ITMI960210A1 - Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili - Google Patents
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Abstract
Compressa farmaceutica, atta a cedere la sostanza o le sostanze attive in essa veicolate secondo un profilo di rilascio predeterminabile, costituita da un nucleo con rivestimento esterno parziale in cui detto nucleo è costituito da 3 strati, dei quali lo strato superiore contiene una quota di sostanza attiva con opportuni eccipienti, lo strato intermedio è costituito da materiale polimerico con funzione di barriera ritardante e lo strato inferiore contiene la rimanente quota di sostanza attiva con opportuni eccipienti e detto rivestimento esterno è costituito da materiali polimerici a permeabilità controllata, applicati mediante compressione alla superficie inferiore ed alla superficie laterale del nucleo.
Description
Descrizione dell ' invenzione industriale dal titolo:
COMPRESSA FARMACEUTICA ATTA A CEDERE LA SOSTANZA ATTIVA IN TEMPI SUCCESSIVI E PREDETERMINABILI
Tecnica anteriore
Nel settore della tecnologia farmaceutica, molteplici sono i tipi di compresse realizzate negli ultimi anni allo scopo di ottenere la cessione della sostanza attiva in esse veicolata ad una velocità costante nel tempo. Queste compresse possono determinare una "copertura terapeutica" prolungata cioè il mantenimento di livelli plasmatici terapeuticamente efficaci della sostanza attiva.
Esempi di tali realizzazioni sono i sistemi cosiddetti "reservoir", le pompe osmotiche "OROS" ed i sistemi "push-pull", come ad esempio descritto nel brevetto U.S.A. n. 4.160.020 (1979).
Tali sistemi, correttamente funzionanti, comportano i vantaggi di una possibile riduzione del dosaggio totale giornaliero rispetto alle forme farmaceutiche tradizionali e di una semplificazione posologica e quindi una migliore accettabilità da parte del paziente.
Accanto a questi vantaggi, vi sono alcune limitazioni ed inconvenienti sia strutturali che funzionali, che possono drasticamente limitare e/o sconsigliare l'impiego per lunghi periodi di tempo di tali sistemi.
I più gravi inconvenienti sono determinati dal fatto che detti sistemi sono ottenuti utilizzando materiali polimerici complessi; ad esempio il rivestimento della pompa osmotica OROS è costituto da materiali polimerici insolubili e non biodegradabili nel tratto gastro-intestinale e ciò può comportare fenomeni di accumulo nell’intestino degli involucri esausti con possibile occlusione intestinale.
Minore attenzione risulta invece posta dalla ricerca tecnologica nella realizzazione di forme farmaceutiche a rilascio pulsante in grado cioè di rilasciare una sostanza attiva o più sostanze attive ad impulsi successivi secondo un programma che tiene conto dei ritmi circadiani di determinate manifestazioni morbose.
Una delle realizzazioni di questo tipo è descritta nella domanda di brevetto italiano n. 19064/A87. nella quale viene descritta una compressa farmaceutica a tre strati di cui due rivestiti da un involucro di materiale polimerico impermeabile ed insolubile nei fluidi acquosi a pH acido che risulta invece solubile in mezzo alcalino.
Tale compressa, pur essendo innovativa, presenta la limitazione di non essere fabbricabile industrialmente con l'impiego della attuale tecnologica produttiva.
CJna seconda fase di affinamento di questo sistema terapeutico è stata introdotta con la domanda di brevetto italiano n. MI93A001120, nella quale viene descritta una compressa progettata per un rilascio in tempi successivi delle sostanze attive in essa veicolate e prodotta mediante:
a) preparazione di una compressa a tre strati sovrapposti dei quali lo strato superiore comprende una sostanza attiva, lo strato intermedio non contiene sostanza attiva ma ha.la funzione di strato barriera, infine lo strato inferiore contiene una sostanza attiva. In tale compressa a tre strati lo strato intermedio (barriera) è in grado di determinare l'intervallo di tempo fra il rilascio della prima e della seconda dose di farmaco contenuti rispettivamente negli strati superiore ed inferiore. b) rivestimento completo della compressa con un film di materiale polimerico impermeabile.
c) asportazione, mediante un processo di abrasione di una parte del rivestimento polimerico della superficie superiore della compressa (riconoscibile in quanto tale strato presenta una porzione rilevata) consentendo quindi l'immediato rilascio della quota di sostanza attiva contenuta in detto strato superiore. Anche questa realizzazione presenta però inconvenienti produttivi determinati dal fatto che durante la fase di abrasione viene asportata una parte della sostanza attiva contenuta nello strato superiore con possibili negative ripercussioni sulla uniformità di contenuto delle compresse. Una ulteriore complicazione può essere determinata dal fatto che il materiale polimerico utilizzato per il rivestimento, pur essendo biocompatibile e biodegradabile può richiedere , per la biodegradabilità , un periodo di tempo prolungato e causare la possibile permanenza dell'involucro vuoto nel tratto finale dell' intestino.
Sommario
La compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili secondo la presente invenzione consente di superare gli inconvenienti della tecnica nota. Detta compressa è caratterizzata dalla seguente struttura: a) un nucleo costituito da tre strati ed ottenuto per compressione, in cui
- lo strato superiore contiene una sostanza attiva formulata in modo tale da essere immediatamente rilasciata quando la compressa viene a contatto con un mezzo acquoso o con fluido gastrico o intestinale;
- lo strato intermedio presenta una composizione tale da costituire una barriera in grado di determinare un intervallo di tempo fra il rilascio della sostanza attiva contenuta nello strato superiore e quella contenuta nello strato inferiore;
- lo strato inferiore può presentare la stessa formulazione dello strato superiore veicolando identica sostanza attiva oppure può veicolare altra sostanza attiva, e può essere formulato in modo da ottenere il rilascio della sostanza attiva con una cinetica prefissata;
b) un rivestimento polimerico della superficie inferiore e laterale di detto nucleo, eventualmente veicolante una sostanza attiva, ottenuto mediante compressione, in grado di costituire una barriera impermeabile al mezzo acquoso per un periodo di tempo predeterminabile.
La compressa cosi ottenuta può essere ulteriormente rivestita con un film polimerico solubile in acqua o in fluidi acquosi.
Detta compressa viene preparata mediante il seguente procedimento:
- nel primo stadio viene prodotto il nucleo a tre strati mediante un procedimento di compressione;
nel secondo stadio detto nucleo viene rivestito per compressione sulla superficie inferiore e laterale con opportuni materiali polimerici aventi permeabilità controllata formulati con eccipienti in grado di conferire alla massa idonee caratteristiche di comprimibilità.
In una ulteriore realizzazione il nucleo può essere a due strati di cui lo strato superiore costituisce lo strato-barriera e lo strato inferiore contiene la sostanza attiva a rapido rilascio che vengono rivestiti con detto rivestimento impermeabile sulla superficie laterale e inferiore mentre sulla superficie superiore viene applicato uno strato contenente sostanza attiva a rapido rilascio.
Breve descrizione delle figure
La compressa secondo la presente invenzione è illustrata dalle seguenti figure:
- la figura 1 rappresenta il nucleo della compressa in cui (1) rappresenta lo strato superiore, (2) rappresenta lo strato intermedio e (3) rappresenta lo strato inferiore;
- la figura 2 rappresenta una compressa avente il rivestimento (4) sulla superficie inferiore e laterale;
- la figura 3 rappresenta una compressa con nucleo a due strati avente il rivestimento (4) sulla superficie inferiore e laterale ed il rivestimento (5) sulla superficie superiore;
- la figura 4 rappresenta una compressa avente il rivestimento (4) sulla superficie inferiore e laterale ed il rivestimento (5) sulla superficie superiore.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La compressa farmaceutica oggetto della presente invenzione consente il rilascio di sostanze attive in tempi successivi e predeterminabili ed è caratterizzata dalla seguente struttura: a) un nucleo (figura 1) costituito da 3 strati in cui:
- lo strato superiore (1) contiene una sostanza attiva veicolata con eccipienti scelti in modo da garantire un rapido rilascio della sostanza attiva quando la compressa viene a contatto con un mezzo acquoso o con fluido gastrico o intestinale;
- lo strato intermedio (2), o strato-barriera, presenta una composizione a base di materiali polimerici biocompatibili e biodegradabili scelti in modo da costituire una barriera che determina un intervallo di tempo fra il rilascio della sostanza attiva contenuta nello strato superiore (1) e quella contenuta nello strato inferiore (3); detto strato intermedio può anche veicolare una sostanza attiva eguale a quella contenuta negli altri due strati oppure può veicolare una sostanza attiva diversa; in ogni caso detto strato intermedio agisce come temporizzatore per il rilascio della sostanza contenuta nello strato inferiore. Detto strato barriera ha fondamentalmente il compito di interagire lentamente (in un intervallo dì tempo programmabile "in vitro") con il mezzo di dissoluzione proteggendo quindi il terzo strato dal contatto con il mezzo di dissoluzione per un periodo di tempo predeterminabile;
- lo strato inferiore (3) può presentare la stessa composizione dello strato superiore veicolando la stessa sostanza attiva oppure un'altra sostanza attiva, oppure può presentare una composizione diversa in grado di consentire il rilascio della sostanza attiva secondo un programma predeterminabile mediante opportuni test in vitro;
b) un rivestimento (4) (figura 2) applicato sulla superficie inferiore e laterale di detto nucleo mediante un procedimento di compressione, costituito da materiale polimerico in grado di formare uno strato impermeabile al mezzo acquoso per un periodo di tempo predeterminabile mediante opportuni test in vitro.
Detto rivestimento è formulato in modo da presentare una resistenza alla erosione e/o alla gelificazione e/o alla dissoluzione tale da garantire una protezione adeguata del nucleo dal contatto con il mezzo esterno per il periodo di tempo necessario al rilascio della sostanza attiva sia dello strato superiore sia dello strato inferiore.
La compressa secondo la presente invenzione può essere realizzata anche in altre forme senza uscire dall'ambito dell'invenzione, ad esempio secondo le figure 3 e 4 in cui gli strati (1), (2), (3) ed il rivestimento (4) hanno il significato già descritto ed il rivestimento (5) contiene sostanza attiva ed ha una composizione tale da consentire una rapida cessione della stessa sostanza.
Le compresse descritte nella presente invenzione possono essere agevolmente prodotte utilizzando procedimenti di compressione altamente automatizzati, sia per quanto riguarda la preparazione del nucleo sia per quanto riguarda il rivestimento del nucleo. In particolare le compresse con nucleo a tre strati parzialmente rivestite rappresentate nella figura 2 vengono prodotte con un processo di compressione in due distinti stadi. Nel primo stadio, mediante una macchina comprimitrice tipo Manesty-Layer-press viene ottenuto il nucleo a tre stradi.
Nel secondo stadio detto nucleo a tre strati viene sottoposto a parziale rivestimento utilizzando macchine comprimitrici appositamente attrezzate (tipo Kilian Centra-Cota oppure Korsch-Central Core Coater 3C). Entrambe queste macchine sono in grado di prelevare detti nuclei e posizionarli correttamente e centralmente nella matrice dove è depositato il granulato o la polvere per il rivestimento parziale di detto nucleo ; successivamente la macchina provvede automaticamente alla compressione finale che porta al rivestimento del nucleo con l'ottenimento della compressa come rappresentata in figura 2. Con questo processo si ottiene una compressa con una porzione della superficie (corrispondente allo strato (1)) immediatamente disponibile per il contatto con liquidi acquosi e quindi in grado di cedere rapidamente la sostanza attiva mentre tutta la rimanente porzione di compressa (corrispondente agli strati (2) e (3)) risulta omogeneamente e regolarmente rivestita da uno strato di materiale polimerico impermeabile al mezzo acquoso per un periodo di tempo. Come già osservato la compressa può presentare altre configurazioni che sono evidenziate ad esempio nelle figure 3 e 4.
Infatti il nucleo centrale può essere costituito da una compressa a due strati, cioè lo strato (2) con funzioni di barriera e lo strato (3) veicolante sostanza attiva come illustrato nella figura 3- Questo nucleo viene rivestito mediante compressione, superiormente con un rivestimento (5) a rapida disgregazione e dissoluzione nel quale viene veicolata una quota di sostanza attiva che viene rilasciata rapidamente, e lateralmente e inferiormente con il rivestimento (4) che costituisce una barriera impermeabile per un periodo di tempo.
In ogni caso il nucleo della compressa secondo la presente invenzione ha una forma geometrica tale da poter essere sottoposta al processo di rivestimento mediante compressione. La forma di realizzazione preferita per la compressa secondo la presente invenzione è rappresentata nella figura 2. nella quale lo strato (1), rapidamente disgregabile e/o solubile, quando viene a contatto con i liquidi acquosi (sia "in vitro" che "in vivo") consente dapprima la liberazione della sostanza attiva contenuta e quindi l'attivazione del processo di idratazione e di progressiva gelificazione/erosione dello strato barriera (2) e, dopo un intervallo di tempo dipendente dalla composizione e dallo spessore di detto strato barriera (2), la cessione "temporizzata" della sostanza attiva contenuta nello strato (3).
Nella formulazione di detto strato (1), oltre alla sostanza attiva, sono impiegati composti in grado di favorire la disgregazione di detto ·strato facilitando in tal modo la dissoluzione (rapida cessione) della sostanza attiva veicolata. Detti composti sono scelti nel gruppo comprendente polivinilpirrolidone reticolato, idrossipropilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa a basso e medio peso molecolare, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, carbossimeti1amido, copolimero potassio metacrilato-divinilbenzene, polivinilalcoli, amidi, derivati degli amidi, cellulosa microcristallina e derivati cellulosici, beta ciclodestrina e derivati delle destrine in genere, mannitolo, lattosio, sorbitolo e xilitolo. Dette sostanze costituiscono da 1 ,0 a 90% del peso dello strato e, preferibilmente, dal 20 al 70% .
Possono inoltre essere impiegate sostanze coadiuvanti costituite dalle cosiddette miscele effervescenti, in grado cioè di produrre la rapida disgregazione dello strato quando viene a contatto con liquidi acquosi e, preferibilmente, con succo gastrico.
Fra queste sostanze possono essere compresi i carbonati ed i bicarbonati di sodio e di altri metalli alcalini o alcalino terrosi, la glicocolla sodio carbonato ed altri sali farmaceuticamente accettabili in grado di produrre effervescenza in ambiente acido.
Dipendentemente dal pH del mezzo dove si vuole far avvenire la disgregazione dello strato possono essere impiegate nella formulazione altre sostanze quali acido citrico, tartarico e fumarico, in grado di determinare la comparsa della "effervescenza" e la rapida disgregazione.
Possono essere impiegate anche sostanze coadiuvanti normalmente impiegate nella tecnica farmaceutica quali diluenti, tamponanti, leganti, adsorbenti, lubrificanti ecc. ed in particolare amido, amido pregelatinizzato, calcio fosfato, mannitolo, lattosio, saccarosio, glucosio, sorbitolo, cellulosa microcristallina ed agenti leganti quali gelatina, polivinilpirrolidone , metilcellulosa, salda d'amido, etilcellulosa, gomma arabica, gomma adragante, magnesio stearato, acido stearico, silice colloidale, glicerile monostearato, poliossietilenglicoli di peso molecolare da 400 a 50000, olio di ricino idrogenato, cere e gliceridi mono-bi- e tri-sostituiti.
La formulazione dello strato (2) o strato barriera, che costituisce l'elemento che consente di determinare l'intervallo di tempo necessario per la liberazione della sostanza attiva contenuta nello strato (3), comprende sostanze polimeriche e sostanze coadiuvanti e plasticizzanti.
Le sostanze polimeriche dello strato barriera sono scelte nel gruppo comprendente idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimeri, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani,galattoraannani, carragenina e carragenani, xantani, acido alginico e derivati, pectina, amilosio, poli(metil vinil eteri/anidride maleica), carbossimetilcellulosa e derivati, etilcellulosa, metilcellulosa e derivati cellulosici in generale.
Dette sostanze polimeriche sono presenti in una percentuale dal 5 al 903⁄4 rispetto al peso totale di detto strato e preferibilmente dal 50 al 90*.
Le sostanze coadiuvanti sono scelte nel gruppo comprendente glicerile monostearato e derivati, trigliceridi semi-sintetici, gliceridi semi-sintetici , olio di ricino idrogenato , glicerilpalmitostearato, glicerile beenato, alcool cetilico , polivinilpirrolidone , glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note a tutti gli esperti del settore. Ad esempio vengono impiegati magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato , acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale.
Inoltre possono essere impiegate sostanze diluenti, leganti, lubrificanti, tamponanti, antiaderenti, glidanti ed altre sostanze in grado di conferire a detto strato le desiderate caratteristiche come sarà meglio precisato negli esempi.
Le sostanze plasticizzanti sono scelte nel gruppo comprendente olio di ricino idrogenato, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi sostituiti, poliossietilenglicoli e derivati a differente peso molecolare, normalmente fra 400 e 60.000. Esse hanno la funzione di conferire allo strato barriera la necessaria elasticità e di migliorarne le caratteristiche di comprimibilità, di adesione e coesione.
Le sostanze coadiuvanti, in associazione con i materiali polimerici precedentemente riportati, sono in grado di meglio definire il periodo di tempo di protezione esercitato dalla barriera, potendo tale intervallo variare da 15 minuti ad oltre 6-8 ore a seconda delle necessità terapeutiche richieste.
Detto strato (3) può essere costituito dalla stessa formulazione dello strato (1) e contenere la stessa sostanza attiva oppure una differente sostanza attiva o una miscela di più sostanze attive che vengono cedute dopo un determinato intervallo di tempo dalla cessione della sostanza attiva veicolata nello strato (1).
Dipendentemente dalle esigenze terapeutiche richieste per la sostanza attiva veicolata in detto terzo (3) . la formulazione utilizzata potrà essere a rilascio modificato (rallentato) in modo che la cessione completa avvenga in un intervallo di tempo predeterminabile mediante opportuni test in vitro.
Secondo la realizzazione illustrata nella figura 2, il nucleo a tre strati viene rivestito parzialmente, mediante compressione, con un rivestimento uniforme (4) comprendente materiale polimerico impermeabile all’acqua e/o a fluidi acquosi per il periodo di tempo necessario per il rilascio della sostanza attiva sia dallo strato (1) sia dallo strato (3)· Detto periodo di tempo è predeterminabile mediante test in vitro.
Detto rivestimento comprende anche sostanze coadiuvanti, sostanze plasticizzanti, lubrificanti, antiaderenti ecc. atte a conferire buone caratteristiche meccaniche e di lavorabilità.
Il materiale polimerico per detto rivestimento è scelto nel gruppo costituito da: idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimeri, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani. mannani, galattomannani, carragenina e carragenani, xantani, acido alginico e suoi sali con metalli alcalini e alcalino-terrosi, pectina, amilosio e derivati, poli(metil vinil eteri/anidride maleica), carbossimetilcellulosa e derivati, etilcellulosa, metilcellulosa, copolimero acrilico e metacrilico (con differenti caratteristiche di solubilità dipendente od indipendente dal pH del mezzo), cellulosa aceto-ftalato, cellulosa aceto-propionato, cellulosa trimellitato ed altri derivati naturali sintetici e/o semisintetici della cellulosa, della metilcellulosa , della idrossipropilcellulosa, della idrossipropilmetilcellulosa e suoi derivati .
Dette sostanze polimeriche sono presenti in una percentuale dal 5 al 90% rispetto al peso totale di detto rivestimento e preferibilmente dal 40 al 30%.
Nella formulazione del rivestimento sono impiegate sostanze coadiuvanti scelte nel gruppo comprendente glicerile monostearato e derivati trigliceridi semi-sintetici, gliceridi semi-sintetici, olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, glicerile beenato, alcool cetilico, polivinilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa ed altre sostanze naturali o sintetiche ben note a tutti gli esperti del settore. Ad esempio vengono impiegati magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale.
Inoltre sono impiegate sostanze plasticizzanti scelte nel gruppo comprendente olio di ricino idrogenato, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi sostituiti, poliossietilenglicoli e derivati a differente peso molecolare, normalmente fra 400 e 60.000.
Esse hanno la funzione di conferire al materiale costituente il rivestimento la necessaria elasticità e di migliorarne le caratteristiche di comprimibilità, di adesione e coesione.
Inoltre possono essere impiegate sostanze diluenti , leganti , lubrificanti , tamponanti , antiaderenti , glidanti ed altre sostanze in grado di conferire a detto strato le desiderate caratteristiche come sarà meglio precisato negli esempi .
Operando come sopra riportato si possono ottenere compresse rivestite mediante compressione in ogni parte della superficie ad eccezione della faccia superiore, come riportato nella Figura 2. Ciò significa che tutta la superficie del nucleo risulta impermeabile a liquidi acquosi ad esclusione della faccia superiore.
Le compresse cosi ottenute possono essere sottoposte ad un ulteriore processo di filmatura, secondo i procedimenti tradizionali, utilizzando un rivestimento polimerico facilmente solubile e/o dispersibile in acqua e/o in fluidi acquosi in dipendenza dal pH del mezzo, che non modifica le caratteristiche di cessione del sistema finito. Detto rivestimento polimerico può essere costituito da polimeri naturali quali gomma lacca, gomma sandracca o sintetici quali idrossipropilmetil cellulosa, idrossipropilcellulosa, metilcellulosa, polivinilpirrolidone, il copolimero acrilico e metacrilico (con differenti caratteristiche di solubilità dipendente od indipendente dal pH del mezzo) , cellulosa aceto-ftalato, cellulosa aceto-propionato, cellulosa trimellitato ed altri derivati ben noti agli esperti del settore. Qualora il film di rivestimento sia gastroresistente ed enterosolubile la cessione della sostanza attiva veicolata in detto primo strato, potrà avvenire soltanto a livello duodenale e la cessione della sostanza attiva veicolata nel terzo strato potrà avvenire a livello della parte distale del tratto intestinale (a livello del colon). Detto rivestimento interessa tutta la superficie della compressa e viene applicato con la tecnica della bassina o del letto fluidizzato.
Come meglio evidenziato negli esempi, la compressa secondo l'invenzione a contatto con acqua e/o fluido gastrico e/o fluido intestinale è in grado di cedere immediatamente una prima parte della sostanza attiva mentre la seconda parte della sostanza attiva viene ceduta in tempi successivi dipendentemente dalle caratteristiche dello strato barriera.
Le dimensioni preferite delle varie componenti della compressa sono le seguenti:
- diametro del nucleo: 4-12 mm, preferibilmente 6-9 mm
- spessore degli strati (1) e (3): 2-8 mm. preferibilmente 3-4 mm - spessore dello strato (2): 0,4-4,0 mm, preferibilmente 0,8-2,0 mm.
Il rivestimento esterno presenta uno spessore da 0,5 a 4.0 mm ma preferibilmente da 1 ,0 a 2,0 mm.
Dette misure sono assolutamente indicative e non vincolanti potendo le compresse avere forme geometriche diverse quali forme ovali , ovoidali, elissoidali o asimmetriche.
Le sostanze attive che possono essere impiegate nelle compresse secondo la presente invenzione sono tutte le sostanze che presentano variazioni biofarmaceutiche e/o farmacodinamiche dipendenti dal ciclo circadiano e le sostanze in grado di esplicare la loro azione terapeutica e/o protettiva verso manifestazioni morbose che manifestano variazioni secondo ritmi temporali ed in particolare circadiani ; ad esempio antiinfiammatori steroidei o non steroidei (NSAIDs) quali diclofenac sodico, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diflunisal, piroxicam, naproxene, flurbiprofene, tolmetin sodico, sostanze ad attività antibiotica quali ampicillina, amoxicillina, cefradina, acido clavulanico, cefaclor, cefalexina, clozacillina, eritromicina , loro sali e derivati, sostanze ad attività antimicrobica a livello urogenitale quali nitrofurantoina, acido nalidissico, acido ossolinico, acido pipemidico, e derivati; sostanze induttrici del sonno e tranquillanti come diazepam, nitrazepam, flurazepam, oxazepam, clordiazepossido, medazepam, lorazepam, sostanze attive per la prevenzione degli attacchi anginosi e degli attacchi ipertensivi quali diltiazem, trapidil, urapidil, benziodarone, dipiridamolo, lidoflazina, naftidrofurile ossalato, perhexellina maleato, oxifedrina cloridrato e farmaci antiistaminici e/o antiasmatici quali efedrina, terfenadina, teofillina, clorfeniramina, terbutalina, orciprenalina , aminofillina, isoprenalina, salbutamolo, metilprednisolone, desametasone e combinazioni ; farmaci antivirali quali acyclovir, gangliociclovir , ribavirina , zoliuvidina o AZT ; farmaci antiulcera, H2 antagonisti: cimetidina, famotidina, nizatidina.
ranitidina, roxatidina, sucralfato; farmaci attivi a livello cardiovascolare quali : acebutol , metoprololo , atenololo , nadololo , oxprenololo , bevantololo , bopindolo , pindololo , labetololo , propranololo , mepindololo , sotalolo ; calcio antagonisti quali: amlodipina, nitrendipina, nifedipina, nicardipina, verapamil; Ace inibitori: captopril, enalapril, oppure sostanze ad attività diuretica quali idroclorotiazide, clortalidone, indapamide, piretanide, xipamide; oppure nitrati organici: gliceriltrinitrato, isosorbide dinitrato, isosorbide 5“ mononitrato e farmaci antiparkinsoniani quali Levodopa, carbidopa, benserazide.
Le compresse secondo l'invenzione possono essere prodotte da miscele granulari di granulometria inferiore a 710 pm utilizzando le tecnologie produttive attualmente in uso e quindi con processo di produzione immediatamente trasferibile sul piano industriale. Il nucleo a tre strati, è prodotto utilizzando macchine comprimitrici rotative in grado di produrre compresse "multistrato" quali ad esempio Manesty Layer-press (Liverpool, UK). Normalmente la pressione di esercizio varia da 800 a 5000 kg. Il nucleo a tre strati viene poi rivestito applicando il materiale di rivestimento mediante compressione, con macchina comprimitrice rotativa, a pressione da 800 a 5000 kg, come sarà meglio evidenziato negli esempi . Opzionalmente la compressa così ottenuta viene rivestita completamente con un film solubile in dipendenza dal pH del mezzo.
Esempio 1 : Preparazione di una serie di (5.000) compresse come rappresentate nella figura 2, contenenti quale sostanza attiva Ranitidina cloridrato.
1-a- Preparazione del granulato contenente la sostanza attiva Viene preparato un granulato che viene utilizzato nella preparazione degli strati ( 1) e (3) · Ogni strato, che contiene 150 mg di sostanza attiva, presenta la seguente composizione unitaria:
Ranitidina HC1 (U.S.P.grade) pari a 13⁄40 mg di ranitidina 167,4 mg Amido di mais (grado USP, C.Erba, Milano, I) 40,0 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone®)K30, ISP, Wayne, NY, USA) 4,0 mg Carbossimetil amido {Explotab C'^R), E.Mendell Co. Ine.,
Carmel, NY, USA) 35.0 mg Magnesio stearato (grado USP, C.Erba, Milano, I) 5,0 mg
Totale 239. mg In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a.M. -D), vengono miscelate le opportune quantità di sostanza attiva e amido di mais; la miscela viene bagnata con una soluzione alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45*C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod . T2A (Bachofen - Basel - CH) , addizionato con carbossimetilamido e miscelato per 20 minuti . Viene quindi addizionato alla miscela il magnesio stearato e si continua la miscelazione per ulteriori 20 minuti . Il granulato viene sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto. 1-b- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) Viene preparata una quantità di granulato necessaria per l' ottenimento di n“ 5 -000 strati barriera aventi la seguente composizione percentuale:
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel νί1^Ε5 Premium,
Colorcon, Orpington, UK) 76,5 Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel, Diìsseldorf, D) 19.0 Polivinilpirrolidone (Plasdone® K29~32 ISP, Wayne, NY, USA) 2,9 Lacca verde (Eingemann Veronelli, Milano, I) 0,1 Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1,0 Silice colloidale {Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5
Totale 100,0 In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M. , D ) vengono miscelate le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 5 : viscosità apparente 5 cps) , olio di ricino idrogenato e lacca verde; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 μιπ) ottenendo un granulato regolare, di colore verde chiaro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato con magnesio stearato e silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato viene sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto.
1-c- Preparazione dei nuclei a tre strati (per compressione) I granulati ottenuti secondo quanto sopra riportato vengono caricati nelle tre tramogge di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 1-a mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 1-b.
La macchina comprimitrice è equipaggiata con punzoni circolari bombati di 9 mm di diametro ed R = 12 mm. La macchina è regolata in modo da produrre nuclei a tre strati costituiti da una prima quota da 239,4 mg di granulato contenente la sostanza attiva (pari a 150 mg di ranitidina) uno strato di 100 mg di barriera (tale quantità essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.0 mm circa) ed una seconda quota di 239.4 mg di granulato contenente la sostanza attiva (pari a 150 mg di ranitidina).
Operando a pressione di 3-000 kg si ottengono nuclei a tre strati del peso medio di 578.8 mg contenenti due distinte quote da 150 mg di sostanza attiva ciascuna, rispettivamente nello strato (1) e nello strato (3) . I nuclei così ottenuti vengono sottoposti a una seconda fase di compressione per l ' applicazione del rivestimento parziale utilizzando il granulato descritto al punto l-d.
1-d- Preparazione del granulato per il rivestimento esterno Viene preparata una quantità di granulato necessaria per l' ottenimento di n” 5 -000 rivestimenti aventi, ciascuno, la seguente composizione percentuale:
Idrossipropilmetilcellulosa ( Methocel® K4M,
Colorcon, Orpington, UK) 46,0 Mannitolo 46,0 Polivinilpirrolidone (Plasdone®K29"32 Gaf Corp. Wayne, NY, USA) 6,3 Lacca rossa+blu (Eigenmann- Veronelli, Milano, I) 0.2 Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1.0 Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5
Totale 100,0 In un mescolatore a Sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M. , D) vengono miscelate le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M: viscosità apparente 4000 cps) , mannitolo e lacca rosso-blu; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 um) ottenendo un granulato regolare, di colore viola, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato con magnesio stearato e silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, viene sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto.
1-e- Rivestimento parziale dei nuclei per compressione
Il granulato ottenuto secondo quanto riportato al punto 1-d viene caricato nella prima tramoggia di carico di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse cosiddette dry-coated (es. tipo Kilian Centra-Cota oppure Korsch - Central Core Coater 3C). Per ottenere le compresse illustrate nella figura 2, la seconda tramoggia non contiene granulato.
La macchina comprimitrice è equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R = 12 mm, La macchina è regolata in modo da produrre compresse in-lay con una quota di 220 mg di granulato per lo strato di rivestimento. La macchina è altresì dotata di un sistema di transfer che consente il trasferimento dei nuclei a tre strati preparati come indicato al punto 1-c e l'esatto posizionamento nella matrice nella quale è già stata erogata la quantità di granulato necessaria per il rivestimento. Automaticamente la macchina provvede alla perfetta centratura di detto nucleo ed alla progressiva compressione che consente il progressivo affondamento del nucleo nel letto di polvere costituito dal granulato 1-d ed all'ottenimento della compressa rivestita.
Operando a pressione di circa 3000 kg si ottengono le compresse illustrate in figura 2 costituite da un nucleo a tre strati (due dei quali veicolano ciascuno 150 mg di ranitidina), rivestite parzialmente sulla superficie ad esclusione della faccia superiore dello strato (1).
1-f- Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37*C. La cessione della sostanza attiva viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 313 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602, Advanced Products - Milano, I). I risultati sono riportati in Tabella I.
TABELLA I
TEMPO (min) rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota di sostanza attiva (47.5/S della dose totale contenuta nelle compresse) in 20 minuti, un intervallo di circa 80 minuti durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva e la successiva rapida cessione della seconda quota di sostanza attiva dopo 90 minuti dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione. Esempio 2: Preparazione di una serie di compresse (5-000) come rappresentate nella figura 3. contenenti quale principio attivo Ranitidina cloridrato.
Viene realizzato uno spessore dello strato barriera (2) in grado di determinare un intervallo di tempo più prolungato fra la cessione della prima e della seconda quota di sostanza attiva, rispetto a quanto riportato nell'Esempio 1.
2-a- Preparazione del granulato contenente la sostanza attiva (Ranitidina cloridrato)
La preparazione viene effettuata come descritto nell'Esempio 1 al punto 1-a.
2-b- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-b.
2-c- Preparazione di nuclei a due strati (per compressione) I granulati ottenuti secondo quanto riportato ai punti 2-a e 2-b vengono caricati nelle due tramogge di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a due strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, OK). In particolare nella prima tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 2-a mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 2-b. La macchina comprimitrice è equipaggiata con punzoni circolari bombati di 9 mm di diametro ed R = 12 mo. La macchina è regolata in modo da produrre nuclei a due strati di cui lo strato (3) costituito da 239»**mg di granulato contenente la sostanza attiva (pari a 150 mg di ranitidina)e lo strato barriera (2) costituito da 130 g del relativo granulato (tale quantità essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.2 mm circa).
Si ottengono nuclei a due strati del peso medio di 369-4 mg contenenti 150 mg di sostanza attiva. I nuclei cosi ottenuti vengono sottoposti a una seconda fase di compressione per l’applicazione del rivestimento utilizzando nuovamente il granulato descritto al punto 2-a per il rivestimento (5) ed il granulato descritto al punto 2-d per il rivestimento (4).
2-d- Preparazione del granulato per il rivestimento
La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-d.
2-e- Rivestimento dei nuclei per compressione
Il granulato ottenuto come descritto al punto 2-d viene caricato nella prima tramoggia di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse cosiddette dry-coated (es. tipo Kilian centracota oppure Korsch - Central Core Coater 3C). mentre, nella seconda tramoggia viene caricato il granulato contenente il principio attivo Ranitidina cloridrato, descritto al punto 2-a. La macchina comprimitrice è equipaggiata con punzoni circolari bombati di 12 mm di diametro ed R = 12 mm. La macchina è regolata in modo da produrre compresse dry-coated come illustrate nella figura 3. in cui il rivestimento (4) è costituito da granulato descritto al punto 2-d ed il rivestimento (5) è costituito da granulato descritto al punto 2-a.
La tramoggia che alimenta il sistema di trasferimento dei nuclei viene caricata con i nuclei a due strati preparati come indicato al punto 2-c. La macchina provvede al trasferimento e all'esatto posizionamento dei nuclei nella matrice nella quale è già stata erogata la quantità di granulato necessaria per il rivestimento (4 ) . Automaticamente la macchina provvede alla perfetta centratura dei nuclei , ad una fase di precompressione che consente l'affondamento del nucleo nel letto di granulato che costituisce il rivestimento ed al caricamento del granulato per il rivestimento (5) e quindi provvede alla compressione finale del sistema che permette l'ottenimento di una compressa come riportato in figura 3·
Operando come descritto nell'esempio 1 si ottengono quindi compresse costituite da un nucleo a due strati, rivestito da due differenti tipi di granulato. Il primo, di tipo impermeabile, ricopre la compressa ad esclusione della faccia superiore mentre il secondo contenente la sostanza attiva ricopre la faccia superiore .
2-f- Test di dissoluzione
Il test di dissoluzione viene effettuato come descritto nell ' Esempio 1 al punto 1-f .
I risultati sono riportati in Tabella II .
TABELLA II
Tempo (min) % rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse dell'esempio 2 si ottiene una rapida cessione della prima quota di sostanza attiva (49,1# della dose totale contenuta nel sistema) in 30 minuti, un intervallo di oltre 2 ore durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva e la successiva rapida cessione della seconda quota di sostanza attiva dopo 2 ore e 30 minuti dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione. Esempio 3: Preparazione di una serie di (5-000) compresse come rappresentate nella figura 2, contenenti quale sostanza attiva diclofenac sodico.
3-a- Preparazione del granulato contenente la sostanza attiva Viene preparato un granulato, secondo le modalità più innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati (1) e (3)· Ogni strato, che contiene 75 mg di sostanza attiva, presenta la seguente composizione unitaria:
Diclofenac sodico (Secifarma, Milano, I) 75-0 mg Amido di mais (C.Erba, Milano, I) 90.0 mg Sodio lauril solfato (USP grade, C.Erba. Milano, I) 0.2 mg Metilcellulosa (Methocel A 4 C, Colorcorn Orpington, UK) 0.4 mg Carbossimetilamido (Explotab^3⁄4 E.Mendell Co., Carmel,
NY, USA) 6.0 mg Polivinilpirrolidone reticolato (Polyplasdone XL, ISP,
Wayne , NY , USA ) 3 8 mg Magnesio stearato (C.Erba, Milano, I) 1.0 mg
Totale 176.4 mg In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a.M. -D), vengono miscelate le opportune quantità di sostanza attiva e amido di mais; la miscela viene bagnata con una soluzione acquosa di metilcellulosa all'1,3$ p/v in cui era stato preventivamente sciolto il sodio lauril solfato; la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45"C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A {Bachofen - Basel - CH), addizionato con carbossimeti1amido e polivinilpirrolidone reticolato e miscelato per 20’. Viene quindi addizionato alla miscela il magnesio stearato e si continua la miscelazione per ulteriori 20 minuti. Il granulato, analizzato per quanto riguarda il contenuto in principio attivo, viene sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto.
3-b- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) Viene preparata una quantità di granulato necessaria per l'ottenimento di n. 5-000 strati barriera aventi la seguente composizione percentuale:
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel® E 3 Premium
Colorcon, Orpington, UK) 76*5 Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel, Dusseldorf,D) 19-0 Polivinilpirrolidone (Plasdone® K29-32 ISP, Wayne,
NY, USA) 2.9 Lacca verde lacca blu (Eigenmann Veronelli, Milano, I) 0.1 Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1.0 Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms.D) 0-5
Totale 100.0 In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M. , D) vengono miscelate le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 3· Viscosità apparente 3 cps), olio di ricino idrogenato, lacca blu e lacca verde; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 103! p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore verde scuro, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri {Turbala mod. T2A) ed addizionato con magnesio stearato e silice colloidale e miscelato per 20'. Il granulato, viene sottoposto a compressione come più avanti descritto.
3-c- Preparazione dei nuclei a tre strati (per compressione} La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-c. La macchina comprimitrice, equipaggiata con punzoni circolari bombati di 9011111di diametro ed R = 12 mm è regolata in modo da produrre nuclei a tre strati costituiti da strato (1) avente 176.4 mg di granulato 3-a contenente la sostanza attiva (pari a 75 rag di diclofenac), strato (2) avente 100 mg di granulato 3“b (tale quantità essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.0 mm circa) e strato (3) avente 176.4 mg di granulato 3“& contenente la sostanza attiva (pari a 75 mg di diclofenac). Operando come descritto, si ottengono nuclei a tre strati del peso medio di 452.8 mg contenenti due distinte quote da 75 rag di principio attivo ciascuna, rispettivamente nello strato (1) e nello strato (3)· I nuclei cosi ottenuti vengono sottoposti a una seconda fase di compressione per l'applicazione del rivestimento parziale utilizzando il granulato descritto al punto 3"d.
3-d- Preparazione del granulato per il rivestimento esterno La preparazione viene effettuata come riportato nell'esempio 1 al punto 1-d.
3-e- Rivestimento parziale di nuclei per compressione
Il rivestimento dei nuclei viene effettuato come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-e.
Si ottengono compresse come illustrate in figura 2 costituite cioè da un nucleo a tre strati (due dei quali veicolano ciascuno 75 mg di diclofenac), rivestito sulla superficie ad esclusione della faccia superiore costituita dal primo strato a rapido rilascio del principio attivo.
3-f- Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse viene utilizzata l’apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37°C. La cessione della sostanza attiva viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 276 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602, Advanced Products - Milano, I).
I risultati sono riportati in Tabella III.
TABELLA III
Tempo { min ) % rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota di sostanza attiva (49.3% della dose totale) in 45 minuti, un intervallo di circa 90 minuti durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva e la successiva rapida cessione della seconda quota di sostanza attiva dopo 2,5 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 4: Preparazione di una serie di (5·000) compresse come riportato nell'Esempio 3. contenenti quale principio attivo diclofenac sodico, utilizzando una diversa composizione per il rivestimento esterno.
4-a- Preparazione del granulato contenente la sostanza attiva La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 3 al punto 3~a·
4-b- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 3 al punto 3-b.
4-c- Preparazione dei nuclei a tre strati (per compressione) La preparazione viene effettuata come riportato nell’Esempio 3 al punto 3-c.
4-d- Preparazione del granulato per il rivestimento esterno Viene preparata una quantità di granulato necessaria per 1'ottenimento di n. 5-000 rivestimenti aventi, ciascuno, la seguente composizione percentuale:
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel®K100M,
Colorcorn, Orpington, UK) 79 -0 Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel . DUsseldorf , D) 13 - 3 Polivinilpirrolidone (Plasdone®K29~32 Gaf Corp. , Wayne, NY . USA) 6.0 Lacca arancio (Eigenmann-Veronelli,Milano,I) 0.2 Magnesio stearato (USP grade, C.Erba,Milano,I) 1.0 Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH,Worms,D) 0.5
Totale 100.0 In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) vengono miscelate le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K100M: viscosità apparente lOOOOOcps), mannitolo e lacca arancio; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare,di colore arancio, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato con magnesio stearato e silice colloidale e miscelato per 20 minuti. Il granulato, viene sottoposto a compressione come più avanti descritto.
4-e- Rivestimento dei nuclei per compressione
Il rivestimento viene effettuato come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-e,utilizzando il granulato descritto al punto 4-d.
Si ottengono compresse come illustrate in figura 2 costituite da un nucleo a tre strati (due dei quali veicolano ciascuno 75 mg di diclofenac), rivestito sulla superficie ad esclusione della faccia superiore corrispondente al primo strato a rapido rilascio della sostanza attiva.
4-f- Test di dissoluzione
Il test viene condotto come descritto nell'Esempio 3 al punto 3-f-I risultati sono riportati in Tabella IV.
TABELLA IV
Tempo (min) % rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota di sostanza attiva (47,6% della dose totale contenuta nella compressa) in 45 minuti, un intervallo di circa 2 ore durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva) e la successiva rapida cessione della seconda quota di sostanza attiva dopo 2 ore e 30 minuti dall’inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 5: Preparazione di una serie di (5-000) compresse come rappresentato nella figura 2, contenenti quale sostanza attiva ibuprofene.
5-a- Preparazione del granulato contenente la sostanza attiva Viene preparato un granulato, secondo le modalità più innanzi descritte, che viene utilizzato nella preparazione degli strati (1) e (3)· Ogni strato, che contiene 150 mg di sostanza attiva, presenta la seguente composizione unitaria:
Ibuprofen (Francis, Milano, I) 150.0 mg Amido di mais (C.Erba, Milano, I) 44.8 mg Metilcellulosa (Methocel A4C, Colorcon, Orpington, UK) 0.8 mg Polivinilpirrolidone reticolato (Polypladone® XL, Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 4.5 mg Carbossimetilamido (Explotab® Mendell, Carmel, NY, USA) 11.2 mg Magnesio stearato (C.Erba, Milano, I) 1.9 mg
Totale 213.2 mg In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. -D), vengono miscelate le opportune quantità di sostanza attiva e amido di mais; la miscela viene bagnata con una soluzione acquosa di metilcellulosa al 1% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod . T2A (Bachofen - Basel - CH) , addizionato con polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido e miscelato per 20* . Viene quindi addizionato alla miscela il magnesio stearato e si continua la miscelazione per ulteriori 20 minuti . Il granulato viene sottoposto a compressione come più avanti descritto.
5-b- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-b.
5-c- Preparazione dei nuclei a tre strati (per compressione) I granuli ottenuti secondo quanto precedentemente riportato vengono caricati nelle tre tramogge di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima e terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 5_a; mentre nella seconda tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 5~b.
La macchina comprimitrice è equipaggiata con punzoni circolari bombati di 9 n™ di diametro ed R = 12 mm. La macchina è regolata in modo da produrre nuclei a tre strati e precisamente: strato (1) costituito da 213.2 mg di granulato contenente la sostanza attiva (pari a 150 mg di ibuprofene) , strato (2) costituito da 100 mg di granulato per lo strato barriera ( tale quantità essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.0 mm circa) e strato (3) costituito da 213 - 2 mg di granulato contenente la sostanza attiva (pari a 150 mg di ibuprofene).
Si ottengono nuclei a tre strati del peso medio di 526.4 mg contenenti due distinte quote da 150 mg di sostanza attiva ciascuna. I nuclei cosi ottenuti vengono sottoposti a una seconda fase di compressione per l’applicazione del rivestimento parziale utilizzando il granulato descritto al punto 5“d.
5-d- Preparazione del granulato per il rivestimento esterno La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 4 al punto 4-d.
5-e- Rivestimento dei nuclei per compressione
Il rivestimento viene effettuato come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-e, utilizzando il granulato barriera descritto al punto 5-d.
Si ottengono compresse come illustrate in figura 2, costituite da un nucleo a tre strati (due dei quali veicolano ciascuno 150 mg di ibuprofene), rivestito sulla superficie ad esclusione della faccia superiore corrispondente al primo strato a rapido rilascio della sostanza attiva.
5-f- Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse viene utilizzata l ' apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione fluido intestinale simulato (secondo USP XXIII) , pH=7 -5 a 37“C. La cessione della sostanza attiva viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 223 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectra comp 602, Advanced Products-Milano, I).
I risultati sono riportati in Tabella V.
TABELLA V
Tempo {min) % rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota della sostanza attiva (50% della dose totale) in 30 minuti, un intervallo di circa 3 ore durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva e la successiva rapida cessione della seconda quota di sostanza attiva dopo 3 ore e 30 minuti dall'inizio del test di dissoluzione.Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 6 : Preparazione di una serie di (5-000) compresse come illustrate nella figura 2 , contenenti quale sostanza attiva ibuprofene.
6-a- Preparazione del granulato contenente la sostanza attiva per gli strati (1) e (3)
La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 5 al punto 5-a.
6-b- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) Viene preparata una quantità di granulato necessaria per l 'ottenimento di n. 5 -000 strati barriera aventi la seguente composizione percentuale:
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel<-/E 50 Premium, Colorcorn, Orpington, UK) 76-5 Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel, Dusseldorf, D) 19-0 Polivinilpirrolidone (Plasdone® K29_32 ISP, Wayne, NY, USA) 2.9 Lacca gialla (Eigenmann Veronelli, Milano, I) 0.1 Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1.0 Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5
Totale 100.0 In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) vengono miscelate le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E 50: viscosità apparente 50 cps) , olio di ricino idrogenato e lacca gialla; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 103⁄4 p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh ( 710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore giallo, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod. T2A) ed addizionato con magnesio stearato e silice colloidale e si continua la miscelazione per 20'. Il granulato viene sottoposto a compressione come più avanti descritto.
6-c- Preparazione dei nuclei a tre strati (per compressione) La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 5 al punto 5-c, utilizzando per lo strato barriera (2) il granulato descritto al punto 6-b.
51 ottengono nuclei a tre strati del peso medio di 527-4 mg contenenti due distinte quote da 150 rag di sostanza attiva ciascuna. I nuclei così ottenuti vengono sottoposti a una seconda compressione per l'applicazione del rivestimento esterno utilizzando il granulato descritto al punto 6-d.
6-d- Preparazione del granulato per il rivestimento esterno Viene preparata una quantità di granulato necessaria per l’ottenimento di n. 5-000 rivestimenti aventi la seguente composizione percentuale:
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel VÌ1/K15M,
Colorcon, Orpington, UK) 79.0 Olio di ricino idrogenato (Cutina HR, Henkel, Diisseldorf, D) 13-3 Polivinilpirrolidone (Plasdone® K29~32, ISP, Wayne, NY, USA) 6.0 Lacca rossa (Eigenmann-Veronelli, Milano, I) 0.2 Magnesio stearato (USP grade, C.Erba, Milano, I) 1.0 Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5
Totale 100.0 In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt am M., D) vengono miscelate le opportune quantità di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M: viscosità apparente 15000cps), mannitolo e lacca rossa; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% p/v e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare, di colore rosa, che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45°C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri (Turbula mod: T2A) ed addizionato con magnesio stearato e silice colloidale e si continua la miscelazione per 20'. Il granulato viene sottoposto a compressione come più avanti descritto.
6-e- Rivestimento dei nuclei per compressione
Il rivestimento dei nuclei viene effettuato come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-e, utilizzando il granulato descritto al punto 6-d.
Si ottengono compresse come illustrate in figura 2 costituite cioè da un nucleo a tre strati (due dei quali veicolano ciascuno 150 mg di ibuprofene), rivestito sulla superficie ad esclusione della faccia superiore corrispondente al primo strato a rapido rilascio della sostanza attiva.
6-f- Test di dissoluzione
Il test viene effettuato come riportato nell'Esempio 5 al punto 5-f. I risultati sono riportati in Tabella VI.
TABELLA VI
Tempo (min) % rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota di sostanza attiva (45.4^ della dose totale) in 15 minuti, un intervallo di circa 7 ore e 30 minuti durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva) e la successiva rapida cessione della seconda quota di sostanza attiva dopo 8 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Esempio 7· Preparazione di una serie di (5-000) compresse come nella figura 2, contenenti quale sostanza attiva una miscela di Levodopa e Carbidopa.
7-a- Preparazione del granulato per lo strato (1)
Viene preparato un primo granulato che verrà utilizzato nella preparazione dello strato (1). Lo strato (1) contiene 30 mg di Carbidopa e 30 mg di Levodopa e presenta la seguente composizione unitaria:
Carbidopa monoidrato = 30 mg di Carbidopa (Alfa Chem,
Milano, I) 32.4 mg Levodopa (Alfa Chem, Milano, I) 30.0 mg Cellulosa microcristallina (Avicel PH 102, FMC,
Philadelfia, USA) 99-2 mg Lacca verde+lacca gialla (Eigenmann-Veronelli. Milano, I) 0.2 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone® K30, ISP, Wayne, NY, USA) 4.8 mg Carbossimetilamido (Explolab Mendell. Carnei. NY, USA) 12.0 mg Talco (C. Erba, Milano, I) 6.9 mg Magnesio stearato (C. Erba, Milano, I) 2.4 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.2 mg
Totale 188.2 mg In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. -D), vengono miscelate le opportune quantità delle due sostanze attive con la cellulosa microcristallina ed i due coloranti; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoolica di polivinilpirrolidone al 10% (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 μπι) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45 “C. H granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato con carbossimetilamido e miscelato per 20 minuti.Viene quindi addizionato alla miscela il talco, il magnesio stearato e la silice colloidale e si continua la miscelazione per ulteriori 20 minuti. Il granulato viene sottoposto alla fase di compressione come più avanti descritto.
7-b- Preparazione del granulato per lo strato (3)
Viene preparato un secondo granulato che verrà utilizzato nella preparazione dello strato (3)· Lo strato (3) contiene 25 mg di Carbidopa e 100 mg di Levodopa e presenta la seguente composizione unitaria:
Carbidopa monoidrato=25 mg di Carbidopa (Alfa Chem,
Milano, I) 27-0 mg Levodopa (Alfa Chem, Milano, I) 100.0 mg Cellulosa microcristallina (Avicel PH 102, FMC,
Philadelfia U.S.A.) 50.0 mg Lacca verde (Eigenmann-Veronelli, Milano, I) 0.1 mg Polivinilpirrolidone (Plasdone'S-1⁄230, ISP, Wayne, NY, USA) 6.0 mg Carbossimetilamido (Explotab Mendell, Carmel, NY, USA) 14.0 mg Talco (C.Erba, Milano, I) 6.0 mg Magnesio stearato (C.Erba, Milano, I) 4.0 mg Silice colloidale (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.0 mg
Totale 208.0 mg In un mescolatore a sigma mod. Erweka tipo K 5 (Frankfurt a. M. -D), vengono miscelate le opportune quantità dei due principi attivi con cellulosa microcristallina ed il colorante; la miscela viene bagnata con una soluzione idro-alcoollca di polivinilpirrolidone al 10$ (p/v) e la massa omogeneamente umida viene forzata su griglia da 25 mesh (710 pm) ottenendo un granulato regolare che viene essiccato in stufa a circolazione d'aria a 40-45<e>C. Il granulato, essiccato sino a peso costante, viene posto in un mescolatore per polveri Turbula mod. T2A (Bachofen - Basel - CH), addizionato con carbossimetilamido e miscelato per 20 minuti. Viene quindi addizionato alla miscela il talco, il magnesio stearato e la silice colloidale e si continua la miscelazione per ulteriori 20 minuti. Il granulato, viene sottoposto a compressione come più avanti descritto.
7-c- Preparazione del granulato per lo strato barriera (2) La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 3 al punto 3~b·
7-d- Preparazione dei nuclei a tre strati (per compressione) I granulati ottenuti secondo quanto precedentemente riportato vengono caricati nelle tre tramogge di una comprimitrice rotativa idonea a produrre compresse a tre strati (es. Manesty Layer-Press, Liverpool, UK). In particolare nella prima tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 7~a. nella seconda tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 7~c e nella terza tramoggia viene caricato il granulato descritto al punto 7-b.
La macchina comprimitrice è equipaggiata con punzoni circolari bombati di 9 un di diametro ed R = 12 m . La macchina è regolata in modo da produrre nuclei a tre strati di cui lo strato (1) è costituito da 188.2 mg di granulato J-a contenente 30 mg di Carbidopa e 30 mg di Levodopa, lo strato (2) è costituito da 130 mg di granulato 7-c (tale quantità essendo necessaria per ottenere uno spessore di 1.2 mm circa) e lo strato (3) è costituito da 208.0 mg granulato f-b contenente 25 mg di Carbidopa e 100 mg di Levodopa.
Operando come precedentemente descritto, si ottengono nuclei a tre strati del peso medio di 526.2 mg contenenti due distinte quote dell'associazione delle due sostanze attive per un totale di 55 mg di Carbodopa e 130 mg di Levodopa. I nuclei così ottenuti vengono sottoposti a una seconda fase di compressione per l'applicazione del rivestimento utilizzando il granulato descritto al punto 7 -e.
7-e- Preparazione del granulato per il rivestimento esterno La preparazione viene effettuata come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-d.
7-f- Rivestimento per compressione
Il rivestimento viene effettuato come riportato nell'Esempio 1 al punto 1-e.
Si ottengono compresse come illustrate in figura 2 costituite da nuclei a tre strati (due dei quali veicolano due diverse quote dell'associazione delle due sostanze attive: Carbidopa e Levodopa), rivestiti sulla superficie ad esclusione della faccia superiore costituita dal primo strato a rapido rilascio della prima frazione di sostanze attive.
7-g- Test di dissoluzione
Per valutare le caratteristiche di cessione delle compresse, viene utilizzata l'apparecchiatura 2, paddle (descritta in USP XXII) operando a 100 r.p.m. ed utilizzando quale fluido di dissoluzione acqua deionizzata a 37*C. La cessione delle due sostanze attive viene seguita mediante determinazione spettrofotometrica U.V. a 280 nm utilizzando un sistema automatico di campionamento e lettura (Spectracomp 602, Advanced Products-Milano, I) .
I risultati sono riportati in Tabella VII.
TABELLA VII
Tempo (min) % di Carbidopa rilasciata % di Levodopa rilasciata
E' possibile evidenziare che dalle compresse si ottiene una rapida cessione della prima quota di Carbidopa (pari al 53.9% della dose totale) in 15 minuti, un intervallo di circa 60-90 minuti durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva e la successiva rapida cessione della seconda quota di Carbidopa dopo 2 ore dall'inizio del test di dissoluzione. Contemporaneamente si ottiene una rapida cessione della prima quota di Levodopa (pari al 21% della dose totale) in 15 minuti, un intervallo di circa 2 ore e 20 minuti durante il quale viene rilasciata una quantità trascurabile di sostanza attiva e la successiva rapida cessione della seconda quota di Levodopa dopo 3 ore dall'inizio del test di dissoluzione.
Tale comportamento risponde pienamente agli obiettivi della presente invenzione.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio di sostanze attive in tempi successivi e predeterminabili costituita da un nucleo a tre strati e da un rivestimento parziale in cui detto nucleo a tre strati ha la seguente struttura: - uno strato superiore costituito da una sostanza attiva e da eccipienti tali da consentire un rapido rilascio della sostanza attiva quando la compressa viene a contatto con un mezzo acquoso o con fluido gastrico o intestinale: - uno strato intermedio eventualmente contenente una sostanza attiva costituito da una composizione a base di materiali polimerici tale da costituire una barriera in grado di determinare un intervallo di tempo fra il rilascio della sostanza attiva contenuta nello strato superiore e quella contenuta nello strato inferiore: - uno strato inferiore comprendente una o più sostanze attive e avente la stessa composizione dello strato superiore, oppure una composizione diversa, in ogni caso tale da consentire il rilascio controllato della sostanza attiva, caratterizzata dal fatto che detto rivestimento parziale è costituito da sostanze polimeriche, sostanze coadiuvanti e sostanze plasticizzanti ed è in grado di costituire una barriera impermeabile per un periodo di tempo predeterminabile mediante test in vitro, e sufficiente per il rilascio della sostanza attiva sia dello strato superiore sia dello strato inferiore, è applicato mediante un processo di compressione e riveste la superficie inferiore e la superficie laterale di detto nucleo, detta compressa essendo opzionalmente completamente rivestita con un film polimerico solubile in acqua o in fluidi acquosi.
- 2. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette sostanze attive sono scelte nel gruppo comprendente antiinfiaminatori steroidei o non steroidei (NSAIDs) scelti nel gruppo comprendente diclofenac sodico, indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diflunisal, piroxicam, naproxene, flurbiprofene, tolmetin sodico; sostanze ad attività antibiotica scelte nel gruppo comprendente ampicillina, amoxicillina, cefradina, acido clavulanico, cefaclor, cefalexina, cloxacillina, eritromicina; sostanze ad attività antimicrobica a livello urogenitale scelte nel gruppo comprendente nitrofurantoina, acido nalidissidico, acido ossolinico, acido pipemidico; sostanze induttrici del sonno e tranquillanti scelte nel gruppo comprendente diazepam, nitradiazepan, flurazepam, oxazepam, cloridiazepossido , medazepam. lorazepam; sostanze attive per la prevenzione degli attacchi anginosi e degli attacchi ipertensivi scelte nel gruppo comprendente diltiazem, trapidil, urapidil, benziodarone, dipiridamolo, lidoflazina, naftidrafurile ossalato, perhexellina maleato cloridrato; farmaci antiistaminici scelti nel gruppo comprendente efedrina, terfenadina, teof illina, clorf eniramina , terbutalina, orciprenalina, aminof illina , isoprenalina , metilprednisolone , desametasone , ibopamina. farmaci antiulcera scelti nel gruppo comprendente sucralftato , cimetidina , famotidina, nizatidina, ranitidina. roxatidina; farmaci attivi a livello cardiovascolare scelti nel gruppo comprendente acebutol, metoprololo , atenololo , nadololo , oxprenololo , bevantololo , bopindolo, pindololo, labetololo, propranololo , mepindololo, sotalolo ; calcio bloccanti scelti nel gruppo comprendente amlopidina, nitrendipina, nifedipina, nicardipina, verapamil; Ace inhibitori scelti nel gruppo comprendente captopril, enalapril; sostanze ad attività diuretica scelte nel gruppo comprendente idroclorotiazide, indapamide, piretamide, .xipamide; nitrati organici scelti nel gruppo comprendente gliceriltrinitrato, isosorbide dinitrato, isosorbide 5<_m>°<n>onitrato e antivirali scelti nel gruppo comprendente acyclovir, gangliociclovir, ribavirina, zoliuvidina o AZT.
- 3· Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette sostanze polimeriche di detto rivestimento parziale del nucleo sono scelte nel gruppo costituito da idrossipropilmetilcellulosa a peso molecolare compreso fra 1.000 e 4.000.000, idrossipropilcellulosa a peso molecolare da 2.000 a 2.000.000, carbossivinilpolimeri, polivinilalcoli, glucani, scleroglucani, mannani, galattomannani, carragenina e carragenani, amilosio, pectina, xantani , acido alginico e suoi sali con metalli alcalini e alcalino- terrosi , poli ( metil vinil eteri/anidride maleica) , carbossimetilcellulosa, etilcellulosa, metilceìlulosa, cellulosa aceto-ftalato , cellulosa acetopropionato e cellulosa trimellitato.
- 4. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette sostanze polimeriche di detto rivestimento parziale sono presenti in una percentuale dal 5 al 90% rispetto al peso totale di detto rivestimento e preferibilmente dal 40 al 90%.
- 5. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto rivestimento parziale costituisce dal 5 al 70% del peso totale della compressa e presenta uno spessore da 0,5 a 4,0 mm,
- 6. Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette sostanze coadiuvanti di detto rivestimento parziale sono scelte nel gruppo costituito da glicerile monostearato, trigliceridi, olio di ricino idrogenato, glicerilpalmitostearato, glicerile beenato, alcool cetilico, polivinilpirrolidone, glicerina, etilcellulosa, metilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, magnesio stearato, acido stearico, talco, sodio benzoato, acido borico, poliossietilenglicoli e silice colloidale.
- 7- Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette sostanze plasticizzanti di detto rivestimento parziale sono scelte nel gruppo costituito da olio di ricino idrogenato, acidi grassi, gliceridi e trigliceridi sostituiti, poliossietilenglicoli e derivati a differente peso molecolare normalmente fra 400 e 60.000.
- 8. Compressa secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto rivestimento parziale è applicato a detto nucleo mediante compressione, a pressione da 800 a 5000 kg.
- 9- Compressa secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto opzionale rivestimento completo è costituito da un polimero scelto nel gruppo costituito da gomma lacca, gomma sandracca, cellulosa aceto-ftalato, cellulosa trimellitato, cellulosa acetato-butirrato e copolimero dell'acido acrilico e metacrilico, idrossipropiimetil cellulosa, idrossipropil cellulosa, metil cellulosa, polivinilpirrolidone.
- 10. Procedimento per la preparazione di compresse per uso farmaceutico come definite nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che: a) si preparano le miscele granulari relative ai tre strati del nucleo ed al rivestimento parziale; b) mediante compressione con una macchina comprimitrice rotativa viene prodotto il nucleo a tre strati; c) mediante compressione con macchina comprimitrice rotativa viene applicato sulla superficie inferiore e sulla superficie laterale del nucleo detto rivestimento parziale; d) opzionalmente la compressa ottenuta dallo stadio c) viene rivestita completamente con un film solubile in dipendenza dal pH del mezzo.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che dette miscele granulari dello stadio a) hanno granulometria inferiore a 710 pm.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detta compressione dello stadio b ) è condotta a pressione da 800 a 5000 kg.
- 13· Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detta compressione dello stadio c) è condotta a pressione da 800 a 5000 kg.
- 14. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto rivestimento dello stadio d) viene applicato con la tecnica della bassina o del letto fluidizzato.
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