JPH09221416A - 医薬錠剤およびその製造方法 - Google Patents
医薬錠剤およびその製造方法Info
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- JPH09221416A JPH09221416A JP9022465A JP2246597A JPH09221416A JP H09221416 A JPH09221416 A JP H09221416A JP 9022465 A JP9022465 A JP 9022465A JP 2246597 A JP2246597 A JP 2246597A JP H09221416 A JPH09221416 A JP H09221416A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 予め決めることのできる放出分布に従って有
効物質を送達することができる医薬錠剤を提供する。 【解決手段】 コアと部分的外部コーティングとから成
り、前記コアは３層から成り、その上層は有効物質およ
び適当な賦形剤を含有しており、中間層は遅延障壁作用
を有するポリマー材料から成り、下層は残部の有効物質
および適当な賦形剤を含有し、前記外部コーティングは
制御された透過性を有するポリマー材料から成り、前記
コアの下面および側面に圧縮法によって被着されてい
る。
効物質を送達することができる医薬錠剤を提供する。 【解決手段】 コアと部分的外部コーティングとから成
り、前記コアは３層から成り、その上層は有効物質およ
び適当な賦形剤を含有しており、中間層は遅延障壁作用
を有するポリマー材料から成り、下層は残部の有効物質
および適当な賦形剤を含有し、前記外部コーティングは
制御された透過性を有するポリマー材料から成り、前記
コアの下面および側面に圧縮法によって被着されてい
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、服用後の予め決め
ることのできる時間に有効物質を放出するのに適した医
薬錠剤およびその製造方法に関するものである。
ることのできる時間に有効物質を放出するのに適した医
薬錠剤およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】製剤技術の分野では、近年になって、錠
剤に賦形（vehiculate) されている有効物質を、適切な
時期に一定速度で放出させるために、種々の錠剤が数多
く製造されている。これらの錠剤は、治療に有効な血漿
レベルの有効物質の維持、すなわち長期間にわたる「治
療適用範囲」を決めることができる。
剤に賦形（vehiculate) されている有効物質を、適切な
時期に一定速度で放出させるために、種々の錠剤が数多
く製造されている。これらの錠剤は、治療に有効な血漿
レベルの有効物質の維持、すなわち長期間にわたる「治
療適用範囲」を決めることができる。
【０００３】このような製剤の例としては、例えば、米
国特許第４，１６０，０２０号明細書（１９７９）に記
載されているような、いわゆる「リザーバ (reservoi
r)」システム、「ＯＲＯＳ」浸透圧ポンプおよび「プッ
シュプル (push-pull)」システムがある。このようなシ
ステムは、正しく作用している場合には、従来の製剤形
態のものより全日用量を減少することができる利点およ
び薬量単一化の利点を有し、従って患者による容認性も
一層良好である。
国特許第４，１６０，０２０号明細書（１９７９）に記
載されているような、いわゆる「リザーバ (reservoi
r)」システム、「ＯＲＯＳ」浸透圧ポンプおよび「プッ
シュプル (push-pull)」システムがある。このようなシ
ステムは、正しく作用している場合には、従来の製剤形
態のものより全日用量を減少することができる利点およ
び薬量単一化の利点を有し、従って患者による容認性も
一層良好である。
【０００４】これらの利点はあるが、いくつかの構造上
または機能上の限界および欠点があり、このため、この
ようなシステムの長期間にわたる使用に対して著しい制
約および／または助言がなされている。最も重大な欠点
は、前記システムが複雑なポリマー材料を使用して得ら
れている点にあり；例えば、ＯＲＯＳ浸透圧ポンプのコ
ーティングは胃腸管内で不溶性であって生分解性でない
材料から成り、このため排出されるコーティングが腸内
に蓄積する現象が起こることがあり、腸障害を生じるこ
とがある。
または機能上の限界および欠点があり、このため、この
ようなシステムの長期間にわたる使用に対して著しい制
約および／または助言がなされている。最も重大な欠点
は、前記システムが複雑なポリマー材料を使用して得ら
れている点にあり；例えば、ＯＲＯＳ浸透圧ポンプのコ
ーティングは胃腸管内で不溶性であって生分解性でない
材料から成り、このため排出されるコーティングが腸内
に蓄積する現象が起こることがあり、腸障害を生じるこ
とがある。
【０００５】従来の技術研究では、特定の病理学的症状
の日周期性リズムを考慮に入れたプログラムに従って、
続いて起こる波動（pulse)において、１種または２種以
上の有効物質を放出することができる波動放出を示す製
剤形態を実現することに対しては、余り注意が払われて
いなかった。
の日周期性リズムを考慮に入れたプログラムに従って、
続いて起こる波動（pulse)において、１種または２種以
上の有効物質を放出することができる波動放出を示す製
剤形態を実現することに対しては、余り注意が払われて
いなかった。
【０００６】この種の製剤の一例はイタリア国特許出願
第１９０６４／Ａ８７号明細書に記載されており、この
明細書には、三層のうちの二層が、酸性ｐＨを有する水
性流体中では不透過性で不溶性であるがアルカリ性媒質
中では可溶性になるポリマー材料のコーティングによっ
て被覆されている三層医薬錠剤が記載されている。この
ような錠剤は革新的なものであるが、現在の製造技術を
使用して工業的に製造することは不可能であるという制
約がある。
第１９０６４／Ａ８７号明細書に記載されており、この
明細書には、三層のうちの二層が、酸性ｐＨを有する水
性流体中では不透過性で不溶性であるがアルカリ性媒質
中では可溶性になるポリマー材料のコーティングによっ
て被覆されている三層医薬錠剤が記載されている。この
ような錠剤は革新的なものであるが、現在の製造技術を
使用して工業的に製造することは不可能であるという制
約がある。
【０００７】この治療システムを改善する第２段階は、
イタリア国特許出願第ＭＩ９３Ａ００１１２０号明細書
によって導入されており、この明細書には、錠剤に賦形
されている有効物質を服用後の種々の時間に放出するよ
うに処理した錠剤が記載され、この錠剤を次の方法で製
造しいる： ａ）重なっている３つの層を有し、その上層は有効物質
を含有し、中間層は有効物質を含有していないが障壁層
の作用を有し、最後に下側は有効成分を含有する錠剤を
製造する。このような三層錠剤では、中間層（障壁層）
は、上層と下層とのそれぞれに含有されている医薬の第
１用量と第２用量との間の時間間隔を決めることができ
る。
イタリア国特許出願第ＭＩ９３Ａ００１１２０号明細書
によって導入されており、この明細書には、錠剤に賦形
されている有効物質を服用後の種々の時間に放出するよ
うに処理した錠剤が記載され、この錠剤を次の方法で製
造しいる： ａ）重なっている３つの層を有し、その上層は有効物質
を含有し、中間層は有効物質を含有していないが障壁層
の作用を有し、最後に下側は有効成分を含有する錠剤を
製造する。このような三層錠剤では、中間層（障壁層）
は、上層と下層とのそれぞれに含有されている医薬の第
１用量と第２用量との間の時間間隔を決めることができ
る。
【０００８】ｂ）不透過性ポリマー材料のフィルムによ
って前記錠剤を完全にコーティングする。 ｃ）前記錠剤の上面におけるポリマーコーティングの一
部分（このような層は突出部分を有していると認められ
る）を磨耗処理によって除去して、前記上層に含有され
ている量の有効物質を直ちに放出できるようにする。
って前記錠剤を完全にコーティングする。 ｃ）前記錠剤の上面におけるポリマーコーティングの一
部分（このような層は突出部分を有していると認められ
る）を磨耗処理によって除去して、前記上層に含有され
ている量の有効物質を直ちに放出できるようにする。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上述の例に
は、上層に含有されている有効物質の一部分が磨耗処理
中に除去され、この際に錠剤内容物の均一性に対して悪
影響が生じることがあることによって決まる製造上の欠
点がある。さらに、コーティングに使用されるポリマー
材料は、たとえこのポリマー材料が生体適合性かつ生分
解性であるとしても、長時間にわたる生分解性が要求さ
れることがあり、また有効成分を含有していないコーテ
ィングが最後の腸管内に持続して残留していることがあ
ることによって、複雑な問題が生じることがある。
は、上層に含有されている有効物質の一部分が磨耗処理
中に除去され、この際に錠剤内容物の均一性に対して悪
影響が生じることがあることによって決まる製造上の欠
点がある。さらに、コーティングに使用されるポリマー
材料は、たとえこのポリマー材料が生体適合性かつ生分
解性であるとしても、長時間にわたる生分解性が要求さ
れることがあり、また有効成分を含有していないコーテ
ィングが最後の腸管内に持続して残留していることがあ
ることによって、複雑な問題が生じることがある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】服用後の予め決めること
のできる時間に有効物質を放出することができる本発明
の医薬錠剤は、従来技術の欠点を克服することができ
る。本発明の医薬錠剤は、次の構造を有する： ａ）３つの層から成り、圧縮法によって得られたコアを
有し、該コアにおいて： −上層は、錠剤が水性媒質あるいは胃液または腸液と接
触した際に、有効物質が直ちに放出されるように配合さ
れている有効物質を含有する層であり； −中間層は、上層に含有されている有効物質の放出と下
層に含有されている有効物質の放出との間の時間間隔を
決めることができる障壁を形成するような組成を有し、
有効物質を含有していることのある層であり； −下層は同じ有効物質を賦形している上層と同じ配合と
することができ、あるいは下層は他の有効物質を賦形す
ることができ、また下層は所定の動力学による有効物質
の放出が達成されるように配合することができる層であ
り； ｂ）前記コアの下面および側面におけるポリマーコーテ
ィングを有し、該コーティングは有効物質を賦形してい
ることがあり、圧縮法によって得られ、予め決めること
のできる時間の間水性媒質に不透過性の障壁を形成する
ことができる。
のできる時間に有効物質を放出することができる本発明
の医薬錠剤は、従来技術の欠点を克服することができ
る。本発明の医薬錠剤は、次の構造を有する： ａ）３つの層から成り、圧縮法によって得られたコアを
有し、該コアにおいて： −上層は、錠剤が水性媒質あるいは胃液または腸液と接
触した際に、有効物質が直ちに放出されるように配合さ
れている有効物質を含有する層であり； −中間層は、上層に含有されている有効物質の放出と下
層に含有されている有効物質の放出との間の時間間隔を
決めることができる障壁を形成するような組成を有し、
有効物質を含有していることのある層であり； −下層は同じ有効物質を賦形している上層と同じ配合と
することができ、あるいは下層は他の有効物質を賦形す
ることができ、また下層は所定の動力学による有効物質
の放出が達成されるように配合することができる層であ
り； ｂ）前記コアの下面および側面におけるポリマーコーテ
ィングを有し、該コーティングは有効物質を賦形してい
ることがあり、圧縮法によって得られ、予め決めること
のできる時間の間水性媒質に不透過性の障壁を形成する
ことができる。
【００１１】このようにして得られた錠剤を、さらに、
水または水性流体に可溶性のポリマーフィルムによって
コーティングすることができる。この錠剤は、 −第１工程では、圧縮法によって前記３つの層を形成
し； −第２工程では、前記コアをその下面および側面で、適
当な圧縮性 (compressibility)を与えることができる賦
形剤が配合され、制御された透過性を有する適当なポリ
マー材料を使用して、圧縮法によってコーティングす
る。
水または水性流体に可溶性のポリマーフィルムによって
コーティングすることができる。この錠剤は、 −第１工程では、圧縮法によって前記３つの層を形成
し； −第２工程では、前記コアをその下面および側面で、適
当な圧縮性 (compressibility)を与えることができる賦
形剤が配合され、制御された透過性を有する適当なポリ
マー材料を使用して、圧縮法によってコーティングす
る。
【００１２】本発明の他の例では、コアを上層と下層と
から成る２つの層によって形成することができ、前記上
層によって障壁層を構成し、前記下層に迅速放出有効物
質を含有させることができ、このコアをその側面および
下面で前記不透過性コーティングによって被覆し、かつ
上面に迅速放出有効物質を被着させる。本発明のさらに
他の例では、前記三層コアは、その側面および下面が前
記不透過性コーティングによって被覆されており、迅速
放出有効物質を含有する上層の上面には迅速放出有効物
質を含有する他の層が被覆されている、ことを特徴とす
る。
から成る２つの層によって形成することができ、前記上
層によって障壁層を構成し、前記下層に迅速放出有効物
質を含有させることができ、このコアをその側面および
下面で前記不透過性コーティングによって被覆し、かつ
上面に迅速放出有効物質を被着させる。本発明のさらに
他の例では、前記三層コアは、その側面および下面が前
記不透過性コーティングによって被覆されており、迅速
放出有効物質を含有する上層の上面には迅速放出有効物
質を含有する他の層が被覆されている、ことを特徴とす
る。
【００１３】本発明の医薬錠剤は、服用後の予め決める
ことのできる時間に有効物質を放出することができ、次
の構造を有する： ａ）３つの層によって形成されたコア（図１）を有し、
該コアにおいて； −上層１は、錠剤が水性媒質あるいは胃液または腸液と
接触した際に、有効物質の迅速な放出を確実にするよう
に選択した賦形剤で賦形されている有効物質を含有する
層であり； −中間層２、すなわち障壁層は、上層１に含有されてい
る有効物質の放出と下層３に含有されている有効物質の
放出との間の時間間隔を決める障壁を形成するように選
択した生体適合性で生分解性の材料をベースとする組成
物から成る層であり；また前記中間層は、他の２つの層
に含有されている有効物質と同じ有効物質または異なる
有効物質を賦形することができ；いずれにせよ前記中間
層は、下層に含有されている有効物質の放出に対するタ
イマーとして作用する層であり、前記障壁層は基本的に
緩徐に（「インビトロ」プログラム可能な時間間隔で）
溶解媒質と相互作用して、第３層が予め決めることので
きる時間の間溶解媒質と接触しないように保護する作用
をする層であり； −下層３は、同じ有効物質または異なる有効物質を賦形
している上層と同じ組成を有することができるか、ある
いは適当なインビトロ試験によって決めることのできる
プログラムに従って有効物質を放出することができる異
なる組成を有することができる層であり； ｂ）圧縮法によって前記コアの下面および側面に被着さ
せたコーティング４（図２）を有し、該コーティング
は、適当なインビトロ試験によって予め決めることので
きる時間の間水性媒質に不透過性の層を形成することが
できるポリマー材料からなる。
ことのできる時間に有効物質を放出することができ、次
の構造を有する： ａ）３つの層によって形成されたコア（図１）を有し、
該コアにおいて； −上層１は、錠剤が水性媒質あるいは胃液または腸液と
接触した際に、有効物質の迅速な放出を確実にするよう
に選択した賦形剤で賦形されている有効物質を含有する
層であり； −中間層２、すなわち障壁層は、上層１に含有されてい
る有効物質の放出と下層３に含有されている有効物質の
放出との間の時間間隔を決める障壁を形成するように選
択した生体適合性で生分解性の材料をベースとする組成
物から成る層であり；また前記中間層は、他の２つの層
に含有されている有効物質と同じ有効物質または異なる
有効物質を賦形することができ；いずれにせよ前記中間
層は、下層に含有されている有効物質の放出に対するタ
イマーとして作用する層であり、前記障壁層は基本的に
緩徐に（「インビトロ」プログラム可能な時間間隔で）
溶解媒質と相互作用して、第３層が予め決めることので
きる時間の間溶解媒質と接触しないように保護する作用
をする層であり； −下層３は、同じ有効物質または異なる有効物質を賦形
している上層と同じ組成を有することができるか、ある
いは適当なインビトロ試験によって決めることのできる
プログラムに従って有効物質を放出することができる異
なる組成を有することができる層であり； ｂ）圧縮法によって前記コアの下面および側面に被着さ
せたコーティング４（図２）を有し、該コーティング
は、適当なインビトロ試験によって予め決めることので
きる時間の間水性媒質に不透過性の層を形成することが
できるポリマー材料からなる。
【００１４】前記コーティングは、上層および下層の両
者からの有効物質の放出に要する時間の間、外部媒質と
の接触に対してコアを確実に適切に保護するように、侵
食および／またはゲル化および／または溶解に対する抵
抗力を示すように配合されている。
者からの有効物質の放出に要する時間の間、外部媒質と
の接触に対してコアを確実に適切に保護するように、侵
食および／またはゲル化および／または溶解に対する抵
抗力を示すように配合されている。
【００１５】本発明の医薬錠剤は、本発明の規定を逸脱
することなく、他の形態のものとして、例えば図３およ
び図４に従って製造することができ、図３および図４に
おいて、層１，２，３およびコーティング４は上述のも
のと同一のものを示し、コーティング５は有効物質を含
有し、かつ該有効物質を迅速に放出することができる組
成を有する。本発明の医薬組成物は、コアの製造につい
てもコアのコーティングについても、高度に自動化され
た圧縮法を使用して容易に製造することができる。
することなく、他の形態のものとして、例えば図３およ
び図４に従って製造することができ、図３および図４に
おいて、層１，２，３およびコーティング４は上述のも
のと同一のものを示し、コーティング５は有効物質を含
有し、かつ該有効物質を迅速に放出することができる組
成を有する。本発明の医薬組成物は、コアの製造につい
てもコアのコーティングについても、高度に自動化され
た圧縮法を使用して容易に製造することができる。
【００１６】特に、図２に示されている部分的コーティ
ングを有する三層コア錠剤は、２つの個別の工程で、圧
縮法によって製造される。第１工程では、マネスティ・
レイヤー・プレス（Manesty-Layer-press)のような圧縮
機によって、三層コアが得らる。第２工程では、適当な
装置を設けた（キラン・セントラ・コタ（Kilan-Centra
-Cota ）型またはコルシュ・セントラル・コアコーター
（Korsch-Central-Core Coater) ３Ｃ型）圧縮機を使用
して、前記三層コアに部分的コーティングを施す。これ
らの両圧縮機は、前記コアを受け取り、該コアの部分的
コーティング用の顆粒または粉末が置かれているマトリ
ックス内の中央に正しく置き；次いで圧縮機によって自
動的にコアをコーティングする最終圧縮を行って、図２
に示す錠剤を生成する。
ングを有する三層コア錠剤は、２つの個別の工程で、圧
縮法によって製造される。第１工程では、マネスティ・
レイヤー・プレス（Manesty-Layer-press)のような圧縮
機によって、三層コアが得らる。第２工程では、適当な
装置を設けた（キラン・セントラ・コタ（Kilan-Centra
-Cota ）型またはコルシュ・セントラル・コアコーター
（Korsch-Central-Core Coater) ３Ｃ型）圧縮機を使用
して、前記三層コアに部分的コーティングを施す。これ
らの両圧縮機は、前記コアを受け取り、該コアの部分的
コーティング用の顆粒または粉末が置かれているマトリ
ックス内の中央に正しく置き；次いで圧縮機によって自
動的にコアをコーティングする最終圧縮を行って、図２
に示す錠剤を生成する。
【００１７】この方法により、表面の一部分（上層１に
相当する）は水性液体と直ちに接触することができて有
効物質を迅速に放出することができるが、錠剤の残りの
部分（上層１および中間層２の側面ならびに下層３の側
面および下面に相当する）は所定時間の間水性媒質に不
透過性であるポリマー材料の層によって均一かつ規則正
しくコーティングされている錠剤が得られる。既述のよ
うに、本発明の医薬錠剤は他の形状、例えば図３および
図４に示されている形状にすることができる。
相当する）は水性液体と直ちに接触することができて有
効物質を迅速に放出することができるが、錠剤の残りの
部分（上層１および中間層２の側面ならびに下層３の側
面および下面に相当する）は所定時間の間水性媒質に不
透過性であるポリマー材料の層によって均一かつ規則正
しくコーティングされている錠剤が得られる。既述のよ
うに、本発明の医薬錠剤は他の形状、例えば図３および
図４に示されている形状にすることができる。
【００１８】実際に、中央のコアは、図３に示すよう
に、２つの層、すなわち障壁作用を有する中間層２およ
び有効物質を賦形している下層３によって、形成するこ
とができる。このコアは、圧縮法によって、迅速に放出
される量の有効物質が賦形されている迅速崩壊溶解コー
ティング５で、上部が被覆されており、所定時間の間不
透過性障壁を形成しているコーティング４によって側部
および下部が被覆されている。いずれにせよ、本発明の
医薬錠剤のコアは圧縮法によるコーティング処理を施す
ことができるような、幾何学的形状を有する。
に、２つの層、すなわち障壁作用を有する中間層２およ
び有効物質を賦形している下層３によって、形成するこ
とができる。このコアは、圧縮法によって、迅速に放出
される量の有効物質が賦形されている迅速崩壊溶解コー
ティング５で、上部が被覆されており、所定時間の間不
透過性障壁を形成しているコーティング４によって側部
および下部が被覆されている。いずれにせよ、本発明の
医薬錠剤のコアは圧縮法によるコーティング処理を施す
ことができるような、幾何学的形状を有する。
【００１９】本発明の医薬錠剤の好ましい製造形態を図
２に示す。図２において、水性液体と（「インビトロ」
および「インビボ」の両方で）接触した際に迅速に崩壊
することができ、かつ／または溶解することができる上
層１は、先ず含有している有効物質を放出することがで
き、従って障壁層２の水和および次のゲル化／侵食のプ
ロセスを活性化することができ、前記障壁層２の組成お
よび厚さに左右される或る時間間隔の後に、下層３に含
有されている有効物質が「タイミング良く」放出され
る。
２に示す。図２において、水性液体と（「インビトロ」
および「インビボ」の両方で）接触した際に迅速に崩壊
することができ、かつ／または溶解することができる上
層１は、先ず含有している有効物質を放出することがで
き、従って障壁層２の水和および次のゲル化／侵食のプ
ロセスを活性化することができ、前記障壁層２の組成お
よび厚さに左右される或る時間間隔の後に、下層３に含
有されている有効物質が「タイミング良く」放出され
る。
【００２０】前記上層１の組成物中には、有効物質のほ
かに、賦形されている有効物質の溶解（迅速な放出）を
容易にするように前記層の崩壊を助けることができる化
合物を使用する。このような化合物は、低分子量または
中程度の分子量を有する架橋ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルデン粉、メタクリル酸カリ
ウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコー
ル、デン粉、デン粉誘導体、微晶質セルロースおよび微
晶質セルロース誘導体、β−シキクロデキストリンおよ
び一般的なデキストリン誘導体、マンニトール、乳糖、
ソルビトールおよびキシリトールから成る群から選択さ
れる。
かに、賦形されている有効物質の溶解（迅速な放出）を
容易にするように前記層の崩壊を助けることができる化
合物を使用する。このような化合物は、低分子量または
中程度の分子量を有する架橋ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルデン粉、メタクリル酸カリ
ウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコー
ル、デン粉、デン粉誘導体、微晶質セルロースおよび微
晶質セルロース誘導体、β−シキクロデキストリンおよ
び一般的なデキストリン誘導体、マンニトール、乳糖、
ソルビトールおよびキシリトールから成る群から選択さ
れる。
【００２１】なお、いわゆる発泡性混合物によって構成
される補助材料；すなわち水性液体、好ましくは胃液と
接触した際に層を迅速に崩壊させることができる補助材
料を使用することができる。これらの補助材料として
は、ナトリウムまたは他のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩および重炭酸塩、グリココル炭酸ナト
リウム、および酸性雰囲気中で発泡性を生じる他の医薬
として許容できる塩がある。層の崩壊を生起させる必要
がある媒質のｐＨに応じて、組成物中にクエン酸、酒石
酸およびフマル酸のような他の物質を使用して、「発泡
性」および迅速な崩壊の出現を決めることができる。
される補助材料；すなわち水性液体、好ましくは胃液と
接触した際に層を迅速に崩壊させることができる補助材
料を使用することができる。これらの補助材料として
は、ナトリウムまたは他のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩および重炭酸塩、グリココル炭酸ナト
リウム、および酸性雰囲気中で発泡性を生じる他の医薬
として許容できる塩がある。層の崩壊を生起させる必要
がある媒質のｐＨに応じて、組成物中にクエン酸、酒石
酸およびフマル酸のような他の物質を使用して、「発泡
性」および迅速な崩壊の出現を決めることができる。
【００２２】製剤技術において通常使用される補助材
料、例えば、希釈剤、緩衝剤、バインダー、吸着剤、滑
剤など、特に、デン粉、予めゲル化したデン粉、リン酸
カルシウム、マンニトール、乳糖、スクロース、グルコ
ース、ソルビトールおよび結合剤、例えば、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、デン粉、エ
チルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイドシリ
カ、グリセリルモノステアレート、分子量４００〜５
０，０００のポリオキシエチレングリコール、水素化ヒ
マシ油、ワックスおよび一置換、二置換または三置換の
グリセリドを使用することができる。
料、例えば、希釈剤、緩衝剤、バインダー、吸着剤、滑
剤など、特に、デン粉、予めゲル化したデン粉、リン酸
カルシウム、マンニトール、乳糖、スクロース、グルコ
ース、ソルビトールおよび結合剤、例えば、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、デン粉、エ
チルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイドシリ
カ、グリセリルモノステアレート、分子量４００〜５
０，０００のポリオキシエチレングリコール、水素化ヒ
マシ油、ワックスおよび一置換、二置換または三置換の
グリセリドを使用することができる。
【００２３】層３に含有されている有効物質を放出する
のに必要な時間間隔を決めることができる要素（elemen
t)を形成する層２、すなわち障壁層の組成物は、ポリマ
ー材料、補助材料および可塑剤を含有する。
のに必要な時間間隔を決めることができる要素（elemen
t)を形成する層２、すなわち障壁層の組成物は、ポリマ
ー材料、補助材料および可塑剤を含有する。
【００２４】障壁のポリマー材料は、分子量１，０００
〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、分子量２，０００〜２，０００，０００のヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカ
ン（scleroglcan)、マンナン、ガラクトマンナン、カラ
ゲーニンまたはカラゲーナン、キサンタン、アルギン酸
およびその誘導体、ペクチン、アミロース、ポリ（メチ
ルビニルエーテル／無水マレイン酸）、カルボキシメチ
ルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロース、メ
チルセルロース、一般的なセルロース誘導体およびこれ
らの混合物からなる群から選択される。前記ポリマー材
料は、前記層の全重量の５〜９０％、好ましくは５０〜
９０％を占める。
〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、分子量２，０００〜２，０００，０００のヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカ
ン（scleroglcan)、マンナン、ガラクトマンナン、カラ
ゲーニンまたはカラゲーナン、キサンタン、アルギン酸
およびその誘導体、ペクチン、アミロース、ポリ（メチ
ルビニルエーテル／無水マレイン酸）、カルボキシメチ
ルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロース、メ
チルセルロース、一般的なセルロース誘導体およびこれ
らの混合物からなる群から選択される。前記ポリマー材
料は、前記層の全重量の５〜９０％、好ましくは５０〜
９０％を占める。
【００２５】補助材料は、グリセリルモノステアレート
およびその誘導体、半合成トリグリセリド、半合成グリ
セリド、水素化シマシ油、グリセリルパルミトステアレ
ート、グリセリルベヘネート、セティリック（cetilic)
アルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび当業界においてよく知られて
いる他の天然材料または合成材料からなる群から選択さ
れる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシ
エチレングリコールおよびコロイドシリカが使用され
る。さらに、希釈剤、結合剤、滑剤、緩衝剤、滑動剤
（glidant substance)および実施例において一層よく特
定されているような所望の特性を前記層に付与すること
ができる他の材料を使用することができる。
およびその誘導体、半合成トリグリセリド、半合成グリ
セリド、水素化シマシ油、グリセリルパルミトステアレ
ート、グリセリルベヘネート、セティリック（cetilic)
アルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび当業界においてよく知られて
いる他の天然材料または合成材料からなる群から選択さ
れる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシ
エチレングリコールおよびコロイドシリカが使用され
る。さらに、希釈剤、結合剤、滑剤、緩衝剤、滑動剤
（glidant substance)および実施例において一層よく特
定されているような所望の特性を前記層に付与すること
ができる他の材料を使用することができる。
【００２６】可塑剤は、水素化ヒマシ油、脂肪酸、置換
グリセリドおよびトリグリセリド、通常４００〜６０，
０００の範囲の種々の分子量を有するポリオキシエチレ
ングリコールおよびその誘導体から成る群から選択され
る。可塑剤は障壁層に所要の弾性を付与する作用、およ
びその圧縮特性、接着特性および凝集特性を改善する作
用をする。
グリセリドおよびトリグリセリド、通常４００〜６０，
０００の範囲の種々の分子量を有するポリオキシエチレ
ングリコールおよびその誘導体から成る群から選択され
る。可塑剤は障壁層に所要の弾性を付与する作用、およ
びその圧縮特性、接着特性および凝集特性を改善する作
用をする。
【００２７】補助材料を上述のポリマー材料と組み合わ
せると、障壁によって生じる保護時間を一層良好に規定
することができ、上述の時間間隔を、所要の治療上の必
要性に応じて、１５分から６〜８時間以上の範囲とする
ことができる。
せると、障壁によって生じる保護時間を一層良好に規定
することができ、上述の時間間隔を、所要の治療上の必
要性に応じて、１５分から６〜８時間以上の範囲とする
ことができる。
【００２８】前記下層３は、上層１と同じ組成物によっ
て形成することができ、また、同じ有効物質または異な
る有効物質または上層１に賦形されている有効物質の放
出から所定の時間の後に放出される２種以上の有効物質
の混合物を含有することができる。
て形成することができ、また、同じ有効物質または異な
る有効物質または上層１に賦形されている有効物質の放
出から所定の時間の後に放出される２種以上の有効物質
の混合物を含有することができる。
【００２９】前記下層に賦形されている有効物質にとっ
て必要な治療上の必要条件に応じて、使用する組成物
を、適当なインビトロ試験によって予め決めることので
きる時間間隔で完全な放出が起こるように変性された
（遅延させた）放出を行うものとすることができる。図
２に示す例によれば、三層コアは、圧縮法により、上層
１または下層３のいずれかからの有効物質の放出に必要
な時間の間、水および／または水性流体に不透過性のポ
リマー材料を含む均一なコーティング４によって、部分
的に被覆される。また、前記コーティングは、補助材
料、可塑剤、滑剤、付着防止剤など、および良好な機械
的特性および加工性特性を付与することができる材料を
含有する。
て必要な治療上の必要条件に応じて、使用する組成物
を、適当なインビトロ試験によって予め決めることので
きる時間間隔で完全な放出が起こるように変性された
（遅延させた）放出を行うものとすることができる。図
２に示す例によれば、三層コアは、圧縮法により、上層
１または下層３のいずれかからの有効物質の放出に必要
な時間の間、水および／または水性流体に不透過性のポ
リマー材料を含む均一なコーティング４によって、部分
的に被覆される。また、前記コーティングは、補助材
料、可塑剤、滑剤、付着防止剤など、および良好な機械
的特性および加工性特性を付与することができる材料を
含有する。
【００３０】前記コーティングに使用されるポリマー材
料は、分子量１，０００〜４，０００，０００のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００〜
２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グ
ルカン、スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナ
ン、カラゲーニンまたはカラゲーナン、キサンタン、ア
ルギニン酸およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土
類金属塩、ペクチン、アミロースおよびその誘導体、ポ
リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、カルボ
キシメチルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸共重
合体（媒質のｐＨに依存してあるいは依存せずに種々の
溶解度を有するもの）、セルロースアセトフタレート、
セルロースアセトプロピオネート、セルローストリメリ
テート、およびセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびその誘導体の他の天然、合成および／ま
たは半合成の誘導体およびこれらの混合物からなる群か
ら選択される。前記ポリマー材料は、前記層の全重量の
５〜９０％、好ましくは５０〜９０％存在させる。
料は、分子量１，０００〜４，０００，０００のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、分子量２，０００〜
２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グ
ルカン、スクレログルカン、マンナン、ガラクトマンナ
ン、カラゲーニンまたはカラゲーナン、キサンタン、ア
ルギニン酸およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土
類金属塩、ペクチン、アミロースおよびその誘導体、ポ
リ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、カルボ
キシメチルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸共重
合体（媒質のｐＨに依存してあるいは依存せずに種々の
溶解度を有するもの）、セルロースアセトフタレート、
セルロースアセトプロピオネート、セルローストリメリ
テート、およびセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびその誘導体の他の天然、合成および／ま
たは半合成の誘導体およびこれらの混合物からなる群か
ら選択される。前記ポリマー材料は、前記層の全重量の
５〜９０％、好ましくは５０〜９０％存在させる。
【００３１】前記コーティングの組成物中に使用する補
助材料は、グリセリルモノステアレートおよびその誘導
体、半合成トリグリセリド、半合成グリセリド、水素化
シマシ油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリ
ルベヘネート、セティリック（cetilic)アルコール、ポ
リビニルピロリドン、グリセリン、エチルセルロース、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび当業界においてよく知られている他の天然材
料または合成材料からなる群から選択される。例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、安
息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシエチレングリコ
ールおよびコロイドシリカが使用される。
助材料は、グリセリルモノステアレートおよびその誘導
体、半合成トリグリセリド、半合成グリセリド、水素化
シマシ油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリ
ルベヘネート、セティリック（cetilic)アルコール、ポ
リビニルピロリドン、グリセリン、エチルセルロース、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび当業界においてよく知られている他の天然材
料または合成材料からなる群から選択される。例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、安
息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシエチレングリコ
ールおよびコロイドシリカが使用される。
【００３２】さらに、水素化ヒマシ油、脂肪酸、置換グ
リセリドおよびトリグリセリド、通常４００〜６０，０
００の範囲の種々の分子量を有するポリオキシエチレン
グリコールおよびその誘導体およびこれらの混合物から
成る群から選択した可塑剤が使用される。これらの可塑
剤は、コーティングを形成する材料に所要の弾性を付与
し、その圧縮特性、接着特性および凝集特性を改善する
作用をする。
リセリドおよびトリグリセリド、通常４００〜６０，０
００の範囲の種々の分子量を有するポリオキシエチレン
グリコールおよびその誘導体およびこれらの混合物から
成る群から選択した可塑剤が使用される。これらの可塑
剤は、コーティングを形成する材料に所要の弾性を付与
し、その圧縮特性、接着特性および凝集特性を改善する
作用をする。
【００３３】さらに、希釈剤、結合剤、滑剤、緩衝剤、
付着防止剤、滑動剤および前記層に所要の特性を付与す
ることができる他の材料を、実施例において一層よく特
定されているように、使用することができる。上述のよ
うに作用する錠剤は、図２に示すように、上面を除くす
べての表面を圧縮法によってコーティングすることによ
って得ることができる。これは、上面を除くコアの全表
面を水性液体に対して不透過性にすることを意味する。
付着防止剤、滑動剤および前記層に所要の特性を付与す
ることができる他の材料を、実施例において一層よく特
定されているように、使用することができる。上述のよ
うに作用する錠剤は、図２に示すように、上面を除くす
べての表面を圧縮法によってコーティングすることによ
って得ることができる。これは、上面を除くコアの全表
面を水性液体に対して不透過性にすることを意味する。
【００３４】このようにして得た錠剤には、さらに、従
来法のフィルム形成方法を施すことができ、この際媒質
のｐＨに応じて水中および／または水性流体中で易溶性
および／または易分散性であって、完成した系の放出特
性を変えることのないポリマーコーティングを使用す
る。該ポリマーコーティングは、セラックおよびサンダ
ラックゴムのような天然ポリマー、またはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクリ
ル酸メタクリル酸共重合体（媒質のｐＨに依存してある
いは依存せずに種々の溶解度を有するもの）、セルロー
スアセトフタレート、セルロースアセトプロピオネー
ト、セルローストリメリテート、および当業者によく知
られている他の誘導体のような合成ポリマーによって形
成することができる。
来法のフィルム形成方法を施すことができ、この際媒質
のｐＨに応じて水中および／または水性流体中で易溶性
および／または易分散性であって、完成した系の放出特
性を変えることのないポリマーコーティングを使用す
る。該ポリマーコーティングは、セラックおよびサンダ
ラックゴムのような天然ポリマー、またはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクリ
ル酸メタクリル酸共重合体（媒質のｐＨに依存してある
いは依存せずに種々の溶解度を有するもの）、セルロー
スアセトフタレート、セルロースアセトプロピオネー
ト、セルローストリメリテート、および当業者によく知
られている他の誘導体のような合成ポリマーによって形
成することができる。
【００３５】コーティングフィルムが胃抵抗性および腸
抵抗性である場合には、前記第１層に賦形されている有
効物質の放出は十二指腸レベルのみにおいて生起するこ
とができ、第３層に賦形されている有効物質の放出は腸
管の末端部レベル（結腸レベル）において生起すること
ができる。前記コーティングは錠剤の全表面に被着させ
ることができ、このコーティングは液浴法または流動床
法によって被着させる。
抵抗性である場合には、前記第１層に賦形されている有
効物質の放出は十二指腸レベルのみにおいて生起するこ
とができ、第３層に賦形されている有効物質の放出は腸
管の末端部レベル（結腸レベル）において生起すること
ができる。前記コーティングは錠剤の全表面に被着させ
ることができ、このコーティングは液浴法または流動床
法によって被着させる。
【００３６】実施例において一層明確に指摘されている
ように、本発明の医薬錠剤は、水および／または胃液お
よび／または腸液と接触した際に、有効物質の第１部分
を直ちに放出することができるが、有効物質の第２部分
は障壁の特性に応じてその後時間が経過するにつれて放
出される。
ように、本発明の医薬錠剤は、水および／または胃液お
よび／または腸液と接触した際に、有効物質の第１部分
を直ちに放出することができるが、有効物質の第２部分
は障壁の特性に応じてその後時間が経過するにつれて放
出される。
【００３７】本発明の医薬錠剤の種々の構成部分の好ま
しい大きさは次の通りである： −コア直径：４〜１２ｍｍ、好ましくは６〜９ｍｍ、 −上層１および下層３の厚さ：２〜８ｍｍ、好ましくは
３〜４ｍｍ、 −中間層２の厚さ：０．４〜４．０ｍｍ、好ましくは
０．８〜２．０ｍｍ。 外側コーティングの厚さは０．５〜４．０ｍｍ、好まし
くは１．０〜２．０ｍｍである。本発明の医薬錠剤は卵
形、卵様形、長円形または非対称形のような種々の幾何
学的形状にすることができるので、上述の寸法は絶対的
に例示であって、これに限定されるものではない。
しい大きさは次の通りである： −コア直径：４〜１２ｍｍ、好ましくは６〜９ｍｍ、 −上層１および下層３の厚さ：２〜８ｍｍ、好ましくは
３〜４ｍｍ、 −中間層２の厚さ：０．４〜４．０ｍｍ、好ましくは
０．８〜２．０ｍｍ。 外側コーティングの厚さは０．５〜４．０ｍｍ、好まし
くは１．０〜２．０ｍｍである。本発明の医薬錠剤は卵
形、卵様形、長円形または非対称形のような種々の幾何
学的形状にすることができるので、上述の寸法は絶対的
に例示であって、これに限定されるものではない。
【００３８】本発明の医薬錠剤に使用することができる
有効物質は、日周期性サイクルに応じた生物薬剤学的お
よび薬力学的変動を示す物質および一時的および特に日
周期性リズムによって変動を示す病状の発現に対して有
効物質の治療作用および／または保護作用を続けること
ができる物質；例えば、ジクロフェナクナトリウム、イ
ンドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフ
ルニサル、ピロキシカム、ナプロキセン、フルルビプロ
フェンおよびトルメチンナトリウムのようなステロイド
抗炎症薬および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
アンピシリン、アモキシシリン、セフラジン、クラブラ
ン酸、セファクロル、セファレキシン、クロキサシリ
ン、エリスロマイシン、その塩および誘導体のような抗
生物質；ニトロフラントイン、ナリジクス酸、オキソリ
ン酸、ピペミド酸およびその誘導体のような尿生殖器レ
ベルにおける抗菌薬；ジアゼパム、ニトラゼパム、フル
ラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダ
ゼパムおよびロラゼパムのような睡眠導入薬および精神
安定薬；ジルチアゼム、トラピジル、ウラピジル、ベン
ズヨーダロン、ジピリダモール、リドフラジン、ナフチ
ドロフリルシュウ酸塩およびペルヘキシリンマレイン酸
塩およびオキシフェドリン（oxyphedrine)塩酸塩のよう
な狭心症発作および高血圧症発作を防止するのに有効な
物質；エフェドリン、テルフェナジン、テオフィリン、
クロルフェニラミン、テルブタリン、メタプロテレノー
ル、アミノフィリン、イソプレナリン、サルブタモー
ル、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、イボパミ
ン（ibopamin) およびこれらの組み合わせから成る群か
ら選択した抗ヒスタミン薬および／または抗喘息薬；ア
シクロビル、ガングリオシクロビル、リバビリン、ゾリ
ウビジンおよびＡＺＴのような抗ウイルス薬；シメチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチ
ジンおよびスクラルファートのようなＨ2 拮抗薬である
抗腫瘍薬；アセブトール、メトプロロール、アテノロー
ル、ナドロール、オクスプレノロール、ベバントロー
ル、ボピンドール、ピンドロール、ラベトロール、プロ
プラノロール、メピンドロールおよびソタロールのよう
な心血管レベルにおいて有効な医薬；アムロジピン、ニ
トレンジピン、ニフェジピン、ニカルジピンおよびベラ
パミルのようなカルシウム遮断薬；カプトプリルおよび
エナラプリルのようなＡＣＥ抑制因子；ヒドロクロロチ
アジド、クロルタリドン、インダパミド、ピレタミドお
よびキシパミドのような利尿薬；グリセリン三硝酸エス
テル、イソソルビド二硝酸エステルおよびイソソルビド
５−一硝酸エステルのような有機硝酸エステル；および
Ｌ−ドパ、カルビドパおよびベンゼラジドのようなパー
キンソン病治療薬である。
有効物質は、日周期性サイクルに応じた生物薬剤学的お
よび薬力学的変動を示す物質および一時的および特に日
周期性リズムによって変動を示す病状の発現に対して有
効物質の治療作用および／または保護作用を続けること
ができる物質；例えば、ジクロフェナクナトリウム、イ
ンドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフ
ルニサル、ピロキシカム、ナプロキセン、フルルビプロ
フェンおよびトルメチンナトリウムのようなステロイド
抗炎症薬および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
アンピシリン、アモキシシリン、セフラジン、クラブラ
ン酸、セファクロル、セファレキシン、クロキサシリ
ン、エリスロマイシン、その塩および誘導体のような抗
生物質；ニトロフラントイン、ナリジクス酸、オキソリ
ン酸、ピペミド酸およびその誘導体のような尿生殖器レ
ベルにおける抗菌薬；ジアゼパム、ニトラゼパム、フル
ラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダ
ゼパムおよびロラゼパムのような睡眠導入薬および精神
安定薬；ジルチアゼム、トラピジル、ウラピジル、ベン
ズヨーダロン、ジピリダモール、リドフラジン、ナフチ
ドロフリルシュウ酸塩およびペルヘキシリンマレイン酸
塩およびオキシフェドリン（oxyphedrine)塩酸塩のよう
な狭心症発作および高血圧症発作を防止するのに有効な
物質；エフェドリン、テルフェナジン、テオフィリン、
クロルフェニラミン、テルブタリン、メタプロテレノー
ル、アミノフィリン、イソプレナリン、サルブタモー
ル、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、イボパミ
ン（ibopamin) およびこれらの組み合わせから成る群か
ら選択した抗ヒスタミン薬および／または抗喘息薬；ア
シクロビル、ガングリオシクロビル、リバビリン、ゾリ
ウビジンおよびＡＺＴのような抗ウイルス薬；シメチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチ
ジンおよびスクラルファートのようなＨ2 拮抗薬である
抗腫瘍薬；アセブトール、メトプロロール、アテノロー
ル、ナドロール、オクスプレノロール、ベバントロー
ル、ボピンドール、ピンドロール、ラベトロール、プロ
プラノロール、メピンドロールおよびソタロールのよう
な心血管レベルにおいて有効な医薬；アムロジピン、ニ
トレンジピン、ニフェジピン、ニカルジピンおよびベラ
パミルのようなカルシウム遮断薬；カプトプリルおよび
エナラプリルのようなＡＣＥ抑制因子；ヒドロクロロチ
アジド、クロルタリドン、インダパミド、ピレタミドお
よびキシパミドのような利尿薬；グリセリン三硝酸エス
テル、イソソルビド二硝酸エステルおよびイソソルビド
５−一硝酸エステルのような有機硝酸エステル；および
Ｌ−ドパ、カルビドパおよびベンゼラジドのようなパー
キンソン病治療薬である。
【００３９】本発明の医薬錠剤は、現在使用されている
製造技術を使用して、直ちに工業的レベルに移すことが
できる製造方法によって、７１０μｍより小さい粒度を
有する粒状混合物から製造することができる。三層コア
は、「多層」錠剤を製造することができる回転圧縮機、
例えば、マネスティ・レイヤー・プレス（英国リバプー
ル）を使用して製造する。
製造技術を使用して、直ちに工業的レベルに移すことが
できる製造方法によって、７１０μｍより小さい粒度を
有する粒状混合物から製造することができる。三層コア
は、「多層」錠剤を製造することができる回転圧縮機、
例えば、マネスティ・レイヤー・プレス（英国リバプー
ル）を使用して製造する。
【００４０】普通、作業圧力は８００〜５０００ｋｇの
範囲である。回転圧縮機によって８００〜５０００ｋｇ
の圧力で圧縮することにより、コーティング材料を被着
させて、三層コアをコーティングする。この操作は実施
例において詳細に説明されている。所要に応じて、この
ようにして得た錠剤を媒質ｐＨに応じて可溶性になるフ
ィルムで完全にコーティングする。
範囲である。回転圧縮機によって８００〜５０００ｋｇ
の圧力で圧縮することにより、コーティング材料を被着
させて、三層コアをコーティングする。この操作は実施
例において詳細に説明されている。所要に応じて、この
ようにして得た錠剤を媒質ｐＨに応じて可溶性になるフ
ィルムで完全にコーティングする。
【００４１】
【実施例】実施例１ ：有効物質としてラニチジン塩酸塩を含有す
る、図２に示すような、５０００錠の一連の錠剤の製
造。１−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 上層１および下層３の製造に使用する顆粒を製造した。
各層は１５０ｍｇの有効物質を含有し、次の単位組成を
有していた： ラニチジン塩酸塩（ＵＳＰグレード）（１５０ｍｇのラニチジンに相当する） １６７．４ｍｇ コーンスターチ（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba社） ４０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ３０；米国ニュ ーヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ４．０ｍｇ カルボキシメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標）；米国ニュー ヨーク州カーメル所在のE.Mendell Co. Inc.) ３５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） ５．０ｍｇ 合 計 ２３９．０ｍｇ
る、図２に示すような、５０００錠の一連の錠剤の製
造。１−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 上層１および下層３の製造に使用する顆粒を製造した。
各層は１５０ｍｇの有効物質を含有し、次の単位組成を
有していた： ラニチジン塩酸塩（ＵＳＰグレード）（１５０ｍｇのラニチジンに相当する） １６７．４ｍｇ コーンスターチ（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba社） ４０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ３０；米国ニュ ーヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ４．０ｍｇ カルボキシメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標）；米国ニュー ヨーク州カーメル所在のE.Mendell Co. Inc.) ３５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） ５．０ｍｇ 合 計 ２３９．０ｍｇ
【００４２】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の有効物質とコーンスターチとを混合し；
生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％（ｗ／
ｖ）アルコール性水溶液で湿らし、均一に湿った材料を
２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則
正しい顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気循環ストー
ブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をターブラ(Tur
bula) Ｔ２Ａ型（スイス国バーゼル所在のBachofen社)
粉末用ミキサ内に入れ、カルボキシメチル殿粉を加え、
２０分間混合した。次いで、この混合物にステアリン酸
マグネシウムを添加し、さらに２０分間混合を行った。
生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の有効物質とコーンスターチとを混合し；
生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％（ｗ／
ｖ）アルコール性水溶液で湿らし、均一に湿った材料を
２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則
正しい顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気循環ストー
ブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をターブラ(Tur
bula) Ｔ２Ａ型（スイス国バーゼル所在のBachofen社)
粉末用ミキサ内に入れ、カルボキシメチル殿粉を加え、
２０分間混合した。次いで、この混合物にステアリン酸
マグネシウムを添加し、さらに２０分間混合を行った。
生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
【００４３】１−ｂ：障壁層２用顆粒の製造 次のパーセント組成を有する５０００錠分の障壁層を得
るのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｅ５ プレミア，英国オーピントン所在のColorcon社） ７６．５ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １９．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ２．９ グリーンラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．１ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
るのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｅ５ プレミア，英国オーピントン所在のColorcon社） ７６．５ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １９．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ２．９ グリーンラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．１ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
【００４４】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｅ５；見掛粘度５ｃｐｓ）と水
素化ヒマシ油とグリーンラッカーとを混合し；生成した
混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖアルコー
ル性水溶液で湿らし、この均一に湿った材料を２５メッ
シュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正しい淡
緑色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気循環ストー
ブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ２
Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マグネシウム
およびコロイドシリカを加え、２０分間混合した。生成
した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｅ５；見掛粘度５ｃｐｓ）と水
素化ヒマシ油とグリーンラッカーとを混合し；生成した
混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖアルコー
ル性水溶液で湿らし、この均一に湿った材料を２５メッ
シュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正しい淡
緑色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気循環ストー
ブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ２
Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マグネシウム
およびコロイドシリカを加え、２０分間混合した。生成
した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
【００４５】Ｉ−ｃ：三層コアの製造（圧縮法による） 上述の方法によって得た顆粒を、三層錠剤の製造に適し
た回転圧縮機（例えば、英国リバプール所在のManesty
Layer-Press 社）の３個の装入用ホッパ内に導入した。
特に、第１および第３のホッパには、１−ａ項に記載し
た顆粒を導入し、第２ホッパは１−ｂに記載した顆粒で
満たした。
た回転圧縮機（例えば、英国リバプール所在のManesty
Layer-Press 社）の３個の装入用ホッパ内に導入した。
特に、第１および第３のホッパには、１−ａ項に記載し
た顆粒を導入し、第２ホッパは１−ｂに記載した顆粒で
満たした。
【００４６】圧縮機には直径９ｍｍ，Ｒ＝１２ｍｍの円
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、有効
物質（１５０ｍｇのラニチジンに等しい量）を含有する
第１の２３９．４ｍｇの量の顆粒と、１００ｍｇ（約
１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の障壁層と、有
効物質（１５０ｍｇのラニチジンに等しい量）を含有す
る第２の２３９．４ｍｇの量の顆粒とによって形成され
た三層コアを製造した。
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、有効
物質（１５０ｍｇのラニチジンに等しい量）を含有する
第１の２３９．４ｍｇの量の顆粒と、１００ｍｇ（約
１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の障壁層と、有
効物質（１５０ｍｇのラニチジンに等しい量）を含有す
る第２の２３９．４ｍｇの量の顆粒とによって形成され
た三層コアを製造した。
【００４７】３，０００ｋｇの圧力で操作して、層１お
よび層３にそれぞれ１５０ｍｇの有効物質を含有し、５
７８．８ｍｇに等しい平均重量を有する三層コアを得
た。このようにして得た三層コアを、１−ｄ項に記載し
た顆粒を使用して部分的コーティングを被着させるため
に、第２圧縮工程に送った。
よび層３にそれぞれ１５０ｍｇの有効物質を含有し、５
７８．８ｍｇに等しい平均重量を有する三層コアを得
た。このようにして得た三層コアを、１−ｄ項に記載し
た顆粒を使用して部分的コーティングを被着させるため
に、第２圧縮工程に送った。
【００４８】１−ｄ：外部コーティング用顆粒の製造 次のパーセント組成を有し、５０００錠分のコーティン
グを行うのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｋ４ Ｍ，英国オーピントン所在のColorcon社） ４６．０ マンニトール ４６．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のGalf Corp.) ６．３ レッド−ブルーラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．２ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
グを行うのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｋ４ Ｍ，英国オーピントン所在のColorcon社） ４６．０ マンニトール ４６．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のGalf Corp.) ６．３ レッド−ブルーラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．２ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
【００４９】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｋ４Ｍ；見掛粘度４０００ｃｐ
ｓ）とマンニトールとレッド−ブルーラッカーとを混合
し、生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ
／ｖアルコール性水溶液で湿らし、均一に湿った材料を
２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則
正しいスミレ色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気
循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をタ
ーブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０分間混合
した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理し
た。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｋ４Ｍ；見掛粘度４０００ｃｐ
ｓ）とマンニトールとレッド−ブルーラッカーとを混合
し、生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ
／ｖアルコール性水溶液で湿らし、均一に湿った材料を
２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則
正しいスミレ色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気
循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をタ
ーブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０分間混合
した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理し
た。
【００５０】１−ｅ：圧縮法によるコアの部分的コーテ
ィング １−ｄ項に記載した方法によって得た顆粒を、いわゆる
乾式コーティング錠剤の製造に適した回転圧縮機（例え
ば、キリアン・セントラ−コーターまたはコルシュ−セ
ントラル・コア・コーター３Ｃ型）の第１装入ホッパ内
に導入した。図２に示す錠剤を得るために、第２ホッパ
ーには顆粒を導入しなかった。
ィング １−ｄ項に記載した方法によって得た顆粒を、いわゆる
乾式コーティング錠剤の製造に適した回転圧縮機（例え
ば、キリアン・セントラ−コーターまたはコルシュ−セ
ントラル・コア・コーター３Ｃ型）の第１装入ホッパ内
に導入した。図２に示す錠剤を得るために、第２ホッパ
ーには顆粒を導入しなかった。
【００５１】圧縮機には直径１２ｍｍ，Ｒ＝１２ｍｍの
円形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整し、コー
ティング層用として２２０ｍｇの量の顆粒を使用してイ
ンレー(inlay) 錠剤を製造した。この圧縮機にトランス
ファ装置を装着して、１−ｃ項に記載したようにして製
造した三層コアを移動し、マトリックス中に正しく配置
できるようにした。このマトリックスには、コーティン
グに必要な量の顆粒を予め供給しておいた。この圧縮機
により、自動的に、前記コアを完全に心合わせし、漸進
的に圧縮し、１−ｄ項に記載した顆粒によって構成され
る粉末床のなかにコアを漸進的に沈め、被覆錠剤を製造
することができた。３０００ｋｇの圧力で操作して、三
層コア（３層のうち２層はそれぞれ１５０ｍｇのラニチ
ジンを賦形している）の表面が、層１の上面を除いて部
分的にコーティングされている、図２に示す錠剤を得
た。
円形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整し、コー
ティング層用として２２０ｍｇの量の顆粒を使用してイ
ンレー(inlay) 錠剤を製造した。この圧縮機にトランス
ファ装置を装着して、１−ｃ項に記載したようにして製
造した三層コアを移動し、マトリックス中に正しく配置
できるようにした。このマトリックスには、コーティン
グに必要な量の顆粒を予め供給しておいた。この圧縮機
により、自動的に、前記コアを完全に心合わせし、漸進
的に圧縮し、１−ｄ項に記載した顆粒によって構成され
る粉末床のなかにコアを漸進的に沈め、被覆錠剤を製造
することができた。３０００ｋｇの圧力で操作して、三
層コア（３層のうち２層はそれぞれ１５０ｍｇのラニチ
ジンを賦形している）の表面が、層１の上面を除いて部
分的にコーティングされている、図２に示す錠剤を得
た。
【００５２】１−ｆ：溶解試験 錠剤の放出特性を求めるために、２枚の掻き板を有する
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用し
て、１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃の
脱イオン水を使用した。有効物質の放出を、自動試料採
取・読取り装置（スペクトラコンプ（Spectracomp, 商
品名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanced. Prod
ucts社) を使用し、ＵＶ分光光度計により３１３ｎｍの
位置で追跡した。その結果を表１に示す。
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用し
て、１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃の
脱イオン水を使用した。有効物質の放出を、自動試料採
取・読取り装置（スペクトラコンプ（Spectracomp, 商
品名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanced. Prod
ucts社) を使用し、ＵＶ分光光度計により３１３ｎｍの
位置で追跡した。その結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】 時間（分） 放出量（％） １０ ４１．０ ２０ ４７．５ ３０ ５０．０ ６０ ５１．３ ９０ ５４．９ １２０ ７２．６ １５０ ８８．５ １８０ ９５．１ ２１０ ９８．１ ２４０ ９９．８
【００５４】錠剤から第１の量（錠剤中に含有されてい
る全量の４７．５％）の有効成分の迅速な放出が２０分
で行われ、次の約８０分の期間では無視できる量の有効
物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後９０
分で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、と言
うことができる。このような特性は本発明の目的を充分
に達成するものである。
る全量の４７．５％）の有効成分の迅速な放出が２０分
で行われ、次の約８０分の期間では無視できる量の有効
物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後９０
分で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、と言
うことができる。このような特性は本発明の目的を充分
に達成するものである。
【００５５】実施例２：有効物質としてラニチジン塩酸
塩を含有する、図３に示すような、５０００錠の一連の
錠剤の製造。この例では、第１および第２の量の有効物
質の放出間の時間間隔を、実施例１に記載した時間間隔
より一層長くすることができる障壁２の厚さを実現し
た。
塩を含有する、図３に示すような、５０００錠の一連の
錠剤の製造。この例では、第１および第２の量の有効物
質の放出間の時間間隔を、実施例１に記載した時間間隔
より一層長くすることができる障壁２の厚さを実現し
た。
【００５６】２−ａ：有効物質（ラニチジン塩酸塩）を
含有する顆粒の製造 実施例１の１−ａ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
含有する顆粒の製造 実施例１の１−ａ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
【００５７】２−ｂ：障壁２用顆粒の製造 実施例１の１−ｂ項に記載したと同様にして、顆粒の製
造を行った。
造を行った。
【００５８】２−ｃ：二層コアの製造（圧縮法による） ２−ａ項および２−ｂ項に記載した方法によって得た顆
粒を、二層錠剤の製造に適した回転圧縮機（例えば、英
国リバプール所在のManesty Layer-Press 社）の２個の
ホッパ内に導入した。特に、第１ホッパには２−ａ項に
記載した顆粒を満たし、第２ホッパには２−ｂ項に記載
した顆粒を満たした。
粒を、二層錠剤の製造に適した回転圧縮機（例えば、英
国リバプール所在のManesty Layer-Press 社）の２個の
ホッパ内に導入した。特に、第１ホッパには２−ａ項に
記載した顆粒を満たし、第２ホッパには２−ｂ項に記載
した顆粒を満たした。
【００５９】圧縮機には直径９ｍｍ、Ｒ＝１２ｍｍの円
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、有効
物質（１５０ｍｇのラニチジンに等しい量）を含有する
顆粒によって形成された層３と、１３０ｍｇ（約１．０
ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の顆粒から成る障壁層
２とから成る二層コアを製造した。平均重量が３６９．
４ｍｇに等しく、１５０ｍｇの有効物質を含有する二層
コアを得た。このようにして得た二層コアを、２−ａ項
に記載したコーティング５用の顆粒および２−ｄ項に記
載したコーティング４用の顆粒を使用してコーティング
を被着させるために、第２圧縮工程に送った。
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、有効
物質（１５０ｍｇのラニチジンに等しい量）を含有する
顆粒によって形成された層３と、１３０ｍｇ（約１．０
ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の顆粒から成る障壁層
２とから成る二層コアを製造した。平均重量が３６９．
４ｍｇに等しく、１５０ｍｇの有効物質を含有する二層
コアを得た。このようにして得た二層コアを、２−ａ項
に記載したコーティング５用の顆粒および２−ｄ項に記
載したコーティング４用の顆粒を使用してコーティング
を被着させるために、第２圧縮工程に送った。
【００６０】２−ｄ：コーティング用顆粒の製造 実施例１の１−ｄ項に記載したと同様にして、コーティ
ング用顆粒を製造した。
ング用顆粒を製造した。
【００６１】２−ｅ：圧縮法によるコアのコーティング ２−ｄ項に記載した方法によって得た顆粒を、いわゆる
乾式コーティング錠剤の製造に適した回転圧縮機（例え
ば、キリアン・セントラ−コーターまたはコルシュ−セ
ントラル・コア・コーター３Ｃ型）の第１ホッパ内に導
入し、２−ａ項に記載した有効成分ラニチジン塩酸塩を
含有する顆粒を第２ホッパ内に導入した。
乾式コーティング錠剤の製造に適した回転圧縮機（例え
ば、キリアン・セントラ−コーターまたはコルシュ−セ
ントラル・コア・コーター３Ｃ型）の第１ホッパ内に導
入し、２−ａ項に記載した有効成分ラニチジン塩酸塩を
含有する顆粒を第２ホッパ内に導入した。
【００６２】圧縮機には直径１２ｍｍ，Ｒ＝１２ｍｍの
円形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、コ
ーティング４が２−ｄ項に記載した顆粒から成り、コー
ティング５が２−ａ項に記載した顆粒から成る、図３に
示すような乾式被覆錠剤を製造した。２−ｃ項に記載と
同様にして製造した二層コアを、コアのトランスファ装
置に供給するためのホッパに導入した。この圧縮機によ
ってコアを移動し、コーティング４に必要な量の顆粒が
予め供給されているマトリックス中にコアを正確に配置
した。この圧縮機により、自動的に、前記コアを完全に
心合わせし、予備圧縮を行ってコーティングを構成する
顆粒床のなかにコアを沈めることができ、コーティング
５用の顆粒を導入し、次いで最終圧縮を行って、図３に
示すような錠剤を得ることができた。
円形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、コ
ーティング４が２−ｄ項に記載した顆粒から成り、コー
ティング５が２−ａ項に記載した顆粒から成る、図３に
示すような乾式被覆錠剤を製造した。２−ｃ項に記載と
同様にして製造した二層コアを、コアのトランスファ装
置に供給するためのホッパに導入した。この圧縮機によ
ってコアを移動し、コーティング４に必要な量の顆粒が
予め供給されているマトリックス中にコアを正確に配置
した。この圧縮機により、自動的に、前記コアを完全に
心合わせし、予備圧縮を行ってコーティングを構成する
顆粒床のなかにコアを沈めることができ、コーティング
５用の顆粒を導入し、次いで最終圧縮を行って、図３に
示すような錠剤を得ることができた。
【００６３】実施例１に記載したと同様に操作して、二
層コアを有し、このコアが２種の異なる顆粒によって被
覆されている錠剤を得た。第１のコーティングは上面を
除いて錠剤を被覆し、有効物質を含有する第２のコーテ
ィングは上面を被覆していた。
層コアを有し、このコアが２種の異なる顆粒によって被
覆されている錠剤を得た。第１のコーティングは上面を
除いて錠剤を被覆し、有効物質を含有する第２のコーテ
ィングは上面を被覆していた。
【００６４】２−ｆ：溶解試験 実施例１の１−ｆ項に記載したと同様にして、溶解試験
を行った。その結果を表２に示す。
を行った。その結果を表２に示す。
【００６５】
【表２】 時間（分） 放出量（％） １０ ４４．４ ２０ ４８．２ ３０ ４９．１ ６０ ５０．１ ９０ ５１．４ １２０ ５２．８ １５０ ５４．１ １８０ ８０．９ ２１０ ９３．８ ２４０ ９８．８
【００６６】実施例２の錠剤から、第１の量（錠剤中に
含有されている全量の４９．１％）の有効物質の迅速な
放出が３０分で行われ、次の２時間より長い期間では無
視できる量の有効物質が放出されるにすぎず、次いで溶
解試験開始後２時間３０分で第２の量の有効物質の迅速
な放出が行われる、と言うことができる。このような特
性は本発明の目的を充分に達成するものである。
含有されている全量の４９．１％）の有効物質の迅速な
放出が３０分で行われ、次の２時間より長い期間では無
視できる量の有効物質が放出されるにすぎず、次いで溶
解試験開始後２時間３０分で第２の量の有効物質の迅速
な放出が行われる、と言うことができる。このような特
性は本発明の目的を充分に達成するものである。
【００６７】実施例３：有効物質としてジクロフェナク
・ナトリウムを含有する、図２に示すような、５０００
錠の一連の錠剤の製造。３−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 上述の方法により顆粒を製造し、この顆粒を層１および
３の製造に使用した。層１および３はそれぞれ、７５ｍ
ｇの有効物質を含有しており、次の単位組成を有してい
た： ジクロフェナク・ナトリウム（イタリア国ミラノ所在のSecifarma 社) ７５．０ｍｇ コーンスターチ（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社） ９０．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba社 ） ０．２ｍｇ メチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標) Ａ４Ｃ，英国オーピント ン所在のColorcon社） ０．４ｍｇ カルボキシルメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標) ；米国ニュ ーヨーク州カーメル所在のE.Mendell Co.) ６．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Polyplasdone, 登録商標) ＸＬ ；米国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ３．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社) １．０ｍｇ 合 計 １７６．４ｍｇ
・ナトリウムを含有する、図２に示すような、５０００
錠の一連の錠剤の製造。３−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 上述の方法により顆粒を製造し、この顆粒を層１および
３の製造に使用した。層１および３はそれぞれ、７５ｍ
ｇの有効物質を含有しており、次の単位組成を有してい
た： ジクロフェナク・ナトリウム（イタリア国ミラノ所在のSecifarma 社) ７５．０ｍｇ コーンスターチ（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社） ９０．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba社 ） ０．２ｍｇ メチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標) Ａ４Ｃ，英国オーピント ン所在のColorcon社） ０．４ｍｇ カルボキシルメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標) ；米国ニュ ーヨーク州カーメル所在のE.Mendell Co.) ６．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Polyplasdone, 登録商標) ＸＬ ；米国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ３．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社) １．０ｍｇ 合 計 １７６．４ｍｇ
【００６８】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の有効物質とコーンスターチとを混合し；
生成した混合物を、予めラウリル硫酸ナトリウムを溶解
しておいた１．３％ｗ／ｖメチルセルロース水溶液によ
って湿らし；この均一に湿った材料を２５メッシュ（７
１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正しい顆粒を得、
これを４０〜４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。
恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ２Ａ型（スイス国バ
ーゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、カル
ボキシメチル殿粉および架橋ポリビニルピロリドンを加
え、２０分間混合した。次いで、この混合物にステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、さらに２０分間混合を行っ
た。生成した顆粒を、有効成分について分析し、下記の
ように圧縮工程で処理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の有効物質とコーンスターチとを混合し；
生成した混合物を、予めラウリル硫酸ナトリウムを溶解
しておいた１．３％ｗ／ｖメチルセルロース水溶液によ
って湿らし；この均一に湿った材料を２５メッシュ（７
１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正しい顆粒を得、
これを４０〜４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。
恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ２Ａ型（スイス国バ
ーゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、カル
ボキシメチル殿粉および架橋ポリビニルピロリドンを加
え、２０分間混合した。次いで、この混合物にステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、さらに２０分間混合を行っ
た。生成した顆粒を、有効成分について分析し、下記の
ように圧縮工程で処理した。
【００６９】３−ｂ：障壁層２用顆粒の製造 次のパーセント組成を有する５０００錠分の障壁層を得
るのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｅ３ プレミア，英国オーピントン所在のColorcon社） ７６．５ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １９．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ２．９ グリーンラッカー＋ブルーラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Vero nelli 社） ０．１ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
るのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｅ３ プレミア，英国オーピントン所在のColorcon社） ７６．５ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １９．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ２．９ グリーンラッカー＋ブルーラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Vero nelli 社） ０．１ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
【００７０】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｅ３；見掛粘度３ｃｐｓ）と水
素化ヒマシ油とグリーンラッカーとブルーラッカーとを
混合し；生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０
％ｗ／ｖアルコール性水溶液で湿らし、この均一に湿っ
た材料を２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付
けて規則正しい暗緑色の顆粒を得、これを４０〜４５℃
の空気循還ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆
粒をターブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０分
間混合した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処
理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｅ３；見掛粘度３ｃｐｓ）と水
素化ヒマシ油とグリーンラッカーとブルーラッカーとを
混合し；生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０
％ｗ／ｖアルコール性水溶液で湿らし、この均一に湿っ
た材料を２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付
けて規則正しい暗緑色の顆粒を得、これを４０〜４５℃
の空気循還ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆
粒をターブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０分
間混合した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処
理した。
【００７１】３−ｃ：三層コアの製造（圧縮法による） 実施例１の１−ｃ項に記載したと同様な方法により、三
層コアを製造した。圧縮機には直径９ｍｍ，Ｒ＝１２ｍ
ｍの円形凸面パンチを装着し、この圧縮機を調整して有
効物質（７５ｍｇのジクロフェナクに等しい量）を含有
する１７６．４ｍｇの顆粒３−ａを有する層１と、１０
０ｍｇ（約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の顆
粒３−ｂを有する層２と、有効物質（７５ｍｇのジクロ
フェナクに等しい量）を含有する１７６．４ｍｇの顆粒
３−ａを有する層３とによって形成された三層コアを製
造した。
層コアを製造した。圧縮機には直径９ｍｍ，Ｒ＝１２ｍ
ｍの円形凸面パンチを装着し、この圧縮機を調整して有
効物質（７５ｍｇのジクロフェナクに等しい量）を含有
する１７６．４ｍｇの顆粒３−ａを有する層１と、１０
０ｍｇ（約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の顆
粒３−ｂを有する層２と、有効物質（７５ｍｇのジクロ
フェナクに等しい量）を含有する１７６．４ｍｇの顆粒
３−ａを有する層３とによって形成された三層コアを製
造した。
【００７２】３，０００ｋｇの圧力で操作して、層１お
よび層３にそれぞれ７５ｍｇの有効成分を含有し、４５
２．８ｍｇに等しい平均重量を有する三層コアを得た。
このようにして得た三層コアを、３−ｄ項に記載した顆
粒を使用して部分的コーティングを被着させるために、
第２圧縮工程に送った。
よび層３にそれぞれ７５ｍｇの有効成分を含有し、４５
２．８ｍｇに等しい平均重量を有する三層コアを得た。
このようにして得た三層コアを、３−ｄ項に記載した顆
粒を使用して部分的コーティングを被着させるために、
第２圧縮工程に送った。
【００７３】３−ｄ：外部コーティング用顆粒の製造 実施例１の１−ｄ項に記載したと同様にして、外部コー
ティング用顆粒を製造した。
ティング用顆粒を製造した。
【００７４】３−ｅ：圧縮法によるコアの部分的コーテ
ィング 実施例１の１−ｅ項に記載したと同様にして、コアのコ
ーティングを行った。三層コア（３つの層のうち２つの
層はそれぞれ７５ｍｇのジクロフェナクを賦形してい
る）の表面が、有効成分の最初の迅速な放出が行われる
上面を除いてコーティングされている、図２に示す錠剤
が得られた。
ィング 実施例１の１−ｅ項に記載したと同様にして、コアのコ
ーティングを行った。三層コア（３つの層のうち２つの
層はそれぞれ７５ｍｇのジクロフェナクを賦形してい
る）の表面が、有効成分の最初の迅速な放出が行われる
上面を除いてコーティングされている、図２に示す錠剤
が得られた。
【００７５】３−ｆ：溶解試験 錠剤の放出特性を求めるために、２枚の掻き板を有する
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用して
１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃の脱イ
オン水を使用した。有効物質の放出を、自動試料採取・
読取り装置（スペクトラコンプ（Spectracomp, 商品
名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanced. Produc
ts社) を使用し、ＵＶ分光光度計により２７６ｎｍの位
置で追跡した。その結果を表３に示す。
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用して
１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃の脱イ
オン水を使用した。有効物質の放出を、自動試料採取・
読取り装置（スペクトラコンプ（Spectracomp, 商品
名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanced. Produc
ts社) を使用し、ＵＶ分光光度計により２７６ｎｍの位
置で追跡した。その結果を表３に示す。
【００７６】
【表３】 時間（分） 放出量（％） １５ ２７．９ ３０ ３９．９ ４５ ４９．３ ６０ ４９．９ ９０ ５０．２ １２０ ５２．０ １５０ ６１．７ １８０ ７８．０ ２１０ ９５．４ ２４０ １００．５
【００７７】錠剤から第１の量（錠剤中に含有されてい
る全量の４９．３％）の有効成分の迅速な放出が４５分
で行われ、次の約９０分の期間では無視できる量の有効
物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後２．
５時間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、
と言うことができる。このような特性は本発明の目的を
充分に達成するものである。
る全量の４９．３％）の有効成分の迅速な放出が４５分
で行われ、次の約９０分の期間では無視できる量の有効
物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後２．
５時間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、
と言うことができる。このような特性は本発明の目的を
充分に達成するものである。
【００７８】実施例４：有効物質としてジクロフェナク
・ナトリウムを含有し、外部コーティングとして異なる
組成物を使用する、実施例３に記載したような、５００
０錠の一連の錠剤の製造。４−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 実施例３の３−ａ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
・ナトリウムを含有し、外部コーティングとして異なる
組成物を使用する、実施例３に記載したような、５００
０錠の一連の錠剤の製造。４−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 実施例３の３−ａ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
【００７９】４−ｂ：障壁２用顆粒の製造 実施例３の３−ｂ項に記載したと同様にして、顆粒の製
造を行った。
造を行った。
【００８０】４−ｃ：三層コアの製造（圧縮法による） 実施例３の３−ｃ項に記載したと同様にして、コアの製
造を行った。
造を行った。
【００８１】４−ｄ：外部コーティング用顆粒の製造 次のパーセント組成を有し、５０００錠分のコーティン
グを行うのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｋ１ ００Ｍ，英国オーピントン所在のColorcon社） ７９．０ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １３．３ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のGaf Corp社) ６．０ オレンジラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．２ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
グを行うのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｋ１ ００Ｍ，英国オーピントン所在のColorcon社） ７９．０ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １３．３ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のGaf Corp社) ６．０ オレンジラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．２ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
【００８２】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｋ１００Ｍ；見掛粘度１０００
００ｃｐｓ）とマントニールとオレンジラッカーとを混
合し；生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％
ｗ／ｖアルコール性水溶液で湿らし、この均一に湿った
材料を２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付け
て規則正しいオレンジ色の顆粒を得、これを４０〜４５
℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した
顆粒をターブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステア
リン酸マグネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０
分間混合した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で
処理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｋ１００Ｍ；見掛粘度１０００
００ｃｐｓ）とマントニールとオレンジラッカーとを混
合し；生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％
ｗ／ｖアルコール性水溶液で湿らし、この均一に湿った
材料を２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付け
て規則正しいオレンジ色の顆粒を得、これを４０〜４５
℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した
顆粒をターブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステア
リン酸マグネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０
分間混合した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で
処理した。
【００８３】４−ｅ：圧縮法によるコアのコーティング ４−ｄ項記載の顆粒を使用し、実施例１の１−ｅ項に記
載したと同様にして、コアのコーティングを行った。三
層コア（３つの層のうち２つの層はそれぞれ７５ｍｇの
ジクロフェナクを賦形している）の表面が、有効成分の
迅速な放出を示す第１層に相当する上面を除いてコーテ
ィングされている、図２に示す錠剤が得られた。
載したと同様にして、コアのコーティングを行った。三
層コア（３つの層のうち２つの層はそれぞれ７５ｍｇの
ジクロフェナクを賦形している）の表面が、有効成分の
迅速な放出を示す第１層に相当する上面を除いてコーテ
ィングされている、図２に示す錠剤が得られた。
【００８４】４−ｆ：溶解試験 実施例３の３−ｆ項に記載したと同様にして、溶解試験
を行った。その結果を表４に示す。
を行った。その結果を表４に示す。
【００８５】
【表４】 時間（分） 放出量（％） １５ ２４．６ ３０ ３８．９ ４５ ４７．６ ６０ ５０．３ ９０ ５１．２ １２０ ５１．７ １５０ ５２．９ １８０ ６０．１ ２１０ ７５．８ ２４０ ８９．９ ２７０ ９７．５ ３００ １００．７
【００８６】錠剤から第１の量（錠剤中に含有されてい
る全量の４７．６％）の有効成分の迅速な放出が４５分
で行われ、次の約２時間の期間では無視できる量の有効
物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後２．
５時間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、
と言うことができる。このような特性は本発明の目的を
充分に達成するものである。
る全量の４７．６％）の有効成分の迅速な放出が４５分
で行われ、次の約２時間の期間では無視できる量の有効
物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後２．
５時間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、
と言うことができる。このような特性は本発明の目的を
充分に達成するものである。
【００８７】実施例５：有効物質としてイブプロフェン
を含有する、図２に示すような、５０００錠の一連の錠
剤の製造。５−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 上述の方法により顆粒を製造し、この顆粒を層１および
３の製造に使用した。層１および３はそれぞれ７５ｍｇ
の有効物質を含有しており、次の単位組成を有してい
た： イブプロフェン（イタリア国ミラノ所在のFrancis 社) １５０．０ｍｇ コーンスターチ（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社） ４４．８ｍｇ メチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標) Ａ４Ｃ，英国オーピント ン所在のColorcon社） ０．８ｍｇ カルボキシルメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標) ；米国ニュ ーヨーク州カーメル所在のE.Mendell Co.) １１．２ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Polyplasdone, 登録商標) ＸＬ ；米国ニューヨーク州ウェイン所在のGaf Corp. 社） ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社) １．９ｍｇ 合 計 ２１３．２ｍｇ
を含有する、図２に示すような、５０００錠の一連の錠
剤の製造。５−ａ ：有効物質を含有する顆粒の製造 上述の方法により顆粒を製造し、この顆粒を層１および
３の製造に使用した。層１および３はそれぞれ７５ｍｇ
の有効物質を含有しており、次の単位組成を有してい
た： イブプロフェン（イタリア国ミラノ所在のFrancis 社) １５０．０ｍｇ コーンスターチ（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社） ４４．８ｍｇ メチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標) Ａ４Ｃ，英国オーピント ン所在のColorcon社） ０．８ｍｇ カルボキシルメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標) ；米国ニュ ーヨーク州カーメル所在のE.Mendell Co.) １１．２ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Polyplasdone, 登録商標) ＸＬ ；米国ニューヨーク州ウェイン所在のGaf Corp. 社） ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（イタリア国ミラノ所在のC.Erba社) １．９ｍｇ 合 計 ２１３．２ｍｇ
【００８８】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の有効物質とコーンスターチとを混合し；
生成した混合物を１％ｗ／ｖメチルセルロース水溶液に
よって湿らし；この均一に湿った材料を２５メッシュ
（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正しい顆粒を
得、これを４０〜４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥し
た。恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ２Ａ型（スイス
国バーゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、
カルボキシメチル殿粉および架橋ポリビニルピロリドン
を加え、２０分間混合した。次いで、この混合物にステ
アリン酸マグネシウムを添加し、さらに２０分間混合を
行った。生成した顆粒を、下記のように圧縮工程で処理
した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の有効物質とコーンスターチとを混合し；
生成した混合物を１％ｗ／ｖメチルセルロース水溶液に
よって湿らし；この均一に湿った材料を２５メッシュ
（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正しい顆粒を
得、これを４０〜４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥し
た。恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ２Ａ型（スイス
国バーゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、
カルボキシメチル殿粉および架橋ポリビニルピロリドン
を加え、２０分間混合した。次いで、この混合物にステ
アリン酸マグネシウムを添加し、さらに２０分間混合を
行った。生成した顆粒を、下記のように圧縮工程で処理
した。
【００８９】５−ｂ：障壁層２用顆粒の製造 実施例１の１−ｂ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
造した。
【００９０】５−ｃ：３層コアの製造（圧縮法による） 上述の方法によって得た顆粒を、三層錠剤の製造に適し
た回転圧縮機（例えば、英国リバプール所在のManesty
Layer-Press 社）の３個の装入用ポッパ内に導入した。
特に、第１および第３のホッパには、５−ａ項に記載し
た顆粒を導入し、第２ホッパは５−ｂ項に記載した顆粒
で満たした。
た回転圧縮機（例えば、英国リバプール所在のManesty
Layer-Press 社）の３個の装入用ポッパ内に導入した。
特に、第１および第３のホッパには、５−ａ項に記載し
た顆粒を導入し、第２ホッパは５−ｂ項に記載した顆粒
で満たした。
【００９１】圧縮機には直径９ｍｍ，Ｒ＝１２ｍｍの円
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、有効
物質（１５０ｍｇのイブプロフェンに等しい量）を含有
する２１３．２ｍｇの顆粒により形成された層１と、１
００ｍｇ（約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の
障壁層用顆粒によって形成された層２と、有効物質（１
５０ｍｇのイブプロフェンに等しい量）を含有する２１
３．２ｍｇの顆粒によって形成された層３とから成る三
層コアを製造した。
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、有効
物質（１５０ｍｇのイブプロフェンに等しい量）を含有
する２１３．２ｍｇの顆粒により形成された層１と、１
００ｍｇ（約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の
障壁層用顆粒によって形成された層２と、有効物質（１
５０ｍｇのイブプロフェンに等しい量）を含有する２１
３．２ｍｇの顆粒によって形成された層３とから成る三
層コアを製造した。
【００９２】層１および層３にそれぞれ１５０ｍｇの有
効物質を含有し、５２６．４ｍｇに等しい平均重量を有
する三層コアを得た。このようにして得た三層コアを、
５−ｄ項に記載した顆粒を使用して部分的コーティング
を被着させるために、第２圧縮工程に送った。
効物質を含有し、５２６．４ｍｇに等しい平均重量を有
する三層コアを得た。このようにして得た三層コアを、
５−ｄ項に記載した顆粒を使用して部分的コーティング
を被着させるために、第２圧縮工程に送った。
【００９３】５−ｄ：外部コーティング用顆粒の製造 実施例４の４−ｄ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
造した。
【００９４】５−ｅ：圧縮法によるコアのコーティング ５−ｄ項記載の顆粒を使用し、実施例１の１−ｅ項に記
載したと同様にして、コアのコーティングを行った。三
層コア（３つの層のうち２つの層はそれぞれ７５ｍｇの
ジクロフェナクを賦形している）の表面が、有効成分の
最初の迅速な放出が行われる上面を除いてコーティング
されている、図２に示す錠剤が得られた。
載したと同様にして、コアのコーティングを行った。三
層コア（３つの層のうち２つの層はそれぞれ７５ｍｇの
ジクロフェナクを賦形している）の表面が、有効成分の
最初の迅速な放出が行われる上面を除いてコーティング
されている、図２に示す錠剤が得られた。
【００９５】５−ｆ：溶解試験 錠剤の放出特性を求めるために、２枚の掻き板を有する
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用して
１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃、ｐＨ
＝７．５の人工腸液を使用した。有効物質の放出を、自
動試料採取・読取り装置（スペクトラコンプ（Spectrac
omp, 商品名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanc
ed. Products社) を使用し、ＵＶ分光光度計により２２
３ｎｍの位置で追跡した。その結果を表５に示す。
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用して
１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃、ｐＨ
＝７．５の人工腸液を使用した。有効物質の放出を、自
動試料採取・読取り装置（スペクトラコンプ（Spectrac
omp, 商品名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanc
ed. Products社) を使用し、ＵＶ分光光度計により２２
３ｎｍの位置で追跡した。その結果を表５に示す。
【００９６】
【表５】 時間（分） 放出量（％） １５ ４７．８ ３０ ５０．０ ６０ ５１．２ ９０ ５１．９ １２０ ５２．４ １５０ ５２．８ １８０ ５３．１ ２１０ ５３．５ ２４０ ６３．３ ２７０ １０１．４ ３００ １０１．６
【００９７】錠剤から第１の量（錠剤中に含有されてい
る全量の５０％）の有効成分の迅速な放出が３０分で行
われ、次の約３時間の期間では無視できる量の有効物質
が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後３．５時
間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、と言
うことができる。このような特性は本発明の目的を充分
に達成するものである。
る全量の５０％）の有効成分の迅速な放出が３０分で行
われ、次の約３時間の期間では無視できる量の有効物質
が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後３．５時
間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、と言
うことができる。このような特性は本発明の目的を充分
に達成するものである。
【００９８】実施例６：有効物質としてイブプロフェン
を含有する、図２に示すような、５０００錠の一連の錠
剤の製造。６−ａ ：層１および３用の有効物質を含有する顆粒の製
造 実施例５の５−ａ項に記載したと同様にして顆粒を製造
した。
を含有する、図２に示すような、５０００錠の一連の錠
剤の製造。６−ａ ：層１および３用の有効物質を含有する顆粒の製
造 実施例５の５−ａ項に記載したと同様にして顆粒を製造
した。
【００９９】６−ｂ：障壁層２用顆粒の製造 次のパーセント組成を有する５０００錠分の障壁層を得
るのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｅ５ ０，英国オーピントン所在のColorcon社） ７６．５ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １９．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ２．９ イエローラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．１ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
るのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｅ５ ０，英国オーピントン所在のColorcon社） ７６．５ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １９．０ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ２．９ イエローラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．１ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
【０１００】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｅ５０；見掛粘度５０ｃｐｓ）
と水素化ヒマシ油とイエローラッカーとを混合し；生成
した混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖアル
コール性水溶液で湿らし、この均一に湿った材料を２５
メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正し
い黄色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気循環スト
ーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ
２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびコロイドシリカを加え、２０分間混合した。生
成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｅ５０；見掛粘度５０ｃｐｓ）
と水素化ヒマシ油とイエローラッカーとを混合し；生成
した混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖアル
コール性水溶液で湿らし、この均一に湿った材料を２５
メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則正し
い黄色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気循環スト
ーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をターブラＴ
２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびコロイドシリカを加え、２０分間混合した。生
成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
【０１０１】６−ｃ：三層コアの製造（圧縮法による） ６−ｂ項に記載した障壁層２用顆粒を使用し、実施例５
の５−ｃ項に記載したと同様にして、三層コアを製造し
た。層１および層３にそれぞれ１５０ｍｇの有効物質を
含有し、５２７．４ｍｇに等しい平均重量を有する三層
コアを得た。このようにして得た三層コアを、６−ｄ項
に記載した顆粒を使用して外部コーティングを被着させ
るために、第２圧縮工程に送った。
の５−ｃ項に記載したと同様にして、三層コアを製造し
た。層１および層３にそれぞれ１５０ｍｇの有効物質を
含有し、５２７．４ｍｇに等しい平均重量を有する三層
コアを得た。このようにして得た三層コアを、６−ｄ項
に記載した顆粒を使用して外部コーティングを被着させ
るために、第２圧縮工程に送った。
【０１０２】６−ｄ：外部コーティング用顆粒の製造 次のパーセント組成を有し、５０００錠分のコーティン
グを行うのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｋ１ ５Ｍ，英国オーピントン所在のColorcon社） ７９．０ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １３．３ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のGaf Corp社) ６．０ レッドラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．２ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
グを行うのに必要な量の顆粒を製造した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Methocel, 登録商標）Ｋ１ ５Ｍ，英国オーピントン所在のColorcon社） ７９．０ 水素化ヒマシ油（クチナ（Cutina) ＨＲ（商品名）；ドイツ連邦共和国デュッ セルドルフ所在のヘンケル社） １３．３ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ２９−３２；米 国ニューヨーク州ウェイン所在のGaf Corp社) ６．０ レッドラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．２ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC.Erba 社） １．０ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名）２４４；ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH) ０．５ 合 計 １００．０
【０１０３】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｋ１５Ｍ；見掛粘度１５０００
ｃｐｓ）とマンニトールとレッドラッカーとを混合し；
生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖ
アルコール性水溶液で湿らし、この均一に湿った材料を
２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則
正しいピンク色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気
循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をタ
ーブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０分間混合
した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理し
た。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトセル（登録商標）Ｋ１５Ｍ；見掛粘度１５０００
ｃｐｓ）とマンニトールとレッドラッカーとを混合し；
生成した混合物をポリビニルピロリドンの１０％ｗ／ｖ
アルコール性水溶液で湿らし、この均一に湿った材料を
２５メッシュ（７１０μｍ）の格子上に押し付けて規則
正しいピンク色の顆粒を得、これを４０〜４５℃の空気
循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥した顆粒をタ
ーブラＴ２Ａ型粉末用ミキサ内に入れ、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイドシリカを加え、２０分間混合
した。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理し
た。
【０１０４】６−ｅ：圧縮法によるコアのコーティング ６−ｄ項記載の顆粒を使用し、実施例１の１−ｅ項に記
載したと同様にして、コアのコーティングを行った。三
層コア（３つの層のうち２つの層はそれぞれ１５０ｍｇ
のイブプロフェンを賦形している）の表面が、有効成分
の迅速な放出を示す第１層に相当する上面を除いてコー
ティングされている、図２に示す錠剤が得られた。
載したと同様にして、コアのコーティングを行った。三
層コア（３つの層のうち２つの層はそれぞれ１５０ｍｇ
のイブプロフェンを賦形している）の表面が、有効成分
の迅速な放出を示す第１層に相当する上面を除いてコー
ティングされている、図２に示す錠剤が得られた。
【０１０５】６−ｆ：溶解試験 実施例５の５−ｆ項に記載したと同様にして、溶解試験
を行った。その結果を表６に示す。
を行った。その結果を表６に示す。
【０１０６】
【表６】 時間（分） 放出量（％） １５ ４５．４ ３０ ４７．８ ６０ ４９．６ １２０ ５０．０ １８０ ５０．２ ２４０ ５０．６ ３００ ５０．８ ３６０ ５０．９ ４２０ ５１．２ ４８０ ５１．３ ５４０ ７７．２ ６００ ８９．３ ６６０ ９８．７ ７２０ １００．２
【０１０７】錠剤から第１の量（錠剤中に含有されてい
る全量の４５．４％）の有効成分の迅速な放出が１５分
で行われ、次の約７．５時間の期間では無視できる量の
有効物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後
８時間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、
と言うことができる。このような特性は本発明の目的を
充分に達成するものである。
る全量の４５．４％）の有効成分の迅速な放出が１５分
で行われ、次の約７．５時間の期間では無視できる量の
有効物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後
８時間で第２の量の有効成分の迅速な放出が行われる、
と言うことができる。このような特性は本発明の目的を
充分に達成するものである。
【０１０８】実施例７：有効物質としてＬ−ドパおよび
カルビドパを含有する、図２に示すような、５０００錠
の一連の錠剤の製造。７−ａ ：層１用顆粒の製造 層１の製造に使用する第１顆粒を製造した。生成した層
１は３０ｍｇのカルビドパおよび３０ｍｇのＬ−ドパを
含有し、次の単位組成を有していた： カルビドパ一水和物＝カルビドパ３０ｍｇ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Che m 社) ３２．４ｍｇ Ｌ−ドパ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Chem 社） ３０．０ｍｇ 微晶質セルロース（アビセル（Avicel, 商品名) ＰＨ １０２，米国フィラデ ルフィア所在のＦＭＣ社） ９９．２ｍｇ グリーンラッカー＋イエローラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Ve ronelli 社） ０．２ｍｇ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ３０；米国ニュ ーヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ４．８ｍｇ カルボキシメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標）；米国ニュー ヨーク州カーメル所在のE. Mendell Co. Inc.) １２．０ｍｇ タルク（イタリア国ミラノ所在のC. Erba 社) ６．９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC. Erb a 社) ２．４ｍｇ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名) ２４４，ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH） １．２ｍｇ 合 計 １８８．２ｍｇ
カルビドパを含有する、図２に示すような、５０００錠
の一連の錠剤の製造。７−ａ ：層１用顆粒の製造 層１の製造に使用する第１顆粒を製造した。生成した層
１は３０ｍｇのカルビドパおよび３０ｍｇのＬ−ドパを
含有し、次の単位組成を有していた： カルビドパ一水和物＝カルビドパ３０ｍｇ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Che m 社) ３２．４ｍｇ Ｌ−ドパ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Chem 社） ３０．０ｍｇ 微晶質セルロース（アビセル（Avicel, 商品名) ＰＨ １０２，米国フィラデ ルフィア所在のＦＭＣ社） ９９．２ｍｇ グリーンラッカー＋イエローラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Ve ronelli 社） ０．２ｍｇ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ３０；米国ニュ ーヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ４．８ｍｇ カルボキシメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標）；米国ニュー ヨーク州カーメル所在のE. Mendell Co. Inc.) １２．０ｍｇ タルク（イタリア国ミラノ所在のC. Erba 社) ６．９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC. Erb a 社) ２．４ｍｇ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名) ２４４，ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH） １．２ｍｇ 合 計 １８８．２ｍｇ
【０１０９】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の２種の有効物質を微晶質セルロースおよ
び２種のラッカーと混合し；生成した混合物をポリビニ
ルピロリドンの１０％（ｗ／ｖ）アルコール性水溶液で
湿らし、均一に湿った材料を２５メッシュ（７１０μ
ｍ）の格子上に押し付けて規則正しい顆粒を得、これを
４０〜４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。恒量ま
で乾燥した顆粒をターブラ(Turbula) Ｔ２Ａ型（スイス
国バーゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、
カルボキシメチル殿粉を加え、２０分間混合した。次い
で、この混合物にタルク，ステアリン酸マグネシウムお
よびコロイドシリカを添加し、さらに２０分間混合を行
った。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理し
た。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の２種の有効物質を微晶質セルロースおよ
び２種のラッカーと混合し；生成した混合物をポリビニ
ルピロリドンの１０％（ｗ／ｖ）アルコール性水溶液で
湿らし、均一に湿った材料を２５メッシュ（７１０μ
ｍ）の格子上に押し付けて規則正しい顆粒を得、これを
４０〜４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。恒量ま
で乾燥した顆粒をターブラ(Turbula) Ｔ２Ａ型（スイス
国バーゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、
カルボキシメチル殿粉を加え、２０分間混合した。次い
で、この混合物にタルク，ステアリン酸マグネシウムお
よびコロイドシリカを添加し、さらに２０分間混合を行
った。生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理し
た。
【０１１０】７−ｂ：層３用顆粒の製造 層３の製造に使用する第２顆粒を製造した。生成した層
３は２５ｍｇのカルビドパおよび１００ｍｇのＬ−ドパ
を含有し、次の単位組成を有していた： カルビドパ一水和物＝カルビドパ２５ｍｇ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Che m 社) ２７．０ｍｇ Ｌ−ドパ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Chem 社） １００．０ｍｇ 微晶質セルロース（アビセル（Avicel, 商品名) ＰＨ １０２，米国フィラデ ルフィア所在のＦＭＣ社） ５０．０ｍｇ グリーンラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．１ｍｇ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ３０；米国ニュ ーヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ６．０ｍｇ カルボキシメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標）；米国ニュー ヨーク州カーメル所在のE. Mendell Co. Inc.) １４．０ｍｇ タルク（イタリア国ミラノ所在のC. Erba 社) ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC. Erb a 社) ４．０ｍｇ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名) ２４４，ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH） １．０ｍｇ 合 計 ２０８．０ｍｇ
３は２５ｍｇのカルビドパおよび１００ｍｇのＬ−ドパ
を含有し、次の単位組成を有していた： カルビドパ一水和物＝カルビドパ２５ｍｇ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Che m 社) ２７．０ｍｇ Ｌ−ドパ（イタリア国ミラノ所在のAlfa Chem 社） １００．０ｍｇ 微晶質セルロース（アビセル（Avicel, 商品名) ＰＨ １０２，米国フィラデ ルフィア所在のＦＭＣ社） ５０．０ｍｇ グリーンラッカー（イタリア国ミラノ所在のEigenmann Veronelli 社） ０．１ｍｇ ポリビニルピロリドン（プラスドン（Plasdone, 登録商標）Ｋ３０；米国ニュ ーヨーク州ウェイン所在のＩＳＰ社） ６．０ｍｇ カルボキシメチル殿粉（エクスプロタブ（Explotab, 登録商標）；米国ニュー ヨーク州カーメル所在のE. Mendell Co. Inc.) １４．０ｍｇ タルク（イタリア国ミラノ所在のC. Erba 社) ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム（ＵＳＰグレード；イタリア国ミラノ所在のC. Erb a 社) ４．０ｍｇ コロイドシリカ（シロイド（Syloid, 商品名) ２４４，ドイツ連邦共和国ウォ ルムス所在のGrace GmbH） １．０ｍｇ 合 計 ２０８．０ｍｇ
【０１１１】エルヴェカ（Erweka) Ｋ５タイプ型シグマ
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の２種の有効物質を微晶質セルロースおよ
びラッカーと混合し；生成した混合物をポリビニルピロ
リドンの１０％（ｗ／ｖ）アルコール性水溶液で湿ら
し、均一に湿った材料を２５メッシュ（７１０μｍ）の
格子上に押し付けて規則正しい顆粒を得、これを４０〜
４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥
した顆粒をターブラ(Turbula) Ｔ２Ａ型（スイス国バー
ゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、カルボ
キシメチル殿粉を加え、２０分間混合した。次いで、こ
の混合物にタルク，ステアリン酸マグネシウムおよびコ
ロイドシリカを添加し、さらに２０分間混合を行った。
生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
ミキサ（ドイツ連邦共和国マイン河畔フランクフルト）
内で、所要量の２種の有効物質を微晶質セルロースおよ
びラッカーと混合し；生成した混合物をポリビニルピロ
リドンの１０％（ｗ／ｖ）アルコール性水溶液で湿ら
し、均一に湿った材料を２５メッシュ（７１０μｍ）の
格子上に押し付けて規則正しい顆粒を得、これを４０〜
４５℃の空気循環ストーブ内で乾燥した。恒量まで乾燥
した顆粒をターブラ(Turbula) Ｔ２Ａ型（スイス国バー
ゼル所在のBachofen社) 粉末用ミキサ内に入れ、カルボ
キシメチル殿粉を加え、２０分間混合した。次いで、こ
の混合物にタルク，ステアリン酸マグネシウムおよびコ
ロイドシリカを添加し、さらに２０分間混合を行った。
生成した顆粒を下記のように圧縮工程で処理した。
【０１１２】７−ｃ：障壁層２用顆粒の製造 実施例３の３−ｂ項に記載したと同様にして、顆粒の製
造を行った。
造を行った。
【０１１３】７−ｄ：三層コアの製造（圧縮法による） 上述の方法によって得た顆粒を、三層錠剤の製造に適し
た回転圧縮機（例えば、英国リバプール所在のMenesty
Layer-Press 社）の３個の装入用ポッパ内に導入した。
特に、第１ホッパには７−ａ項に記載した顆粒を導入
し、第２ホッパには７−ｃ項に記載した顆粒を導入し、
第３ホッパは７−ｂ項に記載した顆粒で満たした。
た回転圧縮機（例えば、英国リバプール所在のMenesty
Layer-Press 社）の３個の装入用ポッパ内に導入した。
特に、第１ホッパには７−ａ項に記載した顆粒を導入
し、第２ホッパには７−ｃ項に記載した顆粒を導入し、
第３ホッパは７−ｂ項に記載した顆粒で満たした。
【０１１４】圧縮機には直径９ｍｍ，Ｒ＝１２ｍｍの円
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、３０
ｍｇのカルビドパおよび３０ｍｇのＬ−ドパを含有する
１８８．２ｍｇの顆粒によって形成された層１と、１３
０ｍｇ（約１．２ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の顆
粒７−ｃから成る層２と、２５ｍｇのカルビドパおよび
１００ｍｇのＬ−ドパを含有する２０８．０ｍｇの顆粒
７−ｂから成る層３とから成る三層コアを製造した。
形凸面パンチを装着した。この圧縮機を調整して、３０
ｍｇのカルビドパおよび３０ｍｇのＬ−ドパを含有する
１８８．２ｍｇの顆粒によって形成された層１と、１３
０ｍｇ（約１．２ｍｍの厚さを得るのに必要な量）の顆
粒７−ｃから成る層２と、２５ｍｇのカルビドパおよび
１００ｍｇのＬ−ドパを含有する２０８．０ｍｇの顆粒
７−ｂから成る層３とから成る三層コアを製造した。
【０１１５】上述のように操作して、平均重量が５２
６．２ｍｇに等しく、層１および層３に合計で５５ｍｇ
のカルビドパおよび１３０ｍｇのＬ−ドパの２種の有効
物質を含有する三層コアを得た。このようにして得た三
層コアを、７−ｅ項に記載した顆粒を使用してコーティ
ングを被着させるために、第２圧縮工程に送った。
６．２ｍｇに等しく、層１および層３に合計で５５ｍｇ
のカルビドパおよび１３０ｍｇのＬ−ドパの２種の有効
物質を含有する三層コアを得た。このようにして得た三
層コアを、７−ｅ項に記載した顆粒を使用してコーティ
ングを被着させるために、第２圧縮工程に送った。
【０１１６】７−ｅ：外部コーティング用顆粒の製造 実施例１の１−ｄ項に記載したと同様にして、顆粒を製
造した。
造した。
【０１１７】７−ｆ：圧縮法によるコアのコーティング 実施例１の１−ｅ項に記載したと同様にして、コアのコ
ーティングを行った。三層コア（３つの層のうち２つの
層はそれぞれ２種の異なる量の２種の有効物質カルビド
パおよびＬ−ドパを賦形している）の表面が第１層によ
って構成され、有効成分の第１部分の迅速な放出が行わ
れる上面を除いてコーティングされている、図２に示す
錠剤が得られた。
ーティングを行った。三層コア（３つの層のうち２つの
層はそれぞれ２種の異なる量の２種の有効物質カルビド
パおよびＬ−ドパを賦形している）の表面が第１層によ
って構成され、有効成分の第１部分の迅速な放出が行わ
れる上面を除いてコーティングされている、図２に示す
錠剤が得られた。
【０１１８】７−ｇ：溶解試験 錠剤の放出特性を求めるために、２枚の掻き板を有する
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用して
１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃の脱イ
オン水を使用した。２種の有効物質の放出を、自動試料
採取・読取り装置（スペクトラコンプ（Spectracomp,
商品名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanced. Pr
oducts社) を使用し、ＵＶ分光光度計により２８０ｎｍ
の位置で追跡した。その結果を表７に示す。
装置（ＵＳＰＸＸIIに記載されているもの）を使用して
１００ｒｐｍで操作し、溶解用流体として３７℃の脱イ
オン水を使用した。２種の有効物質の放出を、自動試料
採取・読取り装置（スペクトラコンプ（Spectracomp,
商品名）６０２，イタリア国ミラノ所在のAdvanced. Pr
oducts社) を使用し、ＵＶ分光光度計により２８０ｎｍ
の位置で追跡した。その結果を表７に示す。
【０１１９】
【表７】 時間（分） カルビドパの放出量％ Ｌ−ドパの放出量（％） １５ ５３．９ ２１．０ ３０ ５５．４ ２３．０ ６０ ５５．６ ２３．２ ９０ ５５．９ ２３．４ １２０ ５６．０ ２３．６ １５０ ５８．０ ２７．２ １８０ ９８．２ ９７．６ ２１０ ９９．３ ９９．２ ２４０ １００．２ ９９．９
【０１２０】錠剤から第１の量（錠剤中に含有されてい
る全量の５３．９％）のカルビドパの迅速な放出が１５
分で行われ、次の約６０〜９０分の期間では無視できる
量の有効物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開
始後２時間で第２の量のカルビドパの迅速な放出が行わ
れ、同時に、第１の量（錠剤中に含有されている全量の
２１％）のＬ−ドパの迅速な放出が１５分で行われ、次
の約２時間２０分の期間では無視できる量の有効物質が
放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後３時間で第
２の量のＬ−ドパの迅速な放出が行われると言うことが
できる。このような特性は本発明の目的を充分に達成す
るものである。
る全量の５３．９％）のカルビドパの迅速な放出が１５
分で行われ、次の約６０〜９０分の期間では無視できる
量の有効物質が放出されるにすぎず、次いで溶解試験開
始後２時間で第２の量のカルビドパの迅速な放出が行わ
れ、同時に、第１の量（錠剤中に含有されている全量の
２１％）のＬ−ドパの迅速な放出が１５分で行われ、次
の約２時間２０分の期間では無視できる量の有効物質が
放出されるにすぎず、次いで溶解試験開始後３時間で第
２の量のＬ−ドパの迅速な放出が行われると言うことが
できる。このような特性は本発明の目的を充分に達成す
るものである。
【図１】本発明の医薬錠剤の一例における三層コアの断
面図である。
面図である。
【図２】図１の三層コアの下面および側面にコーティン
グを有する本発明の医薬錠剤の断面図である。
グを有する本発明の医薬錠剤の断面図である。
【図３】二層コアの下面および側面のほか上面にもコー
ティングを有する本発明の医薬錠剤の一例の断面図であ
る。
ティングを有する本発明の医薬錠剤の一例の断面図であ
る。
【図４】三層コアの下面および側面のほか上面にもコー
ティングを有する本発明の医薬錠剤の他の例の断面図で
ある。
ティングを有する本発明の医薬錠剤の他の例の断面図で
ある。
１ 上層 ２ 中間層（障壁層） ３ 下層 ４ コーティング ５ コーティング
Claims (15)
- 【請求項１】 三層コアおよび部分的コーティングを有
し、 前記三層コアが次の構造： −１種の有効物質と、前記医薬錠剤が水性媒質あるいは
胃液または腸液と接触した際に前記有効物質を迅速に放
出させることができるようにするのに適した賦形剤とか
ら成る上層； −該上層に含有されている有効物質の放出と、下層に含
有されている有効物質の放出との間の時間間隔を決める
ことができる障壁を形成するのに適したポリマー材料を
含有する組成物から成り、有効物質を含有していること
のある中間層；および −１種または２種以上の有効物質を含有し、前記上層と
同じかあるいは異なる組成を有していて、前記有効物質
の制御された放出を可能にする下層を有する、服用後の
予め決めることのできる時間に有効物質を放出するのに
適した医薬錠剤において、 前記部分的コーティングはポリマー材料と補助材料と可
塑剤とから成り、前記上層および前記下層の有効物質を
放出するのに充分でありインビトロ試験によって予め決
めることのできる時間の間不透過性障壁を形成すること
ができ、前記部分的コーティングは圧縮法によって被着
され、前記コアの下面および側面を被覆していることを
特徴とする医薬錠剤。 - 【請求項２】 前記コアの前記部分的コーティングの前
記ポリマー材料が、分子量１，０００〜４，０００，０
００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量
２，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルア
ルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、ガ
ラクトマンナン、カラゲーニンまたはカラゲーナン、ア
ミロース、ペクチン、キサンタン、アルギニン酸および
そのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ポリ
（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、カルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロ
ース、セルロースアセトフタレート、セルロースアセト
プロピオネート、セルローストリメリテートおよびこれ
らの混合物から成る群から選択されたポリマー材料であ
ることを特徴とする請求項１記載の医薬錠剤。 - 【請求項３】 前記部分的コーティングの前記ポリマー
材料が、前記コーティングの全重量の５〜９０％、好ま
しくは４０〜９０％を占めることを特徴とする請求項１
記載の医薬錠剤。 - 【請求項４】 前記部分的コーティングが前記医薬錠剤
の全重量の５〜７０％を占め、0.5 〜4.0 ｍｍの厚さを
有することを特徴とする請求項１記載の医薬錠剤。 - 【請求項５】 前記部分的コーティングの前記補助材料
が、グリセリルモノステアレート、トリグリセリドの半
合成誘導体、半合成トリグリセリド、水素化ヒマシ油、
グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネー
ト、セティリックアルコール、ポリビニルピロリドン、
グリセリン、エチルセルロース、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、安息香酸ナトリウ
ム、ホウ酸、ポリオキシエチレングリコールおよびコロ
イドシリカから成る群から選択したものであることを特
徴とする請求項１記載の医薬錠剤。 - 【請求項６】 前記部分的コーティングの前記可塑剤
が、水素化ヒマシ油、脂肪酸、置換グリセリドおよびト
リグリセリド、分子量４００〜６０，０００のポリオキ
シエチレングリコールおよびその誘導体から成る群から
選択したものであることを特徴とする請求項１記載の医
薬錠剤。 - 【請求項７】 前記コアの前記中間層が有効物質を含有
していないことを特徴とする請求項１記載の医薬錠剤。 - 【請求項８】 さらに、溶解媒質のｐＨに応じて、フィ
ルムから成る完全コーティングを有することを特徴とす
る請求項１記載の医薬錠剤。 - 【請求項９】 請求項１に記載の医薬錠剤を製造するに
当たり、 ａ）三層コア用顆粒状混合物および部分的コーティング
用顆粒状混合物を製造し； ｂ）前記三層コア用顆粒状混合物を回転圧縮機によって
圧縮することにより、前記三層コアを形成し、 ｃ）前記部分的コーティング用顆粒状混合物を回転圧縮
機によって圧縮することにより、前記三層コアの下面お
よび側面に前記部分的コーティングを被着させることを
特徴とする医薬錠剤の製造方法。 - 【請求項１０】 工程ａ）の前記顆粒状混合物はいずれ
も粒度が７１０μｍより小さいことを特徴とする請求項
９記載の方法。 - 【請求項１１】 工程ｂ）の前記圧縮を８００〜５００
０ｋｇの圧力で行うことを特徴とする請求項９記載の方
法。 - 【請求項１２】 工程ｃ）の前記圧縮を８００〜５００
０ｋｇの圧力で行うことを特徴とする請求項９記載の方
法。 - 【請求項１３】 さらに、工程ｃ）からの錠剤を、溶解
媒質のｐＨに応じて、フィルムで完全にコーティングす
ることを特徴とする請求項９記載の方法。 - 【請求項１４】 迅速放出有効成分を含有し、前記医薬
錠剤の上面に被着されている追加の層を有することを特
徴とする請求項１記載の医薬錠剤。 - 【請求項１５】 二層コアおよび部分的コーティングを
有し、 前記二層コアが次の構造： −障壁を形成するのに適したポリマー材料を含有する組
成物から成り、１種の有効物質を含有していることのあ
る上層；および −１種または２種以上の有効物質を含有し、前記有効物
質の制御された放出を可能にする下層を有する、服用後
の予め決めることのできる時間に有効物質を放出するの
に適した医薬錠剤において、 前記部分的コーティングはポリマー材料と補助材料と可
塑剤とから成り、前記上層に含有されていることのある
有効物質および前記下層に含有されている有効物質を放
出するのに充分でありインビトロ試験によって予め決め
ることのできる時間の間不透過性障壁を形成することが
でき、前記部分的コーティングは圧縮法によって被着さ
れ、前記コアの下面および側面を被覆しており、前記医
薬錠剤は、該医薬錠剤の上面に被着された、前記迅速放
出有効物質を含有する追加の層を有することを特徴とす
る医薬錠剤。
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