KR20190076711A - 메만틴을 포함하는 속방성 및 서방성을 동시에 가지는 경질캡슐 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

메만틴을 포함하는 속방성 및 서방성을 동시에 가지는 경질캡슐 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

일 양상은 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부; 및 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제로서, 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제, 및 그 제조방법을 제공한다. 일 양상에 따른 경질캡슐 제제는 메만틴을 포함하는 속방부 및 서방부를 동시에 포함함으로써 초기의 생체이용률이 우수하고, 지속적인 방출 특성을 가져 환자의 복약순응도를 높일 수 있어 알츠하이머 초기 및 중증 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

메만틴을 포함하는 속방성 및 서방성을 동시에 가지는 경질캡슐 제제 및 그 제조방법 {A hard capsule formulation comprising memantine with immediate and sustained release properties and a process for the preparation thereof}
메만틴을 포함하는 속방성 및 서방성을 동시에 가지는 경질캡슐 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
NMDA (N-메틸-D-아스파르트산) 수용체 길항제 계열의 알츠하이머병 치료제로 사용되는 메만틴은, 현재 정제 형태로 가장 많이 시판되고 있다. 65세 이상의 노인 환자에서 알츠하이머병의 치료를 위해 메만틴 10 mg(1 정제)을 1일 2회 경구투여하는 것이 권장되는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, 국제특허공개 WO 2004/1112768 A1 (특허문헌 1)은 메만틴 경구 투여 제형, 즉, 메만틴 정제에 관하여 개시하고 있다. 이와 같은 정제의 경우, 알츠하이머병의 특성상 환자 개인이 1일 2회의 투여 횟수 및 투여 시간을 지키는 것은 어려운 경향이 있어 복약순응도가 떨어진다는 단점이 있었다. 따라서, 환자 및 보호자의 편의를 위해 1일 투여 횟수를 감소시키기 위한 연구의 필요성이 증가하고 있다.
그러나, 1일 투여 횟수를 감소시키기 위하여 메만틴 제제를 서방성 정제로 제조할 경우, 초반의 속방 효과가 낮아져 약물 흡수에 불리하고 일정 약물 농도에 도달할 때까지의 시간이 지연되어 예상 약효에 도달하지 못할 수 있으며, 제제의 변형이나 혈중 농도 및 상태에 따라 약효가 달리 작용할 가능성이 있다는 문제점이 있다.
메만틴은 반감기가 길고, NMDA 수용체에 아고니스트 (agonist)로 작용하여 일정 농도에서 항정상태 (steady-state)를 유지하는 특징을 가진다. 이러한 특징 때문에 메만틴은 NMDA 수용체에 일정농도 이상 결합하지 못하는데, 체내 약물의 농도에 따라 항정상태에서의 농도가 달라질 수 있다. 따라서, 체내에 투여한 후 메만틴이 항정상태에 유리하게 도달하고, 항정상태에 도달한 후에도 일정하게 메만틴의 혈중 농도를 유지하기 위하여 고도로 방출 조절된 메만틴 제제가 요구된다.
국제특허공개 WO 2004/1112768 A1
일 양상은 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부; 및 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제로서, 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제를 제공한다.
다른 양상은 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부를 제조하는 단계; 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 속방부 및 서방부를 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함하는, 상기 경질캡슐 제제의 제조방법으로서, 상기 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제의 제조방법을 제공한다.
일 양상은 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부; 및 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제로서, 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제를 제공한다.
이하에서는 상기 경질캡슐 제제에 대해 구체적으로 설명한다.
1. 속방부
일 양상에 따른 경질캡슐 제제의 속방부는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
메만틴 (일반명: Memantine, 화학명: 3,5-디메틸아다만탄-1-아민)은 NMDA (N-메틸-D-아스파르트산) 수용체 길항제 계열의 약물로 치매, 특히 알츠하이머병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 메만틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 알려진 염이면 모두 사용 가능하며, 예를 들어 염산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 메만틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 메만틴 염산염일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "속방부"란 속방성 제제, 보다 구체적으로는 약물을 빠르게 방출하는 유형의 제제를 의미한다. 일 구체예에서, 속방성 제제는 약물을 빠르게 방출하여 약물의 용출률이 수시간 내 90% 이상에 도달하는 제제를 의미할 수 있다. 다른 구체예에서, 속방성 제제는 약물을 빠르게 방출하여 약물의 용출률이 수분 내 90% 이상에 도달하는 제제를 의미할 수 있다.
상기 속방부는 속방부에 포함된 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 신속히 방출하므로, 투여 초기에 생체 내 흡수율을 높여 우수한 생체이용률을 나타낼 수 있다.
상기 속방부는 정제 형태일 수 있다. 본 명세서에서, "정제 형태의 속방부"와 "속방성 정제"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 속방부는 미니정제 형태일 수 있다. 상기 정제의 지름은 약 6 mm 이하, 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 또는 약 1 mm 이하일 수 있다. 상기 정제의 두께는 약 6 mm 이하, 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 또는 약 1 mm 이하일 수 있다.
상기 속방부의 총 함량은 경질캡슐 제제 총 중량에 대해 10.0 내지 40.0 중량%, 15.0 내지 35.0 중량%, 또는 16.0 내지 34.0 중량%일 수 있다. 속방부의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우, 원하는 용출 조절 효과를 얻기 어려울 수 있다.
상기 경질캡슐 제제에 포함되는 속방부의 개수는 1 내지 50개, 2 내지 50개, 2 내지 40개, 2 내지 30개, 또는 2 내지 20개일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 속방부는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 상기 속방부는 상기 코어에 코팅된 방출제어용 코팅층을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코어는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 수용성 희석제는 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 글루코스, 수크로스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 리비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 알긴산, 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 활택제는 마그네슘스테아르산, 칼슘스테아르산, 스테아르산, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 코어는 정제 형태일 수 있다. 메만틴은 하나의 정제에 0.1 mg 내지 50 mg을 포함할 수 있으며, 일 구체예로는 0.1 mg 내지 48 mg을 포함할 수 있다. 다른 구체예는, 메만틴은 용법상, 속방정의 경우 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg, 서방정의 경우 7 mg, 14 mg, 21 mg, 또는 28 mg과 같이 정해진 양을 복용할 수 있는데, 코어가 정제 형태일 경우 과립 또는 펠렛 형태에 비해 제형 균일성 및 약물 용량 균일성을 확보하기에 유리할 수 있다.
상기 속방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료적으로 유효한 양으로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 속방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 코어 총 중량에 대하여 15 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 속방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 코어 총 중량에 대하여 15 내지 25 중량%로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 속방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.1 내지 48.0 mg, 0.1 내지 40.0 mg, 0.1 내지 30.0 mg, 0.1 내지 20.0 mg, 0.1 내지 15.0 mg, 0.1 내지 10.0 mg, 0.1 내지 5.0 mg, 0.1 내지 4.0 mg, 0.1 내지 3.0 mg, 0.1 내지 2.0 mg, 0.1 내지 1.5 mg, 0.5 내지 48.0 mg, 0.5 내지 40.0 mg, 0.5 내지 30.0 mg, 0.5 내지 20.0 mg, 0.5 내지 15.0 mg, 0.5 내지 10.0 mg, 0.5 내지 5.0 mg, 0.5 내지 4.0 mg, 0.5 내지 3.0 mg, 0.5 내지 2.0 mg, 0.5 내지 1.5 mg, 1.0 내지 48.0 mg, 1.0 내지 40.0 mg, 1.0 내지 30.0 mg, 1.0 내지 20.0 mg, 1.0 내지 15.0 mg, 1.0 내지 10.0 mg, 1.0 내지 5.0 mg, 1.0 내지 4.0 mg, 1.0 내지 3.0 mg, 또는 1.0 내지 2.0 mg으로 포함될 수 있다. 메만틴의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 타정 장애나 균질성 저하의 문제가 발생할 수 있다. 또한, 메만틴의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 용출 편차가 발생하거나 용량 조절이 어려운 문제가 발생할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 속방부에서 상기 방출제어용 코팅층은 코어 100 중량부를 기준으로 5 중량부 이상 내지 30 중량부 미만, 5 내지 20 중량부, 또는 5 내지 15 중량부로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 속방부의 방출제어용 코팅층은 속방형 코팅층일 수 있다. 상기 속방부의 방출제어용 코팅층은 속방부의 약물을 신속하게 방출시킬 수 있는 성분을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 속방부의 방출제어용 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
2. 서방부
일 양상에 따른 경질캡슐 제제의 서방부는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상술한 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 "서방부"란 서방성 제제, 보다 구체적으로는 약물을 서서히 방출하는 유형의 제제를 의미한다. 일 구체예에서, 서방성 제제는 약물을 수시간 내지 수십시간에 걸쳐 서서히 방출하는 제제를 의미할 수 있다.
상기 서방부는 서방부에 포함된 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 서서히 방출하므로, 지속적인 방출을 통하여 약물의 약리 효과 유지 시간을 증가시킬 수 있으며, 환자의 복약순응도를 높일 수 있다. 예를 들어, 속방성 제제만을 사용할 경우 약물 방출이 급속히 이루어져 1일 2회 이상 투여하여야 하는 불편함이 있으나, 서방성 제제를 함께 사용할 경우 1일 1회 투여로 전환되어 환자의 편의성 및 복약순응도를 크게 개선할 수 있다.
상기 서방부는 정제 형태일 수 있다. 본 명세서에서, "정제 형태의 서방부"와 "서방성 정제"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 서방부는 미니정제 형태일 수 있다. 상기 정제의 지름은 약 6 mm 이하, 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 또는 약 1 mm 이하일 수 있다. 상기 정제의 두께는 약 6 mm 이하, 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 또는 약 1 mm 이하일 수 있다.
상기 서방부의 총 함량은 경질캡슐 제제 총 중량에 대해 60.0 내지 90.0 중량%, 65.0 내지 85.0 중량%, 또는 66.0 내지 84.0 중량%일 수 있다. 서방부의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우, 원하는 용출 조절 효과를 얻기 어려울 수 있다.
상기 경질캡슐 제제에 포함되는 서방부의 개수는 1 내지 50개, 1 내지 40개, 2 내지 50개, 2 내지 40개, 2 내지 30개, 또는 2 내지 20개일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 서방부는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 상기 코어에 코팅된 방출제어용 코팅층을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코어는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 수용성 희석제는 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 글루코스, 수크로스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 리비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 알긴산, 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 코어에 포함될 수 있는 활택제는 마그네슘스테아르산, 칼슘스테아르산, 스테아르산, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 코어는 정제 형태일 수 있다. 메만틴은 하나의 정제에 0.1 mg 내지 50 mg을 포함할 수 있으며, 일 구체예로는 0.1 mg 내지 48 mg을 포함할 수 있다. 다른 구체예는, 메만틴은 용법상, 속방정의 경우 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg, 서방정의 경우 7 mg, 14 mg, 21 mg, 또는 28 mg과 같이 정해진 양을 복용할 수 있는데, 코어가 정제 형태일 경우 과립 또는 펠렛 형태에 비해 제형 균일성 및 약물 용량 균일성을 확보하기에 유리할 수 있다.
상기 서방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료적으로 유효한 양으로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 서방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 코어 총 중량에 대하여 15 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 코어 총 중량에 대하여 15 내지 25 중량%로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.1 내지 48.0 mg, 0.1 내지 40.0 mg, 0.1 내지 30.0 mg, 0.1 내지 20.0 mg, 0.1 내지 15.0 mg, 0.1 내지 10.0 mg, 0.1 내지 5.0 mg, 0.1 내지 4.0 mg, 0.1 내지 3.0 mg, 0.1 내지 2.0 mg, 0.1 내지 1.5 mg, 0.5 내지 48.0 mg, 0.5 내지 40.0 mg, 0.5 내지 30.0 mg, 0.5 내지 20.0 mg, 0.5 내지 15.0 mg, 0.5 내지 10.0 mg, 0.5 내지 5.0 mg, 0.5 내지 4.0 mg, 0.5 내지 3.0 mg, 0.5 내지 2.0 mg, 0.5 내지 1.5 mg, 1.0 내지 48.0 mg, 1.0 내지 40.0 mg, 1.0 내지 30.0 mg, 1.0 내지 20.0 mg, 1.0 내지 15.0 mg, 1.0 내지 10.0 mg, 1.0 내지 5.0 mg, 1.0 내지 4.0 mg, 1.0 내지 3.0 mg, 또는 1.0 내지 2.0 mg으로 포함될 수 있다. 메만틴의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 타정 장애나 균질성 저하의 문제가 발생할 수 있다. 또한, 메만틴의 함량이 상기 범위를 벗어날 경우 용출 편차가 발생하거나 용량 조절이 어려운 문제가 발생할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 서방부에서 상기 방출제어용 코팅층은 코어 100 중량부를 기준으로 5 중량부 이상 내지 30 중량부 미만으로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부에서 상기 방출제어용 코팅층은 코어 100 중량부를 기준으로 5 내지 20 중량부로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부에서 상기 방출제어용 코팅층은 코어 100 중량부를 기준으로 5 내지 15 중량부로 포함될 수 있다. 상기 서방부에서 상기 방출제어용 코팅층의 함량이 코어 100 중량부를 기준으로 5 중량부 미만인 경우, 코팅층의 양이 너무 적어 서방성 성질을 나타내기 어려울 수 있다. 상기 서방부에서 상기 방출제어용 코팅층의 함량이 코어 100 중량부를 기준으로 30 중량부 이상일 경우, 서방성 성질이 커서 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 2시간 용출률이 40% 미만이고, 8시간 용출률이 70% 미만으로 지나치게 낮다는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 서방형 코팅층일 수 있다. 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 서방부의 약물을 서서히 방출시킬 수 있는 성분을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1:1 내지 5:1의 중량비로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1:1 내지 3:1의 중량비로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1:1 내지 2.5:1의 중량비로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 1.5:1 내지 2.5:1의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 6:1 이상이어서 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 비해 에틸셀룰로오스의 함량이 지나치게 높을 경우, 1시간 용출률이 30% 미만이고, 8시간 용출률이 50% 미만으로 매우 낮아 지속적으로 충분한 양의 방출이 되지 않아 생체이용률이 낮다는 문제점이 발생할 수 있다.
3. 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제
일 양상에 따른 경질캡슐 제제는 상기 속방부 및 상기 서방부를 포함한다. 따라서, 상기 경질캡슐 제제는 속방성 및 서방성을 동시에 가져 초기의 생체이용률이 우수하고, 지속적인 방출 특성을 가져 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.
특히, 상기 경질캡슐 제제는 상기 속방부 및 상기 서방부를 1:2 내지 1:5의 중량비로 포함함으로써 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 방출을 효과적으로 제어할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경질캡슐 제제는 상기 속방부 및 상기 서방부를 1:2 내지 1:5의 중량비로 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 경질캡슐 제제는 상기 속방부 및 상기 서방부를 1:2 내지 1:4의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 속방부 및 서방부의 중량비가 1:2 미만인 경우, 예를 들어, 1:1인 경우, 1시간 용출률이 50%를 초과하여 초기 용출률이 높은 반면 지속적인 방출 특성이 떨어지므로, 한정된 용량에서 초반 용출이 지나치게 빠르면 서방 효과가 낮아진다는 문제가 발생할 수 있다. 상기 속방부 및 서방부의 중량비가 1:5 초과인 경우, 예를 들어, 1:5.7인 경우, 1시간 용출률이 20% 이하로 낮아 초기에 생체이용률이 좋지 않으며 8시간 용출률도 70% 미만으로 낮아 전체적인 용출률이 좋지 못할 수 있다. 이와 같이 초반 용출이 느리면 약물 흡수에 불리하며, 일정 약물 농도에 도달할 때까지의 시간이 지연되어 예상 약효에 도달하지 못할 수 있다. 따라서, 속방부 및 서방부의 중량비가 1:1을 초과하고 1:5.7 미만일 때 초기 용출률이 우수하면서도 지속적이고 충분한 양의 방출 특성을 가질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경질캡슐 제제는 캡슐 내에 다수의 속방부 및 다수의 서방부가 충전된 경질캡슐 제제일 수 있다. 구체적으로, 상기 경질캡슐 제제는 캡슐 내에 정제 형태의 속방부 및 정제 형태의 서방부가 충전된 경질캡슐 제제일 수 있다.
예를 들어, 상기 속방부 및 서방부가 서로 동일 중량 및 동일 크기의 정제 형태를 가질 경우, 정제 형태의 속방부 개수 및 정제 형태의 서방부 개수를 1:1 초과 내지 1:5.7 미만의 범위에서 혼합하여 경질캡슐 제제에 충전할 수 있다. 정제 형태의 속방부 및 서방부 개수는 각각 1 내지 50개, 1 내지 40개, 2 내지 50개, 2 내지 40개, 2 내지 30개, 또는 2 내지 20개 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 따른 정제 형태의 속방부 및 정제 형태의 서방부가 충전된 경질캡슐 제제는 속방 및 서방의 이중 방출을 통해 고도로 조절된 용출이 가능하며, 이는 정제, 과립, 펠렛 등의 단일 메만틴 제형에서 부형제를 조절하는 것만으로는 실현하기 어렵다.
한편, 속방 효과 및 서방 효과를 동시에 얻기 위하여 정제 형태의 속방부 및 정제 형태의 서방부를 사용할 경우, 즉, 이중정을 사용할 경우, 일반적으로 약물 동태 및 약동학적인 측면에서 복잡해져 혈중 약물 농도를 예측하기가 어렵다는 단점이 있다. 그러나, 메만틴은 약물 특성상 반감기가 길며 NMDA 도너 (donor)로 작용하여 일정 농도 이상 결합하지 못하기 때문에, 정제 형태의 속방부 및 정제 형태의 서방부가 충전된 경질캡슐 제제는 상기 이중정의 단점을 극복할 수 있다.
속방정 1개 및 서방정 1개를 포함하는 기존 방식의 이중정의 경우, 메만틴의 4가지 용량을 제조하기 위해서는 속방정과 서방정을 용량별로 각각 제조하여야 하기 때문에 총 8번의 과립조제 과정과 12번의 타정 과정을 거쳐야 하는 문제점이 있을 수 있다. 그러나, 다수의 정제 형태의 속방부 및 다수의 정제 형태의 서방부를 사용할 경우 메만틴의 4가지 용량을 제조하기 위해 총 2번의 과립조제 과정과 1번의 타정 과정이 필요하므로, 생산공정이 감소하고 비용적인 측면에서 장점을 가질 수 있다.
또한, 메만틴은 용법상, 속방정의 경우 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg, 서방정의 경우 7 mg, 14 mg, 21 mg, 또는 28 mg과 같이 정해진 양을 복용할 수 있는데, 정제 형태의 속방부 및 정제 형태의 서방부를 제조할 경우, 과립 또는 펠렛 형태를 제조하는 것에 비해 생산 공정상 이점을 가질 수 있다. 또한, 속방부 또는 서방부를 구성하는 제제들은 방출제어용 코팅층으로 각 제제마다 균일하게 코팅이 되어야 균일한 용출을 가질 수 있는데, 이는 과립 또는 펠렛 형태의 제형으로는 실현하기 어려울 수 있다. 따라서, 속방부 및 서방부가 모두 정제 형태일 경우 과립 또는 펠렛 형태를 사용하는 경우에 비해 제형 균일성 및 약물 용량 균일성을 확보하기에 유리할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것을 특징으로 한다. 다른 구체예에서, 상기 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 40%이고, 2시간에 40 내지 50%일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 8시간에 95% 미만일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 8시간에 70 내지 95%일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 8시간에 70 내지 90%일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 속방부 및 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 8시간에 80 내지 90%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경질캡슐 제제는 치매의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 경질캡슐 제제는 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 진행 억제를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "예방"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 발병 방지, 또는 진행 예방 등을 지칭할 수 있다.
상기 경질캡슐 제제의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1일 1회 또는 임상적으로 용인가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하다. 상기 경질캡슐 제제의 투여량은 1일 메만틴 약 0.01 내지 약 100 mg, 예를 들어 1일 메만틴 약 5 내지 48 mg일 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다. 일 구체예에 따른 치료의 대상동물로서는, 인간 및 그 밖의 목적으로 하는 포유동물을 예로 들 수 있고, 구체적으로는 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 양, 소, 개, 말, 돼지 등이 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경질캡슐 제제는 1일 1회 메만틴 5 내지 48 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
다른 양상은 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부를 제조하는 단계; 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 속방부 및 서방부를 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함하는, 상기 일 양상에 따른 경질캡슐 제제의 제조방법으로서, 상기 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 경질캡슐 제제의 제조방법의 상세는 상기 일 양상에 따른 경질캡슐 제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 제조에 수반되는 각종 공정은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 공정에 의해 수행할 수 있다.
상기 속방부를 제조하는 단계는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및 선택적으로, 상기 제조된 코어를 속방형 물질로 코팅하여 속방형 코팅층을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 코어를 제조하는 단계는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물로부터 정제를 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 코팅층을 형성하는 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 정제 코팅방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 유동층 코팅기와 같은 공지된 코팅기계를 사용할 수 있다.
상기 서방부를 제조하는 단계는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 코어를 서방형 물질로 코팅하여 서방형 코팅층을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 충전하는 단계는 속방부 및 서방부를 1:2 내지 1:5의 중량비로 경질캡슐 제제에 충전하는 단계를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 정제 형태의 속방부 및 서방부를 1:2 내지 1:5의 중량비로 경질캡슐 제제에 충전할 수 있다.
용어, "약 (about)", 또는 대략 (approximately)" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 값은 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 (about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에서, 특별히 문맥상 지시된 것이 아니라면 단수형은 복수형도 또한 포함한다. 다른 식으로 정의된 것이 아니라면 본 명세서에 사용하는 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속한 업계의 통상의 기술자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순이 될 경우, 본 명세서가 조절할 것이다.
일 양상에 따른 경질캡슐 제제는 메만틴을 포함하는 속방부 및 서방부를 동시에 포함함으로써 초기의 생체이용률이 우수하고, 지속적인 방출 특성을 가져 환자의 복약순응도를 높일 수 있어 알츠하이머 초기 및 중증 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
다른 구체예에 따른 경질캡슐 제제의 제조방법에 따르면, 메만틴을 포함하는 속방성 및 서방성을 동시에 가지는 경질캡슐 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1, 실시예 2, 및 비교예 1에서 제조된 캡슐제제의 시간에 따른 메만틴 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 2, 및 비교예 3에서 제조된 캡슐제제의 시간에 따른 메만틴 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 4, 및 비교예 5에서 제조된 캡슐제제의 시간에 따른 메만틴 용출률을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 메만틴 염산염을 포함하는 코어의 제조
메만틴 염산염, 미결정셀룰로오스, 및 락토오스를 혼합한 후, 20 메쉬 원형체로 정립하였다. 정립된 혼합물을 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마그네슘스테아르산, 및 크로스카르멜로오스 나트륨과 함께 혼합하였다. 제조된 혼합물을 마그네슘스테아르산과 함께 빈 블렌더에 넣고 혼합하여 최종 혼합부를 제조하였다. 최종 혼합부는 과립화하였으며, 수득한 과립을 20 메쉬 원형체로 정립하였다. 이어서 타정기로 펀치를 사용하여 1정의 중량이 8.5 mg이 되도록 정제를 타정하여 제조하였다.
하기 표 1에 최종적인 메만틴 염산염을 포함하는 코어의 조성을 나타내었다.
성분 중량
(mg/20 Tablet) 		중량 ( % )
코어
메만틴 염산염 28.0 16.5
미결정셀룰로오스 44.0 25.9
락토오스 80.0 47.1
히드록시프로필셀룰로오스 6.0 3.5
마그네슘스테아르산 1.0 0.6
크로스카르멜로오스 나트륨 3.0 1.8
마그네슘스테아르산 8.0 4.7
합 계 170.0 100.0
제조예 2: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정의 제조
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 2와 같은 조성으로 코팅하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다.
속방정
코팅층		 성분 중량 (mg/ 20 Tablet)
제조예 2
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.0
트리에틸시트르산 2.0
에탄올 (적량)
정제수 (적량)
합 계 17.0
제조예 3-1: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 제조 (1)
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 3과 같은 조성으로 코팅하여 방출제어 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다. 방출제어 코팅층에서 에틸셀룰로오스:히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비는 1.50:1.00으로 하였다.
제조예 3-2: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 제조 (2)
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 3과 같은 조성으로 코팅하여 방출제어 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다. 방출제어 코팅층에서 에틸셀룰로오스:히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비는 2.49:1.00으로 하였다.
제조예 3-3: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 제조 (3)
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 3과 같은 조성으로 코팅하여 방출제어 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다. 방출제어 코팅층에서 에틸셀룰로오스:히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비는 6.14:1.00으로 하였다.
성분 중량 (mg/ 20 Tablet)
제조예 3-1 제조예 3-2 제조예 3-3
서방정 코팅층 에틸셀룰로오스 9.0 10.7 12.9
히드록시프로필메틸셀룰로오스 6.0 4.3 2.1
트리에틸시트르산 2.0 2.0 2.0
에탄올 (적량) (적량) (적량)
정제수 (적량) (적량) (적량)
합 계 17.0 17.0 17.0
에틸셀룰로오스:히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.50 : 1.00 2.49 : 1.00 6.14 : 1.00
실시예 1: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (1)
하기 표 4와 같이 제조예 2의 속방정 5개 및 제조예 3-1의 서방정 15개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
실시예 2: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (2)
하기 표 4와 같이 제조예 2의 속방정 5개 및 제조예 3-2의 서방정 15개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
실시예 3: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (3)
하기 표 4와 같이 제조예 2의 속방정 6개 및 제조예 3-1의 서방정 14개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
실시예 4: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (4)
하기 표 4와 같이 제조예 2의 속방정 4개 및 제조예 3-1의 서방정 16개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.

 성분 정제 개수 (tab./ 1 Cap.)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
복합 캡슐 제제 제조예 2 (속방정) 5 5 6 4
제조예 3-1 (서방정) 15 - 14 16
제조예 3-2 (서방정) - 15 - -
제조예 3-3 (서방정) - - - -
합 계 20 20 20 20
속방정 : 서방정 1 : 3 1 : 3 1 : 2.3 1 : 4
비교예 1: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (5)
하기 표 5와 같이 제조예 2의 속방정 5개 및 제조예 3-3의 서방정 15개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
비교예 2: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (6)
하기 표 5와 같이 제조예 2의 속방정 10개 및 제조예 3-1의 서방정 10개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
비교예 3: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (7)
하기 표 5와 같이 제조예 2의 속방정 3개 및 제조예 3-1의 서방정 17개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
비교예 4: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정을 충전하는 캡슐제제의 제조 (8)
하기 표 5와 같이 제조예 3-1의 서방정 20개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
복합 캡슐 제제 구성 정제 개수 (tab./ 1 Cap.)
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
제조예 2 (속방정) 5 10 3 0
제조예 3-1 (서방정) - 10 17 20
제조예 3-2 (서방정) - - - -
제조예 3-3 (서방정) 15 - - -
합 계 20 20 20 20
속방정 : 서방정 1 : 3 1 : 1 1 : 5.7 -
제조예 4-1: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 제조 (4)
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 6과 같은 조성으로 코팅하여 방출제어 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다. 제조예 1의 정제 중량에 대한 방출제어 코팅층의 중량은 15%(w/w)로 하였다.
제조예 4-2: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 제조 (5)
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 6과 같은 조성으로 코팅하여 방출제어 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다. 제조예 1의 정제 중량에 대한 방출제어 코팅층의 중량은 20%(w/w)로 하였다.
제조예 4-3: 메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 제조 (6)
유동층 코팅기를 사용하여 상기 제조예 1의 정제를 하기 표 6과 같은 조성으로 코팅하여 방출제어 코팅층이 형성된 코팅 정제를 제조하였다. 제조예 1의 정제 중량에 대한 방출제어 코팅층의 중량은 30%(w/w)로 하였다.
성분 중량 (mg/ 20 Tablet)
제조예 4-1 제조예 4-2 제조예 4-3
서방정 코팅층 에틸셀룰로오스 13.5 18.0 27.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 9.0 12.0 18.0
트리에틸시트르산 3.0 4.0 6.0
에탄올 (적량) (적량) (적량)
정제수 (적량) (적량) (적량)
합 계 25.5 34.0 51.0
코어 100 중량부를 기준으로 한 코팅층의 중량부 15 20 30
실시예 5: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (9)
하기 표 7과 같이 제조예 2의 속방정 5개 및 제조예 4-1의 서방정 15개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
실시예 6: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (10)
하기 표 7과 같이 제조예 2의 속방정 5개 및 제조예 4-2의 서방정 15개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.
비교예 5: 메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정을 혼합 충전하는 복합 캡슐제제의 제조 (11)
하기 표 7과 같이 제조예 2의 속방정 5개 및 제조예 4-3의 서방정 15개를 캡슐 1개에 넣어 캡슐제제를 제조하였다.

 구성 정제 개수 (tab./ 1 Cap.)
실시예 5 실시예 6 비교예 5
복합 캡슐 제제

 제조예 2 (속방정) 5 5 5
제조예 4-1 (서방정) 15 - -
제조예 4-2 (서방정) - 15 -
제조예 4-3 (서방정) - - 15
합 계 20 20 20
속방정 : 서방정 1 : 3 1 : 3 1 : 3
시험예 1: 메만틴 염산염을 포함하는 캡슐제제의 용출 시험 (1)
메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 방출제어 코팅층의 조성이 서로 다른 상기 실시예 1, 실시예 2, 및 비교예 1의 캡슐제제에 대하여, 하기 기재된 조건 하에서 시간에 따른 메만틴의 용출률을 확인하였다.
- 용출조건 -
용출액 : pH 1.2 액
장치 : USP 바스켓법, 100 rpm
온도 : 37 ℃
용출시간 : 1, 2, 3, 4, 6, 8 시간(hr)
- 분석조건 -
사용기기 : GC , splitless
검출기 : 불꽃이온화검출기 (Flame Ionization Detector: FID)
컬럼 : 30-m x 0.32-mm; 0.25-㎛ packing G27
유속 (Carrier gas): 34.8 psi (Helium)
주입구 (Injection port) 온도 : 210 ℃
검출기 온도 : 300 ℃
오븐 온도 : 50-50 (0 ℃ /min) 홀드 시간 (hold time) 2 분, 50-140 (20 ℃ /min) 홀드 시간 0 분, 140-200 (30 ℃ /min) 홀드 시간 5 분
그 결과를 표 8 및 도 1에 나타내었다.
용출률 (%)
실시예 1 실시예 2 비교예 1
시간 (hr) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 35.1 1.2 35.1 1.8 25.3 1.1
2 45.5 1.5 45.8 1.2 26.8 1.8
3 54.1 1.4 52.4 1.3 28.8 1.2
4 61.4 1.3 57.4 1.2 31.5 1.7
6 76.3 1.4 69.8 1.7 38.1 1.4
8 87.4 1.6 78.6 1.4 45.1 2.0
상기 표 8 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 캡슐제제는 1시간 용출률이 약 35%이고, 2시간 용출률이 약 45%이며, 8시간 용출률이 약 75% 이상으로 우수하였다. 반면, 비교예 1의 캡슐제제는 1시간 용출률이 약 25%이고, 8시간 용출률이 50%에 못 미쳐 용출률이 매우 낮았다. 따라서, 서방정의 코팅층에서 에틸셀룰로오스:히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 6:1인 비교예 1의 캡슐제제에 비하여, 서방정의 코팅층에서 에틸셀룰로오스:히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 1:1 내지 5:1의 범위에 있는 실시예 1 및 2의 캡슐제제가 초기 용출률인 1시간 용출률이 우수할 뿐 아니라 지속적인 방출 특성을 가지는 것을 알 수 있었다.
시험예 2: 메만틴 염산염을 포함하는 캡슐제제의 용출 시험 (2)
메만틴 염산염을 포함하는 속방정 및 서방정의 혼합비가 서로 다른 상기 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 비교예 2, 및 비교예 3의 캡슐제제에 대하여, 상기 시험예 1과 동일한 조건 하에서 시간에 따른 메만틴의 용출률을 확인하였다.
그 결과를 표 9 및 도 2에 나타내었다.
용출률 (%)
실시예 1 실시예 3 실시예 4 비교예 2 비교예 3
시간 (hr) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 35.1 1.2 39.1 1.5 31.1 1.5 55.2 1.5 17.4 1.2
2 45.5 1.5 49.1 1.4 41.8 1.7 66.8 1.7 27.4 1.5
3 54.1 1.4 57.8 1.8 51.4 1.3 73.3 1.2 36.3 1.8
4 61.4 1.3 64.4 1.2 58.1 1.2 79.2 1.4 42.2 1.1
6 76.3 1.4 79.1 1.7 73.2 1.1 88.1 1.5 57.8 1.5
8 87.4 1.6 90.8 1.5 84.8 1.8 95.2 1.8 68.4 1.1
상기 표 9 및 도 2에 나타난 바와 같이, 속방정:서방정의 혼합비가 각각 1:2.3, 1:3, 1:4인 실시예 2, 실시예 1 및 실시예 3의 캡슐제제는 1시간 용출률이 약 30 내지 40%로 우수하였으며, 8시간 용출률도 80% 이상으로 지속적인 방출 특성을 보여주었다.
반면 속방정:서방정의 혼합비가 1:1인 비교예 2의 캡슐제제는 1시간 용출률이 약 55%로 초기 용출률이 지나치게 높았다. 한정된 용량에서 비교예 2와 같이 초반 용출이 빠르면 서방 효과가 낮아진다는 문제가 발생할 수 있다.
또한, 속방정:서방정의 혼합비가 1:5.7인 비교예 3의 캡슐제제는 1시간 용출률이 20% 이하로 매우 낮을뿐만 아니라 8시간 용출률도 약 68%로 낮았다. 비교예 3과 같이 초반 용출이 느리면 약물 흡수에 불리하며, 일정 약물 농도에 도달할 때까지의 시간이 지연되어 예상 약효에 도달하지 못할 수 있다.
따라서, 속방정:서방정의 혼합비가 1:1을 초과하고 1:5.7 미만일 때 초기 용출률이 우수하면서도 지속적인 방출 특성을 가진다는 것을 알 수 있었다.
시험예 3: 메만틴 염산염을 포함하는 캡슐제제의 용출 시험 (3)
메만틴 염산염을 포함하는 서방정의 방출제어 코팅층의 중량이 서로 다른 상기 실시예 1, 실시예 5, 실시예 6, 및 비교예 5와 서방정만 포함하는 비교예 4의 캡슐제제에 대하여, 상기 시험예 1과 동일한 조건 하에서 시간에 따른 메만틴의 용출률을 확인하였다.
그 결과를 표 10 및 도 3에 나타내었다.
용출률 (%)
실시예 1 실시예 5 실시예 6 비교예 4 비교예 5
시간 (hr) 평균 표준
편차		 평균 표준 편차 평균 표준 편차 평균 표준 편차 평균 표준 편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 35.1 1.2 34.8 1.2 33.5 1.4 8.1 1.3 31.0 1.5
2 45.5 1.5 43.4 1.7 40.2 1.6 13.5 1.8 34.1 1.1
3 54.1 1.4 51.4 1.3 48.1 1.2 19.1 1.1 36.2 1.2
4 61.4 1.3 58.4 1.4 53.1 1.8 25.2 1.2 42.8 1.3
6 76.3 1.4 71.1 1.1 64.2 1.9 33.8 1.2 51.8 1.8
8 87.4 1.6 81.2 1.0 74.9 1.5 41.2 1.1 61.7 1.5
상기 표 10 및 도 3에 나타난 바와 같이, 서방정의 코어 100 중량부를 기준으로 한 방출제어 코팅층의 중량부가 각각 10, 15, 20 중량부인 실시예 1, 실시예 5 및 실시예 6의 캡슐제제는 1시간 용출률이 약 33 내지 35%이고, 2시간 용출률이 40% 이상이며, 8시간 용출률이 약 75% 이상으로 지속적으로 우수한 방출 특성을 보여주었다. 반면 서방정의 코어 100 중량부를 기준으로 한 방출제어 코팅층의 중량부가 30 중량부인 비교예 5의 캡슐제제는 1시간 용출률이 31%이고, 2시간 용출률이 약 34%이며, 8시간 용출률이 약 62%로 낮았다. 따라서, 서방정의 코어 100 중량부를 기준으로 한 방출제어 코팅층의 중량부가 30 중량부 이상일 경우, 2시간 이후부터 용출속도가 현저히 느려져 약리 효과를 효과적으로 전달할 수 없을 것으로 판단되었다.
한편, 서방정만 포함하는 비교예 4의 캡슐제제는 1시간 용출률이 약 8%이고, 8시간 용출률이 약 41%로 매우 낮았는 바, 원하는 약리 효과를 얻기 어려울 것으로 판단되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부; 및
    메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 포함하는 경질캡슐 제제로서,
    메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 속방부 및 서방부의 개수는 각각 2 내지 40개인 것인 경질캡슐 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 속방부 또는 서방부는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 상기 코어에 코팅된 방출제어용 코팅층을 포함하는 것인 경질캡슐 제제.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 속방부 또는 서방부에서 상기 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 코어 총 중량에 대하여 15 내지 30 중량%로 포함되는 것인 경질캡슐 제제.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 서방부에서 상기 방출제어용 코팅층은 코어 100 중량부를 기준으로 5 내지 20 중량부로 포함되는 것인 경질캡슐 제제.
  6. 청구항 3에 있어서, 상기 서방부의 방출제어용 코팅층은 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1 내지 5:1의 중량비로 포함되는 것인 경질캡슐 제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 속방부 및 서방부를 1:2 내지 1:5의 중량비로 포함하는 것인 경질캡슐 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 8시간에 70 내지 95%인 것인 경질캡슐 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 경질캡슐 제제는 치매의 치료에 사용하기 위한 것인 경질캡슐 제제.
  10. 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 속방부를 제조하는 단계;
    메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제 형태의 서방부를 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 속방부 및 서방부를 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 경질캡슐 제제의 제조방법으로서,
    상기 경질캡슐 제제는 메만틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 1시간에 30 내지 50%이고, 2시간에 40 내지 60%인 것인 경질캡슐 제제의 제조방법.
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