DE69924283T2 - DOSIERUNGSFORM MIT KONTROLLIERTER FREIGABE, DIE ZOLPIDEM ODER EIN SALZ DAVON ENTHäLT - Google Patents

DOSIERUNGSFORM MIT KONTROLLIERTER FREIGABE, DIE ZOLPIDEM ODER EIN SALZ DAVON ENTHäLT Download PDF

Info

Publication number
DE69924283T2
DE69924283T2 DE69924283T DE69924283T DE69924283T2 DE 69924283 T2 DE69924283 T2 DE 69924283T2 DE 69924283 T DE69924283 T DE 69924283T DE 69924283 T DE69924283 T DE 69924283T DE 69924283 T2 DE69924283 T2 DE 69924283T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
release
pharmaceutical preparation
zolpidem
preparation according
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69924283T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69924283D1 (de
DE69924283T8 (de
Inventor
Gerard Alaux
Gareth Lewis
Frederic Andre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8235578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69924283(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of DE69924283D1 publication Critical patent/DE69924283D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69924283T2 publication Critical patent/DE69924283T2/de
Publication of DE69924283T8 publication Critical patent/DE69924283T8/de
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dosierungsformen mit gesteuerter Freigabe, die Zolpidem oder Salze davon enthalten.
  • EP 173 928 offenbart ein orales pharmazeutisches Präparat mit gesteuerter Freigabe, das ein zweiphasiges Freisetzungsprofil eines pharmakologisch aktiven Mittels aufweist, umfassend einen Kern, der den Wirkstoff und einen darauf aufgetragenen Überzug enthält, wobei der Überzug aus einem filmbildenden Polymer, das in Wasser und Magendarmflüssigkeiten nicht löslich ist, und einem wasserlöslichen porenerzeugenden Material, das ebenso den Wirkstoff umfaßt, besteht.
  • EP 361 910 offenbart Körnchen, die eine sprühgetrocknete Substanz aufweisen, welche ein adsorbiertes Pharmazeutikum und eine Schicht trägt, die einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff und ein Pharmazeutikum umfaßt.
  • GB 2 245 492 offenbart ein oral verabreichbares pharmazeutisches Präparat mit gesteuerter Freigabe (d. h. Freisetzung nach einer vorbestimmten Verzögerung), umfassend einen Kern, der mit einem hydrophoben Material und einem oberflächenaktiven Mittel überzogen ist.
  • WO 95/20947 bezieht sich auf Mißbrauch-beständige Tabletten, die mindestens ein Arzneimittel und ein Geliermittel enthalten, wobei der/die Wirkstoff(e) und das/die Geliermittel in separaten Schichten der resultierenden Tablette enthalten ist.
  • Zolpidem ist ein geeignetes kurz wirkendes Hypnotikum für die erfindungsgemäße Dosierungsform mit gesteuerter Freigabe. Zolpidem ist ein Hypnotikum aus der therapeutischen Klasse der Imidazopyridine. Es wird oral mittels einer Tablette oder einer anderen festen Dosierungsform verabreicht. Zolpidem wirkt schnell. Tatsächlich zeigen die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten, daß Zolpidem sowohl eine schnelle Absorption als auch den Beginn der hypnotischen Wirkung aufweist. Seine Bioverfügbarkeit beträgt 70% nach der oralen Verabreichung und zeigt lineare Kinetiken in dem therapeutischen Dosierungsbereich, der zwischen 5 und 10 mg in konventionellen Formen liegt, die Spitzenplasma konzentration wird zwischen 0,5 und 3 Stunden erreicht, die Beseitigung der Halbwertszeit ist kurz, mit einem Mittel von 2,4 Stunden und einer Wirkungsdauer von bis zu 6 Stunden. Aus Gründen der Einfachheit bedeutet in Abwesenheit von gegensätzlichen Angaben innerhalb der ganzen Beschreibung „Zolpidem" oder „Wirkstoff" Zolpidem an sich oder seine Salze. Das bevorzugte Salz von Zolpidem ist Zolpidemhemitartrat.
  • Bis jetzt wurden gemäß der Schnelligkeit der Wirkung von Zolpidem nur Dosierungsformen mit sofortiger Freigabe entwickelt, die schnell im Magen-Darm-Trakt desintegrieren, in der Flüssigkeit des Magen-Darm-Traktes auflösen und der systemischen Absorption unterliegen, wo Zolpidem seine pharmakologische Wirkung ausübt und den Patienten zum Schlafen bringt.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Dosierungsformen ermöglichen, die Freisetzung über einen Zeitraum aufrechtzuerhalten, der mit der gewünschten Schlafzeit und der Zeit, die für die Eliminierung des Wirkstoffes aus dem menschlichen Körper auf ein ausreichend geringes Niveau benötigt wird, kompatibel ist.
  • Deshalb stellt die vorliegende Erfindung als einen ersten Gegenstand Dosierungsformen mit gesteuerter Freigabe bereit, umfassend Zolpidem oder Salze davon, welche derart angepaßt sind, während einer vorbestimmten Zeitdauer gemäß einem zweiphasigen Lösungsprofil freizusetzen, wobei die erste Phase eine Phase mit sofortiger Freisetzung und die zweite Phase eine Phase mit verlängerter Freisetzung ist.
  • Die „Gesamtmenge an Wirkstoff bedeutet die Menge, bezogen auf das Gewicht, des Wirkstoffes, das in der gesamten erfindungsgemäßen Dosierungsform enthalten ist.
  • Die erste Phase oder Phase mit sofortiger Freisetzung ist der Teil des Lösungsprofils von 0 bis 30 Minuten in einem geeigneten in vitro-Lösungstest. Ein geeigneter Lösungstest ist beispielsweise eines der Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben werden: Verfahren, wo die Messung in einer Lösungsvorrichtung Typ II gemäß U.S. Pharmakopöe in einem wässerigen Puffer bei 37°C durchgeführt wird, oder Veränderungen davon dem Fachmann allgemein bekannt sind. Der Anteil des Wirkstoffes, der während dieser Phase gelöst wird, ist der Anteil der Gesamtmenge des Wirkstoffes, der bei 30 Minuten gelöst wurde. In einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Dosierungsformen werden 90% oder mehr dieses Teils des Wirkstoffes, der für diese Phase vorgesehen ist, in 20 Minuten und stärker bevorzugt 15 Minuten gelöst.
  • Die zweite Phase oder Phase mit verlängerter Freisetzung ist der Teil des Lösungsprofils, der nach 30 Minuten in einem geeigneten in vitro-Lösungstest gemessen wird, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die vorliegende Erfindung schlägt dann Dosierungsformen des Wirkstoffes vor, deren komplette Lösungszeit für die zweite Phase zwischen 2 und 6 Stunden und vorzugsweise zwischen 2,25 und 3,5 Stunden liegt.
  • Das Profil der zweiten Phase mit verlängerter Freisetzung wird durch die Prozentangaben definiert, die bei den Zeiten T1, T2 und T3 freigesetzt werden, die nachstehend definiert werden. T1 ist der Beginn der zweiten Phase der Wirkstofffreisetzung und ist gleich 30 Minuten. T3 ist nahe dem Ende der zweiten Phase der Wirkstofffreisetzung und ist die Zeit, bei der 85% des Wirkstoffes, das für die zweite Phase vorgesehen ist, freigesetzt werden. T2 ist die Zeit, bei der 50% des Wirkstoffes, der für die zweite Phase vorgesehen ist, freigesetzt werden. Wenn beispielsweise 50% der Gesamtmenge an Wirkstoff bei 30 Minuten freigesetzt werden, verbleiben 50% für die zweite Phase der Freisetzung. T3 ist deshalb die Zeit für eine 92,5%ige Auflösung [50% + 0,85 × 50%], und T2 ist die Zeit für eine 75%ige Auflösung.
  • Die zweite Phase kann ein Freisetzungsprofil darstellen, das zu der Quadratwurzel der Zeit gemäß der Gleichung, vorgeschlagen von T. Higuchi, J. Pharm. Sci. 52,1145 (1963), proportional ist, manchmal Matrixfreisetzung genannt, wo (T2 – T1) = 0,35(T3 – T1). Vorteilhafterweise kann die zweite Phase eine Freisetzung Erster Ordnung sein, wo (T2 – T1) = 0,37(T3 – T1). Noch stärker bevorzugt kann die zweite Phase ein Profil Nullter Ordnung oder ein sigmoides Profil darstellen. Ein Profil Nullter Ordnung ist eines, wo die Freisetzungsrate konstant oder nahezu konstant ist, und (T2 – T1) = 0,59(T3 – T1). Ein sigmoides Profil ist eines, wo sich die Freisetzungsrate in der zweiten Phase so beschleunigt (T2 – T1) > 0,59(T3 – T1). Profilzwischenprodukte zwischen diesen unterschiedlichen Typen werden ebenso abgedeckt.
  • Die schnelle Freisetzung in der ersten Phase induziert den sofortigen Schlaf des Patienten und die zweite Phase ermöglicht die Aufrechterhaltung des Wirkstoffblutspiegels bei oder unter dem Spitzenniveau, aber höher als dem Niveau, das mit einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung gleichzeitig nach der Dosierung mit dem Ziel der Aufrechterhaltung des Schlafes erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung schlägt daher Dosierungsformen von Zolpidem oder einem Salz davon vor, deren vollständige Auflösungszeit, die als die Freisetzungszeit von 90% der Gesamtmenge an Wirkstoff definiert wird, zwischen 2 und 6 Stunden und vorzugsweise zwischen 2,25 und 3,5 Stunden liegt.
  • 40 bis 70% der Gesamtmenge an Wirkstoff können währen der Phase mit sofortiger Freisetzung vorzugsweise zwischen 50 und 60% freigesetzt werden.
  • Ein Beispiel eines solchen in vitro-Freisetzungsprofils wird in 1 angegeben, wo 60% der Gesamtmenge an Wirkstoff während der Phase mit sofortiger Freisetzung freigesetzt werden, und die zweite Phase von Nullter Ordnung ist, wobei 90% der Gesamtmenge an Wirkstoff in 3 Stunden gelöst werden. Weitere Beispiele von solchen Profilen werden in 2 gezeigt, wo 50% der Gesamtmenge an Wirkstoff während der Phase mit sofortiger Freisetzung gelöst werden, und die zweite Phase der Freisetzung gemäß drei anderen Typen des Profils erfolgt ist; Freisetzung proportional zur Quadratwurzel der Zeit (Matrixfreisetzung), Freisetzung Erster Ordnung und ein sigmoides Freisetzungsprofil.
  • Als ein zweiter Gegenstand stellt die vorliegende Erfindung Dosierungsformen mit gesteuerter Freisetzung von Zolpidem oder Salzen davon bereit, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei Arten von pharmazeutischen Wirkstoffeinheiten umfassen: eine Einheit mit sofortiger Freisetzung und eine Einheit mit verlängerter Freisetzung. Der Wirkstoff, der während der Phase mit sofortiger Freisetzung gelöst wurde (vor 30 Minuten), ist innerhalb der Einheit mit sofortiger Freisetzung enthalten, und der sich in der Phase mit verlängerter Freisetzung freisetzt (nach 30 Minuten), ist innerhalb der Einheit mit verlängerter Freisetzung enthalten.
  • Kleine Mengen des Wirkstoffes in einer Formulierung zur schnellen Freisetzung können in der Formulierung gehalten werden, und können daher zu einer Zeit nach 30 Minuten vom Beginn der Auflösung freigesetzt werden, und sind daher in die Phase mit verlängerter Freisetzung involviert. Ebenso können kleine Mengen des Wirkstoffes, die in die pharmazeutische Einheit mit verlängerter Freisetzung aufgenommen werden, vor den 30 Minuten freige setzt werden und bilden daher einen Teil der Phase mit sofortiger Freisetzung. Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt der Anteil des Wirkstoffes, der innerhalb der Einheit mit sofortiger Freisetzung enthalten ist und innerhalb 30 Minuten gelöst wird, mindestens 90%. Und der Anteil des Wirkstoffes, der in der Einheit mit verlängerter Freisetzung enthalten ist und innerhalb 30 Minuten freigesetzt wird, ist zwischen 0 und 35% und vorzugsweise zwischen 0 und 25% enthalten.
  • Unter den Dosierungsformen, die fähig sind, die Erfordernisse eines zweiphasigen Profils zu erfüllen und die zwei Arten an pharmazeutischen Einheiten zu umfassen, können die Folgenden zitiert werden: Kapseln, Tabletten, Mehrschicht-Tabletten, mehrfach beschichtete Tabletten.
  • Die Einheit mit sofortiger Freisetzung sollte in der vorliegenden Erfindung als eine einzelne pharmazeutische Einheit mit sofortiger Freisetzung, wie beispielsweise eine Tablette oder ein Pellet mit sofortiger Freisetzung, oder mehrere solcher Einheiten, die zu einer Kapsel oder Tablette formuliert werden; als eine Matrix mit sofortiger Freisetzung in einer Tablette; als eine Schicht mit sofortiger Freisetzung, die in eine Mehrschicht-Tablette eingeführt werden kann; als eine Überzugsschicht mit sofortiger Freisetzung in einer Mehrschicht-Tablette oder Pellet verstanden werden.
  • Die Einheit mit verlängerter Freisetzung sollte in der vorliegenden Erfindung als eine pharmazeutische Einheit mit verlängerter Freisetzung, wie beispielsweise eine Tablette oder ein Pellet mit verlängerter Freisetzung, oder mehrere solcher Einheiten, die zu einer Kapsel oder Tablette formuliert werden; als eine Schicht mit verlängerter Freisetzung, die in eine Mehrschicht-Tablette eingeführt werden kann; als ein Kern mit verlängerter Freisetzung oder als eine Überzugsschicht mit verlängerter Freisetzung in einer Mehrschicht-Tablette; als Pellets mit verlängerter Freisetzung innerhalb einer sich auflösenden Tablette verstanden werden.
  • Die Dosierungsformen, wo die Einheit mit sofortiger Freisetzung und die Einheit mit verlängerter Freisetzung gleichzeitig, aber separat verabreicht werden, sind ebenso in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Figurenliste:
  • 1 zeigt ein Beispiel eines zweiphasigen in vitro-Freisetzungsprofils, wo die Phase mit sofortiger Freisetzung 60% der Gesamtmenge an Zolpidem beträgt und die zweite Phase von Nullter Ordnung mit 90% der Gesamtmenge an Zolpidem, das in 3 Stunden gelöst wird, ist.
  • 2 zeigt ein Beispiel von zweiphasigen in vitro-Freisetzungsprofilen, wo 50% in der ersten Phase gelöst werden, und die zweite Phase der Freisetzung (i) proportional zu der Quadratzahl der Zeit (durchgehende Linie), (ii) von Erster Ordnung (gepunktete Linie) und (iii) ein sigmoides Freisetzungsprofil (Strichlinie) ist.
  • 3 zeigt ein in vitro-Lösungsprofil der Tabletten von Beispiel 1 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure und in Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8, wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • 4 zeigt ein in vitro-Lösungsprofil der Tabletten von Vergleichsbeispiel 1 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure und in Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8, wie in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben.
  • 5 zeigt die Ergebnisse einer Einzeldosis-Pharmakokinetikstudie, welche die sofortige Tablettenformulierung von Beispiel 2 und die Kombination einer Tablette mit sofortiger Freisetzung und einer Tablette mit verlängerter Freisetzung von Beispiel 3 vergleicht.
  • 6 zeigt das Lösungsprofil eines Gemisches aus Kugeln mit sofortiger Freisetzung und verlängerter Freisetzung von Beispiel 4 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure.
  • 7 zeigt Zweischicht- und Mehrschicht-Tabletten. (a) Zweischicht-Tablette, bestehend aus einer Schicht mit sofortiger Freisetzung und einer Schicht mit verlängerter Freisetzung. (b) Dreischicht-Tablette, bestehend aus zwei äußeren Schichten mit sofortiger Freisetzung und einer inneren Schicht mit verlängerter Freisetzung. (c) Dreischicht-Tabletten, bestehend aus einer äußeren Schicht mit sofortiger Freisetzung, einer inneren Schicht mit verlängerter Freisetzung und einer äußeren Schicht, die keinen Wirkstoff enthält, was das Freisetzungsprofil moduliert. (d) Dreischicht-Tabletten, bestehend aus einer äußeren Schicht mit sofortiger Freisetzung, einer äußeren Schicht mit verlängerter Freisetzung und einer inneren Schicht, die keinen Wirkstoff enthält, was das Freisetzungsprofil moduliert.
  • 8 zeigt das Lösungsprofil der Zweischicht-Tablette von Beispiel 6 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure und in Phosphatpuffern mit einem pH von 6,8 und pH von 7,5.
  • 9 zeigt die Lösungsprofile der Zweischicht-Tablette und die Kombination einer Tablette mit sofortiger Freisetzung und verlängerter Freisetzung von Vergleichsbeispiel 2 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure.
  • 10 zeigt das Lösungsprofil der Zweischicht-Tablette von Vergleichsbeispiel 3 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure und in Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8.
  • 11 zeigt das Lösungsprofil der Zweischicht-Tablette von Beispiel 8 in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Dosierungsformen enthalten typischerweise 4 bis 16 mg Zolpidem als Zolpidembase und vorzugsweise 6 bis 12 mg Zolpidem als Zolpidembase. Das Zolpidem kann als die Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Zolpidem eingeführt werden. Unter den Dosierungsformen, die ein anderes Salz von Zolpidem als die Zolpidembase gemäß der Erfindung umfassen, sind die, die Zolpidemhemitartrat umfassen, besonders bevorzugt.
  • In vorteilhaften Ausführungsformen können die Dosierungsformen formuliert werden, um in der zweiten Phase eine Auflösung unabhängig vom pH zu erhalten. Die bevorzugte Weise, eine solche Auflösung im Falle von basischen Wirkstoffen wie Zolpidem zu erreichen, ist, eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure in die Dosierungsform gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zuzugeben. Solche Dosierungsformen sind bevorzugt. Diese pharmazeutisch akzeptable organische Säure kann beispielsweise unter Malein-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Milch-, Zitronen-, Adipin- oder Bernsteinsäure und ihren Säuresalzen, wo diese existieren, in Form von Racematen oder Isomeren, wo diese existieren, ausgewählt werden. Gemäß der Erfindung sind die besonders bevorzugten Säuren Wein-, Fumar-, Zitronen- und Bernsteinsäure und ihre Säuresalze.
  • Verschiedene Formulierungen, die den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken und die Erfindung darstellen, werden hierin nachstehend beschrieben:
    • (1) Eine Kapsel, umfassend eine oder mehrere Tabletten mit sofortiger Freisetzung und eine oder mehrere Tabletten mit verlängerter Freisetzung: Tabletten mit sofortiger Freisetzung können durch direktes Komprimieren von Gemischen des Wirkstoffes oder Salzen davon mit Verdünnungsmitteln, wie mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Sorbitol und Lactose, hergestellt werden. Andere funktionelle Hilfsstoffe, wie Lösungsvermittler und Schmiermittel, können zugegeben werden. Die Wahl dieser funktionellen Hilfsstoffe sowie Verdünnungsmittel ist dem Fachmann allgemein bekannt. Alternativ können Tabletten durch Granulierung mit Wasser eines Gemisches des Wirkstoffes oder Salzen davon mit geeigneten Verdünnungsmitteln, einem Lösungsvermittler und einem Bindungspolymer; Kalibrierung und Trocknen des Granulats; Zugabe eines Schmiermittels, gefolgt von Komprimierung auf einer Tablettiermaschine, hergestellt werden. Die verwendeten Verfahren sind die, die im allgemeinen in der Pharmazieliteratur beschrieben werden, siehe B. B. Sheth, F. J. Bandelin und R. JF. Shangraw, Compressed Tablets, in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Bd 1., herausgegeben von H. A. Lieberman und L. Lachman, Dekker N. Y. (1980). Die Tabletten mit verlängerter Freisetzung können durch Überziehen von Tabletten mit sofortiger Freisetzung mit einem Diffusionseinschränkenden Polymerüberzug hergestellt werden. Geeignete Polymere können unter Ethylcellulose, Methylmethacrylatcopolymeren, wie Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, vermarktet von Röhm Pharma, ausgewählt werden. Die Überzugsverfahren können aus Sprühen einer Lösung des Polymers auf die Tabletten, entweder in einer Streichmaschine oder einer Fließbett-Streichmaschine bestehen. Das Lösungsmittel kann organisch oder wässerig in Abhängigkeit der Beschaffenheit des verwendeten Polymers sein. Die Überzugsverfahren werden in den folgenden Arbeiten beschrieben: J. M. Bakan, Microencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberman und J. L. Kanig (Hrsg.) The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadephia, USA, 1986; J. M. McGinity, Aqueous polymer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989. Alternativ können die Tabletten mit verlängerter Freisetzung durch Einführung von Matrix-bildenden Hilfsstoffen in die Formulierung und das Weglassen der Lösungsvermittler hergestellt werden. Solche Matrix-bildenden Hilfsstoffe können hydrophile Polymere sein, die Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethyl cellulose umfassen, und die beim Kontakt mit wässerigen Flüssigkeiten quellen und die Freisetzung des Wirkstoffes durch Diffusion durch das gequollene Polymernetzwerk kontrollieren, und bei einem Niveau zwischen 10 und 30 Gew.-% in bezug auf das der Tablette mit verlängerter Freisetzung eingeführt werden. Andererseits kann der Matrix-bildende Hilfsstoff eine lipide Substanz, wie hydriertes Rizinusöl oder Karnaubawachs, sein, die bei einem Niveau zwischen 10 und 40 Gew.-% in bezug auf das der Tablette mit verlängerter Freisetzung eingeführt wird. Die Tabletten mit verlängerter Freisetzung können formuliert werden, wenn Zolpidem ein basischer Wirkstoff gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure ist, die aus der oben angegebenen Liste ausgewählt wird, um so den Mikro-pH der Tablette während der Auflösung bei den neutralen pH-Bedingungen des Dünndarms aufrechtzuerhalten.
    • (2) Eine Kapsel, umfassend ein Gemisch aus Pellets mit verlängerter Freisetzung und Pellets mit sofortiger Freisetzung: Die Pellets mit sofortiger Freisetzung können durch Abscheidung des Wirkstoffes, suspendiert in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol mit Hydroxypropylmethylcellulose oder Povidon oder einem anderen geeigneten Polymer, um als Bindemittel zu fungieren, auf einem kugelförmigen Granulat hergestellt werden. Eine Fließbett-Streichmaschine wird im allgemeinen verwendet. Teilchen können unter Bildung der kugelförmigen Granulate oder Pellets in einem Hochgeschwindigkeitsmischgranulator oder Rotationsfließbettagglomerator agglomeriert werden. Diese Verfahren werden von K. W. Olson und A. M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech & Prod. Mfr. 6 18–24, 1985 beschrieben. Die Pellets können ebenso durch Extrusion von nassen Massen oder Schmelzen, gefolgt von Spheronisation, hergestellt werden, wie beispielsweise in C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon Int. J. Pharm. 116 (1995) 131–146 beschrieben. Die verwendeten Hilfsstoffe sind typischerweise die mit Kunststoffqualitäten, wie mikrokristalline Cellulose, aber ebenso Mannitol. Kleine Mengen eines polymeren Bindemittels werden im allgemeinen zugegeben. Oberflächenaktive Mittel, wie Natriumdodecylsulfat, können ebenso eingeführt werden, um leichtere Extrusion zu ergeben. Die Pellets mit verlängerter Freisetzung werden durch Überziehen der Pellets mit sofortiger Freisetzung in derselben Weise, wie für die Tabletten beschrieben, hergestellt. Das Überziehen kann beispielsweise in Streichschalen oder in Fließbettüberzugstrocknern durchgeführt werden. Die Menge und Zusammensetzung des Überzugs wird aus der einge stellt, die in der Tablette verwendet wird, um die Durchlässigkeit des Überzugs zu verringern, um die noch größere Oberfläche für die Diffusion in den Pellets zu berücksichtigen. Die Pellets mit verlängerter Freisetzung können, wenn Zolpidem ein basischer Wirkstoff ist, eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure enthalten, um so den Mikro-pH des Inneren des Pellets während der Auflösung bei den neutralen pH-Bedingungen des Dünndarms aufrechtzuerhalten. Alternativ können, wenn Zolpidem ein basischer Wirkstoff ist, die Pellets mit verlängerter Freisetzung mit einer pH-empfindlichen Membran, die Polymere enthält, welche bei neutralem pH löslich sind und bei saurem pH undurchlässig sind, wie Eudragit® S, überzogen werden, was die erhöhte Durchlässigkeit durch den Wirkstoff bei einem pH von 5 oder drüber ermöglicht, um die verringerte Löslichkeit des Arzneimittels bei höheren pH-Werten auszugleichen. Eine Alternative sind Pellets mit anhaltender Freisetzung und Pulver mit sofortiger Freisetzung.
    • (3) Eine Tablette, umfassend eine Vielzahl von überzogenen Pellets mit verlängerter Freisetzung, umfassend den Wirkstoff, der in einer Matrix eingebettet ist, die ebenso den Wirkstoff umfaßt: Alternativ kann die Tablette aus einem Gemisch aus überzogenen Pellets mit verlängerter Freisetzung und aus nicht-überzogenen Pellets mit sofortiger Freisetzung, umfassend den Wirkstoff, der in einer Wirkstoff-freien Matrix eingebettet ist, bestehen. Alternativ können die überzogenen Pellets mit verlängerter Freisetzung außerdem mit einer Schicht überzogen werden, die den Wirkstoff und andere Hilfsstoffe umfaßt, was die sofortige Freisetzung aus der Schicht, die in einer Wirkstoff-freien Matrix eingebettet ist, ermöglicht. Die Matrix, die die Pellets umgibt, sollte vorzugsweise so formuliert sein, daß die Komprimierung zu Tabletten die Integrität der Membran, die die Pellets umgibt, nicht beeinträchtigt. Beim Kontakt mit Flüssigkeit löst sich die Tablette auf, was den Wirkstoff schnell aus der Matrix oder den Pellets mit sofortiger Freisetzung oder aus dem Pelletüberzug mit sofortiger Freisetzung freisetzt und dann den Wirkstoff aus den Pellets mit verlängerter Freisetzung langsam freisetzt. Das Pellet kann mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure formuliert werden, um so den Mikro-pH des Pellets während der Auflösung bei neutralen pH-Bedingungen des Dünndarms aufrechtzuerhalten.
    • (4) Eine Mehrschicht-Tablette, umfassend:
    • (i) ein oder zwei Schichten mit verlängerter Freisetzung, umfassend den Wirkstoff und ein hydrophiles Polymer (vorzugsweise ein Cellulosederivat),
    • (ii) ein oder mehrere Schichten mit sofortiger Freisetzung, umfassend den Wirkstoff, und möglicherweise
    • (iii) eine andere Schicht, die keinen Wirkstoff umfaßt, aber hydrophile Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder lösliche Verdünnungsmittel, wie Lactose, Sorbitol, Mannitol, oder hydrophile Polymere und lösliche Hilfsstoffe umfaßt, wobei die Schicht die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Schicht mit verlängerter Freisetzung moduliert. Jede Schicht enthält andere Hilfsstoffe, um so die geeigneten Eigenschaften für die Komprimierung, Lubrikation, Bindung zu verleihen, wie es dem Fachmann allgemein bekannt ist. Beispiele von solchen Zweischicht- und Mehrschicht-Tabletten werden in 7a–d gezeigt, wo die Schichten mit sofortiger Freisetzung durch i, Schichten mit verlängerter Freisetzung durch p und Schichten, die das Freisetzungsprofil modulieren, durch m bezeichnet sind.
    • (5) Eine mehrfach überzogene Tablette, umfassend:
    • (i) einen Kern, umfassend den Wirkstoff, und wenn Zolpidem ein basischer Wirkstoff ist, gegebenenfalls eine pharmazeutisch akzeptable organische Säure zur Konstanthaltung des pH-Wertes;
    • (ii) eine polymere Überzugsschicht, welche eine langsame Freisetzung des Wirkstoffes aus diesem Kern bewirkt, und
    • (iii) eine den Wirkstoff umfassende Überzugsschicht, welche im Kontakt der Dosierungsform mit einer Flüssigkeit schnell oder sofort freigesetzt wird.
  • Jeder Anteil der Tablette, insbesondere der Innenkern, kann andere Hilfsstoffe enthalten, um so geeignete Eigenschaften zur Komprimierung, Lubrikation und Bindung zu verleihen, wie dem Fachmann allgemein bekannt. Verfahren zur Herstellung von sowohl Mehrschicht- als auch mehrfach überzogenen Tabletten werden von W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol 1. herausgegeben von H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N. Y. (1980) beschrieben.
  • Als andere besondere Ausführungsformen, die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung enthalten sind, können pharmazeutische Zubereitungen, die den Mißbrauch vermeiden sollen, zitiert werden. Tatsächlich ist es bekannt, daß einige Wirkstoffe und insbesondere Hypnotika, die die orale Verwendung legitimieren sollen, das Potential zum Mißbrauch aufweisen. Ein Weg zur wesentlichen Verringerung oder sogar Eliminierung dieses Potentials zum Wirkstoffmißbrauch für die pharmazeutischen Formulierungen, die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind, ist, pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung bereitzustellen, die Zolpidem umfassen, das gleichzeitig fähig ist:
    • – Wirkstoffes gemäß eines zweiphasigen in vitro-Profils, wie oben beschrieben, nach der normalen Verabreichung freizusetzen und
    • – wenn es in ein Getränk, das entweder Alkohol oder keinen enthält, eingeführt wird, eine optische Veränderung oder Veränderungen im Aussehen des Getränkes zu erzeugen. Diese optische Veränderung oder Veränderungen sollen die Verabreichung des Wirkstoffes in dem Getränk an eine Person ohne sein oder ihr Wissen vermeiden.
  • Diese optischen Veränderungen umfassen gemäß der vorliegenden Erfindung alle Mittel zum Anzeigen der Gegenwart dieser Zubereitung in einem Getränk. Folgendes kann als Verfahren zum Herbeiführen optischer Veränderungen zitiert werden: Einschluß von färbenden Hilfsstoffen, Aufschwimmen der Zubereitung an die Oberfläche des Getränkes, Bildung von unlöslichen Teilchen auf der Oberfläche des Getränkes, am Rand des Glases, in dem Getränk und/oder am Boden des Glases oder eine Kombination davon.
  • Das Getränk kann, eventuell mit Alkohol, beispielsweise aus Kaffee, Tee, Wein, Dessertwein, Spiritus, Likören, heißen oder kalten Schokoladengetränken, allen gasartigen alkoholischen oder nicht-alkoholischen Getränken, allen Cocktails oder Gemischen aus Säften, Milch, Creme, ... bestehen.
  • Das Aufschwimmen der Zubereitung kann durch einen Sprudel erreicht werden, der mittels eines Sprudelerzeugers erhalten werden kann, wie hierin nachstehend beschrieben. Zusätzlich zu diesen Sprudeleigenschaften kann die Zubereitung Viskositäts-erhöhende Eigenschaften vorzeigen, die beim Kontakt mit dem Getränk auftreten. Wenn dadurch die Blasen gebildet werden, werden sie „eingefangen" und die Zubereitung quillt.
  • Das Verringern der Dichte trägt zur Aufrechterhaltung der pharmazeutischen Zubereitung an der Oberfläche des Getränkes bei. Eine solche Viskosität kann durch ein oder mehrere Geliersubstanzen erhalten werden. Hydrophile Hilfsstoffe sind als gelbildende Substanzen besonders geeignet, wie hierin nachstehend dargestellt.
  • Die Teilchen können durch die Assoziation eines lipophilen und eines hydrophilen Hilfsstoffes, der für das Aufschwimmen nützlich ist, wie oben beschrieben, erhalten werden. Eine Liste von geeigneten lipophilen Hilfsstoffen wird hierin nachstehend dargestellt.
  • Die Zubereitung gemäß dieser besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Teilchen freisetzen, selbst wenn die Zubereitung nicht aufschwimmt oder nicht sofort.
  • Der Sprudelerzeuger kann ein Kohlenstoffdioxiderzeugersystem sein. Es kann ein geeignetes Kohlendioxiderzeugermittel und eine pharmazeutisch akzeptable Säure sein.
  • Das Kohlendioxiderzeugermittel ist normalerweise ein Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer Aminosäure. Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, L-Lysincarbonat, Arginincarbonat oder Natriumsesquicarbonat können als Kohlendioxiderzeugermittel zitiert werden. Die Säure kann ein Säureanhydrid, eine Monocarbonsäure, eine Polycarbonsäure oder ein partielles Salz einer Polycarbonsäure sein. Spezieller können Zitronen-, Wein-, Ascorbin-, Fumar-, Nicotin-, Acetylsalicyl-, Malein-, Adipin-, Bernstein-, Äpfel-, Malonsäure ausgewählt werden oder Glutarsäureanhydrid, Zitronensäureanhydrid, Mononatriumcitrat und Bernsteinsäureanhydrid.
  • Das Kohlendioxiderzeugermittel kann durch ein Gemisch aus oben zitierten Kohlendioxiderzeugermitteln gebildet werden.
  • In einem solchen Kohlendioxiderzeugersystem wird der Gehalt der Säureverbindung im allgemeinen so ausgewählt, daß das Verhältnis zwischen der Molzahl in der sauren Verbindung in bezug auf die Molzahl in dem Kohlendioxiderzeugermittel zwischen 1 und 2 liegt.
  • Die gelbildenden Substanzen können aus ein oder mehreren hydrophilen Hilfsstoffen bestehen, die das Quellen der Zubereitung und das Einfangen des freigesetzten Gases anregen. Um die unlöslichen Teilchen zu bilden, werden ein oder mehrere lipophile Hilfsstoffe zu dem hydrophilen Hilfsstoff zugegeben. Das Verfahren der Sprudelung und Bildung von Teilchen erzeugt viskose Agglomerate, die aufschwimmen und am Glas kleben. Dieses Verfahren kann zwischen 0,5 und 25 Minuten in Abhängigkeit des Getränketyps dauern.
  • Unter den lipophilen Hilfsstoffen können die folgenden zitiert werden: Glycerolstearate, Palmitostearate und Behenate; hydrierte Pflanzenöle und ihre Derivate; pflanzliches und tierisches Wachs und seine Derivate; hydrierte Rizinusöle und ihre Derivate und Cetylester und Alkohole.
  • Unter den hydrophilen Hilfsstoffen können die folgenden zitiert werden: Cellulosederivate, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (Molmasse 50 bis 1250 kDa), Hydroxypropylmethylcellulose (Molmasse 10 bis 1500 kDa), Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; Stärkegummis und ihre Derivate; Derivate von Alginsäure; Polyethylenglykole und ihre Derivate; Stärken und ihre Derivate; Silciumdioxid, Polymethacrylate und Acrylsäure und Methacrylatcopoplymere.
  • Einer der Bestandteile der gelbildenden Substanz kann ausgewählt werden, wobei dieser in Alkohol weniger löslich ist.
  • Ein färbender Hilfsstoff kann vorteilhafterweise zugegeben werden, was die optische Veränderung verursacht, die den Mißbrauch verhindert. Er kann gleichzeitig die Flüssigkeit oder die Teilchen oder eines unabhängig vom anderen färben.
  • Unter den geeigneten färbenden Hilfsstoffen können die folgenden zitiert werden: Indigotin, Cochenillecarminsäure, Gelb-orange S, Allura-Rot AC, Eisenoxide, Cucurmin, Riboflavin, Tartrazin, Chinolingelb, Azorubin, Amaranth, Carmine, Erythosin, Rot 2G, patentiertes Blau V, glitzerndes Blau FCF, Chlorophylle, Kupferkomplexe von Chlorophyllen, Grün S, Caramel, glitzerndes Schwarz BN, pflanzliche, medizinische Kohle, Braun FK und HT, Carotenoide, Annatto-Extrakte, Paprika-Extrakte, Lycopen, Lutein, Canthaxanthin, Rote-Bete-Rot, Anthocyane, Calciumcarbonat, Titandioxid, Aluminium, Silber, Gold oder Litholrubin BK oder irgendein anderer färbender Hilfsstoff, der zur oralen Verabreichung geeignet ist.
  • Diese optischen Mittel zur Verhinderung des Mißbrauchs können eine bestimmte pharmazeutische Einheit, die keinen Wirkstoff umfaßt, zusammen mit den Einheiten mit sofortiger Freisetzung und anhaltender Freisetzung umfassen, die die pharmazeutische Form umfassen, oder sie können in eine dieser zwei Einheiten aufgenommen werden. Noch ein drittes Verfahren ist, alle oder bestimmte von ihnen in eine separate Einheit einzuführen und gleichzeitig bestimmte zu der Einheit mit sofortiger Freisetzung oder anhaltender Freisetzung zuzugeben. Das Verfahren der Einführung der Mißbrauchsbeständigkeit, wie oben beschrieben, wird von dem Formulierungstyp abhängen. Bei oben beschriebenen Tablettenformulierungen, umfassend die aus Tabletten, die in eine Kapsel eingeschlossen sind, können die Substanzen, die Mißbrauchsbeständigkeit verleihen, (Farbstoffe, Sprudelkopplungen ...) innerhalb der Einheit mit sofortiger Freisetzung der Formulierung eingeführt werden. Alternativ können sie bei Mehrschicht-Tabletten und Soforttabletten innerhalb einer Kapsel als eine separate Schicht, die keinen Wirkstoff enthält, aber die Substanzen, die die Mißbrauchsbeständigkeit verleihen, eingeführt werden. Eine solche Schicht kann zu der Tablette mit anhaltender Freisetzung oder Tabletten innerhalb einer Kapsel zugegeben werden, vorausgesetzt, daß die Tablette als eine Matrix formuliert ist und nicht mit einem Überzug überzogen ist, der die Eigenschaften der anhaltenden Freisetzung verleiht. Bei einer Kapsel, die Pellets mit gesteuerter Freisetzung und Pellets mit sofortiger Freisetzung oder Granulat enthält, können Substanzen, die die Mißbrauchsbeständigkeit verleihen, mit der Ausnahme einer Sprudelkopplung in die Einheit mit sofortiger Freisetzung eingeführt oder separat zugegeben werden.
  • Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung ohne deren Einschränkung dar:
  • Beispiel 1: Tablette mit verlängerter Freisetzung, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die ersten vier der folgenden Materialien wurden miteinander gemischt, mit Wasser granuliert, getrocknet und kalibriert. Das Granulat wurde dann mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu einer Masse von 120 mg pro Tablette unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine komprimiert.
    Figure 00160001
    • 1 Pharmacoat 606, vermarktet von Shin-Ensu Co
  • Die Tabletten wurden in einer Accelacota-Schalenstreichmaschine mit einer ausreichenden Menge des folgenden Gemisches überzogen, um das gewünschte Auflösungsprofil zu erhalten.
    Figure 00160002
    • 1 Ethocel, vermarktet von Dow Chemical Co.
  • Die in vitro-Auflösungsprofile der Tabletten wurden unter Verwendung der Vorrichtung II der US Pharmakopöe erreicht. Zwei Lösungsmedien wurden eingesetzt: 900 ml Chlorwasserstoffsäure 0,01 M und 900 ml eines Kaliumphosphatpuffers 0,05 M mit einem pH von 6,8, aufrechterhalten bei 37°C ± 0,5°C. Das Rühren erfolgte durch das Paddelverfahren (50 U/min). Die gelösten prozentualen Anteile wurden durch die Messung der UV-Extinktion bei 270 nm bestimmt (kontinuierliche Probenentnahme durch eine peristaltische Pumpe in einem geschlossenen System). Die Ergebnisse werden in 3 gezeigt.
  • Vergleichsbeispiel 1: Tablette mit verlängerter Freisetzung ohne Säure, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die Tabletten wurden gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 1 mit der folgenden Zubereitung hergestellt:
  • Figure 00160003
  • Figure 00170001
  • Sie wurden mit einem Polymergemisch, das 50% Hydroxypropylmethylcellulose und 50% Ethylcellulose umfaßt, überzogen. Ihre in vitro-Auflösungsprofile der Tabletten wurden durch das Verfahren von Beispiel 1 erreicht. Die Ergebnisse werden in 4 gezeigt. Sie zeigt, daß die Tabletten mit verlängerter Freisetzung, die Säure umfassen, ein Lösungsprofil unabhängig vom pH darstellen.
  • Beispiel 2: Tablette mit sofortiger Freisetzung, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die Tabletten, die bei 10 mg Zolpidemhemitartrat und mit einer einheitlichen Masse von 120 mg dosiert wurden, wurden gemäß demselben Verfahren wie Beispiel 1 mit der folgenden Zubereitung hergestellt:
    Figure 00170002
    • 1 Avicel, vermarktet von FMC
    • 2 Primojel, vermarktet von Avebe
  • Die Lösung der Tabletten wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, in dem 0,01 M Chlorwasserstoffsäuremedium getestet. 90% der Menge an Zolpidem, das in der Tablette mit sofortiger Freisetzung enthalten ist, wurden in weniger als 30 Minuten freigesetzt.
  • Die erhaltenen Tabletten mit sofortiger Freisetzung wurden 6 gesunden Versuchspersonen in einer pharmakokinetischen Studie oral verabreicht. Zwei Tabletten wurden jeder Versuchsperson in einer Einzeldosisstudie oral verabreicht. Blutproben wurden bei 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 Stunden entnommen und hinsichtlich Zolpidem analysiert. Die Ergebnisse (mittlere Zolpidemplasmaniveaus) werden in 5 graphisch dargestellt (geschlossene Quadrate).
  • Beispiel 3: Pharmazeutische Form, bestehend aus einer Tablette mit sofortiger Freisetzung, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat gemäß Beispiel 2, und einer Tablette mit verlängerter Freisetzung, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat gemäß Beispiel 1, innerhalb einer Gelatinekapsel.
  • Eine pharmakokinetische Studie einer Koverabreichung einer Tablette mit verlängerter Freisetzung und einer Tablette mit sofortiger Freisetzung wurde durchgeführt. Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung und eine Tablette mit verlängerter Freisetzung, jeweils umfassend 10 mg Zolpidem, wie oben beschrieben, wurden denselben 6 Versuchspersonen, wie in der in Beispiel 2 beschriebenen Studie, verabreicht. Die Ergebnisse (mittlere Zolpidemplasmaniveaus) werden in 5 graphisch dargestellt (offene Quadrate). Die Ergebnisse zeigen die schnelle Erhöhung der Zolpidemniveaus, wodurch eine Spitze bei 30 Minuten erhalten wurde, denselben wie für die sofortige Freisetzung, aber Plasmaniveaus von 3 bis 6 Stunden nach der Dosierung, die höher als die sind, die mit derselben Dosierung (20 mg) der Formulierung mit sofortiger Freisetzung erhalten wurden. Die gesamte Menge an Zolpidem wurde in einem maximalen Zeitraum von etwa 8 Stunden freigesetzt. Das Lösungsprofil war mit dem der Zugabe der Lösungsprofile von Beispiel 1 und 2 identisch. Daher enthielten die pharmazeutischen Einheiten mit sofortiger und verlängerter Freisetzung jeweils 10 mg Zolpidemhemitartrat (50%) und die Phase mit sofortiger Freisetzung betrug 12,2 mg (61%) und die Phase mit verlängerter Freisetzung betrug 7,8 mg (39%). Die vollständige Lösungszeit (90% freigesetzt) betrug 2 h. Die Profilparameter waren: T3 = 2,12 h; T2 = 1,19 h; (T2 – T1) = 0,43(T3 – T1), wobei das Profil nahe der Nullten Ordnung ist.
  • Beispiel 4: Kapsel, umfassend ein Gemisch aus Pellets mit sofortiger Freisetzung und überzogene Pellets mit verlängerter Freisetzung
  • Eine Suspension, umfassend 100 g Zolpidemhemitartrat und 100 g Povidon, vermarktet unter der Referenz Plasdone K29/32 von BASF, in 670 g Ethanol wurde hergestellt. 750 g dieser Suspension wurden auf 1060 g von 16 bis 18 Mmesh Mikrokörnchen in einem Fließbetttrockner gesprüht. Die Auflösung von Zolpidem wurde in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure gemäß dem Verfahren in dem Beispiel getestet; 1,80% wurden in 2 Minuten und 100% wurden in 30 Minuten gelöst.
  • Eine Lösung, umfassend 25 g Methacrylatcopolymer Eudragit® RL100, 143 g Methacrylatcopolymer Eudragit® RS100 (beide vermarktet von Röhm Pharma) und 18,7 g Ethylcitrat, vermarktet unter dem Markennamen Eudrafex® von Röhm Pharma als Weichmacher, wurde in 1180 g eines 60 : 40 m/m Isopropanol/Aceton-Gemisches hergestellt. Die Pellets, die Zolpidem umfassen, wurden mit diesem Polymergemisch durch Sprühen in einem Fließbetttrockner überzogen, wobei die Endmenge des Überzugs 20 Masse-% der nicht-überzogenen Pelletmasse beträgt. Nach der Reifung der Pellets bei 35°C für 24 Stunden wurde ein Gemisch aus diesen überzogenen Pellets und den nicht-überzogenen Pellets, die zuvor beschrieben wurden, in dem Verhältnis 1 : 1, bezogen auf den Zolpidemgehalt, hergestellt und wurden in Gelatinekapseln gefüllt, um eine Gesamtmenge des Zolpidemhemitartratgehalts pro Kapsel von 15 mg (12 mg Zolpidembase) zu erhalten. Die Auflösung der Kapseln wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 getestet, wobei das resultierende Profil in 6 gezeigt wird.
  • Daher enthielten die pharmazeutischen Einheiten mit sofortiger und verlängerter Freisetzung jeweils 7,5 mg Zolpidemhemitartrat (50%). Aufgrund der Verzögerungszeit von etwa 1 h vor der Freisetzung aus der Einheit mit verlängerter Freisetzung entsprechen die Phase mit sofortiger Freisetzung (60%) und die Phase mit verlängerter Freisetzung (40%) exakt den Einheiten. Die vollständige Auflösungszeit (90% freigesetzt) betrug 3,17 h. Die Profilparameter waren: T3 = 3,17 h; T2 = 1,68 h; (T2 – T1) = 0,44(T3 – T1) und das Profil war in der Form sigmoid.
  • Beispiel 5: Tablette, umfassend überzogene Pellets mit verlängerter Freisetzung, umfassend 5 mg Zolpidemhemitartrat innerhalb einer sich schnell auflösenden Matrix, umfassend 7,5 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die überzogenen Pellets mit verlängerter Freisetzung wurden, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Die Pellets wurden dann unter Verwendung desselben Verfahrens mit einer Schicht aus 20 Masse-% mikrokristalliner Cellulose bespritzt. Ein Körnchen der folgenden Zubereitung wurde dann durch Naßgranulierung hergestellt:
    Figure 00190001
    • 1 Avicel, vermarktet von FMC
    • 2 Kollidon CL, vermarktet von BASF
  • Dieses wurde mit den überzogenen Pellets in dem Verhältnis von 3 Teilen Granulat zu 2 Teilen überzogene Pellets (in bezug auf den Zolpidemgehalt) gemischt und das Gemisch zu Tabletten komprimiert, die bei 12,5 mg Zolpidemhemitartrat dosiert wurden (äquivalent zu 10 mg Zolpidembase).
  • Beispiel 6: Zweischicht-Tablette mit sofortiger/verlängerter Freisetzung, umfassend 12,5 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die Granulate wurden durch Naßgranulierung gemäß den folgenden Zubereitungen hergestellt. Das Granulierverfahren war das, das in Beispiel 1 beschrieben wurde:
    Figure 00200001
    • 1 Metolose 90SH4000, vermarktet von Shin-Etsu
  • Die Gemische wurden dann zu Zweischicht-Tabletten der in 7(a) gezeigten Form unter Verwendung einer alternativen Tablettenpresse komprimiert. Jede Tablette enthielt 12,5 mg Zolpidemhemitartrat, wobei die erste Schicht mit sofortiger Freisetzung mit 125 mg Granulat 1 5,5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt und die Schicht mit verlängerter Freisetzung mit 125 mg Granulat 2 7 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt. Die in vitro-Auflösungsprofile der Tabletten wurden unter Verwendung des Gerätes 2 der US Pharmakopöe erhalten. Drei Lösungsmedien wurden eingesetzt: Chlorwasserstoffsäure 0,01 M, ein Kaliumphosphatpuffer 0,025 M mit einem pH von 6,8 und ein Kaliumphosphatpuffer 0,015 M mit einem pH von 7,5. Das Volumen des Lösungsmediums betrug 500 ml, das bei 37 ± 0,5°C aufrechterhalten wurde. Das Rühren erfolgte durch das Paddelverfahren (75 U/min). Ein Gitter wurde am Boden jedes Behälters plaziert, um das Kleben der Tablette an der Glasoberfläche zu verhindern. Der gelöste prozentuale Anteil wurde durch Messung der UV-Extinktion bei 310 nm bestimmt (kontinuierliche Probenentnahme durch eine peristaltische Pumpe in einem geschlossenen System). Die Ergebnisse werden in 8 gezeigt. Das Lösungsprofil ist fast unabhängig vom pH zwischen pH 1 und 6,8. Zolpidem setzt sich weiter bei pH 7,5 frei, sogar bei einer signifikant verringerten Rate.
  • Die Einheit mit sofortiger Freisetzung enthielt 5,5 mg Zolpidemhemitartrat (44%) und die Einheit mit verlängerter Freisetzung enthielt 7,5 mg Zolpidemhemitartrat (56%). Die vollständige Auflösungszeit (90% freigesetzt) betrug 2,14 h. Aufgrund der Freisetzung aus der pharmazeutischen Einheit mit verlängerter Freisetzung von 0 bis 0,5 h betrug die entsprechende Phase mit sofortiger Freisetzung 7,5 mg (60%) und die Phase mit verlängerter Freisetzung 5 mg (40%). Die Profilparameter waren: T3 = 2,23 h; T2 = 1,38 h; (T2 – T1) = 0,51(T3 – T1), wobei das Profil von Nullter Ordnung war.
  • Vergleichsbeispiel 2: Vergleich des Lösungsprofils einer Zweischicht-Tablette mit sofortiger/verlängerter Freisetzung, umfassend 12,5 mg Zolpidemhemitartart, mit dem von einer Tablette mit sofortiger Freisetzung und verlängerter Freisetzung aus derselben Zubereitung
  • Die Granulate wurden durch Naßgranulierung der folgenden Zubereitungen hergestellt. Das Granulierverfahren war das, das in Beispiel 1 beschrieben wurde:
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    • 1 Metolose 90SH4000, vermarktet von Shin-Etsu
  • Ein Teil jedes Granulats wurde zu Zweischicht-Tabletten von der in 7(a) gezeigten Form unter Verwendung einer alternativen Tablettenpresse komprimiert. Jede Tablette enthielt 12,5 mg Zolpidemhemitartrat, wobei die erste Schicht mit sofortiger Freisetzung mit 125 mg Granulat 1 6,5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt und die Schicht mit verlängerter Freisetzung mit 125 mg Granulat 2 6 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt. Das Lösungsprofil wurde unter Verwendung des Gerätes 2 der US Pharmakopöe getestet. Das Lösungsmedium war Chlorwasserstoffsäure 0,01 M, das bei 37 ± 0,5°C aufrechterhalten wurde. Das Volumen betrug 500 ml und das Rühren erfolgte durch das Paddelverfahren (75 U/min). Der gelöste prozentuale Anteil wurde durch die Messung der UV-Extinktion bei 310 nm bestimmt (kontinuierliche Probenentnahme durch eine peristaltische Pumpe in einem geschlossenen System). Die Ergebnisse werden in 9 gezeigt. Der pH des Lösungsmediums wies eine deutliche Wirkung auf das Profil auf, wobei der erhöhte pH die Lösungsrate senkt.
  • Die übrigen Anteile von jedem Granulat von Vergleichsbeispiel 2 wurden jeweils zu Tabletten mit einer Masse von 125 mg komprimiert, wobei die Tablette mit sofortiger Freisetzung (Granulat 1) 7,5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt und die Tablette mit verlängerter Freisetzung 5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt. Die in vitro-Auflösungsprofile der Tabletten wurden durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten.
  • Die resultierenden Profile werden in 9 gezeigt. Überraschenderweise wies die Gegenwart der Zwischenschicht eine signifikante Wirkung auf die Lösung der hydrophilen Matrixschicht mit verlängerter Freisetzung in der Zweischicht-Tablette auf, und während das Lösungsprofil der separaten Tabletten die Summe der Profile der separaten Tabletten war, war die Phase mit verlängerter Freisetzung der Zweischicht-Tablette beträchtlich langsamer als bei den separaten Tabletten.
  • Vergleichsbeispiel 3: pH-Abhängigkeit des Lösungsprofils einer Zweischicht-Tablette, umfassend 12,5 mg Zolpidemhemitartrat ohne Säure in der Schicht mit verlängerter Freisetzung
  • Die Granulate, die denen von Beispiel 6 ähnlich sind, wurden hergestellt. Der einzige Unterschied war, daß bei der Granulierung 2 (verlängerte Freisetzung) die Weinsäure weggelassen und in der Formulierung durch Lactose (48,4%) ersetzt wurde. Die Gemische wurden dann zu Zweischicht-Tabletten von der in 7(a) gezeigten Form unter Verwendung einer alternativen Tablettenpresse wie für Beispiel 6 komprimiert. Die in vitro-Auflösungsprofile der Tabletten wurden wie für Beispiel 6 unter Verwendung von zwei Lösungsmedien erhalten: Chlorwasserstoffsäure 0,01 M und Kaliumphosphatpuffer 0,025 M mit einem pH von 6,8. Die Ergebnisse werden in 10 gezeigt. Das Lösungsprofil in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure ist sehr nahe an dem der Formulierung mit Säure (Beispiel 6), aber die Rate bei pH 6,8 ist stark verringert.
  • Beispiel 7: Dreischicht-Tablette mit sofortiger/verlängerter Freisetzung, umfassend 12,5 mg Zolpidemhemitartrat
  • Die Granulate wurden durch das Verfahren von Beispiel 1 gemäß den folgenden Zubereitungen hergestellt:
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    • 1 Metolose 90SH4000, vermarktet von Shin-Etsu
  • Sie wurden, wie in Beispiel 6 beschrieben, zu Dreischicht-Tabletten von der in 7(d) gezeigten Form komprimiert, wobei die Schicht 1 100 mg Granulat 1 mit 5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt, Schicht 2 (die mittlere Schicht) 100 mg Granulat 2 umfaßt und Schicht 3 125 mg Granulat 3 und 7,5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßt.
  • Beispiel 8: Überzogene Zweischicht-Tablette mit sofortiger/verlängerter Freisetzung, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat und enthaltend eine Sprudelkopplung und einen Farbstoff in der Schicht mit sofortiger Freisetzung.
  • Die Gemische wurden gemäß den nachstehend gezeigten Zubereitungen hergestellt. Das Pulvergemisch 1 für die Zwischenschicht wurde durch Trockenmischen der ersten acht Bestandteile hergestellt, die übrigen drei Bestandteile wurden dann zugegeben. Das Granulat 2 für die Schicht mit verlängerter Freisetzung wurde durch Granulierung mit Wasser der ersten fünf Komponenten hergestellt, wobei die übrigen zwei Komponenten mit dem Granulat nach dem Trocknen und Sieben gemischt wurde.
    Figure 00240002
    Figure 00250001
    • 1 Metolose 90SH4000, vermarktet von Shin-Etsu
  • Die Gemische wurden dann zu Zweischicht-Tabletten von der in 7(a) gezeigten Form unter Verwendung einer Manesty BL Tablettenpresse komprimiert. Jede Tablette enthielt 10 mg Zolpidemhemitartrat, wobei die erste Schicht mit sofortiger Freisetzung mit 125 mg Pulvergemisch 1 4,5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßte und die Schicht mit verlängerter Freisetzung mit 125 mg Granulat 2 5,5 mg Zolpidemhemitartrat umfaßte.
  • Ein Filmüberzug (4% in bezug auf die Tablettenmasse) der folgenden Zubereitung wurde als eine 20%ige Dispersion in absolutem Alkohol unter Verwendung einer Überzugsturbine (Glatt GC300) aufgetragen.
    Figure 00250002
    • 1 Kollidon VA64, vermarktet von BASF
  • Das Lösungsprofil der Tabletten wurde in 0,01 M Chlorwasserstoffsäure unter Verwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Gerätes und Verfahrens bestimmt. Die Ergebnisse werden in 11 gezeigt.
  • Beispiel 9: Überzogene Dreischicht-Tabletten mit sofortiger/verlängerter Freisetzung, umfassend 10 mg Zolpidemhemitartrat und enthaltend eine Sprudelkopplung und einen Farbstoff.
  • Die Gemische wurden gemäß den nachstehen gezeigten Zubereitungen hergestellt. Das Pulvergemisch 1 für die Zwischenschicht wurde durch Trockenmischen der ersten acht Bestandteile hergestellt, die übrigen drei Bestandteile wurden dann zugegeben. Das Granulat 2 für die Schicht mit verlängerter Freisetzung wurde durch Granulierung mit Wasser der ersten fünf Komponenten hergestellt, wobei die übrigen zwei Komponenten mit dem Granulat nach dem Trocknen und Sieben gemischt wurden.
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    • 1 Metolose 90SH4000, vermarktet von Shin-Etsu
  • Die Gemische wurden dann zu Zweischicht-Tabletten von der in 7(d) gezeigten Form, wobei die Schicht, die kein Zolpidem enthält, das heißt von Granulat 2, mit m bezeichnet wird, unter Verwendung einer Manesty BL Tablettenpresse komprimiert. Jede Tablette enthielt 10 mg Zolpidemhemitartrat. Jede Schicht umfaßte 125 mg Granulat oder Pulvergemisch und die Schichten mit sofortiger Freisetzung und verlängerter Freisetzung enthielten beide 5 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die Tabletten wurden wie in Beispiel 8 beschrieben filmüberzogen.
  • Beispiel 10: trockenüberzogene Tablette mit verlängerter Freisetzung, dosiert bei 15 mg Zolpidemhemitartrat.
  • Die Granulate wurden mit der folgenden Zubereitung unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    Figure 00270002
    Figure 00280001
    • 1 Metolose 90SH4000, vermarktet von Shin-Etsu
  • Das Granulat 2 wurde unter Verwendung einer alternativen Tablettenpresse komprimiert, um die Tabletten mit verlängerter Freisetzung mit der Masse von 125 mg, dosiert bei 9 mg Zolpidemhemitartrat, zu erhalten. Die Tabletten wurden mit dem Granulat 1 trockenüberzogen, wobei die Masse des Trockenüberzugs 150 mg beträgt und die Dosierung des Zolpidemhemitartrats in dem Überzug 6 mg beträgt.

Claims (24)

  1. Pharmazeutische Zubereitung umfassend Zolpidem oder ein Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Dosierungsform mit gesteuerter Freigabe besteht, welche derart angepaßt ist, daß Zolpidem oder ein Salz davon während einer vorbestimmten Zeitdauer gemäß einem zweiphasigen in vitro-Lösungsprofil freigesetzt wird, gemessen in einer Lösungs-Vorrichtung Typ II gemäß der U.S. Pharmakopöe in einem 0,01 M Chlorwasserstoffsäurepuffer bei 37°C unter Rühren mit 75 min–1, wobei die erste Phase eine Phase mit sofortiger Freisetzung mit einer Maximaldauer von 30 Minuten ist und die zweite Phase eine Phase mit verlängerter Freisetzung ist, und wobei während der Phase mit sofortiger Freisetzung 40 bis 70% der Gesamtmenge von Zolpidem freigesetzt werden und die Zeitdauer für die Freisetzung von 90% der Gesamtmenge von Zolpidem zwischen 2 und 6 Stunden liegt.
  2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Phase ein Freisetzungsprofil Nullter Ordnung besitzt.
  3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Phase ein solches Profil aufweist, daß die Freisetzung proportional ist zu der Quadratwurzel der Zeit.
  4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Phase ein Freisetzungsprofil Erster Ordnung aufweist.
  5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Phase ein sigmoidales Freisetzungsprofil aufweist.
  6. Pharmazeutische Zubereitung umfassend Zolpidem oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Einheit mit sofortiger Freisetzung und eine Einheit mit verlängerter Freisetzung umfaßt.
  7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Dosierungsform besteht, ausgewählt aus Kapseln, Tabletten, Mehrschicht-Tabletten und mehrfach beschichteten Tabletten.
  8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Kapsel besteht, welche eine oder mehrere Tabletten mit sofortiger Freisetzung und eine oder mehrere Tabletten mit verlängerter Freisetzung umfaßt.
  9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Kapsel besteht, die eine Mischung aus Pellets mit verlängerter Freisetzung und Pellets mit sofortiger Freisetzung umfaßt.
  10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Tablette besteht, welche mehrere beschichtete Pellets mit verlängerter Freisetzung umfaßt, welche den Wirkstoff in einer Matrix, welche ebenfalls den Wirkstoff enthält, eingebettet enthalten.
  11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Mehrschichttablette besteht, welche mindestens eine Schicht mit sofortiger Freisetzung und mindestens eine Schicht mit verlängerter Freisetzung umfaßt.
  12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, 7 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Mehrschicht-Tablette besteht, welche: (i) eine oder zwei Schichten mit verlängerter Freisetzung, welche den Wirkstoff und ein hydrophiles Polymer (vorzugsweise ein Cellulose-Derivat) umfassen, (ii) eine oder mehrere Schichten mit sofortiger Freisetzung, welche den Wirkstoff umfassen, und gegebenenfalls (iii) eine weitere Schicht, welche keinen Wirkstoff, jedoch hydrophile Polymere enthält, umfaßt.
  13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, 7 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Zweischicht-Tablette besteht, welche eine Schicht mit sofortiger Freisetzung und eine Schicht mit verlängerter Freisetzung umfaßt.
  14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer mehrfachbeschichteten Tablette besteht, welche: (i) einen Kern, der den Wirkstoff und gegebenenfalls eine pharmazeutisch annehmbare organische Säure zur Konstanthaltung des pH-Wertes umfaßt, (ii) eine polymere Überzugsschicht, welche eine langsame Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Kern bewirkt, und (iii) eine den Wirkstoff umfassende Überzugsschicht, welche im Kontakt der Dosierungsform mit einem Fluid schnell oder sofort freigesetzt wird, umfaßt.
  15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheit mit sofortiger Freisetzung und die Einheit mit verlängerter Freisetzung gleichzeitig, jedoch getrennt, verabreicht werden.
  16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungsform eine pharmazeutisch annehmbare organische Säure umfaßt, welche aus Weinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Adipinsäure und Bernsteinsäure und deren Salze, in Form der Racemate oder Isomeren, ausgewählt sein kann.
  17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 6–15, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheit mit verlängerter Freisetzung eine pharmazeutisch annehmbare organische Säure umfaßt, welche aus Weinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Adipinsäure oder Bernsteinsäure und deren sauren Salzen, in Form der Racemate oder Isomeren, ausgewählt sein kann.
  18. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1–17, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine sichtbare Veränderung zu erzeugen vermag, wenn sie in ein Getränk, welches Alkohol oder keinen Alkohol enthält, eingebracht wird.
  19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die sichtbare Veränderung in der Freisetzung eingeschlossener färbender Hilfsstoffe, einem Aufschwimmen der Zubereitung an die Oberfläche des Getränks oder der Bildung von unlöslichen Teilchen auf der Oberfläche des Getränks, am Rand des Glases, in dem Getränk und/oder am Boden des Glases oder einer Kombination davon besteht.
  20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Sprudelerzeuger, einen hydrophilen Hilfsstoff und gegebenenfalls einen lipophilen Hilfsstoff und einen färbenden Hilfsstoff umfaßt und alternativ die Form einer Tablette, einer Mehrschicht-Tablette oder einer Kapsel, welche Pellets mit gesteuerter Freisetzung und Pellets oder Granulate mit sofortiger Freisetzung enthält, vorliegt.
  21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4 bis 16 mg Zolpidem als Zolpidem-Base enthält.
  22. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß Zolpidem in Form von Zolpidem-Hemitartrat vorliegt.
  23. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie 12,5 mg Zolpidem-Hemitartrat enthält.
  24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Freisetzungsprofil der zweiten Phase Nullter Ordnung, Erster Ordnung oder sigmoidaler Ordnung oder proportional zu der Quadratwurzel der Zeit ist oder zwischen diesen Profilen liegt.
DE69924283T 1998-12-04 1999-12-01 DOSIERUNGSFORM MIT KONTROLLIERTER FREIGABE, DIE ZOLPIDEM ODER EIN SALZ DAVON ENTHäLT Active DE69924283T8 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98403037A EP1005863A1 (de) 1998-12-04 1998-12-04 Dosisformen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe enthaltend ein kurzer wirkung Hypnotikum oder einem Salz davon
EP98403037 1998-12-04
PCT/EP1999/010454 WO2000033835A1 (en) 1998-12-04 1999-12-01 Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE69924283D1 DE69924283D1 (de) 2005-04-21
DE69924283T2 true DE69924283T2 (de) 2006-03-30
DE69924283T8 DE69924283T8 (de) 2008-05-21

Family

ID=8235578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69924283T Active DE69924283T8 (de) 1998-12-04 1999-12-01 DOSIERUNGSFORM MIT KONTROLLIERTER FREIGABE, DIE ZOLPIDEM ODER EIN SALZ DAVON ENTHäLT

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6514531B1 (de)
EP (2) EP1005863A1 (de)
JP (2) JP4574857B2 (de)
KR (2) KR101013272B1 (de)
CN (1) CN1212838C (de)
AR (1) AR021535A1 (de)
AT (1) ATE290861T1 (de)
AU (1) AU771902B2 (de)
BR (1) BR9915939A (de)
CA (1) CA2391983C (de)
CO (1) CO5261492A1 (de)
CZ (1) CZ20011969A3 (de)
DE (1) DE69924283T8 (de)
DK (1) DK1135125T3 (de)
ES (1) ES2239479T3 (de)
HK (1) HK1037319A1 (de)
HU (1) HUP0201915A3 (de)
IL (2) IL143146A0 (de)
NO (1) NO20012668L (de)
NZ (1) NZ511750A (de)
PL (1) PL198396B1 (de)
PT (1) PT1135125E (de)
SI (1) SI1135125T1 (de)
SK (1) SK7612001A3 (de)
TR (1) TR200101588T2 (de)
TW (1) TW565448B (de)
WO (1) WO2000033835A1 (de)
ZA (1) ZA200104169B (de)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
EP1064937A1 (de) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierten Freigabe enthaltend ein Hypnotikum mit kurzer Wirkung oder deren Salze
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
AU2001284322A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
ES2292775T3 (es) * 2001-07-06 2008-03-16 Penwest Pharmaceuticals Co. Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona.
CA2452872A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
AU2002337686B2 (en) * 2001-09-26 2008-05-15 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
EP1485344A1 (de) 2002-03-28 2004-12-15 Synthon B.V. Venlafaxinbesylat
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20050038042A1 (en) * 2002-11-15 2005-02-17 Jenet Codd Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders
CN100473378C (zh) * 2002-12-17 2009-04-01 阿伯特有限及两合公司 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
US7259186B2 (en) * 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
CA2521149C (en) * 2003-04-08 2014-03-25 Barrie Tan Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use
US7989006B2 (en) * 2003-04-08 2011-08-02 American River Nutrition, Inc. Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use
CA2522708C (en) 2003-04-29 2013-05-28 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
EP1660496A1 (de) * 2003-07-31 2006-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur synthese von zolpidem
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
NZ586198A (en) * 2003-09-26 2011-12-22 Alza Corp Oros push-stick sustained release dosage forms for controlled delivery of active agents
EP1708684A2 (de) 2003-09-26 2006-10-11 Alza Corporation Arzneimittelbeschichtung mit hoher arzneimittelbeladung und verfahren dafür
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
AU2004305563C1 (en) 2003-12-11 2011-07-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
US7658945B2 (en) * 2004-02-17 2010-02-09 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
DK1742624T3 (da) 2004-02-18 2010-03-08 Sepracor Inc Dopamin-agonist-kombinationsterapi med sedativer til forbedring af søvnkvalitet
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2008500288A (ja) * 2004-05-28 2008-01-10 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 経口治療用化合物の供給系
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006002836A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-12 Losan Pharma Gmbh Brausezusammensetzungen von einschlafmitteln
EP1781262A1 (de) * 2004-07-29 2007-05-09 Sanofi-Aventis Pharmazeutische mehrschichtige tablette für die kontrollierte freisetzung von wirkstoffen mit hoch ph-abhängiger löslichkeit
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
TW200621315A (en) * 2004-10-28 2006-07-01 Kowa Co Orally dissolving solid preparation
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
AU2006249761A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
FR2887455B1 (fr) * 2005-06-28 2007-08-10 Sanofi Aventis Sa Formulation a liberation prolongee de principes actifs de medicaments
US20070020333A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Chin-Chih Chiang Controlled release of hypnotic agents
FR2889811B1 (fr) * 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
US20070098788A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Gore Subhash P Non-benzodiazepine hypnotic compositions
CA2629740A1 (en) * 2005-11-18 2007-06-14 Synthon B.V. Zolpidem tablets
CN101370488B (zh) 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
EP3449928A1 (de) * 2005-11-28 2019-03-06 Imaginot Pty Ltd. Abgabesystem für eine orale therapeutische verbindung
AR056633A1 (es) * 2005-12-07 2007-10-17 Gador Sa Composiciones farmaceuticas de agentes hipnoticos de accion corta en forma de liberacion modificada y los procedimientos para preparar dichas formulaciones
EP1962813A4 (de) * 2005-12-16 2010-03-17 Wockhardt Ltd Zolpidem enthaltende zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung
US8309104B2 (en) * 2006-03-02 2012-11-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
KR20070091960A (ko) * 2006-03-08 2007-09-12 주식회사종근당 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US20070231381A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Sherman Bernard C Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
BRPI0711491A2 (pt) * 2006-06-05 2012-07-10 Auspex Pharmaceuticals Inc composição, método de tratamento de um mamìfero que sofre uma doença ou de uma condição que envolve um receptor de benzodiazepina e composição farmacêutica"
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
JP5275560B2 (ja) * 2006-10-24 2013-08-28 小林化工株式会社 酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法
WO2008056139A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Regen Therapeutics Plc Transdermal therapy
TWI504419B (zh) 2006-11-09 2015-10-21 Orexigen Therapeutics Inc 層狀醫藥調配物
JP2010508997A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 減量薬を投与するための方法
EP1973528B1 (de) 2006-11-17 2012-11-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Verzögert freigesetzte formulierungen aus topiramat
WO2008070670A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced immediate release formulations of topiramate
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
US20100055181A1 (en) * 2006-12-18 2010-03-04 Lupin Limited Controlled release dosage forms of zolpidem
EP1938805A1 (de) * 2006-12-22 2008-07-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Monolithische Zolpidemtabletten mit verzögerter Freisetzung
CN101674811B (zh) * 2007-02-09 2015-08-19 阿尔法制药有限公司 含有两种或更多种不同物理形态的活性药物成分的剂型
US20080254121A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Iomedix Sleep International Srl Multi-layer melatonin composition
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US8268832B2 (en) 2007-12-19 2012-09-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8198277B2 (en) 2007-12-19 2012-06-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8269005B2 (en) 2007-12-19 2012-09-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8198278B2 (en) 2007-12-19 2012-06-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
US8212036B2 (en) 2007-12-19 2012-07-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
WO2009085310A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Extended-release pharmaceutical compositions containing zolpidem
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
TW201006473A (en) * 2008-08-13 2010-02-16 Orient Pharma Co Ltd Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
EP2260856A1 (de) * 2009-05-12 2010-12-15 URSAPHARM Arzneimittel GmbH Immunstimulatorische Zusammensetzung mit einem Extrakt aus Arona S. in Kombination mit Selen und/oder Zink
CN101884619B (zh) * 2009-05-15 2012-07-04 天津药物研究院 酒石酸唑吡坦缓释微丸及其制备方法
CN101574328B (zh) * 2009-06-18 2010-10-27 中国药科大学 一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸
EP2451444A1 (de) * 2009-07-07 2012-05-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Formulierungen von 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]- 7-0x0-6, 7- dihydro- 5h- phyrrolo [3, 4-b]pyrazin
EP2456427B1 (de) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Heißschmelzextrudierte retardierte pharmazeutische Darreichungsform
AR077420A1 (es) 2009-07-22 2011-08-24 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
EP3064064A1 (de) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur abschreckung vor missbrauch
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
RU2616496C2 (ru) * 2010-01-11 2017-04-17 Ориксиджен Терапьютикс, Инк. Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты)
FR2962331B1 (fr) * 2010-07-06 2020-04-24 Ethypharm Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre
FR2962550B1 (fr) * 2010-07-06 2013-06-14 Ethypharm Sa Methode pour lutter contre la soumission chimique, utilisation d'agent colorant pour lutter contre la soumission chimique et composition pharmaceutique permettant la mise en oeuvre de la methode
CN103124559B (zh) 2010-08-04 2017-03-29 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 用于粪便菌群植入的组合物及其制备和使用方法以及递送该组合物的装置
JP5933553B2 (ja) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
JP6121334B2 (ja) 2010-12-13 2017-04-26 サリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃および結腸製剤ならびにそれらを作製するための方法および使用するための方法
FR2968992B1 (fr) * 2010-12-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Comprime pharmaceutique orodispersible a base de zolpidem
FR2968995B1 (fr) * 2010-12-16 2013-03-22 Sanofi Aventis Composition pharmaceutioue pour une administration par voie orale destinee a eviter le mesusage
EA032906B1 (ru) 2010-12-22 2019-08-30 Пэдью Фарма Л.П. Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением и способы ее получения и применения
KR101458334B1 (ko) 2010-12-23 2014-11-04 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
CA3119918A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for transplantation of colon microbiota
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
CN102552107B (zh) * 2012-01-12 2014-02-26 刘光权 含唑吡坦或其盐的双相释放制剂及其制备方法
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2838512B1 (de) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Fälschungssichere und dose dumping sichere pharmazeutische darreichungsform
EP2848245A4 (de) * 2012-05-11 2016-01-27 Hanall Biopharma Co Ltd Oral verabreichbares bosentanpräparat mit gesteuerter freisetzung
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2013176774A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Arizona Board Of Regents Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders
EP3659598A1 (de) 2012-06-04 2020-06-03 Gaurav Agrawal Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von morbus crohn und verwandten erkrankungen und infektionen
DK2858640T3 (da) 2012-06-06 2020-06-29 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko
TR201904884T4 (tr) 2012-07-27 2019-05-21 Redhill Biopharma Ltd Koloni̇k boşaltmada kullanima yöneli̇k formülasyonlar ve formülasyonlarin üreti̇m yöntemleri̇
CN107595793B (zh) 2012-11-30 2020-11-13 阿库拉制药公司 活性药物成分的自调节释放
CN105120846B (zh) 2013-02-05 2019-10-18 普渡制药公司 抗篡改的药物制剂
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014176632A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Borody Thomas J Compositions and methods for treating microbiota-related psychotropic conditions and diseases
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
EP3073994A1 (de) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Herstellung einer pulverförmigen pharmazeutischen zusammensetzung mittels kryogenen mahlens
WO2015120006A1 (en) * 2014-02-06 2015-08-13 Sequential Medicine Limited Composition and method for aiding sleep
CA2943728C (en) 2014-03-26 2020-03-24 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
EP3142646A1 (de) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Manipulationssichere kapselformulierung mit tapentadol mit unmittelbarer freisetzung
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
EP3294307A4 (de) 2015-05-14 2019-01-23 Crestovo Holdings Llc Zusammensetzungen zur darmfloratransplantation und verfahren zur herstellung und verwendung davon sowie verfahren zur verabreichung davon
CA2986485A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
WO2017026950A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Santa Farma Ilac San. A. S. Controlled release propiverine formulations
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US11214773B2 (en) 2015-09-24 2022-01-04 San Diego State University (Sdsu) Foundation Antibacterial and protective bacteriophage formulations and methods for making and using them
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
US20170360848A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US10849936B2 (en) 2016-07-01 2020-12-01 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for C. difficile treatment
US20180036352A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Crestovo Holdings Llc Methods for treating ulcerative colitis
US11026978B2 (en) 2016-10-11 2021-06-08 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
US10092601B2 (en) 2016-10-11 2018-10-09 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2018071536A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders
US11040073B2 (en) 2017-04-05 2021-06-22 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders
US11433102B2 (en) 2017-04-05 2022-09-06 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating Parkinson's disease (PD) and related disorders
WO2018218159A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Crestovo Holdings Llc Lyophilized compositions comprising fecal microbe-based therapeutic agents and methods for making and using same
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3664823B1 (de) 2017-08-07 2024-06-05 Finch Therapeutics Holdings LLC Zusammensetzung zur verwendung bei der vorbeugung oder behandlung von enterokokkalen bluteninfektion
US11166990B2 (en) 2018-07-13 2021-11-09 Finch Therapeutics Holdings Llc Methods and compositions for treating ulcerative colitis
CA3114423A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders
CN112402389A (zh) * 2020-11-24 2021-02-26 常州欧法玛制药技术有限公司 一种唑吡坦双层渗透泵控释片及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3048526A (en) * 1958-08-04 1962-08-07 Wander Company Medicinal tablet
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US4397958A (en) * 1981-09-08 1983-08-09 The Foxboro Company Hydrocarbon analysis
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
ATE107854T1 (de) * 1988-09-30 1994-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches granulat.
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
IT1282576B1 (it) * 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives

Also Published As

Publication number Publication date
PL198396B1 (pl) 2008-06-30
KR101013272B1 (ko) 2011-02-08
SK7612001A3 (en) 2001-12-03
CN1334729A (zh) 2002-02-06
DE69924283D1 (de) 2005-04-21
CA2391983C (en) 2010-11-09
HUP0201915A3 (en) 2003-10-28
CZ20011969A3 (cs) 2001-09-12
BR9915939A (pt) 2001-09-11
EP1005863A1 (de) 2000-06-07
CA2391983A1 (en) 2000-06-15
IL143146A0 (en) 2002-04-21
TW565448B (en) 2003-12-11
DK1135125T3 (da) 2005-07-11
ATE290861T1 (de) 2005-04-15
IL143146A (en) 2007-09-20
JP2010070572A (ja) 2010-04-02
EP1135125B1 (de) 2005-03-16
AU771902B2 (en) 2004-04-08
NO20012668D0 (no) 2001-05-30
PL348782A1 (en) 2002-06-17
WO2000033835A1 (en) 2000-06-15
JP2002531499A (ja) 2002-09-24
AU2539900A (en) 2000-06-26
ES2239479T3 (es) 2005-09-16
SI1135125T1 (de) 2005-08-31
PT1135125E (pt) 2005-07-29
AR021535A1 (es) 2002-07-24
DE69924283T8 (de) 2008-05-21
NZ511750A (en) 2003-10-31
EP1135125A1 (de) 2001-09-26
JP4574857B2 (ja) 2010-11-04
NO20012668L (no) 2001-08-06
KR20100130647A (ko) 2010-12-13
ZA200104169B (en) 2002-05-22
HUP0201915A2 (en) 2002-10-28
CO5261492A1 (es) 2003-03-31
HK1037319A1 (en) 2002-02-08
US6514531B1 (en) 2003-02-04
KR20010080640A (ko) 2001-08-22
TR200101588T2 (tr) 2001-10-22
CN1212838C (zh) 2005-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69924283T2 (de) DOSIERUNGSFORM MIT KONTROLLIERTER FREIGABE, DIE ZOLPIDEM ODER EIN SALZ DAVON ENTHäLT
DE60011617T2 (de) Zeitgesteuert freisetzende dosierungsformen enthaltend ein kurz wirksames hypnotikum oder ein salz davon
DE69826290T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur kontrollierten freigabe von wirkstoffen
EP1439829B1 (de) 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreisetzung
EP2538928B1 (de) Missbrauchsresistente formulierungen
EP2057984B1 (de) Retardtabletten mit Hydromorphon
DE4200821A1 (de) Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
WO2006108519A1 (de) Kombination zur therapie bei benigner prostatahyperplasie
CA2881144A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
DE112011101605T5 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Hydromorphon und Naloxon
WO2008006506A1 (de) Pharmazeutische zubereitung für die orale verabreichung mit gesteuerter wirkstofffreisetzung im dünndarm und verfahren zu ihrer herstellung
DE602004006443T2 (de) Beschichtete minitabletten von venlafaxinhydrochlorid mit verlängerter freisetzung
WO2016132218A1 (en) Method of administering r-baclofen in an extended release dosage form
WO2019130749A1 (ja) 新規微粒子コーティング（薬物含有中空粒子及びその製法）
DE60308828T2 (de) Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
DE60205925T2 (de) Pharmazeutische formulierungen zur gesteuerten freisetzung von 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin
WO2009135623A1 (de) Galanthaminhaltiges arzneimittel mit kontrollierter freisetzung
DE10152469A1 (de) 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
MXPA01005516A (en) Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof
DE10248309A1 (de) 3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol enthaltendes Arzeimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE20023538U1 (de) Zubereitung eines HMG-COA Reduktase-Inhibitors mit verlängerter Freisetzungsdauer

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC

R082 Change of representative

Ref document number: 1135125

Country of ref document: EP

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, DE