2 현탁액을 제조하였다. 이 투명한 코팅 물질은 HPMC 및 PEG을 함유한다.

코팅 팬을 적합한 정제 투여 강도의 50kg으로 채운 다음, 코팅 장비를 코팅 배치 레코드(coating batch records)에 상술된 적합한 파라미터로 설정하였다. 필요한 양이 달성될 때까지, 보라색 코팅 용액을 적합한 스프레이 속도로 정제에 도포하였다. 5 mg 투여량 정제에는 필름-코트를 코어 중량의 4%로, 10-20 mg 투여량 정제에는 3%로 도포하였다. 동일한 코팅 파라미터를 사용하여, 각각의 코어 중량의 0.5%로 투명한 코팅 용액을 최종 코팅하였다. 폴리에틸렌 라이닝된 드럼으로 옮기기 전에, 정제가 건조되도록 코팅 팬에 잠시 놓아 두었다.

메만틴 HCl 혼합물의 175kg 로트에 대한 성분의 량

파트	상세	성분	농도(% w/w)	175kg 로트에서의 양
파트 I	밀링	메만틴 HCl	4.00	7.00
파트 I	밀링	Avicel PH101	4.00	7.00
파트 II	혼합	파트 I	--	--
		락토오스 패스트 플로	69.61	121.82
		Avicel PH302	16.84	29.47
		크로스카르멜로스 소디움	5.00	8.75
		Cab-O-Sil	0.25	0.44
		마그네슘 스테아레이트	0.30	0.52

50 kg 메만틴 HCl 정제의 필름 코팅를 위한 성분의 양

필름 코팅 성분	50 kg 정제를 코팅하는 데 필요한 양(kg)
	5 mg 투여량	10, 15, 20 mg 투여량
보라색 코팅
Opadry Purple 03B10434	2.00	1.50
물	14.67	11.00
글레이즈 코팅
Opadry Clear YS-1-19025-A	0.25	0.25
물	4.75	4.75

실시예 2

녹내장 환자에게, 실시예 1에 따라 제조된, 5 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 매일 2주간 투여하였다. 잘못 투여하는 일이 발생하지 않았다. 2 주 후에, 10 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 약물이 필요한만큼 오랫동안 매일 투여하였다.

실시예 3

녹내장 환자에게, 실시예 1에 따라 제조된, 5 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 매일 2주간 투여하였다. 잘못 투여하는 일이 발생하지 않았다. 2 주 후에, 10 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 매일 2주간 투여하였다. 투여 4주째가 되면, 실시예 1에 따라 제조된, 15 mg의 메만틴을 포함하는 정제를, 매일 2주간 투여하였다. 잘못 투여하는 일이 발생하지 않았다. 투여 6주째가 되자, 20 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 약물이 필요한만큼 오랫동안 매일 투여하였다.

실시예 4

녹내장 환자에게, 2 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 1 주간 투여하였다. 그리고 나서, 환자에게 4 mg 투여량의 정제를 1 주간 투여하였다. 5 주째가 되어 투여량이 10 mg이 될 때까지, 투여량을 매주 2mg 씩 증가시켰다. 약물을 투여한 처음 4주 동안, 향상된 내약성(tolerance of the drug)이 관찰되었다. 10 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 약물이 필요한만큼 오랫동안 매일 투여하였다.

실시예 5

녹내장 환자에게, 2 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 1 주간 투여하였다. 그리고 나서, 환자에게 4 mg 투여량의 정제를 1 주간 투여하였다. 10 주째가 되어 투여량이 20 mg이 될 때까지, 투여량을 매주 2mg 씩 증가시켰다. 약물을 투여한 처음 9주 동안, 향상된 내약성(tolerance of the drug)이 관찰되었다. 20 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 약물이 필요한만큼 오랫동안 매일 투여하였다.

실시예 6

녹내장 환자에게, 실시예 1에 따라 제조된, 5 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 매일 2주간 투여하였다. 잘못 투여하는 일이 발생하지 않았다. 2 주 후에, 10 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 매일 2주간 투여하였다. 투여 4주째가 되면, 실시예 1에 따라 제조된, 15 mg의 메만틴을 포함하는 정제를 필요한만큼 오랫동안 매일 투여하였다. 잘못 투여하는 일이 발생하지 않았다.

Claims

1 mg 내지100 mg의 메만틴을 함유하는 경구 투여 제형으로서, 상기 투여 제형은 10 mg의 메만틴을 함유하는 것이 아니며, 상기 투여 제형은 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 대용량의 메만틴을 포함하는 투여 제형을 나누어서 준비하지 않는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

제 1 항에 있어서, 5 mg 또는 15 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

제 2 항에 있어서, 고체 투여 제형인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

제 3 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

제 3 항에 있어서, 5 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

제 3 항에 있어서, 15 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

제 3 항에 있어서, 20 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여 제형.

환자에게 메만틴의 경구 투여 제형을 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여 제형은 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 대용량의 메만틴을 함유하는 투여 제형을 나누어서 준비하지 않은 것임을 특징으로 하는, 약 10 mg이 아닌 양으로 메만틴을 환자에게 투여하는 방법.

제 8 항에 있어서, 상기 투여 제형이 5 mg 또는 15 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 9 항에 있어서, 상기 투여 제형이 고체 투여 제형인 것을 특징으로 하는 방법.

제 10 항에 있어서, 상기 투여 제형이 정제인 것을 특징으로 하는 방법.

제 10 항에 있어서, 상기 정제가 5 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 10 항에 있어서, 상기 정제가 15 mg의 메만틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.

5 mg, 15mg 또는 20 mg의 메만틴을 함유하는 메만틴 경구 투여 제형을 개별적으로 포함하는 포장된 약제학적 제품.

제 14 항에 있어서, 5 mg의 메만틴, 10 mg의 메만틴, 15 mg의 메만틴 및 20 mg의 메만틴을 함유하는 경구 투여 제형을 개별적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 포장된 약제학적 제품.

제 14 항에 있어서, 5 mg의 메만틴 및 10 mg의 메만틴을 함유하는 경구 투여 제형을 개별적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 포장된 약제학적 제품.

메만틴을 사용하여 환자를 처치하는 방법에 있어서,

b. 메만틴이 필요한 만큼 오랫동안, 규칙적으로 상기 유지 투여량을 계속해서 투여하는 단계를 포함하며,

상기 유지 투여량은 유해 작용을 상당히 감소시키기에 충분하게 긴 기간에 걸쳐 도달하며, 이어지는 투여에서 메만틴 투여량의 증가량이 메만틴 5 mg 이하인 것을 특징으로 하는 방법.

제 17 항에 있어서, 유지 투여량에 도달할 때까지 메만틴의 투여량이 매일 약 0.25 내지 약 0.5 mg씩 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.