CZ20011969A3 - Farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním léčiva obsahující zolpidem nebo jeho soli - Google Patents
Farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním léčiva obsahující zolpidem nebo jeho soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011969A3 CZ20011969A3 CZ20011969A CZ20011969A CZ20011969A3 CZ 20011969 A3 CZ20011969 A3 CZ 20011969A3 CZ 20011969 A CZ20011969 A CZ 20011969A CZ 20011969 A CZ20011969 A CZ 20011969A CZ 20011969 A3 CZ20011969 A3 CZ 20011969A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- release
- zolpidem
- phase
- tablet
- drug
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 63
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 52
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 title claims description 50
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 13
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 86
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 127
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 56
- VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N zolpidem tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N 0.000 claims description 55
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 45
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 45
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 43
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 18
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 17
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 10
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-5-sulfo-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonic acid Chemical compound Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S(O)(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S(O)(=O)=O JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 4
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- -1 hydroxypropyl- Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N [Cl].Cl Chemical compound [Cl].Cl CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- OAWXYINGQXLWOE-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxybenzoyl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O OAWXYINGQXLWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYCVQASEGGKEG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1CC(=O)OC1=O KPYCVQASEGGKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 1
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016856 Palma redonda Nutrition 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 241000644620 Sigmoidea Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLFIFHRGFOVCD-UHFFFAOYSA-L azophloxine Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=C2C(NC(=O)C)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=C1N=NC1=CC=CC=C1 WXLFIFHRGFOVCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 1
- TVWOWDDBXAFQDG-DQRAZIAOSA-N azorubine Chemical compound C1=CC=C2C(\N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S(O)(=O)=O)O)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 TVWOWDDBXAFQDG-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000012709 brilliant black BN Nutrition 0.000 description 1
- 239000004126 brilliant black BN Substances 0.000 description 1
- 239000004109 brown FK Substances 0.000 description 1
- 235000012713 brown FK Nutrition 0.000 description 1
- 235000012670 brown HT Nutrition 0.000 description 1
- 239000001678 brown HT Substances 0.000 description 1
- 235000012682 canthaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- FDSDTBUPSURDBL-DKLMTRRASA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-DKLMTRRASA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TUQJHVRCALPCHU-QPRXZMCZSA-L disodium;4-[(2z)-2-[(5e)-3-(hydroxymethyl)-4,6-dioxo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)hydrazinylidene]cyclohex-2-en-1-ylidene]hydrazinyl]naphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N/N=C3/C(=O)C(=N\NC=4C5=CC=CC=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)/C=C(C3=O)CO)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 TUQJHVRCALPCHU-QPRXZMCZSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015038 fortified wine Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N fumaric acid group Chemical group C(\C=C\C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 235000012701 green S Nutrition 0.000 description 1
- 239000004120 green S Substances 0.000 description 1
- WDPIZEKLJKBSOZ-UHFFFAOYSA-M green s Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C2=CC=C(C=C2C=C(C=1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 WDPIZEKLJKBSOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- KKHUSADXXDNRPW-UHFFFAOYSA-N malonic anhydride Chemical compound O=C1CC(=O)O1 KKHUSADXXDNRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 1
- 235000012739 red 2G Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 229940071207 sesquicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- GMMAPXRGRVJYJY-UHFFFAOYSA-J tetrasodium 4-acetamido-5-hydroxy-6-[[7-sulfonato-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]naphthalen-1-yl]diazenyl]naphthalene-1,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC1=C2C(NC(=O)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(S([O-])(=O)=O)=C1N=NC(C1=CC(=CC=C11)S([O-])(=O)=O)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GMMAPXRGRVJYJY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- YJCJAUSWVUZMSY-UHFFFAOYSA-K trisodium;4-[(2,4-diamino-5-methylphenyl)diazenyl]benzenesulfonate;4-[[2,4-diamino-5-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]phenyl]diazenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=C(N)C(C)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1N.NC1=CC(N)=C(N=NC=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 YJCJAUSWVUZMSY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku s řízeným uvolňováním léčiva, který obsahuje zolpidem nebo jeho soli.
Dosavadní.stav techniky
Dokument EP 173 928 popisuje perorální farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním léčiva, který má dvoufázový profil uvolňování (liberace) farmakologicky účinné látky, přičemž přípravek je složen z jádra obsahujícího účinnou látku a obalu, naneseného na jádro, kterýžto obal obsahuje filmotvorný polymer, který je nerozpustný ve vodě a gastrointestinálních tekutinách, a ve vodě rozpustný materiál, tvořící póry, který také obsahuje účinnou látku.
Dokument EP 361 910 popisuje granule tvořené rozprachově usušeným materiálem nesoucí adsorbované léčivo a obsahující farmaceuticky přijatelný excipient a léčivo.
Dokument GB 2 245 492 popisuje farmaceutický přípravek s programovatelným uvolňováním (tj.’ k uvolnění dojde po předem určeném zpoždění) vhodný pro perorální podávání, kterýžto přípravek obsahuje jádro obalené hydrofobním materiálem se surfaktantem.
Zolpidem je krátkodobě působící hypnotikum vhodné pró přípravky a lékové formy s řízeným uvolňováním . podle předkládaného vynálezu. Zolpidem je hypnotikum patřící do
9 ·· ·· Φ· • « .·· 9 9 9 »99
9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99» 99 99 99 999 terapeutické třídy imidazopyridinů. Podává se . perorálně obvykle ve formě tablet nebo v jiné tuhé lékové formě. Zolpidem účinkuje rychle. Farmakokinetická a farmakodynamická data ukazují, že zolpidem má jak rychlou absorpci, tak i rychlý nástup hypnotického účinku. Jeho biologická dostupnost je 70 % po perorálním podání a vykazuje lineární kinetiku v rozmezí terapeutických dávek, které představuje 5 až 10 mg v obvyklé formě, vrcholová koncentrace v plazmě je dosažena mezi 0,5 až 3 hodinami, poločas eliminace je krátký, v průměru 2,4 hodiny a doba působení je nejvýše 6 hodin.
Podstata vynálezu
Pro zjednodušení, není-li uvedeno jinak, znamená v celém popisu termín „zolpidem nebo „léčivo” zolpidem per se, jakož i jeho soli. Výhodná sůl zolpidemu je zolpidem hemitartrát.
Až doposud shodně s rychlostí účinku zolpidemu byly vyvinuty pouze lékové formy s okamžitým uvolňováním, které se rozpadají rychle v gastrointestinálním traktu, rozpouštějí v tekutině gastrointestinálního traktu a podstupují systémovou absorpci, kde může zolpidem projevit své farmakologické' působení a navodit spánek pacienta.
Nové lékové formy farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu jsou schopné prodloužit uvolňování po dobu slučitelnou s požadovanou dobou spánku a časem potřebným pro eliminaci léčiva z lidského organismu na. dostatečně nízkou hladinu.
Předkládaný vynález v prvním aspketu poskytuje lékové formy s řízeným uvolňováním léčiva obsahující zolpidem nebo jeho soli upravené tak, aby se léčivo uvolňovalo po předem určenou dobu, v souladu s dvoufázovým profilem rozpouštění, kdy první fáze je fáze s okamžitým uvolňováním a druhá je fáze s prodlouženým uvolňováním léčiva.
Termín „celkové množství léčiva znamená hmotnostní množství léčiva obsažené v celé lékové formě podle vynálezu..
První fáze nebo fáze s okamžitým uvolňováním je ta část rozpouštěcího profilu od 0 do 3 0 minut ve vhodném in vitro testu rozpouštění. Vhodný test rozpouštění je například jedna z metod popsaných v příkladu 1: metoda, kdy se provádí měření v přístroji na měření rozpustnosti' typu II podle lékopisu Spojených Států ve vodném pufru při 37 °C, nebo její variace odborníkovi dobře známé. Podíl léčiva rozpuštěného během této fáze je podíl celkového množství léčiva, které je rozpuštěno ve 30 minutách. Ve výhodném provedení lékové formy podle předkládaného vynálezu 90 % nebo více z části léčiva určené pro první fázi je rozpuštěno v průběhu 2 0 minut a ještě výhodněji během 15 minut.
Druhá fáze nebo fáze s prodlouženým uvolňováním je ta část rozpouštěcího profilu, která zůstává po 30 minutách. Měřeno vhodným in vitro testem rozpouštění, jako je například popsán v příkladu 1. Předkládaný vynález pak poskytuje lékové formy léčiva, jehož doba kompletního rozpuštění pro druhou fázi je mezi 2 a 6 hodinami a výhodně mezi 2,25 a 3,5 hodinami.
Profil druhé fáze s prodlouženým uvolňováním je definován procentem uvolněným v časech Tlx T2 a T3, které jsou definovány takto:
Ti je začátek druhé fáze uvolňování léčiva a rovná se 3 0 minutám.
T3 je téměř konec druhé fáze uvolňování léčiva a je to čas, kdy je uvolněno 85 % léčiva určeného pro druhou fázi.
T2 je čas, kdy je uvolněno 50 % léčiva určeného pro druhou fázi. Například, jestliže je 50 % celkového množství léčiva uvolněno ve minutách, uvolňování,
T3 je tudíž zbývá 50 % léčiva pro druhou fázi čas pro rozpuštění 92,5 % [50 % +
Druhá
T2 je. čas fáze proporcionální druhé
75% rozpuštění, představovuj e mocnině profil uvolňování času, .podle rovnice, kterou navrhl T. Higuchi (J.
Pharm.
nazývané matricové uvolňování, druhá fáze
Výhodněji může být (T2 - TJ = 0,37 (T3 - Tx) .
kdy (T2 - TJ =0,35 (T3 uvolňování prvního řádu, Ještě výhodněji může druhá kdy fáze představovat profil nulového sigmoidální. Profil nulového řádu řádu tvar je tehdy, když je rychlost uvolňování konstantní nebo téměř konstantní a (T2 - Ti) = 0,59 (T3 - Ti). Sigmoidální profil je tehdy, když’ rychlost uvolňování ve druhé fázi akceleruje tak, že (T2 - Τχ) > 0,59 (T3 - Τχ). Vynález zahrnuje také profily přechodné mezi těmito odlišnými typy.
Rychlé uvolňování v první fázi navodí okamžitý spánek pacienta a druhá fáze umožňuje, že je hladina léčiva v krvi udržována na vrcholové hladině nebo pod ní, ale vyšší než je. hladina dosažená lékovou formou s okamžitým uvolňováním ve stejnou dobu po podání.dávky, s cílem udržení spánku.
Předkládaný vynález pak poskytuje lékové formy zolpidemu nebo jeho soli, jejichž čas kompletního rozpuštění, definovaný jako doba uvolnění 90 % celkového množství léčiva je mezi 2 a 6 hodinami a výhodně mezi'2,25 a 3,5 hodinami.
Během fáze okamžitého .uvolňování může být uvolněno 40 až 70 % celkového množství léčiva, výhodně mezi 50 a 60 %.
Příklad takového in vitro profilu uvolňování je dán na obrázku 1, kdy je 60 % celkového množství léčiva uvolněno během fáze s okamžitým uvolňováním, a druhá fáze je nulového řádu s 90 % celkového množství léčiva rozpuštěného v průběhu 3 hodin. Další příklajdy těchto profilů jsou ukázány na obrázku 2, kdy 50 % celkového množství léčiva je rozpuštěno během fáze s okamžitým uvolňováním a uvolňování v druhé fázi je podle tří dalších typů profilu, uvolňování proporcionální čtverci času (matricové uvolňování), uvolňování prvního řádu a profil uvolňování ve tvaru sigmoidey.
Jako druhý předmět předkládaný vynález poskytuje lékové formy s řízeným uvolňováním léčiva zolpidemu nebo jeho solí, které jsou charakterizovány tím, že obsahují dva druhy farmaceutických jednotek léčiva: jednu jednotku s okamžitým uvolňováním a jednu jednotku s prodlouženým uvolňováním léčiva. Léčivo rozpuštěné během fáze s okamžitým uvolňováním (před 30 minutami) je obsaženo v jednotce s okamžitým uvolňováním a léčivo uvolněné ve fázi s prodlouženým uvolňováním (po· 30 minutách) je obsaženo v jednotce s prodlouženým uvolňováním.
Malá množství léčiva ve formulaci pro rychlé uvolňování mohou být zadržena ve formulaci a tudíž mohou být uvolňována v době po 3 0 minutách po začátku rozpouštění a jsou tudíž zahrnuta ve fázi s prodlouženým uvolňováním. Podobně malá množství léčiva inkorporovaná do farmaceutické jednotky s prodlouženým uvolňováním mohou být uvolněna před 30 minutami, a tvořit tedy část fáze s okamžitým uvolňováním.
Podle předkládaného vynálezu je podíl léčiva obsaženého v jednotce s okamžitým uvolňováním a uvolněného během 30 minut alespoň 90 ·%. A podíl léčiva obsaženého v jednotce s prodlouženým uvolňováním a uvolněného během -30 minut je mezi 0 a 35 %, a výhodně mezi 0 a 25 %.
Z lékových forem, které jsou schopné splnit požadavky dvoufázového profilu a obsahovat dva druhy farmaceutických jednotek definovaných výše, mohou být uvedeny tyto: tobolky, tablety, vícevrstevné tablety·, vícenásobně potahované (obalované) tablety.
• · · φ · φ · ·· • · φ · φφ* ·«· φ φ φ φ φ ··· φ « vynálezu se ' jednotkou rozumí· jedna farmaceutická jednotka jako například tableta nebo pilulka těchto jednotek formulovaných do je matrice s okamžitým uvolňováním uvolňováním, která může • Φ φ φ φ φ φ · · · ·· φφφ φφ ·· «φ ···
V předkládaném uvolňováním okamžitým okamžitým uvolňováním, okamžitým uvolňováním, nebo několik tablety, jako tobolky nebo v tabletě, jako vrstva s okamžitým • být inkorporována do vícevrstevné s okamžitým tablety, jako potahová vrstva uvolňováním ve vícenásobně potahované .
tabletě nebo pilulce.
předkládaném uvolňováním rozumí vynálezu se j ednotkou farmaceutická j ednotka s prodlouženým s prodlouženým j ako například uvolňováním, nebo tableta nebo pilulka několik těchto j ednotek do tobolky uvolňováním, nebo která uvolňováním, s prodlouženým formulovaných s prodlouženým vícevrstevné tablety, jako nebo potahová vrstva potahované tabletě, v rozvolňovací se tabletě.
vícenásobně tablety, jako vrstva může být inkorporována do jádro s prodlouženým uvolňováním s prodlouženým uvolňováním ve jako pelety s prodlouženým uvolňováním
Lékové formy, kde jsou jednotka s okamžitým uvolňováním a jednotka s prodlouženým uvolňováním podávány současně, ale odděleně, jsou také obsaženy v předkládaném vynálezu.
Obrázek 1 ukazuje příklad in vitro dvoufázového profilu uvolňování, kdy fáze s okamžitým uvolňováním je 60 % celkového množství .zolpidem u a druhá fáze je nulového řádu s 90 % celkového množství zolpidemu rozpuštěnými během 3 hodin.
Obrázek 2 ukazuje příklady in vitro dvoufázových profilů uvolňování, kdy 5 0 % je rozpuštěno v první fázi a uvolňování v druhé fázi· je i) proporcionální druhé mocnině času (plná čára), ii) prvního řádu (tečkovaná čára) a iii) profil uvolňování tvaru sigmoidey (přerušovaná čára) .
Obrázek 3 ukazuje in vitro rozpouštěcí profil tablet z příkladu 1 v 0,01M kyselině chlorovodíkové a ve fosfátovém pufru pH 6,8, jak je popsáno v příkladu 1.
Obrázek 4 ukazuje in vitro rozpouštěcí profil tablet z komparativního příkladu 1 v 0,01M kyselině chlorovodíkové a ve fosfátovém pufru pH 6,8, jak je popsáno v komparativním příkladu 1.
Obrázek 5 ukazuje výsledky farmakokinetické studie s podáváním jedné dávky, která srovnávala formulaci tablety s okamžitým uvolňováním z příkladu 2 a. kombinaci .tablety s okamžitým uvolňováním a tablety, s prodlouženým uvolňováním z příkladu 3 .
Obrázek 6 ukazuje rozpouštěcí profil směsi sféroidů s okamžitým uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním z příkladu 4 ν·0,01Μ kyselině chlorovodíkové.
Obrázek 7 ukazuje dvouvrstevné a vícevrstevné tablety.
A) dvouvrstevná tableta skládající se z jedné vrstvy s okamžitým uvolňováním a jedné vrstvy s prodlouženým uvolňováním.
B) tableta s trojitou vrstvou skládající se ze dvou vnějších vrstev s okamžitým uvolňováním a z jedné vnitřní vrstvy s prodlouženým uvolňováním.
C) tableta s trojitou vrstvou skládající se z vnější vrstvy s okamžitým uvolňováním, vnitřní vrstvy s prodlouženým uvolňováním, a vnější vrstvy neobsahující účinnou látku, která moduluje profil uvolňování.
D) tableta s trojitou vrstvou skládající se z vnější vrstvy s okamžitým uvolňováním, vnější vrstvy s prodlouženým uvolňováním, a z vnitřní vrstvy neobsahující účinnou látku, která moduluje profil uvolňování.
Obrázek 8 ukazuje rozpouštěcí profil dvouvrstevné tablety z příkladu 6 v 0,01M kyselině chlorovodíkové a ve fosfátových pufrech pH 6,8 a 7,5.
Obrázek 9 ukazuje rozpouštěcí profily dvouvrstevné tablety a kombinace tablety s okamžitým uvolňováním a tablety s prodlouženým uvolňováním z komparativního příkladu 2 v 0,01M kyselině chlorovodíkové.
Obrázek 10 ukazuje rozpouštěcí profil dvouvrstevné tablety z komparativního příkladu 3 v Ο,ΌΙΜ kyselině chlorovodíkové a ve fosfátovém pufru pH 6,8.
Obrázek 11 ukazuje rozpouštěcí profil dvouvrstevné tablety z příkladu 8 v Ο,ΟΙΜ kyselině chlorovodíkové.
Lékové formy podle vynálezu typicky obsahují od 4 do 16 mg zolpidemu jako zolpidemové báze a výhodně '6 až 12 mg zolpidemu jako zolpidemové báze. Zolpidem · může' být inkorporován jako báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl zolpidemu. Z lékových forem obsahujících spíše sůl zolpidemu než zolpidemovou bázi, jsou podle vynálezu obzvláště výhodné ty, které obsahují zolpidem hemitartrát.
Ve výhodných provedeních mohou být lékové . formy formulovány tak, aby se v druhé fázi dosáhlo rozpouštění nezávislé na pH. Výhodný způsob, jak dosáhnout takového rozpouštění v případě bazických léků, jako je zolpidem,' je přidat farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu do lékové formy podle metod odborníkovi- známých. Takové lékové formy jdou preferovány.
Tyto farmaceuticky přijatelné organické kyseliny mohou být vybrány například z kyseliny maleinové, vinné, -jablečné, fumarové, mléčné, citrónové,adipové nebo jantarové a jejich kyselých solí, jestliže existují, ve formě racemátů nebo izomerů, když existují. Podle vynálezu obzvláště výhodné kyseliny jsou vinná, fumarová, citrónová a jantarová a jejich kyselé soli.
Dále j sou přípravky neomezuj í podle rozsah popsány různě formulované farmaceutické vynálezu, které vynález ilustrují avšak předkládaného vynálezu:
1) Tobolka obsahující jednu nebo více tablet s okamžitým uvolňováním a jednu nebo více tablet s prodlouženým uvolňováním: tablety s okamžitým připraveny přímou s ředidly, jako kompresí směsi je například uvolňováním léčiv nebo mohou být manit, sorbit a· laktóza. Mohu mikrokrystalická celulóza, další funkční být přidány rozvolňovadla excipienty jako jsou například excipientů, jakož i
Nebo mohou být- tablety připraveny a lubrikanty.
Výběr těchto funkčních odborníkovi dobře znám.
ředidel, je granulací s vodou směsi ředidly, rozvolňovadly léčiva nebo jeho soli s vhodnými a vazebnými polymery, kalibrací a sušením granulátu, přidáním lubr-ikantu, po kterém následuje komprese na tabletovácím přístroji. Použité metody jsou metody obecně popisované ve farmaceutické literatuře (viz například B.B. Sheth, F.J. Bandelin a R. JF. Shangraw, Compressed Tablets, in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, ed. H.A. Lieberman a L. Lachman, Dekker, N.Y., 1980).
Tablety s prodlouženým uvolňováním mohou být připraveny obalováním tablet s okamžitým uvolňováním polymerovým obalem omezujícím difúzi. Vhodné polymery mohou být vybrány z ethylcelulózy, methylmetakrylátových kopolymerů, jako je například Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE komerčně dostupné od firmy Róhm Pharma. Metody obalování mohou spočívat v rozstřikování roztoku polymeru na tablety, buď v bubnovém obalovacím zařízení nebo v obalovacím zařízení s fluidním ložem. Rozpouštědlo může být organické nebo vodné, v závislosti na povaze použitého polymeru. Metody obalování jsou popsány v těchto publikacích: J.M. Bakan, Microencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberman a J.L. Kanig (vyd.), The Teory a Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986, J.M. McGinity, Aqueous polymer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker, N.Y., 1989. Alternativně mohou být tablety s prodlouženým uvolňováním připraveny inkorporací excipientů tvořících matrici do formulace s vynecháním rozvolňovadel. Tyto excipienty tvořící matrici mohou být hydrofilní polymery, které zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu a které bobtnají v kontaktu s vodnou tekutinou a řízené uvolňují léčivo prostřednictvím difúze přes nabobtnalou polymerovou sít a jsou inkorporovány v množství mezi 10 a 30 % (hmot.) vzhledem k hmotnosti tablety s prodlouženým uvolňováním.
Po jiné stránce může 'být excipient tvořící matrici lipidová látka, jako je například hydrogenovaný ricínový olej11 nebo vosk z karnaubové palmy, inkorporovaný v množství mezi 10 a 40 % (hmot.) vzhledem k hmotnosti tablety s prodlouženým uvolňováním. Tablety s prodlouženým uvolňováním mohou -být formulovány, protože zolpidem je bazické, léčivo, volitelně s farmaceuticky přijatelnouorganickou kyselinou, vybranou ze seznamu uvedeného výše tak, aby se ' udrželo mikro-pH tablety během . rozpouštění v podmínkách neutrálního pH v tenkém střevu.
2) Tobolka obsahující směs pelet s prodlouženým uvolňováním a pelet s okamžitým uvolňováním. Pelety s okamžitým uvolňováním mohou být připraveny nánosem léčiva suspendovaného ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je například ethanol s hydroxypropylmethylcelulózou nebo povidonem nebo jiným vhodným polymerem, který působí jako pojivo, na sférickou granuli. Všeobecně . je používáno obalovací zařízení s fluidnim ložem. Částice mohou být aglomerovány tak, aby tvořily sférické granule nebo pelety v míchacím granulačním zařízení stroji s vysokou rychlostí nebo aglomeračním zařízení stroji s rotujícím fluidnim ložem. Tyto metody jsou popsány (K.W. Olson a A.M. Mehta, Int. J. Pharm. Těch. & Prod. Mfr., 6, 18-24, 1985) . Pelety mohou být také připraveny extruzí vlhkých mas nebo tavenin, po které následuje sféronizace, například jak je popsáno v práci C. Vervaet, L-. Baert & J.P. Remon, Int. J. Pharm., 116, 131146, 1995. Použité excipienty jsou typicky ty, které mají plastické kvality, jako je například -mikrokrystalická celulóza, ale také manit. Obecně jsou přidávána malá množství polymerového pojivá. Mohou být také inkorporovány surfaktanty, jako je například dodecylsulfát sodný, pro jednodušší extruzi.
Pelety s prodlouženým uvolňováním jsou připraveny obalováním pelet s okamžitým uvolňováním stejně, jak bylo ·· · · · 9 9 «« ···· ·«· ··· • · · · 9 9 99 9 9 • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 999 99 99 .99 999 popsáno pro tablety. Obalování může být prováděno například v bubnovém obalovacím zařízení nebo v obalovacím zařízení. s fluidním ložem. Množství a složení obalu je upraveno oproti použitému u tablet, aby se snížila permeabilita obalu, protože se bere do úvahy daleko větší povrch pro ' difúzi u pelet.
Pelety s prodlouženým uvolňováním mohou, protože zolpidem je bazické léčivo, obsahovat farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu tak, aby se udrželo pH mikroprostředí (mikrp-pH) vnitřku pelety během rozpouštění v podmínkách neutrálního pH v tenkém střevu.
Alternativně, protože zolpidem je bazické léčivo, mohou být pelety s prodlouženým uvolňováním obaleny pH senzitivní membránou, obsahující polymery rozpustné při neutrálním pH a nepropustné v kyselém pH, jako je například Eudragit® S, což umožňuje zvýšené pronikání léčiva při pH 5 a vyšším, aby se kompenzovala snížená rozpustnost léčiva při vyšších hodnotách pH. Nebo pelety s prodlouženým uvolňováním a prášek s okamžitým uvolňováním.
3) Tableta obsahující několik potažených pelet s prodlouženým uvolňováním, které obsahují léčivo zapuštěné do matrice také obsahující léčivo:
Alternativně se tableta může skládat ze směsi potažených pelet s prodlouženým uvolňováním a z nepotažených pelet s okamžitým uvolňováním obsahujících léčivo, zapuštěné do matrice bez léčiva.
Alternativně mohou být potažené pelety s prodlouženým uvolňováním dále obaleny vrstvou obsahující léčivo a další excipienty umožňující okamžité uvolňování z této vrstvy, a zapuštěné do matrice bez léčiva.
Matrice obklopující pelety může být výhodně formulována tak, že, lisování do tablet nenarušuje integritu membrány obalující pelety. Při kontaktu s tekutinou rozpadá, rychle uvolňuje léčivo ' z matrice se tableta nebo .pelet s okamžitým uvolňováním, prodlouženým uvolňováním nebo z obalu pelet a pak. uvolňuje léčivo pomalu uvolňováním.
Peleta může být s farmaceuticky přijatelnou udrželo mikro-pH pelety neutrálního pH v tenkém střevu.
organickou kyselinou během rozpouštění s okamžitým z pelet s .
formulována tak, aby se v podmínkách
4) Vícevrstevná tableta obsahující:
I) jednu nebo dvě vrstvy s prodlouženým obsahující léčivo a hydrofilní polymer (výhodně derivát uvolňováním celulózy) ,
II) jednu nebo více vrstev s okamžitým uvolňováním obsahující léčivo a možná
III) další vrstvu neobsahující léčivo, ale obsahující hydrofilní polymery, jako například hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu nebo rozpustná ředidla, jako jsou například laktóza, sorbit; manit, nebo hydrofilní polymery a rozpustné excipienty, kterážto vrstva moduluje uvolňování léčiva z vrstvy s prodlouženým uvolňováním,
Každá vrstva obsahuje jiné excipienty tak, aby vznikly vhodné vlastnosti pro kompresi, lubrifikaci, vazbu, jak je odborníkovi dobře známo. Příklady těchto dvouvrstevných a vícevrstevných tablet jsou ukázány na obrázcích 7a až 7d, kde vrstvy s okamžitým uvolňováním jsou označeny písmenem i, vrstvy s prodlouženým uvolňováním písmenem p a vrstvy modulující profil uvolňování písmenem m.
5) Vícenásobně obalená tableta zahrnující: :
I) jádro obsahující léčivo a protože zolpidem je bazické léčivo, ‘volitelně farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu pro udržování konstantního pH,
II) vrstvu obalového polymeru poskytující pomalé uvolňování léčiva z tohoto jádra,
III) obalovou vrstvu obsahující léčivo, které je uvolňované rychle nebo okamžitě při kontaktu lékové formy s tekutinou.'
Každá část tablety, obzvláště vnitřní jádro, může obsahovat jiné excipienty tak, aby vznikly vhodné vlastnosti pro kompresi, lubrifikaci, vazbu, jak je odborníkovi dobře známo. Metody pro přípravu jak vícevrstevných tak vícenásobně obalených tablet jsou popsány v práci W.C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, díl 1, ed. H.A. Lieberman a L. Lachman, Dekker, N.Y., 1980.
Jako další konkrétní provedení spadající do oblasti předkládaného vynálezu mohu být uvedeny farmaceutické přípravky určené pro zabránění abusu.
Je vskutku známo, že některé léky a zejména hypnotika určená pro legitimní perorální používání mají návykový potenciál.
Jeden způsob, jak podstatně snížit nebo dokonce eliminovat tento potenciál pro abusus léčiva u farmaceutických formulací, které jsou předmětem předkládaného vynálezu,' je poskytnout farmaceutické přípravky pro perorální podávání obsahující zolpidem, které jsou současně schopné: uvolňovat účinnou látku . podle dvoufázového in vitro profilu tak, jak je popsáno výše po normálním podání a jestliže jsou podávány v nápoji, ač už obsahujícím nebo neobsahujícím alkohol, vyvolávají viditelnou změnu nebo změny vzhledu nápoje. Tato viditelná změna nebo změny jsou určeny pro to, aby se zabránilo podávání účinné látky osobě uvedeným nápojem bez jeho nebo jejího vědomí.
♦· · 0f ·· *· ·····*· « · • · · . · · ··» · · • · · ♦ · · · · ··* ·· ·· ·· ···
Tyto viditelné změny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny prostředky indikace přítomnosti uvedeného přípravku v nápoji. Metody pro vyvolání viditelných změn jsou tyto: zahrnutí barevných excipientů, plavání přípravku, na povrchu nápoje, tvorba nerozpustných částic na povrchu nápoje, na okraji sklenice, v nápoji a/nebo na dně sklenice nebo jejich kombinace. Nápoj, eventuálně s alkoholem, může například zahrnovat kávu, čaj, víno, alkoholizované víno, lihoviny, likéry, horké ' nebo studené čokoládové nápoje, všechny šumivé alkoholové nebo nealkoholové nápoje, všechny koktejly nebo směsi ovocných štzáv, mléko, smetanu...
Plavání přípravku může být docíleno efervescencí (šumivostí), které se dosáhne pomocí zdroje efervescence, jak je popsáno dále. Kromě' těchto efervescentních vlastností může přípravek mít vlastnosti zvyšující viskozitu projevující se. při kontaktu s nápojem. Tedy, když se' vyvíjí bubliny, jsou „zachyceny a přípravek bobtná. Snížení denzity přispívá k udržení farmaceutického přípravku na povrchu nápoje. Této viskozity může být dosaženo jednou nebo více želírovací látkou. Hydrofilní excipienty jsou obzvláště vhodné jako látky vytvářející gel, jak je uvedeno dále.
Částice mohou být získány spojením lipofilního a hydrofilního excipientů použitelných pro plavání, jak popsáno výše. Seznam vhodných lipofilních excipientů je uveden dále.
Přípravek podle tohoto konkrétního provedení předkládaného vynálezu může uvolňovat částice dokonce i když přípravek neplave nebo neplave okamžitě.
Zdroj efervescence může být systém činidla, vyvíjejícího oxid uhličitý. Může obsahovat vhodné činidlo vyvíjející oxid uhličitý a farmaceuticky přijatelnou kyselinu.
Činidlo vyvíjející oxid uhličitý je normálně uhličitan - nebo hydrouhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických
| « · | 9 | ·· ·· | ||||
| • | • | • « | • | • · | • | • |
| • | • | • | 9 | • « ·· | • | |
| • | ||||||
| • | • | • | • | • · · | • | • |
| • e | ··· | «· ·· | ·· |
zemin nebo aminokyseliny. Jako činidla vyvíjející oxid uhličitý mohou být uvedeny uhličitan vápenatý, hydrouhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan L-lysinu, uhličitan argininu nebo sodný. Kyselina může být anhydrid kyseliny, kyselina,. polykarboxylová kyselina nebo polykarboxylové kyseliny. Může být vybrána hydrogenuhličitan draselný, seskviuhličitan monokarboxylová částečná sůl zejména kyselina citrónová, vinná,' askorbová, fumarová, nikotinová, acetylsalicylová, maleinová, adipová, jantarová, jablečná, malonová nebo anhydrid kyseliny glutarové, anhydrid kyseliny citrónové, citrát sodný a anhydrid kyseliny jantarové. .
Činidlo vyvíjející oxid uhličitý může být tvořeno směsí činidel vyvíjejících oxid uhličitý uvedených výše.
V tomto systému vyvíjejícím oxid uhličitý je obsah kyselinové složky obecně vybrán tak, že- poměr mezi počtem molů uvedené kyselinové složky vzhledem k počtu molů uvedeného činidla vyvíjejícího oxid uhličitý je mezi 1 a 2.
Látky vytvářející gel se mohou skládat z jednoho nebo více hydrofilních excipientú podněcujících bobtnání přípravku a zachycování uvolňovaného plynu. Aby se vytvořily nerozpustné částice, je k hydrofilnímu excipientú přidán jeden nebo více lipofilních excipientú.
Proces efervescence a tvorba částic vytvářejí viskózní aglomeráty, které plavou a přilnou ke sklu. Tento pročeš může trvat 0,5 až 25 minut v závislosti na typu nápoje.
Z lipofilních excipientú mohou . být uvedeny tyto: glycerolstearáty, palmitostearáty a behenáty, hydrogenované rostlinné oleje a jejich deriváty, vosk, rostlinného a živočišného původu a jejich deriváty, hydrogenované ricinové oleje a jejich deriváty a cetylové estery a alkoholy.
Z hydrofilních excipientú mohou být uvedeny tyto: deriváty . celulózy, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropyl-
| ·· | • | ·· | 99 | ·· | |||
| 9 · | ·· | t | • | • | 9 | • | ·· |
| • · | • | e | 9 | ··· | t | • | |
| • .· | • | • | 9 | 9 9 | • | • | |
| 4« | ··· | 99 | 99 | ·· | *· |
celulóza (molekulová hmotnost od 50 do 1250 kD) , hydroxypropylmethylcelulóza (molekulová hmotnost od 10 do 1500 kD) , karboxymethylcelulóza a karboxymethylcelulóza sodná, rostlinné gumy a jejich deriváty, deriváty kyseliny alginové, polyethylenglykoly a jejich deriváty, škroby a jejich deriváty, oxid křemičitý, polymethakryláty a kopolymery kyseliny akrylové a methakrylátu. Jedna ze složek látky vytvářející gen může být vybrána tak, aby byla méně rozpustná v alkoholu.
Může být přidán barvicí excipient vyvolávající výhodně viditelnou změnu zabraňující abusu. Může zbarvit současně tekutinu nebo částice nebo jedno nezávisle na druhém.
Z vhodných barviv mohou být uvedeny tyto: indigotin, košenilový karmín, žlutá oranž S, červeň allura AC, oxidy železa, kukurmin, riboflavin, tartrazin, chinolinová žluč, azorubin, amarant, karmíny, erytrozin, červeň 2G, patentovaná modř V, zářivá modř V, zářivá modř FCF, chlorofyly, komplexy mědi chlorofylů, zeleň S, karamel, zářivá čerň BN, rostlinné uhlí carbo medicinalis, hněď FK a HT, karotenoidy, Annato extrakty, extrakty z papriky, lykopen, lutein, kantaxantin, červeň z červené řepy, antokyany, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý, hliník, stříbro, zlato nebo litolrubin BK nebo každé další barvivo vhodné pro perorální podávání.
Tyto vizuální prostředky pro prevenci abusu může obsahovat zvláštní farmaceutická jednotka, která -neobsahuje účinnou látku, dohromady s jednotkami s okamžitým uvolňováním a prodlouženým uvolňováním, které obsahují farmaceutickou formu nebo mohou být inkorporovány v jedné z těchto dvou jednotek. Ještě třetí metoda je inkorporovat . všechny prostředky nebo jejich část do oddělené jednotky a současně přidat některé z nich k jednotce s okamžitým uvolňováním nebo k jednotce s prodlouženým uvolňováním.
Metoda začlenění rezistence k abusu, jak je popsáno výše, závisí na typu formulace přípravku. V případě přípravků formulovaných do tablet popsaných výše, včetně tablet uzavřených do tobolky, mohou být látky propůjčující rezistenci k zahrnuty do j ednotky s okamžitým uvolňováním formulace.
Alternativně v případě vícevrstevných tablet . a tablet s okamžitým uvolňováním v tobolce mohou být inkorporovány jako oddělaná vrstva neobsahující účinnou látku, ale obsahující látky propůjčující rezistenci'k abusu. Tato vrstva může být přidána k tabletě s prodlouženým uvolňováním nebo tabletám v tobolce za předpokladu, že uvedená tableta je formulována jako matrice a není obalena obalem propůjčujícím vlastnost . prodlouženého uvolňování. V případě tobolky obsahující pelety s řízeným uvolňováním a pelety nebo granulát s okamžitým uvolňováním může být látka propůjčující rezistenci k abusu s výjimkou efervescentního systému inkorporována v jednotce s okamžitým uvolňováním nebo přidána odděleně.
Dále jsou uvedeny příklady, které ilustrují vynález bez jakéhokoliv jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu . .
Příklad 1
Tableta.s prodlouženým uvolňováním obsahující 10 mg zolpidem hemitartrátu.
První, čtyři z následujících látek byly smíchány dohromady, granulovány vodou, usušeny a kalibrovány. Granulát
byl pak smíchán se stearátem horečnatým .a komprimován v množství 120 mg na jednu tabletu s použitím rotačního tabletovacího stroje.
| zolpidem hemitartrát | 8,3 | % | |
| laktóza | 86,6 | o. 5 | |
| kyselina citrónová | 2,5 | g. | |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 6061 | 2,1 | o_ 'S |
| stearát hořečnatý | 0,5 | % | |
| 1Pharmacoat 606, komerčně dodávaný | firmou | Shin-Enzu Co | |
| Tablety byly obaleny v bubnovém | obalovacím |
Accelacota postačujícím množstvím následující směsi tak, aby se získal požadovaný rozpouštěcí profil.
| ethylcelulóza1 | 2,0 | % |
| diethylftalát | 0,4 | % |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 2,0 | % |
| isopropanol | 47,8 | % |
| dichlormethan . | 4 7,8 | % |
1Ethocel, komerčně dodávaný firmou Dow Chemical Co.
In vitro rozpouštěcí profily tablet byly zjištěny s použitím Zařízení II podle lékopisu Spojených Států. Byla použita dvě rozpouštěcí média: 900 ml 0,01M kyseliny chlorovodíkové a 900 ml 0,05M pufru fosfátu draselného, pH 6,8, udržovaná na teplotě 37 + 0,5 °C. Míchání, bylo prováděno lopatkovým míchadlem (50 rpm) . Rozpuštěné procento bylo určováno měřením UV absorbance při 270 nm (kontinuální
odebírání vzorků pomocí peristaltické pumpy v uzavřeném systému). Výsledky jsou ukázány na obrázku 3.
Srovnávací příklad 1
Tablety s prodlouženým uvolňováním bez kyseliny obsahující 10 mg zolpidem hemitartrátu
Tablety byly připraveny podle stejné metody jako v příkladu 1 a měly následující složení:
zolpidem hemitartrát 8,3 % laktóza 89,1 % hydroxypropylmethylcelulóza 606 2,1 % stearát hořečnatý 0,5 %
Byly obaleny směsí polymerů . obsahující 50 % hydroxypropylmethylcelulózy a 50 % ethylcelulózy. In vitro rozpouštěcí profily tablet byly zjišťovány prostřednictvím metody z příkladu 1. Výsledky jsou ukázány na obrázku 4. Ukazují, že tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující kyselinu poskytují profil rozpouštění nezávislý na pH.
. Φ Φ · · · φ · φφ · φ φ φφ · · φ ·ΦΦΦ φ φ φ φφφφφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφ φ φ • Φ.Φ φφφφ φ φ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Příklad 2
Tableta s okamžitým uvolňováním obsahující 10. mg zolpidem hemitartrátu.
Tablety s dávkou 10. mg zolpidem hemitartrátu a s jednotkovou hmotností 120 mg byly připraveny podle stejné metody jako v příkladu 1 a měly následující složení:
| zolpidem hemitartrát | 8,3 | o_ O |
| laktóza | 75,8 | % |
| mikrokrystalická celulóza1 | 10,0 | o. 0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 2,1 | o o |
| karboxymethylcelulóza sodná2 | 3,2 | g, o |
| stearát hořečnatý | 0,6 | o, 0 |
Avicel 606, komerčně dodávaný firmou FMC 2Primojel, komerčně dodávaný firmou Avebe
Rozpouštění tablet bylo testováno podle metody popsané v příkladu 1, v 0,01M kyselině chlorovodíkové. 90 % z množství zolpidemu obsaženého v tabletě s okamžitým uvolňováním bylo uvolněno v době kratší než 30 minut.
Získané tablety s okamžitým uvolňováním byly podávány perorálně 6 zdravým dobrovolníkům ve farmakokinetické studii. Dvě tablety byly podávány perorálně každému dobrovolníkovu ve studii jedné dávky. Vzorky krve byly odebírány ve 30 minutách, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 hodinách a analyzovány na zolpidem. Výsledky (průměrné plazmatické hladiny zolpidemu)' jsou vyneseny do grafu na obrázku 5 (plné čtverečky).
Příklad 3
Farmaceutický přípravek skládající se z tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 10 mg zolpidem hemitartrátu podle příkladu 2 a tablety s prodlouženým uvolňováním obsahující 10 mg zolpidem hemitartrátu podle příkladu 1 v želatinové tobolce.
Byla prováděna farmakokinetická studie společného podávání tablety s prodlouženým uvolňováním a tablety s okamžitým uvolňováním.
Jedna tableta s okamžitým uvolňováním a jedna tableta s prodlouženým uvolňováním, každá obsahující 10 mg zolpidemu,. jak popsáno výše, byly podávány stejným 6 dobrovolníkům jako ve studii popsané v příkladu 2. Výsledky (průměrné plazmatické hladiny zolpidemu) jsou vyneseny do grafu na obrázku 5 (prázdné čtverečky). Výsledky ukazují rychlý nárůst hladiny zolpidemu s vrcholem ve 30 minutách, stejně jako pro okamžité uvolňování, ale plazmatické hladiny v době 3 až 6 hodin po podání dávky jsou vyšší než hladiny získané při stejné dávce (20 mg) formulace s okamžitým uvolňováním. Celé množství zolpidemu je uvolněno v nejdelším čase přibližně 8 hodin. Rozpouštěcí profil byl totožný s profilem získaným adicí rozpouštěcích profilů z příkladů 1 a 2. Tedy farmaceutické jednotky s okamžitým uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním obsahovaly každá 10 mg zolpidem hemitartrátu (50 %) a fáze s okamžitým uvolňováním byla 12,2 mg (61 %) a fáze s prodlouženým uvolňováním byla 7,8 mg (39 %). Doba úplného rozpuštění (90 % uvolněno) byla 2 hodiny. Parametry profilu jsou: T3 = 2,12 hod., T2 = 1,19 hod., (T2 - T3) = 0,43 (T3 - Ti) , profil byl blízký nulovému řádu.
Příklad 4
Tobolka obsahuj ící směs pelet s okamžitým uvolňováním a potažených pelet s prodlouženým uvolňováním
Byla připravena suspenze obsahující 100' g zolpidem hemitartrátu a 100 g povidonu, komerčně dostupného pod názvem Plasdone K29/32 firmou BASF, v 670 g ethanolu. 750 g této suspenze bylo rozprášeno na 1060 g mikrogranulí o velikosti 16 až 18 mesh ve vířivé sušárně. Rozpouštění zolpidemu bylo testováno v 0,01M kyselině chlorovodíkové podle metody z příkladu 1. Ve 2 minutách bylo rozpuštěno 8 0 % a ve 3 0 minutách bylo rozpuštěno 100 %.
Byl připraven roztok obsahující 25 g kopolymerů methakrylátu Eudragit® RL100, 143 g kopolymerů methakrylátu
Eudragit® RS100 (oba komerčně dostupné od firmy Rohm Pnarma) a 18,7 g ethylcitrátu komerčně dostupného pod ochrannou známkou Eudrafex® firmou Róhm Pharma jako plastifikátor ve 1180 g směsi 60:40 (hmot./hmot.) isopropanol/aceton. Pelety obsahující zolpidem byly obaleny, touto polymerovou směsí rozprachově ve vířivé sušárně, konečné množství obalu bylo 20 % (hmot.) z hmotnosti nepotažené pelety. Po vyzrání pelet při teplotě 35 °C po’ dobu 24' hodin byla připravena směs těchto potažených pelet a nepotažených pelet popsaných dříve v poměru 1:1 vzhledem k obsahu zolpidemu a byly plněny do želatinových tobolek tak, aby celkové množství zolpidem. hemitartrátu v tobolce bylo 15 mg (12 mg zolpidemové báze) . Rozpouštění tobolek bylo testováno metodou z příkladu 1, výsledný profil je ukázán na obrázku 6.
Tedy každá farmaceutická jednotka s okamžitým uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním obsahovala 7,5 mg zolpidem hemitartrátu (50 %). Díky zpoždění přibližně 1 ·· · ·· ·* ·· a ···· ··· ···· a · · · · · a · a a a a a · · · a · aaa a a ·· aaa ·· ·· ·· aaa hodinu. před uvolňováním z jednotky s prodlouženým uvolňováním, odpovídaly fáze s okamžitým uvolňováním (60 %) a fáze s prodlouženým uvolňováním (40 %) přesně jednotkám. Doba úplného rozpuštění (90' % uvolněno) byla 3,17 hodiny. Parametry profilu jsou:, T3 = 3,17 hod., T2 = 1,68 hod., (T2 - Ti) = 0,44 (T3 - Ti) a profil byl tvaru sigmoidey.
Příklad 5Tableta obsahující potažené pelety s prodlouženým uvolňováním obsahující 5 mg zolpidem hemitartrátu v rychle se rozpadající matrici obsahující 7,5 mg zolpidem hemitartrátu
Potažené pelety s prodlouženým uvolňováním byly připraveny tak, jak je popsáno v příkladu 4. Pelety pak byly rozprachově obaleny s použitím stejné metody vrstvou 20 % (hmot.) mikrokrystalické celulózy; Poté byly vlhkou granulací připraveny granule následujícího složení:
| zolpidem hemitartrát | 8,4 | % | |
| laktóza | 20 , 0 | % | |
| mikrokrystalická celulóza1 | 62,9 | % | |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 3 , 0 | o, •o | |
| krospovidon2 | 5,0 | o. 0 | |
| stearát hořečnatý | 0,7 | 0. o | |
| 1Avicel, komerčně dodávaný firmou FMC | |||
| 2Kollidon CL, komerčně dodávaný firmou BASF | |||
| Granule pak byly smíchány s potaženými | pele. | tami | v poměru |
| 3 části granulátu ke 2 částem potažených | pelet' | (co | se týče |
·· · ·· ·· ·· · ···· #·· ···· ·· · · · · · · ·· · • to · ··· · ·· · ·· ··· ·· «· ·· ··· obsahu zolpidemu) a směs byla komprimována do tablet s dávkou
12,5 mg zolpidem hemitartrátu (ekvivalent 140 mg zolpidemové báze).
Příklad 6
Dvouvrstevná . tableta s okamžitým/prodlouženým uvolňováním obsahující.12,5 mg zolpidem hemitartrátu
Granuláty byly připraveny vlhkou granulací podle následujících složení. Granulační proces byl popsán v příkladu 1:
Granulát 1 (s okamžitým uvolňováním)
| zolpidem hemitartrát | 4,4 | o o |
| laktóza 150 mesh | 68,3 | O. *0 |
| mikrokrystalická celulóza | 20,0 | o o |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 2,5 | % |
| karboxymethylcelulóza sodná | 3,8 | o. o |
| stearát hořečnatý | 1,0 | % |
Granulát 2 (s prodlouženým uvolňováním)
| zolpidem hemitartrát. | 5,6 | O 'o |
| laktóza 150 mesh | 40,0 | o o |
| mikrokrystalická celulóza | 20 , 0 | % |
| kyselina vinná | 8,4 | o, o |
| hydroxypropylmethylcelulóza1 | 25,0 | o. |
| stearát hořečnatý | 1,0 | o 0 |
1Metolose 90SH4000, komerčně dodávaná firmou Shin-Etsu
| ·· | • | 9 9 | ·· | 99 | |||
| • | • | ·· | • | • | • | 9 9 | 9 9 |
| • | • | • | • | 9 9 · | 9 9 | ||
| • | • | • | • | • | • 9 | 9 9 | |
| • · | 999 | ·· | 99 | 99 | 9 9 |
Směsi pak byly lisovány do dvouvrstevných tablet tvaru ukázaného na . obrázku 7 (a) s použitím alternujícího tabletovacího lisu. Každá tableta obsahovala 12,5 mg zolpidem hemitartrátu, první vrstva s okamžitým uvolňováním se 125 mg granulátu 1 obsahující 5,5 mg zolpidem hemitartrátu <
a vrstva s prodlouženým uvolňováním se 125 mg granulátu 2 obsahující 7 mg zolpidem hemitartrátu. In vitro rozpouštěcí profily tablet byly zjišťovány s použitím Přístroje II podle lékopisu Spojených Států. Byla použita tři rozpouštěcí média: 0,01M kyselina chlorovodíková, pufr 0,025M fosfát draselný, pH 6,8 · a pufr 0,015M fosfát draselný, pH 7,5. Objem rozpouštěcího média byl 500 ml a médium bylo udržováno na teplotě 37 ± 0,5 °C. Míchání bylo prováděno lopatkovým míchadlem (75 rpm). Na dno každé nádoby byla umístěna mřížka, aby se zabránilo přilnutí tablety k povrchu skla. Rozpuštěné procento bylo určováno měřením UV absorbance při 310 nm (kontinuální odebírání vzorků pomocí peristaltickě pumpy v uzavřeném systému). Výsledky jsou ukázány na obrázku 8. Rozpouštěcí profil je téměř nezávislý na pH mezi pH 1 a 6,8. Uvolňování zolpidemu pokračovalo i při pH 7,5, ale významně sníženou rychlostí.
Jednotka s okamžitým .uvolňováním obsahovala -5,5 mg zolpidem .hemitartrátu (44 %) a jednotka s prodlouženým uvolňováním obsahovala 7,5 mg zolpidem hemitartrátu (56 %) .
Doba úplného rozpuštění (90 % uvolněno) byla 2,14 hodiny.
Díky uvolňování z farmaceutické jednotky s' prodlouženým uvolňováním od 0 do 0,5 hodiny, byla odpovídající fáze s okamžitým uvolňováním 7,5 mg (60 %) %) a fáze s prodlouženým uvolňováním byla 5 mg (40 %) . Parametry profilu jsou: T3 = 2,23 hod., T2 = 1,38 hod., (T2 - Tj - 0,51 (T3 - TJ a profil byl nulového řádu.
| ·· | • | ·· | ·· | |||||
| • | ·· | • | • | • | • | * | • · | |
| • | • | • | • | • | ··· | • | • | |
| • | • | • | • · | • · | • | • | ||
| ·« | ··· | 99 | ·· | ·· | ·· |
Srovnávací příklad 2
Srovnání rozpouštěcího profilu dvouvrstevné tablety s okamžitým/prodlouženým uvolňováním obsahující 12,5 mg zolpidem hemitartrátu s tabletou s okamžitým uvolňováním a tabletou s prodlouženým uvolňováním stejného složení
Granuláty byly připraveny vlhkou . granulací podle následujících složení. Granulační proces byl popsán v příkladu 1:
| Granulát 1 (s okamžitým uvolňováním) | ||
| zolpidem hemitartrát | 6,0 | o O |
| laktóza 150 mesh | 66,7 | O, 0 |
| mikrokrystalická celulóza | 20,0 | o, Ό |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 2,5 | % |
| karboxvmethylcelulóza sodná | 3,8 | o, o |
| stearát hořečnatý | 1,0 | a, 'δ |
Granulát 2 (s prodlouženým uvolňováním)
| zolpidem hemitartrát | 4,0 | % |
| laktóza 150 mesh | 55,0 | 0, o |
| mikrokrystalická celulóza | 20,0 | o, 0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza1 | 2 0,0 | Q, 0 |
| stearát hořečnatý | 1,0 | O O |
1Metolose 90SH4000, komerčně dodávaná firmou Shin-Etsu
Část každého granulátu byla' komprimována do dvouvrstevných tablet tvaru ukázaného na obrázku 7 (a) s použitím alternujícího tabletovacího lisu.
Každá tableta obsahovala 12,5 mg zolpidem hemitartrátu, první vrstva s okamžitým uvolňováním se 125
mg granulátu
6,5 mg zolpidem hemitartrátu uvolňováním se 125 mg granulátu
Rozpouštěcí profil vrstva s obsahuj ící
-hemitartrátu.
podle
0,01M
0,5 kyselina °C. Objem obsahující prodlouženým byl testován
Spojených Států.
chlorovodíková,
Přístroje II médium byla teplotě 37 + prováděno lopatkovým míchadlem (75 rpm) . bylo určováno měřením UV abšorbance při mg zolpidem s použitím
Rozpouštěcí udržovaná na ml a míchání bylo Rozpuštěné procento (kontinuální
310 nm odebírání vzorků pomocí peristaltické pumpy v uzavřeném systému). Výsledky jsou ukázányna obrázku 9. Na profil mělo výrazný účinek pH rozpouštěcího média, zvýšené pH snížilo rychlost rozpouštění.
Každá zbylá část granulátů z komparativního příkladu 2 byla komprimována do tablet o hmotnosti 125 mg, tableta s okamžitým uvolňováním (granulát 1) obsahující 7,5 mg zolpidem hemitartrátu a tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující 5 mg zolpidem hemitartrátu. In vitro rozpouštěcí profily tablet byly zjišťovány metodou z příkladu 1.
Výsledné profily jsou ukázány na obrázku 9. Překvapivě přítomnost vrstvy s okamžitým uvolňováním měla významný účinek na rozpouštění hydrofilní matrice vrstvy s prodlouženým uvolňováním ve dvouvrstevné tabletě a zatímco rozpouštěcí profil samostatných tablet byl sumou profilů samostatných tablet, fáze s prodlouženým .uvolňováním dvouvrstevné tablety byla podstatně pomalejší než v případě samostatných tablet·.
Srovnávací příklad 3
Závislost rozpouštěcího profilu ' dvouvrstevné tablety obsahující 12,5 mg zolpidem hemitartrátu bez kyseliny ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním na pH
Byly připraveny granuláty podobné granulátům z příkladu 6, s jediným rozdílem, že v případě granulátu 2 (s prodlouženým uvolňováním) byla vynechána kyselina vinná a byla nahrazena ve formulaci laktózou (48,4 %). Směsi pak byly komprimovány do dvouvrstevných tablet tvaru ukázaného na obrázku 7 (a) s použitím alternativního tabletovacího lisu, jako v příkladu 6. In vitro rozpouštěcí profily, tablet byly zjišťovány ' j.ako v příkladu 6 s použitím dvou rozpouštěcích médií: 0,01M kyseliny chlorovodíkové a pufru 0,025M fosfátu draselného, pH 6,8. Výsledky jsou ukázány na obrázku 10. Rozpouštěcí profil v 0,01M kyselině chlorovodíkové je.velmi blízký profilu formulace s kyselinou (příklad 6), ale rychlost při pH 6,8 je více ,snížena.
Příklad 7
Trojvrstevná tableta' s okamžitým/prodlouženým uvolňováním obsahující 12,5 mg zolpidem hemitartrátu
Granuláty byly připraveny metodou z příkladu 1 s následujícím složením.
Vrstva 1 (s okamžitým uvolňováním):
zolpidem hemitartrát 5,0 %
67,7 % laktóza 150 mesh
0. .-
| mikrokrystalická celulóza | 20,0 % |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 2,5% |
| karboxymethylcelulóza sodná | 3,8 % |
| stearát horečnatý | 1,0 % |
Vrstva 2 (bez účinné látky):
| laktóza (rozprachově sušená) | 60,0 % |
| mikrokrystalická celulóza | 24,0 % |
| kyselina vinná | 10,0% |
| hydroxyethylcelulóza | 5,0 % |
| stearát horečnatý | 1,0 % |
Vrstva 3 (s prodlouženým uvolňováním):
| zolpidem hemitartrát | 6,0 % |
| laktóza 150 mesh'1 | 40,0 % |
| mikrokrystalická celulóza | 19,0 % |
| kyselina vinná hydroxypropylmethylcelulóza1 | 9,0 % 25,0 % |
| stearát horečnatý | 1,0 % |
1Metolose 90SH4000, komerčně dodávaná firmou Shin-Etsu
Vrstvy. byly komprimovány tak, jak je popsáno v příkladu 6 do trojvrstevných tablet tvaru ukázaného na obrázku ·7(d), vrstva 1 obsahující 100 mg granulátu 1, s 5 mg zolpidem hemitartrátu, vrstva 2 (prostřední vrstva) obsahující 100 mg granulátu 2 a vrstva 3 obsahující 125 mg granulátu 3 a 7,5 mg zolpidem hemitartrátu.
• · · · · φ · ·· ·· ···
Příklad 8
Potažená dvouvrstevná tableta uvolňováním obsahující 10 mg a obsahující efervescentní systém s okamžitým uvolňováním s okamžitým/prodlouženým zolpidem hemitartrátu a barvivo ve vrstvě
Směsi byly připraveny podle složení ukázaných níže, prášková směs 1 pro vrstvu s okamžitým uvolňováním byla
| připravena suchým smísením prvních osmi | složek, pak byly' |
| přidány zbývající tři složky. Granulát prodlouženým uvolňováním byl připraven | 2 pro vrstvu s granulaci s vodou |
prvních pěti složek, zbývající dvě složky byly smíchány s granulátem po usušení a prosetí.
Prášková směs 1 (s okamžitým uvolňováním):
| zolpidem hemitartrát bezvodá laktóza | 3,6 % 11,3: % |
| mikrokrystalická celulóza | 24,3 % |
| povidon K30 | 5,0% |
| kyselina vinná | 23,0% |
| hydrouhličitan sodný | 25,0% |
| karboxymethylcelulóza sodná | 3,0 % |
| Indigotine W6004 | 0,8% |
| dodecylsulfát sodný | 2,0% |
| koloidní oxid křemičitý | 1,0 % |
| stearát horečnatý | 1,0% |
Granulát 2 (s prodlouženým uvolňováním): zolpidem hemitartrát 4,4 % laktóza 150 mesh 36,0 % kyselina vinná 8,4 %
Φ Φ · ·* φφ φφ • φφφ φ φ · · φφ φ φ φ φ · ··· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφφ mikrokrystalická celulóza hydroxypropylmethylcelulóza1
20,0
30,0
O.
O koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý 1Metolosé 90SH4000, komerčně dodávaná
1,0 o, o firmou Shin-Etsu
Směsi pak byly komprimovány do dvouvrstevných tablet tvaru ukázaného na obrázku 7(a) s použitím tabletovacího lisu
Manesty BL. Každá tableta obsahovala 10 mg zolpidem hemitartrátu, .první vrstva s okamžitým uvolňováním se 125 mg práškové směsi 1 obsahující 4,5 mg zolpidem hemitartrátu a vrstva s prodlouženým uvolňováním se
125 mg granulátu 2
Obalový % vzhledem ke následuj ícího složení byl aplikován hmotnosti tablety) jako 20% disperze v absolutním alkoholu s použitím obalovací turbíny (Glatt
GC300).
| kopovídon1 | 12 | % |
| ethylcelulóza | 12 | % |
| oxid titaničitý | 46 | o, 0 |
| talek | 30 | g. O |
1Kollidon VA64, komerčně dodávaný firmou BASF
Rozpouštěcí profil tablet byl zjišťován v 0,01M kyselině chlorovodíkové s použitím přístroje a metod' popsaných v příkladu.6. Výsledky jsou ukázány na obrázku 11. .
Příklad 9
Potažená trojvrstevná· tableta s okamžitým/prodlo.uženým uvolňováním' obsahující 10 mg zolpidem hemitartrátu a obsahující efervescentní dvojici a barvivo
Směsi byly připraveny podle složení ukázaných níže, prášková směs 1· pro vrstvu s okamžitým uvolňováním byla připravena suchým smísením prvních osmi složek, pak. byly přidány zbývající tři složky. Granulát 2 pro vrstvu s prodlouženým uvolňováním byl připraven granulací s vodou prvních pěti složek, zbývající dvě složky byly smíchány s granulátem po usušení a prosévání.
Prášková směs 1 (s okamžitým uvolňováním):
| zolpidem hemitartrát | 4,0% . |
| mikrokrystalická celulóza | 36,4 % |
| povidon K30 | 5,0% |
| kyselina vinná | 23,0% |
| hydrouhličitan sodný karboxymethylcelulóza sodná | 25,0 % 3,0% |
| černý oxid železa | 0,3% |
| Indigotine | 0,8% |
| dodecylsulfát sodný | 1,0% |
| koloidní oxid křemičitý steařát hořečnatý | 1,0 % 0,5 % |
Prášková směs 2 (proti abusu):
| mikrokrystalická celulóza | 40,4 % |
| povidon K30 | ,5,0 % |
| kyselina vinná | 23,0% |
| hydrouhličitan sodný | 25,0%. |
| karboxymethylcelulóza sodná | 3,0 | c, “o |
| černý oxid železa | 0,3 | g, o |
| Indigotine | 0,8 | g. 0 |
| dodecylsulfát sodný | 1,0 | g, o |
| koloidní oxid křemičitý | 1,0 | g, O |
stearát hořečnatý
0,5
g. o
Granulát 3 (s prodlouženým uvolňováním):
| zolpidem hemitartrát | '4,0% |
| laktóza 150 mesh | 36,0 % |
| kyselina vinná | 8,4 % |
| mikrokrystalická celulóza hydroxypropylmethylcelulóza1 koloidní oxid křemičitý | 20,4 % 3 0,0 % 0,2 % |
| stearát hořečnatý | 1,0 % |
1Metolose 90SH4000, komerčně dodávaná firmou Shin-Etsu
Směsi pak byly komprimovány do trojvrstevných tablet tvaru ukázaného na obrázku 7 (d) - vrstva neobsahující zolpidem, tj. s granulátem 2, je označena písmenem m, s použitím tabletovacího lisu Manesty BL. Každá tableta obsahovala 10 mg zolpidem hemitartrátu. Každá vrstva obsahovala 125 mg granulátu nebo práškové směsi a obě vrstvy s okamžitým 'uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním obsahovaly po.5 mg zolpidem hemitartrátu.
Tablety byly potaženy filmem, jak je popsáno v příkladu '8·· « ·· Φ· φφ ♦ · ·· · φ · φφφ • · φ φ φ φφφ φ φ • · φ φ φ φ φ · φ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Příklad 10
Tableta potahovaná za sucha s prodlouženým uvolňováním s dávkou 15 mg zolpidem hemitartrátu
Granuláty byly připraveny s následujícím složením' metodou popsanou v příkladu 1.
Granulát 1. (s okamžitým uvolňováním)
| zolpidem hemitartrát | 4,0 | % |
| laktóza 150 mesh | 48,7 | O, Ό |
| mikrokrystalické celulóza | 40,0 | Q. ϋ |
| hydroxypropylmethylcelulóza 606 | 2,5 | O, O |
| karboxymethylcelulóza sodná | 3,8 | o, 5 |
| stearát hořečnatý | 1,0 | o. Ό |
Granulát 2 (s prodlouženým uvolňováním)
| zolpidem hemitartrát | 7,2 % |
| laktóza 150 mesh | 38,4 % |
| mikrokrystalické celulóza | 20,0 % |
| kyselina vinná hydroxypr opy1me t hy1c e1u1ó z a1 | 8,4% 25,0 % |
| stearát hořečnatý | 1,0 % |
Metolose 90SH4000, komerčně dodávaná firmou Shin-Etsu
Granulát 2 byl komprimován s použitím alternativního tabletovacího lisu za vzniku tablet s prodlouženým uvolňováním o hmotnosti 125 mg s dávkou 9 mg zolpidem hemitartrátu. Tablety byly potahovány za sucha granulátem 1, hmotnost suchého obalu byla 150 mg a dávka zolpidem hemitartrátu v obalu byla 6 mg.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceuticky přípravek obsahující zolpidem nebo jeho sůl vyznačující se tím, že je tvořen lékovou formou z řízeným uvolňováním léčiva uzpůsobenou tak, že uvolňuje zolpidem nebo jeho sůl po předem určenou dobu, a sice podle dvoj fázového rozpouštěcího profilu in vitro·, když se měří přístrojem II pro rozpouštění podle Lékopisu USA ve vodném pufru při 37 °C, přičemž první fáze je, fáze s okamžitým uvolněním a druhá fáze je fáze prodlouženého uvolňování.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku · 1 vyznačuj ící se nejvýše 30 minut.
- 3. Farmaceutický přípravek vyznačující se uvolňování nultého řádu.
- 4. Farmaceutický přípravek vyznačující se uvolňování, kdy uvolňování
- 5. Farmaceutický přípravek vyznačující se uvolňování prvního řádu.tím, že trvání první fáze je podle nároku 1 nebo 2 tím, že druhá fáze má profil podle nároku 1 nebo 2 t í m, že druhá fáze má profil je úměrné druhé mocnině času.podle nároku 1 nebo 2 tím, že druhá fáze má profil •· 0 ·· ·· · 0 • , · · · · ·· · 0 0 • ♦ 0 · · · · · φ · • · 0 · · · · · · · ·· ··· 00 00 00 ·Φ·
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že druhá fáze má sigmoidní profil uvolňování.
- 7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že 40 % až 70 % celkového množství zolpidemu je uvolněno v průběhu fáze okamžitého uvolnění.
- 8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že doba pro uvolnění 90 % celkového množství zolpidemu je 2 až 6 hodin.
- 9. Farmaceutický přípravek obsahující zolpidem nebo jeho sůl vyznačující se tím, že obsahuje dva typy farmaceutických jednotek: jednu s okamžitým uvolněním a jednu s prodlouženým uvolňováním léčiva.
- 10.Farmaceutický přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že tvořen lékovou formou vybranou z tobolky, tablety, vícevrstevné tablety a vícenásobně potahované tablety.
- 11,. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačující se tím, že je tvořen tobolkou obsahující jednu nebo více tablet s okamžitým uvolněním léčiva .a jednu nebo více tablet s prodlouženým uvolňováním léčiva.
- 12.Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačuj ící s e tím, že je tvořen tobolkouΦΦ φ ·♦ φφ φφ φ φ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ φφφφφ φφ φφ φ φφφφ Φ Φ Φ φφ ΦΦΦ φφ φφ φφ ΦΦΦ obsahující směs pelet s okamžitým uvolněním léčiva a pelet s prodlouženým uvolňováním léčiva.
- 13.Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačující se tím, že je tvořen tabletou obsahující několik potahovaných pelet s prodlouženým uvolňováním léčiva, které obsahují léčivo uložené v matrici, která také obsahuje léčivo.
- 14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačující se tí m, že jde o vícevrstevnou tabletu tvořen tabletou obsahující:I) jednu nebo dvě vrstvy s prodlouženým uvolňováním obsahující léčivo a hydrofilní polymer (výhodně derivát celulózy),II) jednu nebo více vrstev s okamžitým uvolňováním obsahující léčivo a volitelněIII) 1 další vrstvu neobsahující léčivo, ale obsahující hydrofilní polymery.
- 15. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 9 a 10 vyznačující se tím, že.jde o vícenásobně obalovanou tabletu obsahující:I) jádro obsahující léčivo a volitelně farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu pro udržování konstantního pH, .II) vrstvu obalového polymeru poskytující pomalé uvolňování léčiva z tohoto jádra,III) obalovou vrstvu obsahující léčivo, které je uvolňované rychle nebo okamžitě při kontaktu lékové formy s tekutinou.
- 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že jednotka s okamžitým uvolňováním a jednotka s prodlouženým uvolňováním jsou podávány současně nebo odděleně.
- 17. Farmaceutický přípravek podle, kteréhokoliv z nároku 1 až16 vyznačující se. tím, že složka s prodlouženým uvolňováním obsahuje farmaceuticky 'přijatelnou organickou kyselinu vybranou ze skupiny obsahující' kyselinu vinnou, jablečnou, fumarovou, mléčnou, citrónovou, adipovou a jantarovou a jejich kyselé soli, ve formě racemátů nebo izomerů.
- 18. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že je schopen vytvářet vizuální změny, když je vložen do nápoje, obsahujícího nebo neobsahujícího alkohol.
- 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že vizuální změna spočívá v uvolnění barevného excipientú z přípravku, nebo v plavání přípravku na hladině nápoje, nebo tvoření nerozpustných částic na hladině nápoje nebo na okraji sklenice, v nápoji a/nebo na dně sklenice nebo v jejich kombinaci.
- 20.Farmaceutický přípravek podle nároku vyznačuj ící t í m, že obsahuje efervescentní systém, hydrofilní excipient a volitelně lipofilní excipient a barevný excipient a je ve formě tablety, vícevrstevné tablety nebo tobolky obsahující pelety s řízeným uvolňováním léčiva a pelety nebo granule s okamžitým uvolněním léčiva.
- 21.Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20 vyznačuj ící se tím, že zolpidem je ve formě zolpidem hemitartrátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98403037A EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011969A3 true CZ20011969A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=8235578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011969A CZ20011969A3 (cs) | 1998-12-04 | 1999-12-01 | Farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním léčiva obsahující zolpidem nebo jeho soli |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6514531B1 (cs) |
| EP (2) | EP1005863A1 (cs) |
| JP (2) | JP4574857B2 (cs) |
| KR (2) | KR20100130647A (cs) |
| CN (1) | CN1212838C (cs) |
| AR (1) | AR021535A1 (cs) |
| AT (1) | ATE290861T1 (cs) |
| AU (1) | AU771902B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915939A (cs) |
| CA (1) | CA2391983C (cs) |
| CO (1) | CO5261492A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20011969A3 (cs) |
| DE (1) | DE69924283T8 (cs) |
| DK (1) | DK1135125T3 (cs) |
| ES (1) | ES2239479T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0201915A3 (cs) |
| IL (2) | IL143146A0 (cs) |
| NO (1) | NO20012668L (cs) |
| NZ (1) | NZ511750A (cs) |
| PL (1) | PL198396B1 (cs) |
| PT (1) | PT1135125E (cs) |
| SI (1) | SI1135125T1 (cs) |
| SK (1) | SK7612001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200101588T2 (cs) |
| TW (1) | TW565448B (cs) |
| WO (1) | WO2000033835A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104169B (cs) |
Families Citing this family (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6936275B2 (en) * | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
| AU5066101A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
| AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
| AU2001284322A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem |
| BR0205721A (pt) * | 2001-07-06 | 2003-09-30 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de oximorfona de liberação controlada |
| EP1404331B1 (en) * | 2001-07-06 | 2007-10-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of oxymorphone |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| US20030165566A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-09-04 | O'toole Edel | Sedative non-benzodiazepine formulations |
| AR039163A1 (es) | 2002-03-28 | 2005-02-09 | Synthon Bv | Besilato de venlafaxina |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US20050038042A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-02-17 | Jenet Codd | Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders |
| US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| ATE359777T1 (de) * | 2002-12-17 | 2007-05-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| US20040202740A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Barrie Tan | Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use |
| US7989006B2 (en) * | 2003-04-08 | 2011-08-02 | American River Nutrition, Inc. | Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use |
| HUE034290T2 (en) | 2003-04-29 | 2018-02-28 | Orexigen Therapeutics Inc | Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss |
| EP1660496A1 (en) * | 2003-07-31 | 2006-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of zolpidem |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| KR20060092255A (ko) | 2003-09-26 | 2006-08-22 | 알자 코포레이션 | 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법 |
| WO2005030166A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Oros push-stick for controlled delivery of active agents |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
| KR20150038745A (ko) * | 2004-02-17 | 2015-04-08 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
| US20050267176A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-12-01 | Sepracor Inc. | Dopamine-agonist combination therapy for improving sleep quality |
| RU2270010C2 (ru) * | 2004-03-26 | 2006-02-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН"(ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием |
| US20080287456A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-11-20 | Imaginot Pty Ltd | Oral Therapeutic Compound Delivery System |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| LT1765292T (lt) | 2004-06-12 | 2018-01-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| WO2006002836A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Losan Pharma Gmbh | Brausezusammensetzungen von einschlafmitteln |
| WO2006010640A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility |
| GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
| KR20070069175A (ko) * | 2004-10-28 | 2007-07-02 | 코와 가부시키가이샤 | 구강 내 용해용 고형 제제 |
| US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| US20060177380A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20060281783A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-14 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| FR2887455B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2007-08-10 | Sanofi Aventis Sa | Formulation a liberation prolongee de principes actifs de medicaments |
| US20070020333A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Chin-Chih Chiang | Controlled release of hypnotic agents |
| FR2889811B1 (fr) * | 2005-08-19 | 2009-10-09 | Sanofi Aventis Sa | Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique. |
| US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
| US8148393B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-03 | Synthon Bv | Zolpidem tablets |
| PL2135603T3 (pl) * | 2005-11-22 | 2013-09-30 | Orexigen Therapeutics Inc | Kompozycje i sposoby zwiększania wrażliwości na insulinę |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| AU2006317530B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| AR056633A1 (es) * | 2005-12-07 | 2007-10-17 | Gador Sa | Composiciones farmaceuticas de agentes hipnoticos de accion corta en forma de liberacion modificada y los procedimientos para preparar dichas formulaciones |
| US8846084B2 (en) * | 2005-12-16 | 2014-09-30 | Wockhardt Ltd | Controlled release compositions containing zolpidem |
| US8309104B2 (en) * | 2006-03-02 | 2012-11-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents |
| KR20070091960A (ko) * | 2006-03-08 | 2007-09-12 | 주식회사종근당 | 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물 |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US20070231381A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Sherman Bernard C | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof |
| EP2007360B1 (en) * | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| CA2654445A1 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted imidazopyridine compounds with hypnotic effects |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| WO2008027557A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| JP5275560B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2013-08-28 | 小林化工株式会社 | 酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法 |
| GB2443928A (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-21 | Regen Therapeutics Plc | Transdermal pharmaceutical composition comprising Zolpidem |
| KR101735466B1 (ko) | 2006-11-09 | 2017-05-15 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
| AU2007319472B2 (en) * | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
| MX2009001711A (es) | 2006-11-17 | 2009-05-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion sostenida de topiramato. |
| JP5721326B2 (ja) * | 2006-12-04 | 2015-05-20 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | トピラマートの増強即時放出配合物 |
| WO2008070795A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| WO2008075372A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Lupin Limited | Controlled release dosage forms of zolpidem |
| EP1938805A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Monolithic sustained release zolpidem tablets |
| JP5467870B2 (ja) * | 2007-02-09 | 2014-04-09 | アルファファーム ピーティーワイ リミテッド | 異なる物理的形態の２種以上の有効医薬成分を含有する投薬形態 |
| US20080254121A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Iomedix Sleep International Srl | Multi-layer melatonin composition |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US8269005B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8212036B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198278B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8268832B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009085310A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Extended-release pharmaceutical compositions containing zolpidem |
| CN102014877B (zh) | 2008-01-25 | 2017-06-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 药物剂型 |
| ES2599031T3 (es) | 2008-05-09 | 2017-01-31 | Grünenthal GmbH | Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización |
| WO2009158114A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| TW201006473A (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-16 | Orient Pharma Co Ltd | Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| EP2260856A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-12-15 | URSAPHARM Arzneimittel GmbH | Immune stimulating composition comprising an extract of aronia sp. in combination with selenium and/or zinc |
| CN101884619B (zh) * | 2009-05-15 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 酒石酸唑吡坦缓释微丸及其制备方法 |
| CN101574328B (zh) * | 2009-06-18 | 2010-10-27 | 中国药科大学 | 一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸 |
| EP2451444A1 (en) * | 2009-07-07 | 2012-05-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]- 7-0x0-6, 7- dihydro- 5h- phyrrolo [3, 4-b]pyrazine |
| HUE042987T2 (hu) | 2009-07-22 | 2019-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Visszaéléssel szemben ellenálló adagolási forma oxidációra érzékeny opioidok számára |
| EP2456427B1 (en) | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| FR2949062B1 (fr) * | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
| EP3064064A1 (en) | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| KR101010325B1 (ko) * | 2009-12-17 | 2011-01-25 | 현대약품 주식회사 | 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP6196041B2 (ja) | 2010-01-11 | 2017-09-13 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法 |
| FR2962331B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2020-04-24 | Ethypharm | Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre |
| FR2962550B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2013-06-14 | Ethypharm Sa | Methode pour lutter contre la soumission chimique, utilisation d'agent colorant pour lutter contre la soumission chimique et composition pharmaceutique permettant la mise en oeuvre de la methode |
| JP2013537531A (ja) | 2010-08-04 | 2013-10-03 | トーマス・ジュリアス・ボロディ | 糞便細菌叢移植のための組成物ならびにそれを作製および使用する方法ならびにそれを送達するためのデバイス |
| CN103179954A (zh) | 2010-09-02 | 2013-06-26 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型 |
| JP5925779B2 (ja) | 2010-09-02 | 2016-05-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 無機塩を含む不正使用抵抗性剤形 |
| US9011912B2 (en) | 2010-10-07 | 2015-04-21 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs |
| PL2651415T3 (pl) | 2010-12-13 | 2021-04-19 | Rite-Prep Pty Ltd. | Formulacje dożołądkowe i dookrężnicze oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
| FR2968992B1 (fr) * | 2010-12-16 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Comprime pharmaceutique orodispersible a base de zolpidem |
| FR2968995B1 (fr) * | 2010-12-16 | 2013-03-22 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutioue pour une administration par voie orale destinee a eviter le mesusage |
| US8808740B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| EP4129312A1 (en) | 2011-03-09 | 2023-02-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for transplantation of colon microbiota |
| BR112014001091A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-14 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco |
| DK2736495T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel |
| CN102552107B (zh) * | 2012-01-12 | 2014-02-26 | 刘光权 | 含唑吡坦或其盐的双相释放制剂及其制备方法 |
| BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
| MX362357B (es) | 2012-04-18 | 2019-01-14 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis. |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| EP2848245A4 (en) * | 2012-05-11 | 2016-01-27 | Hanall Biopharma Co Ltd | ORAL PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE OF BOSENTAN |
| US9719144B2 (en) | 2012-05-25 | 2017-08-01 | Arizona Board Of Regents | Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders |
| JP6436580B2 (ja) | 2012-06-04 | 2018-12-12 | ガウラブ アグラーワル， | クローン病および関連する状態および感染症を処置するための組成物および方法 |
| MA37714A1 (fr) | 2012-06-06 | 2017-12-29 | Orexigen Therapeutics Inc | Méthodes de traitement de la surcharge pondérale et de l'obésité |
| RU2015106688A (ru) | 2012-07-27 | 2016-09-20 | Редхилл Байофарма Лтд. | Препараты и способы получения препаратов для применения при опорожнении толстой кишки |
| MX392839B (es) | 2012-11-30 | 2025-03-24 | Acura Pharmaceuticals Inc | Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo. |
| US9149533B2 (en) | 2013-02-05 | 2015-10-06 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| CA2910983C (en) | 2013-04-30 | 2021-11-02 | Thomas Julius Borody | Compositions and methods for treating microbiota-related psychotropic conditions and diseases |
| AR096439A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas |
| CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
| MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
| CN110604727A (zh) * | 2014-02-06 | 2019-12-24 | 序列药品有限公司 | 用于帮助睡眠的组合物及方法 |
| US9616029B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-04-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
| JP2018517676A (ja) | 2015-04-24 | 2018-07-05 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤 |
| US9901603B2 (en) | 2015-05-14 | 2018-02-27 | Crestovo Holdings Llc | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and device for delivering them |
| AU2016268158B2 (en) | 2015-05-22 | 2022-03-17 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms |
| WO2017026950A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Santa Farma Ilac San. A. S. | Controlled release propiverine formulations |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| US11214773B2 (en) | 2015-09-24 | 2022-01-04 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Antibacterial and protective bacteriophage formulations and methods for making and using them |
| US9849125B1 (en) | 2015-11-03 | 2017-12-26 | Banner Lifie Sciences LLC | Anti-overingestion dosage forms |
| US20170360848A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10849936B2 (en) | 2016-07-01 | 2020-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for C. difficile treatment |
| US20180036352A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Crestovo Holdings Llc | Methods for treating ulcerative colitis |
| US10092601B2 (en) | 2016-10-11 | 2018-10-09 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
| WO2018071536A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders |
| US11026978B2 (en) | 2016-10-11 | 2021-06-08 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
| EP3606541A1 (en) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Crestovo Holdings LLC | Compositions and methods for treating parkinson's disease (pd) and related disorders |
| US11040073B2 (en) | 2017-04-05 | 2021-06-22 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders |
| WO2018218159A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Crestovo Holdings Llc | Lyophilized compositions comprising fecal microbe-based therapeutic agents and methods for making and using same |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
| WO2019032573A1 (en) | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Finch Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAINTAINING AND RESTORING A HEALTHY INTESTINAL BARRIER |
| US11166990B2 (en) | 2018-07-13 | 2021-11-09 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Methods and compositions for treating ulcerative colitis |
| CA3114423A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders |
| CA3147629A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Finch Therapeutics Holdings Llc. | Methods and products for treatment of gastrointestinal disorders |
| US20220378855A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-12-01 | Persephone Biosciences, Inc. | Compositions for modulating gut microflora populations, enhancing drug potency and treating cancer, and methods for making and using same |
| CN112402389A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-02-26 | 常州欧法玛制药技术有限公司 | 一种唑吡坦双层渗透泵控释片及其制备方法 |
| CN117357493B (zh) * | 2023-11-21 | 2025-03-11 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种酒石酸唑吡坦口崩缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3048526A (en) * | 1958-08-04 | 1962-08-07 | Wander Company | Medicinal tablet |
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4397958A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-09 | The Foxboro Company | Hydrocarbon analysis |
| SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| EP0361910B1 (en) * | 1988-09-30 | 1994-06-29 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Granular pharmaceutical formulations |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| GB9401894D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
-
1998
- 1998-12-04 EP EP98403037A patent/EP1005863A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 AU AU25399/00A patent/AU771902B2/en not_active Expired
- 1999-12-01 IL IL14314699A patent/IL143146A0/xx active IP Right Review Request
- 1999-12-01 ES ES99968394T patent/ES2239479T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 EP EP99968394A patent/EP1135125B1/en not_active Revoked
- 1999-12-01 CN CNB998159298A patent/CN1212838C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PL PL348782A patent/PL198396B1/pl unknown
- 1999-12-01 TR TR2001/01588T patent/TR200101588T2/xx unknown
- 1999-12-01 US US09/857,154 patent/US6514531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PT PT99968394T patent/PT1135125E/pt unknown
- 1999-12-01 AT AT99968394T patent/ATE290861T1/de active
- 1999-12-01 KR KR1020107026697A patent/KR20100130647A/ko not_active Ceased
- 1999-12-01 JP JP2000586328A patent/JP4574857B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 DK DK99968394T patent/DK1135125T3/da active
- 1999-12-01 SI SI9930781T patent/SI1135125T1/xx unknown
- 1999-12-01 KR KR1020017006799A patent/KR101013272B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 BR BR9915939-2A patent/BR9915939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/010454 patent/WO2000033835A1/en not_active Ceased
- 1999-12-01 CA CA2391983A patent/CA2391983C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 HU HU0201915A patent/HUP0201915A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 NZ NZ511750A patent/NZ511750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CZ CZ20011969A patent/CZ20011969A3/cs unknown
- 1999-12-01 DE DE69924283T patent/DE69924283T8/de active Active
- 1999-12-01 SK SK761-2001A patent/SK7612001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 1999-12-03 AR ARP990106161A patent/AR021535A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-03 CO CO99076139A patent/CO5261492A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-03 TW TW088121131A patent/TW565448B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-14 IL IL143146A patent/IL143146A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 ZA ZA200104169A patent/ZA200104169B/en unknown
- 2001-05-30 NO NO20012668A patent/NO20012668L/no unknown
-
2009
- 2009-12-25 JP JP2009295224A patent/JP2010070572A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU771902B2 (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
| AU782162B2 (en) | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof | |
| CA2795324A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| US20060159744A1 (en) | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof | |
| JP2009543791A (ja) | 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物 | |
| MX2010011409A (es) | Forma oral solida con perfil de liberacion dual que contiene particulas multiples. | |
| HK1037319B (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
| MXPA01005516A (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
| US20140099378A1 (en) | Modified Release Formulations of Anti-Irritability Drugs | |
| US20240041893A1 (en) | An Extended-Release Pharmaceutical Formulation of Viloxazine And Process For Preparation Thereof |