DE69729134T2

DE69729134T2 - Pharmazeutische Tablette geeignet zur Wirkstofffreisetzung in aufeinanderfolgenden und vorherbestimmbaren Zeiträumen

Info

Publication number: DE69729134T2
Application number: DE69729134T
Authority: DE
Inventors: Ubaldo Conte; Lauretta Maggi
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 1996-02-06
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2017-02-05
Also published as: ATE267007T1; JPH09221416A; AU1252697A; ES2220999T3; AU720914B2; CA2196840C; CA2196840A1; EP0788790B1; US6294200B1; DK0788790T3; ITMI960210A1; DE69729134D1; EP0788790A3; IT1282576B1; EP0788790A2; ITMI960210A0

Description

STAND DER TECHNIK
Auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie gab es in den letzten Jahren vielfältige Arten, in denen Tabletten hergestellt wurden, um zu erreichen, dass der Wirkstoff, der mit Hilfe von Trägersubstanzen eingebracht wurde, mit einer konstanten Rate pro Zeiteinheit freigesetzt wird. Diese Tabletten können eine verlängerte „therapeutische Abdeckung", das ist die Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Plasmaspiegel des Wirkstoffs, aufweisen.
Beispiele solcher Formen sind die so genannten Speichersysteme, die osmotischen „OROS"-Pumpen und die „Gegentakt"-Systeme, wie z. B. die im US-Patent Nr. 4.160.020 (1979) beschriebenen.
Wenn sie richtig funktionieren, bringen diese Systeme die Vorteile einer möglichen Verringerung der täglichen Gesamtdosis im Vergleich zu den traditionellen pharmazeutischen Formen und den einer Vereinfachung der Dosierung und daher eine bessere Akzeptabilität für den Patienten mit sich.
Zusammen mit diesen Vorteilen gibt es sowohl strukturelle und funktionale Nachteile, die die Verwendung der vorerwähnten Systeme über längere Zeit drastisch begrenzen und/oder verhindern.
Die schwersten Nachteile liegen darin, dass ihre Zubereitung die Verwendung ziemlich komplexer Polymermaterialien einschließt; zum Beispiel besteht die Beschichtung der osmotischen OROS-Pumpen aus unlöslichem Polymermaterial, das außerdem im Gastrointestinaltrakt biologisch nicht abbaubar ist, und das kann Ansammlungsphänomene von abgelösten Belägen im Darm mit möglichem Darmverschluss verursachen.
Der Realisierung der pulsierenden Freisetzung pharmazeutischer Formen, mit anderen Worten das System, den einen oder mehrere Wirkstoffe bei aufeinander folgenden Impulsen nach einem Programm freizusetzen, das den Tagesrhythmus bestimmter pathologischer Symptome berücksichtigt, hat weniger Aufmerksamkeit erfahren.
Eine pharmazeutische Form, die zu diesem Typ gehört, wird im US-Patent Nr. 4.865.849 beschrieben, in dem eine dreischichtige pharmazeutische Tablette dadurch charakterisiert wird, dass zwei von diesen drei Schichten mit einem Polymermaterial überzogen sind, das in wässrigen Flüssigkeiten mit saurem pH-Wert undurchlässig und unlöslich ist, in alkalischem Medium aber löslich ist.
Auch wenn diese Tablette innovativ ist, kann sie nicht in industriellem Maßstab unter Verwendung der aktuellen Produktionstechnik hergestellt werden.
Eine Verbesserung dieses therapeutischen Systems wird im US-Patent Nr. 5.487.901 dargestellt, worin eine Tablette, die für eine Freisetzung der Wirkstoffe zu aufeinander folgenden Zeitpunkten hergestellt wird, durch folgende Schritte erzeugt wird:

a) Herstellung einer Tablette, die drei überlappende Schichten besitzt und in der die obere Schicht einen Wirkstoff enthält, die mittlere Schicht gegebenenfalls denselben oder einen anderen als in der oberen Schicht enthaltenen Wirkstoff enthält, wie aber im wesentlichen die Funktion einer Sperrschicht erfüllt, und schließlich die untere Schicht einen Wirkstoff enthält. In dieser Drei-Schichten-Tablette ist die mittlere Schicht (Barriere) in der Lage, das Zeitintervall zwischen der Freisetzung der ersten und zweiten Dosis des Medikamentes, das sich in der oberen bzw. unteren Schicht befindet, zu bestimmen.
b) Vollständige Beschichtung der Tablette mittels eines Films, der aus einem undurchlässigen Polymermaterial besteht.
c) Entfernen des Polymerüberzugs von der oberen Oberfläche (ist zu erkennen, da es einen wesentlichen Anteil zeigt) der Tablette durch Abschleifen, wodurch die sofortige Freisetzung der in der vorerwähnten oberen Schicht enthaltenen Wirkstoffmenge ermöglicht wird.

Auch diese Realisierung zeigt dennoch Produktionsnachteile, die durch die Tatsache bestimmt sind, dass während der Abschleifphase ein Teil des in der oberen Schicht enthaltenen Wirkstoffs entfernt wird, mit möglichen negativen Auswirkungen auf die Gleichheit des Inhalts der Tabletten. Eine weitere Komplikation kann in dem Polymermaterial liegen, das für den Überzug verwendet wird, welches, obwohl es biokompatibel und biologisch abbaubar ist, für die biologische Abbaubarkeit eine längere Zeitdauer erfordert und die Möglichkeit des Verbleibens des leeren Überzugs im Endteil des Darms verursachen kann.
ZUSAMMENFASSUNG
Die pharmazeutische Tablette, die in der Lage ist, den Wirkstoff zu aufeinander folgenden und vorher festlegbaren Zeitpunkten entsprechend der vorliegenden Erfindung freizusetzen, ermöglicht die Überwindung der Nachteile des Standes der Technik. Die vorerwähnte Tablette ist durch folgende Struktur gekennzeichnet:

a) Ein Kern, der aus drei Schichten besteht und durch Kompression erhalten wird, bei dem
– die obere Schicht einen Wirkstoff enthält, welcher sofort freigesetzt wird, wenn die Tablette in Kontakt mit einem wässrigen Medium oder mit Magensaft oder Darmflüssigkeit kommt;
– die Zwischenschicht, die gegebenenfalls den Wirkstoff enthält, eine geeignete Zusammensetzung besitzt um eine Sperrschicht zu bilden, die ein Zeitintervall zwischen der Freisetzung des in der oberen Schicht enthaltenen Wirkstoffs und des in der unteren Schicht enthaltenen festlegt.
– die untere Schicht dieselbe oder eine andere Formulierung als die der oberen Schicht, denselben oder einen anderen Wirkstoff als den in der oberen Schicht enthaltenen aufweisen kann, und die so formuliert sein kann, dass man die Freisetzung des Wirkstoffs mit einer vorher festgelegten Kinetik erreicht;
b) eine Polymerbeschichtung der unteren und seitlichen Fläche des vorerwähnten Kerns, die gegebenenfalls einen Wirkstoff beschichtet, durch Druck erhalten wird, in der Lage ist, eine Sperrschicht zu bilden, die für das wässrige Medium für eine vorher festlegbare Zeitspanne undurchlässig ist.

Die so erhaltene Tablette kann gegebenenfalls weiter mit einem Polymerfilm überzogen sein, der in Wasser oder in wässrigen Flüssigkeiten löslich ist.
Diese Tablette wird nach dem folgendem Verfahren hergestellt:

– Im ersten Schritt wird der dreischichtige Kern durch ein Kompressionsverfahren hergestellt;
– Im zweiten Schritt wird der Kern durch Druck auf die untere und seitliche Fläche mit geeigneten Polymermaterialien mit reproduzierbarer Durchlässigkeit beschichtet, die mit Trägerstoffen formuliert sind, womit der Masse geeignete Verdichtungseigenschaften verliehen werden können.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht der Kern aus zwei Schichten, wobei die obere Schicht die Sperrschicht ist und die untere Schicht den schnell freigesetzten Wirkstoff enthält, wobei die vorerwähnte Tablette von der vorerwähnten undurchlässigen Beschichtung auf der seitlichen und unteren Fläche bedeckt wird, während auf die obere Fläche eine Schicht aufgebracht wird, die den schnell freigesetzten Wirkstoff enthält.
Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der dreischichtige Kern dadurch gekennzeichnet, dass er auf der seitlichen und unteren Fläche von der vorerwähnten undurchlässigen Beschichtung bedeckt ist, wogegen auf die obere Fläche der oberen Schicht, die den Wirkstoff mit schneller Freisetzung enthält, eine weitere Schicht mit dem Wirkstoff mit schneller Freisetzung aufgetragen wird.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Abbildungen illustriert:
1 zeigt den Kern der Tablette, bei dem (1) die obere Schicht darstellt, (2) die Zwischenschicht darstellt und (3) die untere Schicht darstellt.
2 zeigt eine Tablette, die eine Beschichtung (4) auf der unteren und seitlichen Oberfläche besitzt;
3 zeigt eine Tablette mit einem zweischichtigen Kern, der die Beschichtung (4) auf der unteren und seitlichen Oberfläche und die Beschichtung (5) auf der Oberseite der Oberfläche besitzt;
4 zeigt eine Tablette, die die Beschichtung (4) auf der unteren und seitlichen Oberfläche und die Beschichtung (5) auf der oberen Oberfläche besitzt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgegenständliche pharmazeutische Tablette ermöglicht die Freisetzung der Wirkstoffe zu aufeinander folgenden und vorher festlegbaren Zeiten und ist durch den folgenden Aufbau gekennzeichnet:

a) ein Kern (1), bestehend aus drei Schichten, bei denen:
– die obere Schicht (1) einen Wirkstoff enthält, der mit Trägersubstanzen übertragen wird, welche in der Lage sind, eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs sicherzustellen, wenn die Tablette in Kontakt mit einem wässrigen Medium oder mit Magensaft oder Darmflüssigkeit kommt;
– die Zwischenschicht (2) oder Sperrschicht eine Zusammensetzung aufweist, die auf biokompatiblen und biologisch abbaubaren Polymermaterialien beruht, welche eine Sperre bilden können, die das Zeitintervall zwischen der Freisetzung des in der oberen Schicht (1) enthaltenen Wirkstoffs und des in der unteren Schicht (3) enthaltenen bestimmt, wobei die vorerwähnte Zwischenschicht den Wirkstoff vorzugsweise nicht enthält; in jedem Fall wirkt die vorerwähnte Zwischenschicht als „Zeitgeber" für die Freisetzung der Substanz, die in der unteren Schicht enthalten ist. Die vorerwähnte Sperrschicht hat im Grunde die Aufgabe, langsam (in einem Zeitintervall „in vitro" programmierbar) mit dem Lösungsmedium zu reagieren und so die dritte Schicht vor dem Kontakt mit dem Lösungsmedium über eine vorher festlegbare Zeitdauer zu schützen;
– die untere Schicht (3) dieselbe oder eine andere Zusammensetzung als die obere Schicht haben kann, denselben oder einen anderen Wirkstoff als den in der oberen Schicht enthalten kann; auf jeden Fall kann diese Schicht die Freisetzung des Wirkstoffs entsprechend einem Programm ermöglichen, das durch geeignete in vitro-Tests vorher festlegbar ist;
b) eine Beschichtung (4) (2), die durch ein Verdichtungsverfahren auf die untere und seitliche Fläche des vorerwähnten Kerns aufgetragen ist, und die aus einem Polymermaterial besteht, das eine für ein wässriges Medium undurchlässige Schicht über eine Zeitdauer bilden kann, die durch geeignete in vitro-Tests vorher bestimmbar ist.

Die vorerwähnte Beschichtung weist eine Beständigkeit gegen Abnutzung und/oder Gelatinierung und/oder Auflösung auf, wodurch sie einen angemessenen Schutz des Kerns vor dem Kontakt mit dem äußeren Medium über die Zeitdauer sicherstellt, die für die Freisetzung des Wirkstoffs aus der oberen und aus der unteren Schicht notwendig ist.
Die Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung kann in anderen Formen hergestellt werden, ohne den Anwendungsbereich und die Grenzen der Erfindung zu verlassen, zum Beispiel wie in 3 und 4 gezeigt, wobei die Schichten (1), (2), (3) und der Überzug (4) die bereits beschriebene Bedeutung besitzen und die Beschichtung (5) einen Wirkstoff enthält und dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Zusammensetzung besitzt, die die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs selbst ermöglicht.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Tabletten können leicht unter Verwendung hoch automatisierter Kompressionsverfahren hergestellt werden, soweit es die Herstellung des Kerns und der Beschichtung betrifft.
Insbesondere werden die teilweise beschichteten dreischichtigen Kerntabletten, die in 2 dargestellt sind, durch ein Verdichtungsverfahren in zwei getrennten Schritten hergestellt. Im ersten Schritt erhält man den dreischichtigen Kern mit Hilfe einer Verdichtungsmaschine vom Typ der Manesty Layer-Presse.
Im zweiten Schritt erfährt der vorerwähnte dreischichtige Kern eine Teilbeschichtung durch Anwendung einer geeignet ausgerüsteten Verdichtungsmaschine (vom Typ Kilian-Centra-Cota oder Korsch-Central Core Coater 3C). Beide Maschinen sind in der Lage, die vorerwähnten Kerne aufzunehmen und sie richtig und mittig in die Matrix zu setzen, in der das Granulat oder Pulver für die Teilbeschichtung des vorerwähnten Kerns abgelegt ist; anschließend sorgt die Maschine automatisch für die Beschichtung des Kerns, um so die Tablette entsprechend der Darstellung in 2 zu erhalten.
Durch dieses Verfahren wird eine Tablette hergestellt, bei der ein Teil der Oberfläche von Schicht 1 (der der oberen Fläche der vorerwähnten Schicht entspricht) sofort für den Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten zur Verfügung steht und der so den Wirkstoff schnell freisetzen kann, während der übrige Teil der Tablette (der der seitlichen Oberfläche von Schicht 1 und Schicht 2 und der seitlichen und unteren Oberfläche von Schicht 3 entspricht) homogen und gleichmäßig von einer Schicht aus polymerem Material bedeckt ist, das für eine festgelegte Zeitdauer für das wässrige Medium undurchlässig ist. Wie bereits bemerkt, kann die Tablette auch andere Formen aufweisen, die zum Beispiel in 3 und 4 gezeigt sind.
Tatsächlich kann der zentrale Kern auch aus einer zweischichtigen Tablette bestehen, d. h. der Schicht 2 mit den Sperrfunktionen und der Schicht 3, die den Wirkstoff enthält, wie in 3 dargestellt. Dieser Kern wird durch Kompression beschichtet, im oberen Teil durch eine Beschichtung 5 mit schnellem Zerfall und schneller Auflösung, die eine Menge des schnell freigesetzten Wirkstoffs enthält, und auf der seitlichen Fläche von Schicht 2, während auf der seitlichen und unteren Fläche von Schicht 3 durch Beschichtung 4 bedeckt sind, die eine für eine festgelegte Zeitdauer undurchlässige Sperre bildet.
In jedem Fall besitzt der Tablettenkern gemäß der vorliegenden Erfindung eine geeignete geometrische Form, die dem Beschichtungsprozess durch Kompression unterworfen werden soll.
Die bevorzugte Ausführung der Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung ist in 2 dargestellt, wobei die schnell zerfallende und/oder lösliche Schicht (1) bei Kontakt mit den wässrigen Flüssigkeiten (sowohl „in vitro" als auch „in vivo") zuerst die Freisetzung des Wirkstoffs nach Aktivierung des Prozesses der Hydratisierung und fortschreitenden Gelatinisierung/Abnutzung der Sperrschicht 2 und schließlich, nach einem Zeitintervall, das von der Zusammensetzung und der Dicke der vorerwähnten Sperrschicht 2 abhängt, die kontrollierte Freisetzung des in Schicht 3 enthaltenen Wirkstoffs ermöglicht.
Für die Formulierung der vorerwähnten Schicht 1 werden neben dem Wirkstoff geeignete Verbindungen verwendet, um den Zerfall der vorerwähnten Schicht zu verstärken, was auf diese Weise die Auflösung (schnelle Freisetzung) des an den Träger gebundenen Wirkstoffs erleichtert.
Die vorerwähnten Verbindungen werden vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem bis mittlerem Molekulargewicht, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Kaliummethacrylat-Divinylbenzol-Copolymer, Polyvinylalkohole, Stärken, Stärkederivate, mikrokristalline Cellulose Cellulosederivate, Betacyclodextrin und allgemein Dextrinderivate, Mannitol, Lactose, Sorbitol und Xylitol und Mischungen derselben enthält. Die vorerwähnten Substanzen machen 1,0% bis 90%, vorzugsweise 20% bis 70%, der Schicht aus.
Außerdem können Hilfssubstanzen, die aus den so genannten Brausemischungen bestehen, verwendet werden, nämlich Substanzen, die in der Lage sind, den schnellen Zerfall der Schicht hervorzurufen, wenn sie in Kontakt mit wässrigen Lösungen und vorzugsweise mit dem Magensaft kommt.
Von diesen Substanzen erwähnen wir Carbonate und Hydrogencarbonate von Natrium und anderen Alkalimetallen oder alkalischen Erden, Glycin- Natriumcarbonat und andere pharmazeutisch akzeptable Salze, die ein Sprudeln in saurer Umgebung erzeugen können.
Je nach dem pH-Wert des Mediums während des Zerfallens der Schicht können andere Substanzen, wie z. B. Zitronen-, Weinstein- und Fumarsäure, der Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung hinzugefügt werden, um damit das Auftreten des „Sprudelns" und des schnellen Zerfalls festzulegen.
Auch Hilfssubstanzen, die normalerweise bei pharmazeutischen Verfahren eingesetzt werden, können verwendet werden, wie z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Bindemittel, Absorbenzien, Gleitmittel usw., und besonders Stärke, vorgelatinisierte Stärke, Calciumphosphat, Mannitol, Lactose, Saccharose, Glucose, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, und Bindemittel, wie z. B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Stärke, Ethylcellulose, Gummiarabikum, Tragant, Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidale Kieselerde, Glycerylmonostearat, Polyoxyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von 400 bis 50.000, hydrogeniertes Ricinusöl, Wachse und ein-, zwei- und dreifach substituierte Glyceride.
Die Formulierung der Schicht 2 oder Sperrschicht, des Elementes, das die Festlegung des Zeitintervalls vor der Freisetzung des in Schicht 3 enthaltenen Wirkstoffs erlaubt, umfasst Polymere, Hilfssubstanzen und Plastifikatoren.
Die Polymere der Sperrschicht werden vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus folgendem besteht: Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylalkohole, Glucane, Scleroglucane, Mannane, Galactomannane, Carageenin und Carageenane, Xanthane, Alginsäure und Derivate derselben, Pektine, Amylose, Poly(methylvinylether/Maleinsäureanhydrid), Carboxymethylcellulose und Derivate derselben, Ethylcellulose, Methylcellulose und allgemein Cellulosederivate und Mischungen derselben.
Die vorerwähnten polymeren Substanzen sind in einem prozentualen Bereich von 5 bis 90% des Gesamtgewichts der vorerwähnten Schicht und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 90% vorhanden.
Die Hilfssubstanzen werden vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus folgendem besteht: Glycerylmonostearat und Derivate desselben, halbsynthetische Triglyceride, halbsynthetische Glyceride, hydrogeniertes Ricinusöl, Glycerylpalmitostearat, Glycerylbehenat, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Ethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Mischungen derselben und andere natürliche oder synthetische Substanzen, die jedem auf diesem Gebiet Tätigen gut bekannt sind. Zum Beispiel werden Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure, Polyoxyethylenglycole und kolloidale Kieselerde eingesetzt.
Außerdem können Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Puffersubstanzen, Antihaftmittel, Gleitsubstanzen und andere Substanzen, die der vorerwähnten Schicht die gewünschten Eigenschaften verleihen können, wie die später in den Beispielen verwendeten, eingesetzt werden.
Die weich machenden Substanzen werden vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus hydrogeniertem Ricinusöl, Fettsäuren, substituierten Glyceriden und Triglyceriden, Polyoxyethylenglycolen und Derivaten derselben mit Molekulargewichten in Bereich von 400 bis 60,000 besteht. Sie haben die Aufgabe, der Sperrschicht die notwendige Elastizität zu verleihen und ihre Kompressibilität, Haftungsmerkmale und Bindekraft zu verbessern.
Die Hilfsstoffe sind, in Verbindung mit den vorher angeführten polymeren Materialien, in der Lage, die von der Sperre realisierte Schutzzeit besser festzulegen, wobei dieses Intervall von 15 Minuten bis zu mehr als 6–8 Stunden gemäß den gewünschten therapeutischen Bedürfnissen reicht.
Diese Schicht 3 kann dieselbe Zusammensetzung wie Schicht 1 haben und denselben oder einen anderen Wirkstoff enthalten als den in Schicht 1 enthaltenen oder kann eine Mischung von mehreren Wirkstoffen enthalten, die nach einem festgelegten Zeitintervall nach der Freisetzung des in Schicht 1 enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt werden.
Abhängig von den therapeutischen Anforderungen des in der vorerwähnten Schicht 3 enthaltenen Wirkstoffs kann die Schicht Substanzen enthalten, die die Freisetzung der vorerwähnten Wirkstoffe in einem vorher durch geeignete in vitro-Tests festlegbaren Zeitintervall modifizieren (verlangsamen) können.
Gemäß der bevorzugten, in 2 dargestellten Form wird der Drei-Schichten-Kern durch Kompression teilweise beschichtet, wobei eine gleichförmige Beschichtung 4 polymeres Material enthält, das für Wasser und/oder wässrige Flüssigkeiten für den Zeitraum undurchlässig ist, der für die Freisetzung des Wirkstoffs sowohl aus Schicht 1 als auch Schicht 3 benötigt wird. Der vorerwähnte Zeitraum kann durch in vitro-Tests vorher festgelegt werden.
Die vorerwähnte Beschichtung enthält auch Hilfssubstanzen, Plastifikatoren, Gleitmittel, Antihaftmittel usw., also Substanzen, die gute mechanische und Verarbeitungseigenschaften verleihen.
Das polymere Material für die vorerwähnte Beschichtung wird vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die folgendes enthält: Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylalkohole, Glucane, Scleroglucane, Mannane, Galactomannane, Carageenin und Carageenane, Xanthane, Alginsäure und Salze derselben mit Alkali- und Erdalkalimetallen, Pektine, Amylose und Derivate derselben, Poly(methylvinylether/maleinsäureanhydrid), Carboxymethylcellulose und Derivate derselben, Ethylcellulose, Methylcellulose, Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten (mit unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften, die vom pH-Wert des Mediums abhängig oder unabhängig sind), Acetophthalat-Cellulose, Acetopropionat-Cellulose, Cellulosetrimellitat und andere natürliche, synthetische und/oder halbsynthetische Derivate von Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Derivate derselben und Mischungen derselben.
Die vorerwähnten polymeren Substanzen liegen mit einem Prozentsatz von 5 bis 90% des Gesamtgewichtes der vorerwähnten Beschichtung und vorzugsweise von 40 bis 90% vor.
Bei der Formulierung der Überzugshilfssubstanzen werden Substanzen aus der Gruppe verwendet, die aus folgendem besteht: Glycerylmonostearat und halbsynthetische Triglyceridderivate, halbsynthetische Glyceride, hydrogeniertes Ricinusöl, Glycerylpalmitostearat, Glycerylbehenat, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Ethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere natürliche oder synthetische Substanzen, die jedem auf diesem Gebiet Ausgebildeten gut bekannt sind. Zum Beispiel werden Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure, Polyoxyethylenglycole und kolloidale Kieselerde eingesetzt.
Außerdem werden Plastifikatoren verwendet, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgendem besteht: hydrogeniertes Ricinusöl, Fettsäuren, substituierte Glyceride und Triglyceride, Polyethylenglycole und Derivate derselben mit einem Molekulargewicht von üblicherweise 400 bis 60.000 und Mischungen derselben.
Sie haben die Aufgabe, dem die Beschichtung bildenden Material die notwendige Elastizität zu verleihen und die Kompressibilität desselben, Haftungs- und Bindeeigenschaften zu verbessern.
Außerdem können Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Puffersubstanzen, Antihaftmittel, Gleit- und andere Substanzen, die der vorerwähnten Schicht die erforderlichen Merkmale verleihen, so wie die später in den Beispielen dargestellten verwendet werden.
Wenn man so wie oben angegeben vorgeht, können Tabletten erhalten werden, die durch Kompression in einem beliebigen Teil der Oberfläche, außer für die obere Fläche, überzogen wurden, wie in 2 dargestellt. Das bedeutet, dass im Ergebnis die ganze Oberfläche des Kerns, mit Ausnahme der oberen Fläche, undurchlässig für wässrige Flüssigkeiten ist.
Die so erhaltenen Tabletten können einen weiteren Beschichtungsprozess gemäß traditionellen Verfahren durchlaufen, wobei eine polymere Beschichtung verwendet wird, die in Wasser und/oder in wässrigen Flüssigkeiten, je nach dem pH-Wert des Mediums, leicht löslich und/oder dispergierbar ist, was die Freisetzungseigenschaften des fertigen Systems nicht verändert. Die vorerwähnte polymere Beschichtung kann gebildet werden aus natürlichen Polymeren, wie z. B. Schellack, Sandarac-Harz, oder synthetischen Polymeren, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Acrylaten und Methacrylaten (mit unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften, die vom pH-Wert des Mediums abhängig oder unabhängig sind), Acetophthalat-Cellulose, Acetopropionat-Cellulose, Cellulosetrimellitat und anderen Derivaten, die jedem auf diesem Gebiet Ausgebildeten gut bekannt sind.
Wenn der Überzugsfilm magensaftbeständig und darmlöslich ist, kann die Freisetzung des Wirkstoffs, der mit Trägersubstanzen in die vorerwähnte erste Schicht gebracht wurde, erst auf Niveau des Duodenums auftreten, und die Freisetzung des in der dritten Schicht enthaltenen Wirkstoffs kann auf dem Niveau des distalen Teils des Darmtraktes (im Niveau des Colons) auftreten. Die vorerwähnte Beschichtung betrifft die ganze Oberfläche der Tablette und wird mittels des Becken- oder Fließbettverfahrens aufgetragen.
Wie in den Beispiel besser erläutert wird, kann die Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung, die in Kontakt mit Wasser und/oder dem Magensaft und/oder der Darmflüssigkeit kommt, sofort einen ersten Teil des Wirkstoffs freisetzen, während der zweite Teil des Wirkstoffs später freigesetzt wird, je nach den Merkmalen der Sperrschicht.
Die bevorzugte Größen der verschiedenen Komponenten der Tablette sind folgende:

– Kerndurchmesser: 4–12 mm, vorzugsweise 6–9 mm
– Dicke von Schicht 1 und 3: 2–8 mm, vorzugsweise 3–4 mm
– Dicke von Schicht 2: 0,4–4,0 mm, vorzugsweise 0,8–2,0 mm.

Die äußere Beschichtung weist eine Dicke von 0,5 mm bis 4,0 mm, vorzugsweise aber von 1,0 mm bis 2,0 mm auf, und das entspricht 5–70% des Tablettengesamtgewichts.
Diese Maße sind auf jeden Fall nur ein Hinweis und nicht bindend, da ja die Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung verschiedene geometrische Formen, wie z. B. oval, eiförmig, ellipsoid oder asymmetrisch, haben können.
Der Wirkstoff, der in den Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, ist eine Substanz, die biopharmazeutische und/oder pharmakodynamische Variationen je nach circadianem Zyklus und den Substanzen aufweisen kann, die ihre therapeutische und/oder Schutzwirkung gegen pathologischen Manifestation entfalten können, welche Variationen nach zeitlichen und insbesondere circadianen Rhythmen zeigen, zum Beispiel steroidale, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs), wie z. B. Diclofenac-Natrium, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Diflunisal, Piroxicam, Naproxen, Flurbiprofen, Tolmetin-Natrium, Substanzen, die eine antibiotische Wirkung besitzen, wie z. B. Ampicillin, Amoxycillin, Cephradin, Clavulansäure, Cefaclor, Cefalexin, Cloxacillin, Erythromycin, ihre Salze und Derivate derselben, Substanzen, die antimikrobielle Wirkung im Urogenitalbereich besitzen, wie z. B. Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Oxolinsäure, Pipemidsäure und Derivate derselben, Schlaf auslösende Substanzen und Tranquilizer, wie z. B. Diazepam, Nitrazepam, Flurazepam, Oxazepam, Chlordiazepoxid, Medazepam, Lorazepam, Wirkstoffe zur Vorbeugung von anginösen Anfällen und hypertensiven Anfällen, wie z. B. Diltiazem, Trapidil, Urapidil, Benziodaron, Dipyridamol, Lidoflazin, Naphthydrofuriloxalat, Perhexillinmaleat, Oxyphedrinhydrochlorid, und Antihistaminika und/oder Antiasthmatika, wie z. B. Ephedrin, Terfenadin, Theophyllin, Chlorpheniramin, Terbutalin, Metaprotenerol, Aminophyllin, Isoprenalin, Salbutamol, Methylprednisolon, Dexamethason, Ibopamin und Kombinationen derselben, antivirale Medikamente, wie z. B. Acyclovir, Gangliocyclovir, Ribavirin, Zidovudin oder AZT, H2-Antagonisten als Mittel gegen Ulzera: Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin, Roxatidin, Sucralfat, im Herz-Kreislauf-Bereich wirksame Medikamente, wie z. B. Acebutol, Metoprolol, Atenolol, Nadolol, Oxprenolol, Bevantolol, Bopindol, Pindolol, Labetolol, Propanolol, Mepindolol, Sotalol, Calciumantagonisten, wie z. B. Amlodipin, Nitrendipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapimil, ACE-Hemmer: Captopril, Enalapril, oder Substanzen, die eine diuretische Wirkung haben, wie z. B. Hydrochlorthiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Piretamid, Xipamid, oder organische Nitrate: Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, und Antiparkinsonika, wie z. B. Levodopa, Carbidopa, Benserazid.
Die Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung können aus granulären Mischungen hergestellt werden, die eine Korngrößenverteilung von weniger als 710 μm besitzen, wobei die aktuell gebräuchlichen Fertigungstechnologien und ein Produktionsprozess verwendet werden, der sofort auf den industriellen Maßstab übertragen werden kann.
Der dreischichtige Kern wird mit Hilfe von rotierenden Kompressionsmaschinen hergestellt, die mehrschichtige Tabletten herstellen können, wie z. B. die Manesty Layer Press (Liverpool, GB).
Normalerweise liegt der Arbeitsdruck im Bereich von 800 bis 5000 kg. Der dreischichtige Kern wird dann beschichtet, indem das Beschichtungsmaterial mittels einer rotierenden Kompressionsmaschine unter einem Druck von 800 bis 5000 kg aufgetragen wird, was in den Beispielen besser zu verstehen sein wird. Gegebenenfalls wird die so erhaltene Tablette vollständig mit einem löslichen Film überzogen, der vom pH-Wert des Mediums abhängt.
BEISPIEL 1: Herstellung einer Reihe von (5.000) Tabletten, wie in Bild 2 dargestellt, die Ranitidinhydrochlorid als Wirkstoff enthalten
1-a- Vorbereitung des Granulats, das den Wirkstoff enthält

Es wird ein Granulat hergestellt, das bei der Herstellung der Schichten (1) und (3) verwendet wird. Jede Schicht, die 150 mg des Wirkstoffs enthält, besitzt die folgende einheitliche Zusammensetzung:

Ranitidin HCL (USP-Qualität) entsprechend 150 mg Ranitidin	167,4 mg
Speisestärke (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	40,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K30, ISP, Wayne, NY, USA)	4,0 mg
Carboxymethyl-Stärke (Explotab^®, E, Mendell Co. Inc., Carmel, NY, USA)	35,0 mg
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	5,0 mg
Gesamt	239,4 mg

In einem Sigma-Mixer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M., D) werden geeignete Mengen des Wirkstoffs und Speisestärke gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gepresst, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat erhält, das in einem Ofen mit Luftzirkulation bei 40–45°C getrocknet wird. Das Granulat, auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer Mod.
Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gebracht und mit hinzugefügter Carboxymethylstärke 20 Minuten lang gemischt. Magnesiumstearat wird dann der Mischung zugesetzt, und das Mischen wird weitere 20 Minuten fortgesetzt. Das Granulat durchläuft die Verdichtungsphase, wie unten beschrieben.
1-b- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht (2)

Es wird eine Menge Granulat hergestellt, die für 5.000 Sperrschichten benötigt wird, wobei diese die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzen:

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E5 Premium, Colorcon, Orpington, GB)	76,5
Hydrogeniertes Ricinusöl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D)	19,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K29-32 ISP, Wayne, NY, USA)	2,9
Grüner Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,1
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	1,0
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	0,5
Gesamt	100,0

In einem Sigma Erweka Mod. K5-Mischer (Frankfurt am M., D) werden die richtigen Mengen Hydroxypropylmethylcellulose(Methocel E5: scheinbare Viskosität 5 cps), hydrogeniertes Ricinusöl und grüner Lack gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gepresst, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat von hellgrüner Farbe erhält, das in einem Ofen mit Luftzirkulation bei 40–45°C getrocknet wird. Das Granulat, auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer (Mod. Turbula T2A) gebracht und mit hinzugefügtem Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselerde 20 Minuten lang gemischt. Das Granulat durchläuft dann die Kompressionsphase, wie unten beschrieben.
1-c- Herstellung der dreischichtigen Kerne (durch Verdichtung)
Die Granulate, die auf die oben beschriebene Weise gewonnen wurden, werden in die drei Aufgabetrichter einer rotierenden Kompressionsmaschine gebracht, die dreischichtige Tabletten herstellen kann (z. B. Manesty Layer-Press, Liverpool, GB). Das in Punkt 1-a beschriebene Granulat wird insbesondere in den ersten und dritten Trichter eingefüllt, während der zweite Trichter mit dem in Punkt 1-b beschriebenen Granulat gefüllt wird.
Die Kompressionsmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit einem Durchmesser von 9 mm und R = 12 mm ausgerüstet. Die Maschine wird so eingestellt, dass sie dreischichtige Kerne herstellt, die durch eine erste Menge Granulat von 239,4 mg mit dem Wirkstoff (entsprechend 150 mg Ranitidin), eine 100 mg-Sperrschicht (wobei diese Menge notwendig ist, um eine Dicke von etwa 1,0 mm zu erreichen) und eine zweite Menge Granulat von 239,4 mg, die den Wirkstoff (entsprechend 150 mg Ranitidin) enthält, gebildet werden.
Bei einem Betriebsdruck von 3.000 kg erhält man dreischichtige Kerne mit einem Durchschnittsgewicht von 578,8 mg, die zwei getrennte Mengen des Wirkstoffs (jeweils 150 mg) in Schicht 1 und Schicht 3 enthalten. Die so erhaltenen Kerne durchlaufen eine zweite Verdichtungsstufe für die Anwendung der Teilbeschichtung mittels des in Punkt 1-d beschriebenen Granulats.
1-d- Herstellung des Granulats für die äußere Beschichtung

Es wird eine Menge Granulat hergestellt, die für 5.000 Beschichtungen benötigt werden, welche jeweils die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzen:

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® K4M, Colorcon, Orpington, GB)	46,0
Mannitol	46,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K29-32, Gaf Corp., Wayne, NY, USA)	6,3
Roter und blauer Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,2
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	1,0
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	0,5
Gesamt	100,0

In einem Sigma Erweka Mod. K5-Mischer (Frankfurt am M., D) werden die richtigen Mengen Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M: scheinbare Viskosität 4.000 cps), Mannitol und rot-blauer Lack gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gepresst, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat von violetter Färbe erhält, das in einem Ofen mit Luftzirkulation bei 40–45°C getrocknet wird. Das Granulat, auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer (Mod. Turbula T2A) gebracht und mit hinzugefügtem Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselerde 20 Minuten lang gemischt. Das Granulat durchläuft dann die Kompressionsphase, wie unten beschrieben.
1-e- Teilbeschichtung durch Verdichten der Kerne
Das nach Punkt 1-d erhaltene Granulat wird in den ersten Aufgabetrichter einer rotierenden Kompressionsmaschine gebracht, die so genannte trockenbeschichtete Tabletten herstellen kann (z. B. Kilian Centra-Cota oder Korsch Central Core Coater Typ 3C). Damit man die in 2 dargestellten Tabletten erhält, enthält der zweite Aufgabetrichter kein Granulat.
Die Kompressionsmaschine ist mit kreisrunden konvexen Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm und R = 12 mm ausgerüstet. Die Maschine wird so eingestellt, dass sie Inlay-Tabletten mit einer Granulatmenge von 220 mg für die Überzugsschicht produziert. Die Maschine ist ebenfalls mit einem Übertragungssystem ausgestattet, das die Übertragung der dreischichtigen Kerne, die wie in Punkt 1-c beschrieben hergestellt wurden, und die exakte Positionierung in der Matrix ermöglicht, in die die für die Beschichtung notwendige Menge an Granulat bereits gebracht wurde. Die Maschine sorgt automatisch für die perfekte Zentrierung des vorerwähnten Kerns und für die ansteigende Verdichtung, die das zunehmende Einsinken des Kerns in das Pulverbett, das vom Granulat 1-d gebildet wird, und schließlich den Erhalt der beschichteten Tablette ermöglicht.
Bei einem Betriebsdruck von 3.000 kg erhält man die in 2 dargestellten Tabletten, die aus einem dreischichtigen Kern (zwei von den drei Schichten enthalten jeweils 150 mg Ranitidin) bestehen, wobei die Oberfläche, außer der Oberseite von Schicht 1, überzogen ist.
1-f- Auflösungstest
Um die Freisetzungskennwerte der Tabletten abzuschätzen, wird die Ausrüstung 2, Paddel (in USP XXII beschrieben), mit 100 U/min betrieben, und deionisiertes Wasser bei 37°C wird als Lösungsflüssigkeit verwendet. Auf die Freisetzung des Wirkstoffs folgt die UV-spektrophotometrische Bestimmung bei 313 nm mit einem automatischen Probenahme- und Ablesesystem (Spectracomp-602, Advanced Products, Mailand, I). Die Ergebnisse sind in Tabelle I angeführt. TABELLE I

ZEIT (min) % freigesetzter Wirkstoff

10 41,0

20 47,5

30 50,0

60 51,3

90 54,9

120 72,6

150 88,5

180 95,1

210 98,1

240 99,8
Es kann gezeigt werden, dass mit den Tabletten eine schnelle Freisetzung der ersten Wirkstoffmenge (47,5% der in der Tablette enthaltenen Gesamtdosis) in 20 Minuten erreicht, gefolgt von einem Intervall von 80 Minuten, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge nach 90 Minuten ab dem Beginn des Auflösungstests. Ein solches Verhalten erfüllt ganz die Ziele der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 2: Herstellung einer Reihe von Tabletten (5.000), wie in 3 dargestellt, die Ranitidinhydrochlorid als Wirkprinzip enthalten
Es wurde eine Dicke der Sperrschicht 2 erreicht, die ein längeres Zeitintervall zwischen der Freisetzung der ersten und der zweiten Wirkstoffmenge im Vergleich zu dem, was in Beispiel 1 berichtet wurde, ermöglichen kann.
2-a- Herstellung des den Wirkstoff (Ranitidinhydrochlorid) enthaltenden Granulats
Die Herstellung erfolgt, wie in Beispiel 1 unter Punkt 1-a beschrieben.
2-b- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht 2
Die Herstellung erfolgt, wie in Beispiel 1 unter Punkt 1-b beschrieben.
2-c- Herstellung der zweischichtigen Kerne (durch Verdichten)
Die Granulate, die nach den Verfahren unter den Punkten 2-a und 2-b gewonnen wurden, werden in die beiden Aufgabetrichter einer rotierenden Kompressionsmaschine gefüllt, die zur Herstellung von zweischichtigen Tabletten geeignet ist (z. B. Manesty Layer-Press, Liverpool, GB). Insbesondere wird das in Punkt 2-a beschriebene Granulat in den ersten Aufgabetrichter gefüllt, während der zweite Aufgabetrichter mit dem in Punkt 2-b beschriebenen Granulat gefüllt wird.
Die Kompressionsmaschine ist mit runden konvexen Stempeln ausgestattet, die einen Durchmesser von 9 mm und R = 12 mm besitzen. Die Maschine wird für die Herstellung von zweischichtigen Kernen eingestellt, die aus Schicht 3, das aus 239,4 mg Granulat gebildet wird, welches den Wirkstoff (entsprechend 150 mg Ranitidin) enthält, und der Sperrschicht 2, die aus 130 mg des entsprechenden Granulats besteht (wobei eine solche Menge benötigt wird, um eine Dicke von etwa 1,2 mm zu erreichen), zusammengesetzt sind. Man erhält zweischichtige Kerne mit einem Durchschnittsgewicht von 369,4 mg, die 150 mg Wirkstoff enthalten. Die so erhaltenen Kerne durchlaufen eine zweite Verdichtungsphase zum Auftragen der Beschichtung, wieder unter Verwendung des in Punkt 2-a für die Beschichtung 5 beschriebenen Granulats und des in Punkt 2-d für die Beschichtung 4 beschriebenen Granulats.
2-d- Herstellung des Granulats für die Beschichtung
Die Herstellung wird so, wie in Beispiel 1 unter Punkt 1-d beschrieben, ausgeführt.
2-e- Überzug der Kerne durch Verdichtung
Das durch das in Punkt 2-d beschriebene Verfahren erhaltene Granulat wird in den ersten Aufgabetrichter einer rotierenden Kompressionsmaschine gefüllt, die zur Herstellung der so genannten trockenbeschichteten Tabletten geeignet ist (z. B. Kilian Centra-Cota order Korsch -Central Core Coater Typ 3C), während das Granulat, das das Wirkprinzip Ranitidinhydrochlorid enthält, wie in Punkt 2-a beschrieben, in den zweiten Aufgabetrichter gefüllt wird.
Die Kompressionsmaschine ist mit runden konvexen Stempeln ausgestattet, die einen Durchmesser von 12 mm und R = 12 mm besitzen. Die Maschine wird für die Herstellung von trockenbeschichteten Tabletten eingestellt, wie in 3 dargestellt, in der die Beschichtung 4 aus dem in Punkt 2-d beschriebenen Granulat und die Beschichtung 5 aus dem in Punkt 2-a beschriebenen Granulat besteht. Der Aufgabetrichter, der das Übertragungssystem der Kerne versorgt, wird mit den zweischichtigen Kernen befüllt, die wie in Punkt 2-c angegeben, hergestellt werden. Die Maschine sorgt für die Überführung und die exakte Positionierung der Kerne in der Matrix, in die die Granulatmenge, die für die Beschichtung 4 notwendig ist, bereits eingebracht wurde. Automatisch sorgt die Maschine für die perfekte Zentrierung der Kerne, für eine Phase vor der Verdichtung, die das Einsinken des Kerns in das die Beschichtung darstellende Granulatbett ermöglicht, und für das Laden des Granulats für Beschichtung 5, und sorgt dann für die Endverdichtung des Systems, womit eine Tablette, wie in 3 angeführt, erzeugt werden kann.
Bei Ausführung der Arbeit, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man so die Tabletten, die aus einem zweischichtigen Kern bestehen, der mit zwei verschiedenen Arten von Granulat überzogen ist. Das erste, das undurchlässig ist, überzieht die Tablette, außer der oberen Fläche, während das zweite, das den Wirkstoff enthält, die obere Fläche überzieht.
2-f- Auflösungstest
Der Auflösungstest wird wie in Beispiel 1 in Punkt 1-f beschrieben ausgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II angeführt. TABELLE II

ZEIT (min) % freigesetzt

10 44,4

20 48,2

30 49,1

60 50,1

90 51,4

120 52,8

150 54,1

180 80,9

210 93,8

240 98,8
Es kann gezeigt werden, dass man bei den Tabletten von Beispiel 2 eine schnelle Freisetzung der ersten Wirkstoffmenge (49,1% der im System enthaltenen Gesamtdosis) in 30 Minuten erhält, dann ein Intervall von mehr als 2 Stunden, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge nach 2 Stunden und 30 Minuten nach dem Beginn des Auflösungstests. Solch ein Verhalten erfüllt voll die Ziele der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 3: Herstellung einer Reihe von Tabletten (5.000), wie in 2 dargestellt, die Diclofenac-Natrium als Wirkstoff enthalten.
3-a- Herstellung des Granulats, das den Wirkstoff enthält

Es wird ein Granulat entsprechend den weiter unten angegebenen Verfahren hergestellt, das zur Anfertigung von Schicht 1 und 3 verwendet wird. Jede 75 mg Wirkstoff enthaltende Schicht besitzt die folgende einheitliche Zusammensetzung:

Diclofenac-Natrium (Secifarma, Mailand, I)	75,0 mg
Speisestärke (C. Erba, Mailand, I)	90,0 mg
Natriumlaurylsulfat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	0,2 mg
Methylcellulose (Methocel A4C, Colorcon, Orpington, GB)	0,4 mg
Carboxymethylstärke (Explotab^®, E. Mendell Co., Carmel, NY, USA)	6,0 mg
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone XL, ISP, Wayne, NY, USA)	3,8 mg
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I)	1,0 mg
Gesamt	176,4 mg

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden geeignete Wirkstoffmengen und Speisestärke gemischt; die Mischung wird mit einer 1,3 Gew.-Vol-%igen wässrigen Lösung von Methylcellulose, in der das Natriumlaurylsulfat vorher aufgelöst worden war, angefeuchtet; die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer Mod. Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gebracht und mit hinzugefügter Carboxymethylstärke und vernetztem Polyvinylpyrrolidon 20 Minuten lang gemischt. Dann wird der Mischung Magnesiumstearat hinzugefügt und das Mischen weitere 20 Minuten lang fortgesetzt. Das Granulat, das in Bezug auf den Wirkstoffgehalt analysiert wird, durchläuft das Verdichtungsverfahren, wie unten beschrieben.
3-b- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht 2

Es wird eine Granulatmenge hergestellt, die zur Anfertigung von 5.000 Sperrschichten notwendig sind, welche die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzen:

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E3 Premium, Colorcon, Orpington, GB)	76,5
Hydrogeniertes Ricinusöl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D)	19,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K29-32, ISP, Wayne, NY, USA)	2,9
Grüner Lack und blauer Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,1
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	1,0
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	0,5
Gesamt	100,0

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden die geeigneten Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E3: scheinbare Viskosität 3 cps), hydrogeniertem Ricinusöl, grünem Lack und blauem Lack gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkolholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat von dunkelgrüner Farbe erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer (Mod. Turbula T2A) gebracht und mit hinzugefügtem Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselerde 20 Minuten lang gemischt. Das Granulat wird dann wie unten beschrieben verdichtet.
3-c- Herstellung der dreischichtigen Kerne (durch Verdichtung)
Die Herstellung wird wie in Beispiel 1 unter Punkt 1-c angegeben ausgeführt. Die Kompressionsmaschine, die mit runden konvexen Stempeln mit einem Durchmesser von 9 mm und R = 12 mm ausgerüstet ist, wird so eingerichtet, dass sie dreischichtige Kerne herstellt, die aus Schicht 1, die 176,4 mg Granulat von 3-a enthält, worin der Wirkstoff (gleich 75 mg Diclofenac) enthalten ist, einer Schicht 2, die 100 mg Granulat von 3-b enthält (wobei eine solche Menge notwendig ist, um eine Dicke von etwa 1,0 mm zu erreichen), und einer Schicht 3 bestehen, die 176,4 mg Granulat von 3-a enthält, worin der Wirkstoff (gleich 75 mg Diclofenac) enthalten ist. Geht man wie beschrieben vor, erhält man dreischichtige Kerne mit einem Durchschnittsgewicht von 452,8 mg, die zwei getrennte Mengen des Wirkstoffs (jede entsprechend 75 mg) in Schicht 1 bzw. in Schicht 3 enthalten. Die so gewonnenen Kerne durchlaufen eine zweite Verdichtungsstufe zum Auftrag der Teilbeschichtung, wobei das in Punkt 3-d beschriebene Granulat verwendet wird.
3-d- Herstellung des Granulats für den äußeren Überzug
Die Herstellung wird so wie in Beispiel 1 im Punkt 1-d beschrieben vorgenommen.
3-e- Teilüberzug durch Verdichtung der Kerne
Das Überziehen der Kerne wird wie in Beispiel 1 im Punkt 1-e beschrieben vorgenommen.
Man erhält Tabletten, wie in 2 dargestellt, die aus drei Schichten bestehen (zwei von diesen drei Schichten enthalten jeweils 75 mg Diclofenac), deren Oberfläche, außer der oberen Fläche der ersten Schicht, beschichtet ist und die durch schnelle Freisetzung des Wirkstoffs gekennzeichnet sind.
3-f- Auflösungstest
Um die Freisetzungseigenschaften der Tabletten abzuschätzen, wird Gerät 2, Paddel (in USP XXII beschrieben), verwendet und bei 100 U/min betrieben. Als Lösungsflüssigkeit wird deionisiertes Wasser bei 37°C verwendet. Auf die Freisetzung des Wirkstoffs folgt die UV-spektrophotometrische Bestimmung bei 276 nm, wobei ein automatisches Probenahme- und Ablesesystem (Spectracomp 602, Advanced Products, Mailand, I) verwendet wurde.
Die Ergebnisse werden in Tabelle III angeführt. Tabelle III

ZEIT (min) % Freisetzung

15 27,9

30 39,9

45 49,3

60 49,9

90 50,2

120 52,0

150 61,7

180 78,0

210 95,4

240 100,5
Es kann gezeigt werden, dass man bei den Tabletten eine schnelle Freisetzung der ersten Wirkstoffmenge (49,3% der Gesamtdosis) in 45 Minuten erhält, dann ein Intervall von etwa 90 Minuten, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge nach 2,5 Stunden nach dem Beginn des Auflösungstests. Solch ein Verhalten erfüllt voll die Ziele der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 4: Herstellung einer Reihe von Tabletten (5.000), wie in Beispiel 3 angeführt, die Diclofenac-Natrium als Wirkstoff enthalten, wobei eine andere Zusammensetzung für den äußeren Überzug verwendet wird
4-a- Herstellung des Granulats, das den Wirkstoff enthält
Die Herstellung wird wie in Beispiel 3 in Punkt 3-a beschrieben ausgeführt.
4-b- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht 2
Die Herstellung wird wie in Beispiel 3 in Punkt 3-b beschrieben ausgeführt.
4-c- Herstellung der dreischichtigen Kerne (durch Verdichtung)
Die Herstellung wird wie in Beispiel 3 in Punkt 3-c beschrieben ausgeführt.
4-d- Herstellung des Granulats für den äußeren Überzug

Es wird die für die Herstellung von 5.000 Überzügen benötigte Granulatmenge angefertigt, wobei jeder die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzt:

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® K100M, Colorcon, Orpington, GB)	79,0
Hydrogeniertes Ricinusöl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D)	13,3
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K29-32, Gaf Corp., Wayne, NY, USA)	6,0
Orangefarbener Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,2
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	1,0
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	0,5
Gesamt	100,0

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden die geeigneten Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K100M: scheinbare Viskosität 100.000 cps), Mannitol und orangefarbener Lack gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges orangefarbenes Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer (Mod. Turbula T2A) gebracht und mit hinzugefügtem Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselerde 20 Minuten lang gemischt. Das Granulat wird dann wie unten beschrieben verdichtet.
4-e- Überzug durch Verdichtung der Kerne
Der Überzug wird, wie in Beispiel 1 in Punkt 1-e beschrieben, unter Verwendung des in Punkt 4-d beschriebenen Granulats erzeugt.
Man erhält Tabletten, wie in 2 dargestellt, die aus drei Schichten bestehen (zwei von diesen drei Schichten enthalten jeweils 75 mg Diclofenac) und deren Oberfläche beschichtet ist, außer der zur ersten Schicht gehörenden oberen Fläche, und die eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs zeigen.
4-f- Auflösungstest
Der Test wird wie in Beispiel 3 im Punkt 3-f beschrieben ausgeführt. Die Ergebnisse werden in Tabelle IV angeführt. TABELLE IV

ZEIT (min) % freigesetzt

15 24,6

30 38,9

45 47,6

60 50,3

90 51,2

120 51,7

150 52,9

180 60,1

210 75,8

240 89,9

270 95,5

300 100,7
Es kann gezeigt werden, dass man bei den Tabletten eine schnelle Freisetzung der ersten Wirkstoffmenge (47,6% der in der Tablette enthaltenen Gesamtdosis) in 45 Minuten erhält, dann ein Intervall von etwa 2 Stunden, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge nach 2 Stunden 30 Minuten nach dem Beginn des Auflösungstests. Solch ein Verhalten erfüllt voll die Ziele der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 5: Herstellung einer Reihe von Tabletten (5.000), wie in 2 dargestellt, die Ibuprofen als Wirkstoff enthalten
5-a- Herstellung des Granulats, das den Wirkstoff enthält

Es wird ein Granulat entsprechend den weiter unten angegebenen Verfahren hergestellt, das zur Anfertigung von Schicht 1 und 3 verwendet wird. Jede 150 mg Wirkstoff enthaltende Schicht besitzt die folgende Zusammensetzung:

Ibuprofen (Francis, Mailand, I)	150,0 mg
Speisestärke (C. Erba, Mailand, I)	44,8 mg
Methylcellulose (Methocel A4C, Colorcon, Orpington, GB)	0,8 mg
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone^® XL, Gaf Corp., Wayne, NY, USA)	4,5 mg
Carboxymethylstärke (Explotab^®, E. Mendell Co., Carmel, NY, USA)	11,2 mg
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I)	1,9 mg
Gesamt	213,2 mg

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden geeignete Mengen des Wirkstoffs und Speisestärke gemischt; die Mischung wird mit einer 1 Gew.-Vol-%igen wässrigen Lösung von Methylcellulose angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer Mod. Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gebracht und mit hinzugefügtem vernetztem Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylstärke 20 Minuten lang gemischt. Magnesiumstearat wird dann der Mischung zugesetzt und das Mischen weitere 20 Minuten fortgesetzt. Das Granulat wird dann wie unten beschrieben verdichtet.
5-b- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht 2
Die Herstellung wird wie in Beispiel 1 in Punkt 1-b beschrieben ausgeführt.
5-c- Herstellung der dreischichtigen Kerne (durch Verdichtung)
Das wie vorher beschrieben hergestellte Granulat wird in die drei Aufgabetrichter einer rotierenden Kompressionssmaschine geladen, die zur Herstellung der dreischichtigen Tabletten geeignet ist (z. B. Manesty Layer-Press, Liverpool, GB). Das in Punkt 5-a beschriebene Granulat wird insbesondere in den ersten und dritten Aufgabetrichter gefüllt, während der zweite Aufgabetrichter mit dem in Punkt 5-b beschriebenen Granulat gefüllt wird.
Die Kompressionsmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit einem Durchmesser von 9 mm und R = 12 mm ausgerüstet. Die Maschine wird für die Herstellung von dreischichtigen Kernen eingerichtet, im Detail für folgendes: Schicht 1, gebildet aus 213,2 mg Granulat, das den Wirkstoff (gleich 150 mg Ibuprofen) enthält, Schicht 2, bestehend aus 100 mg Granulat für die Sperrschicht (wobei eine solche Menge benötigt wird, um eine Schichtdicke von etwa 1,0 mm zu erhalten), und Schicht (3), bestehend aus 213,2 mg Granulat, das den Wirkstoff (gleich 150 mg Ibuprofen) enthält.
Man erhält dreischichtige Kerne mit einem Durchschnittsgewicht von 526,4 mg, die zwei getrennte Mengen des Wirkstoffs enthalten (wobei jede Wirkstoffmenge 150 mg entspricht). Die so erhaltenen Kerne durchlaufen eine zweite Verdichtungsstufe zum Auftragen der Teilbesichtung, dabei wird das in Punkt 5-d beschriebene Granulat verwendet.
5-d- Herstellung des Granulats für den äußeren Überzug
Die Herstellung wird so wie in Beispiel 4 in Punkt 4-d beschrieben vorgenommen.
5-e- Überzug durch Verdichtung der Kerne
Das Beschichten der Kerne wird wie in Beispiel 1 im Punkt 1-e beschrieben vorgenommen. Dabei wird das in Punkt 5-d beschriebene Granulat verwendet.
Es werden Tabletten, wie in 2 dargestellt, erhalten, die aus einem dreischichtigen Kern bestehen (zwei von den vorerwähnten drei Schichten enthalten jeweils 150 mg Ibuprofen), und deren Oberfläche überzogen ist, außer der oberen Fläche, die der ersten Schicht entspricht, und die die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs zeigt.
5-f- Auflösungstest
Um die Freisetzungseigenschaften der Tabletten abzuschätzen, wird Gerät 2, Paddel (in USP XXII beschrieben), verwendet und bei 100 U/min betrieben. Es wird simulierte Darmflüssigkeit (nach USP XXIII), pH = 7,5 bei 37°C, als Lösungsflüssigkeit verwendet.
Auf die Freisetzung des Wirkstoffs folgt die UV-spektrophotometrische Bestimmung bei 223 nm, wobei ein automatisches Probenahme- und Ablesesystem (Spectracomp 602, Advanced Products, Mailand, I) verwendet wurde.
Die Ergebnisse werden in Tabelle V angeführt. TABELLE V

ZEIT (min) % freigesetzt

15 47,8

30 50,0

60 51,2

90 51,9

120 52,4

150 52,8

180 53,1

210 53,5

240 63,6

270 101,4

300 101,6
Es kann gezeigt werden, dass man bei den Tabletten eine schnelle Freisetzung der ersten Wirkstoffmenge (50% der Gesamtdosis) in 30 Minuten erhält, dann ein Intervall von etwa 3 Stunden, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge nach 3 Stunden 30 Minuten nach dem Beginn des Auflösungstests. Solch ein Verhalten erfüllt voll die Ziele der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 6: Herstellung einer Reihe von Tabletten (5.000), wie in 2 dargestellt, die Ibuprofen als Wirkstoff enthalten
6-a- Herstellung des Granulats, das den Wirkstoff für Schicht 1 und 3 enthält
Die Herstellung wird wie in Beispiel 5 in Punkt 5-a beschrieben ausgeführt.
6-b- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht 2

Es wird eine Granulatmenge hergestellt, die für 5.000 Sperrschichten notwendig ist, welche die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzen:

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E50 Premium, Colorcon, Orpington, GB)	76,5
Hydrogeniertes Ricinusöl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D)	19,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K29-32, ISP, Wayne, NY, USA)	2,9
Gelber Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,1
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	1,0
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	0,5
Gesamt	100,0

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden die geeigneten Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E50: scheinbare Viskosität 50 cps), hydrogeniertes Ricinusöl und gelber Lack gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges gelbes Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer Mod. Turbula T2A gebracht und mit hinzugefügtem Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselerde 20 Minuten lang gemischt. Das Granulat wird dann wie unten beschrieben verdichtet.
6-c- Herstellung der dreischichtigen Kerne (durch Verdichten)
Die Herstellung wird wie in Beispiel 5 in Punkt 5-c beschrieben vorgenommen, dabei wird das in Punkt 6-b beschriebene Granulat für die Sperrschicht 2 verwendet. Die dreischichtigen Kerne besitzen ein Durchschnittsgewicht von 527,4 mg und verfügen über zwei getrennte Wirkstoffmengen, wobei jede 150 mg wiegt. Die so erhaltenen Kerne durchlaufen eine zweite Verdichtung zum Auftragen des äußeren Überzugs, dabei wird das in Punkt 6-d beschriebene Granulat verwendet.
6-d- Herstellung des Granulats für den äußeren Überzug

Es wird eine Granulatmenge hergestellt, die für die Anfertigung von 5.000 Überzügen benötigt wird, wobei jeder die folgende prozentuale Zusammensetzung besitzt:

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® K15M, Colorcon, Orpington, GB)	79,0
Hydrogeniertes Ricinusöl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D)	13,3
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K29-32, ISP, Wayne, NY, USA)	6,0
Roter Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,2
Magnesiumstearat (USP-Qualität, C. Erba, Mailand, I)	1,0
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	0,5
Gesamt	100,0

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden die geeigneten Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15: scheinbare Viskosität 15.000 cps), Mannitol und roter Lack gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges rosafarbenes Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer (Mod. Turbula T2A) gebracht und mit hinzugefügtem Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselerde 20 Minuten lang gemischt. Das Granulat wird dann wie unten beschrieben verdichtet.
6-e- Überzug durch Verdichtung der Kerne
Das Überziehen der Kerne wird wie in Beispiel 1 im Punkt 1-e beschrieben vorgenommen. Dabei wird das in Punkt 6-d beschriebene Granulat verwendet.
Es werden Tabletten, wie in 2 dargestellt, erhalten, die aus einem dreischichtigen Kern bestehen (zwei von den vorerwähnten drei Schichten enthalten jeweils 150 mg Ibuprofen), und deren Oberfläche überzogen ist, außer der oberen Fläche, die der ersten Schicht entspricht, und die die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs zeigt.
6-f- Auflösungstest
Der Test wird wie in Beispiel 5 in Punkt 5-f beschrieben ausgeführt. Die Ergebnisse werden in Tabelle VI angeführt. TABELLE VI

ZEIT (min) % Freisetzung

15 45,4

30 47,8

60 49,6

120 50,0

180 50,2

240 50,6

300 50,8

360 50,9

420 51,2

480 51,3

540 77,2

600 89,3

660 98,7

720 100,2
Es kann gezeigt werden, dass man bei den Tabletten eine schnelle Freisetzung der ersten Wirkstoffmenge (45,4% der Gesamtdosis) in 15 Minuten erhält, dann ein Intervall von etwa 7 Stunden 30 Minuten, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge 8 Stunden nach dem Beginn des Auflösungstests. Solch ein Verhalten erfüllt voll die Ziele der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 7: Herstellung einer Reihe von Tabletten (5.000), wie in 2 dargestellt, die eine Mischung von Levodopa und Carbidopa als Wirkstoff enthalten.
7-a- Herstellung des Granulats für Schicht 1

Es wird ein erstes Granulat, das zur Herstellung von Schicht 1 verwendet wird. hergestellt. Schicht 1 enthält 30 mg Carbidopa und 30 mg Levodopa und weist die folgende einheitliche Zusammensetzung auf:

Carbidopamonohydrat = 30 mg Carbidopa (Alfa Chem., Mailand, I)	32,4 mg
Levodopa (Alfa Chem., Mailand, I)	30,0 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102, FMC, Philadelphia, USA)	99,2 mg
Grüner Lack und gelber Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,2 mg
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K30, ISP, Wayne, NY, USA)	4,8 mg
Carboxymethylstärke (Explotab^®, Mendell, Carmel, NY, USA)	12,0 mg
Talkum (C. Erba, Mailand, I)	6,9 mg
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I)	2,4 mg
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	1,2 mg
Gesamt	188,2 mg

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden die geeigneten Mengen der zwei Wirkstoffe mit der mikrokristallinen Cellulose und den beiden Farbstoffen gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer Mod. Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gebracht und mit hinzugefügter Carboxymethylstärke 20 Minuten lang gemischt. Dann werden Talkum, Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde hinzugefügt, und das Mischen wird weitere 20 Minuten lang fortgesetzt. Das Granulat wird wie unten beschrieben verdichtet.
7-b- Herstellung des Granulats für Schicht 3

Ein zweites Granulat wird zur Herstellung von Schicht 3 angefertigt. Schicht 3 enthält 25 mg Carbidopa und 100 mg Levodopa und weist folgende einheitliche Zusammensetzung auf:

Carbidopamonohydrat = 25 mg Carbidopa (Alfa Chem., Mailand, I)	27,0 mg
Levodopa (Alfa Chem., Mailand, I)	100,0 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102, FMC, Philadelphia, USA)	50,0 mg
Grüner Lack (Eigenmann & Veronelli, Mailand, I)	0,1 mg
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone^® K30, ISP, Wayne, NY, USA)	6,0 mg
Carboxymethylstärke (Explotab^®, Mendell, Carmel, NY, USA)	14,0 mg
Talkum (C. Erba, Mailand, I)	6,0 mg
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I)	4,0 mg
Kolloidale Kieselerde (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D)	1,0 mg
Gesamt	208,0 mg

In einem Sigma-Mischer Mod. Erweka K5 (Frankfurt a. M, D) werden die geeigneten Mengen der zwei Wirkstoffe mit der mikrokristallinen Cellulose und dem Farbstoff gemischt; die Mischung wird mit einer 10 Gew.-Vol-%igen wässrig-alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die homogen feuchte Masse wird durch ein 25 mesh Gitter (710 μm) gedrückt, wodurch man ein gleichmäßiges Granulat erhält, das in einem Ofen bei 40–45°C Umluft getrocknet wird. Das Granulat, auf konstantes Gewicht getrocknet, wird in einen Pulvermischer Mod. Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gebracht und mit hinzugefügter Carboxymethylstärke 20 Minuten lang gemischt. Dann werden Talkum, Magnesiumstearat und kolloidale Kieselerde der Mischung hinzugefügt, und das Mischen wird weitere 20 Minuten lang fortgesetzt. Das Granulat wird wie unten beschrieben verdichtet.
7-c- Herstellung des Granulats für die Sperrschicht 2
Die Herstellung wird wie in Beispiel 3 in Punkt 3-b angegeben ausgeführt.
7-d- Herstellung der dreischichtigen Kerne (durch Verdichten)
Das wie vorher beschrieben hergestellte Granulat wird in die drei Aufgabetrichter einer rotierenden Kompressionsmaschine geladen, die zur Herstellung der dreischichtigen Tabletten geeignet ist (z. B. Manesty Layer-Press, Liverpool, GB). Insbesondere wird das in Punkt 7-a beschriebene Granulat in den ersten Aufgabetrichter gefüllt, das in Punkt 7-c beschriebene Granulat wird in den zweiten Aufgabetrichter gefüllt, und das in Punkt 7-b beschriebene Granulat wird in den dritten Aufgabetrichter gefüllt.
Die Kompressionsmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit einem Durchmesser von 9 mm und R = 12 mm ausgerüstet. Die Maschine wird so eingestellt, dass sie dreischichtige Kerne produziert, von denen Schicht 1 durch 188,2 mg Granulat 7-a gebildet wird, das 30 mg Carbidopa und 30 mg Levodopa enthält, Schicht 2 aus 130 mg Granulat 7-c besteht (wobei eine solche Menge benötigt wird, um eine Dicke von etwa 1,2 mm zu erhalten), und Schicht 3 aus 208,0 mg Granulat besteht, das 25 mg Carbidopa und 100 mg Levodopa enthält.
Geht man wie zuvor beschrieben vor, erhält man dreischichtige Kerne mit einem Durchschnittsgewicht von 526,2 mg, die zwei getrennte Mengen der Mischung der zwei Wirkstoffe enthält, insgesamt jeweils 55 mg Carbidopa und 130 mg Levodopa. Die so gewonnenen Kerne durchlaufen eine zweite Verdichtungsstufe zum Auftrag der Beschichtung, wobei das in Punkt 7-e beschriebene Granulat verwendet wird.
7-e- Herstellung des Granulats für den äußeren Überzug
Die Herstellung wird wie in Beispiel 1 in Punkt 1-d beschrieben vorgenommen.
7-f- Beschichtung durch Kompression
Die Beschichtung wird wie in Beispiel 1 im Punkt 1-e beschrieben vorgenommen.
Man erhält Tabletten, wie in 2 dargestellt, die aus dreischichtigen Kernen bestehen (zwei von diesen drei Schichten enthalten jeweils zwei verschiedene Mengen der Mischung der beiden Wirkstoffe: Carbidopa und Levodopa), deren Oberfläche beschichtet ist, außer der oberen Fläche, die von der ersten Schicht gebildet wird, und durch schnelle Freisetzung des ersten Teils des Wirkstoffs gekennzeichnet ist.
7-g- Auflösungstest
Um die Freisetzungskennwerte der Tabletten abzuschätzen, wird die Ausrüstung 2, Paddel (in USP XXII beschrieben), mit 100 U/min betrieben, und deionisiertes Wasser bei 37°C wird als Lösungsflüssigkeit verwendet. Auf die Freisetzung der Wirkstoffe folgt die UV-spektrophotometrische Bestimmung bei 280 nm mit einem automatischen Probenahme- und Ablesesystem (Spectracomp-602, Advanced Products, Mailand, I). Die Ergebnisse werden in Tabelle VII angeführt.
TABELLE VII
Es kann gezeigt werden, dass man bei den Tabletten eine schnelle Freisetzung der ersten Menge von Carbidopa (gleich 53,9% der Gesamtdosis) in 15 Minuten erhält, dann ein Intervall von etwa 60–90 Minuten, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Wirkstoffmenge 2 Stunden nach dem Beginn des Auflösungstests. Zur selben Zeit wird eine schnelle Freisetzung der ersten Menge von Levodopa (gleich 21% der Gesamtdosis) in 15 Minuten erreicht, gefolgt von einem Intervall von etwa 2 Stunden und 20 Minuten, währenddessen eine vernachlässigbare Menge Wirkstoff freigesetzt wird, und anschließend die schnelle Freisetzung der zweiten Menge von Levodopa 3 Stunden nach dem Beginn des Auflösungstests.
Solch ein Verhalten erfüllt voll die Ziele der vorliegenden Erfindung.

Claims

Tablette zur pharmazeutischen Verwendung, die zur Freisetzung von Wirkstoffen in aufeinanderfolgenden und vorherbestimmbaren Zeiträumen geeignet ist, wobei die Tablette einen dreischichtigen Kern und eine Teilbeschichtung aufweist, in welcher Tablette der dreischichtige Kern folgende Struktur aufweist: – eine obere Schicht (1), die aus einem Wirkstoff und geeigneten Trägersubstanzen besteht, um eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes zu gewährleisten, wenn die Tablette mit einem wässerigen Medium oder mit Magen- oder Darmflüssigkeit in Kontakt kommt; – eine mittlere Schicht (2), die gegebenenfalls einen Wirkstoff enthält, dessen Zusammensetzung geeignete polymere Materialien aufweist, um eine Barriere zu bilden, die imstande ist, ein Zeitintervall zwischen der Freisetzung des Wirkstoffes, der in der oberen Schicht enthalten ist, und der Freisetzung des Wirkstoffes, der in der unteren Schicht enthalten ist, zu bestimmen; – eine untere Schicht (3), welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthält und die dieselbe Zusammensetzung wie die obere Schicht oder eine andere Zusammensetzung als die obere Schicht aufweist, auf jeden Fall die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilbeschichtung (4) aus polymeren Substanzen, Hilfsstoffen und Weichmachersubstanzen besteht und imstande ist, eine undurchlässige Barriere für einen durch in-vitro-Tests vorherbestimmbaren Zeitraum zu bilden, und für die Freisetzung des Wirkstoffes aus der oberen Schicht und der unteren Schicht ausreichend ist, wobei sie durch ein Kompressionsverfahren aufgetragen wird und die untere Fläche und die seitliche Fläche des Kerns beschichtet und wobei die polymeren Substanzen der Teilbeschichtung (4) des Kerns Hydroxypropylmethylzellulosen mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000 sind.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die polymeren Substanzen der Teilbeschichtung (4) in einem Prozentsatz von 5 bis 90% in Bezug auf das Gesamtgewicht der Beschichtung und vorzugsweise von 40 bis 90% vorhanden sind.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilbeschichtung (4) 5 bis 70% des Gesamtgewichts der Tablette bildet und eine Dicke von 0,5 bis 4,0 mm aufweist.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe der Teilbeschichtung (4) aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus hydriertem Ricinusöl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und kolloidalem Siliciumdioxid besteht.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die mittlere Schicht des Kerns keinen Wirkstoff enthält.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette ferner eine Vollbeschichtung aufweist, welche aus einem Film besteht, der vom pH-Wert des Auflösungsmediums abhängig ist.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette eine weitere Schicht (5) aufweist, die auf die Oberfläche der Tablette aufgetragen ist und den Wirkstoff für die schnelle Freisetzung enthält.