KR101010325B1 - 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 텔미사르탄(telmisartan) 및 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사르탄 및 이뇨제인 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 텔미사르탄 코어에 불활성 수용성 폴리머인 폴리비닐피롤리돈이 함유된 혼합물로 1차 코팅하고 그 위에 이뇨제인 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 2차 코팅함으로써 우수한 이뇨제의 용출율을 가질 수 있고, 종래 시판제제에 비해 약제학적 조성물의 크기와 중량이 훨씬 작아, 환자의 복용이 보다 용이하므로, 의료 산업에 보다 효과적으로 이용될 수 있다.
텔미사르탄, 히드로클로로티아지드, 약제학적 조성물, 이중층

Description

텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising telmisartan and hydrochlorothiazide}
본 발명은 텔미사르탄(telmisartan) 및 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 텔미사르탄 및 이뇨제인 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
텔미사르탄은 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로 알려져 있다(유럽 공개특허공보 제502314호). 상기 텔미사르탄은 4'-[(1,4'-디메틸-2'-프로필[2,6'-바이-1H-벤즈이미다졸]-1'-일)메틸]-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산 또는 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카복실산으로, 분자 화학적으로 기술된 비펩타이드이며, 실험식은 C33H30N4O2이고, 분자량은 514.63이다.
또한 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)는 부종과 고혈압 치료용으로 경구 투여되는 티아지드 이뇨제이며, 화학명은 6-클로로-3,4-디하이드로-2H- 1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드-1,1-디옥사이드이다.
상기 텔미사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드의 배합 치료가 고혈압의 치료에 있어서 상승적인 치료 효능을 나타내는 것으로 알려져 있어, 상기 텔미사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드를 적절히 구조적으로 배합하고자 하는 연구가 많이 진행되어 왔다.
일반적으로 이종의 약물을 배합하기 위해, 제1 약물 성분에 부형제가 포함된 제2 약물 성분을 단순 첨가하여 분말화하거나, 제1 약물 성분과 부형제가 함유된 제2 약물 성분을 동시에 과립화하여 제조하는 방법이 많이 이용되어 왔다.
그러나 텔미사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드가 혼합된 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 상기 방법을 이용하는 것은 바람직하지 못하다. 왜냐하면, 이뇨제인 히드로클로로티아지드는 텔미사르탄 제형의 성분인 메글루민(N-메틸-D-글루카민)과 같은 염기성 화합물과 비혼화성이고 나아가 상기 텔미사르탄과 히드로클로로티아지드 혼합시, 약제학적 조성물이 용해 매트릭스 형태를 띄게 되어 히드로클로로티아지드의 용해되는 속도가 감소되는 문제가 있다.
상기 비혼화성 문제를 해결하기 위하여, 히드로클로로티아지드 입자를 하이드록시프로필셀룰로스 등의 수용성 중합체로 피복하여 히드로클로로티아지드와 텔미사르탄과의 접촉 면적을 줄이는 연구가 시도되었으나 저장성 문제, 피복된 히드로클로로티아지드가 용해되는 속도가 중합체의 겔-형성 특성에 의해 추가적으로 감소되는 문제점이 지적되고 있다.
상기와 같이 비혼화성 문제점을 극복하기 위한 다양한 방법이 시도되고 있으 나, 텔미사르탄 제형의 염기성 화합물과 히드로클로로티아지드의 비혼화성 문제를 해결하면서 이를 적절히 배합하고 아울러 히드로클로로티아지드의 용출 특성을 개선할 수 있는 명확한 해결책을 제시한 연구보고는 아직 없는 상태이다.
이에 본 발명자들은 텔미사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드의 비혼화성 문제를 해결하면서, 이뇨제의 용출 특성을 보다 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 최종 정제의 크기를 감소시켜 복용이 용이한 약제학적 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 텔미사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드의 비혼화성 문제를 해결하면서, 이뇨제의 용출율을 개선하고 나아가 정제의 크기를 감소시켜 보다 용이하게 복용이 가능한 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 텔미사르탄 및 염기성 물질을 포함하는 용해 정제매트릭스 형태의 코어; 상기 코어 상에 코팅되어 있고, 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 포함하는 제 1 코팅층; 및 상기 제 1 코팅층 상에 코팅되어 있고, 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 포함하는 제 2 코팅층을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 텔미사르탄 및 염기성 물질을 포함하는 용해 정제매트릭스 형태의 코어; 상기 코어 상에 코팅되어 있고, 폴리비닐피롤리돈계 고 분자를 포함하는 제 1 코팅층; 및 상기 제 1 코팅층 상에 코팅되어 있고, 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 포함하는 제 2 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 용해 정제매트릭스 형태의 코어는 속방성인 용해 정제 매트릭스 속에 분산된 텔미사르탄 및 염기성 물질이 포함된다.
상기 용해 매트릭스 형태의 코어에 함유될 수 있는 염기성 물질은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH, KOH), 염기성 아미노산(예: 아르기닌, 리신) 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 용해 정제매트릭스 형태의 코어에는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 수용성 희석제, 부형제 및/또는 보조제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 수용성 희석제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 글루코스, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨 및 자일리톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 소르비톨일 수 있다.
상기 부형제 및/또는 보조제는 예를 들면, 결합제, 캐리어, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택될 수 있다.
상기 염기성 물질을 포함하는 용해 정제매트릭스에 텔미사르탄이 포함됨으로 써, 텔미사르탄이 약제학적 조성물 내에 안정적으로 포함될 수 있으며, 속방성 방출 특성을 가질 수 있다.
상기 용해 정제매트릭스 형태의 코어는 당업계에 공지된 약제학적 제제의 코어 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 한국특허등록번호 제851770호를 참조하여 제조될 수 있으며, 상기 제조방법은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약학적 활성 성분으로 1회 투여되는 단위 제형 당 20mg 내지 80mg의 텔미사르탄 및 6.25mg 내지 25mg의 히드로클로로티아지드를 포함할 수 있으며, 단위 제형의 총 중량은 260 내지 520mg일 수 있다.
또한 상기 제 1 코팅층은 상기 코어 상에 코팅되어 있고, 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 포함한다.
상기 용해 정제매트릭스 형태의 코어는 염기성 물질을 포함하고 있으며, 상기 코어에 히드로클로로티아지드를 바로 코팅한다면 히드로클로로티아지드가 약제학적 조성물내에 안정적으로 함유될 수 없어 비혼화성 문제가 발생한다.
상기 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 상기 용해 정제매트릭스 형태의 코어를 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 포함한 제1 코팅층으로 코팅한 것이다. 상기 제1 코팅층의 폴리비닐피롤리돈계 고분자(PVP)는, 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약제학적 조성물에 함유된 히드로클로로티아지드(HCTZ) 중량 대비 10:1 내지 2:1(HCTZ : PVP)이 되도록 포함될 수 있으며 보다 더 바람직하게는 5:1 내지 2:1(HCTZ : PVP)이 되도록 포함될 수 있다. 상기 수치범위를 벗어나는 경우 히드 로클로로티아지드 및 텔미사르탄의 용출에 문제가 생길 수 있으며, 약제학적 조성물을 정제 형태로 제조하는 경우 정제의 중량이나 크기가 커질 수 있으므로 상기 수치범위로 한정함이 바람직하다.
상기 제 1 코팅층은 폴리비닐피롤리돈계 고분자와 함께, 가소제, 충진제, 기타 첨가제를 더욱 더 포함할 수 있으며, 이에 대한 세부 내용은 후술하는 제2 코팅층에 대한 기재 내용과 실질적으로 동일하다.
또한 상기 제2 코팅층은 상기 제1 코팅층 상에 코팅되어 있고, 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 포함한다.
상기 제2 코팅층의 폴리비닐피롤리돈계 고분자(PVP)는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약제학적 조성물에 함유된 히드로클로로티아지드(HCTZ) 중량 대비 2:1 내지 1:1(HCTZ: PVP)이 되도록 포함될 수 있다. 상기 수치범위를 벗어나는 경우 히드로클로로티아지드 및 텔미사르탄의 용출에 문제가 생길 수 있으며, 약제학적 조성물을 정제 형태로 제조하는 경우 정제의 중량이나 크기가 커질 수 있으므로 상기 수치범위로 한정함이 바람직하다.
상기 제2 코팅층은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 붕해제를 더 포함할 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 가소제, 탈크, 산화티탄, 이산화규소 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 더욱 더 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 무수 옥수수 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨일 수 있다. 상기 붕해제(disintegrant)는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약제학적 조성물에 함유된 히드로클로로티아지드(HCTZ) 중량 대비 1.5:1 내지 0.2:1 (HCTZ: disintegrant)이 되도록 포함될 수 있으며 보다 바람직하게는 1.13:1 내지 0.5:1이 되도록 포함할 수 있다. 상기 수치범위를 벗어나는 경우 히드로클로로티아지드 및 텔미사르탄의 용출에 문제가 생길 수 있으며, 약제학적 조성물을 정제 형태로 제조하는 경우 정제의 중량이나 크기가 커질 수 있으므로 상기 수치범위로 한정함이 바람직하다.
상기 가소제는 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에톡시화된 피마자유, 수소화된 피마자유, 라우릴 황산 나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 그릴세린 모노스테아레이트, 폴리메타아크릴레이트, 트리아세틴 트리부틸시트레이트, 트리에탄올아민, 트리에틸시트레이트, 폴리비닐부탈레이트 및 폴리비닐아세테이트프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다.
상기 계면활성제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 용해 정제매트릭스 형태의 코어에 텔미사르탄을 함유시키고, 상기 코어를 폴리비닐피롤리돈계 고분자로 1차 코팅한 다음, 히드로클로로티아지드 및 상기 폴리비닐피롤리돈계 고분자로 다시 2차 코팅함으로써, 코어 내에 함유된 염기성 물질과 히드로클로로티아지드가 분리되어 기존 비혼화성 문제를 해결함과 동시에, 최외각층에 히드로클로로티아지드를 함유함으로써, 히드로클로로티아지드 및 텔미사르탄의 용해도를 개선하여 용출율이 매우 높다.
특히 본 발명에서는 불활성 수용성 고분자로 1차 및 2차 코팅시 폴리비닐피롤리돈계 고분자를 사용하였으며, 상기 고분자는 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드에 반응성이 없는 불활성 폴리머로써, 텔미사르탄과 히드로클로로티아지드의 붕해를 가장 효과적으로 유도할 수 있는 수용성 폴리머이며, 불활성 수용성 폴리머로 사용되어 온 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose) 등에 비하여 히드로클로로티아지드의 용출율을 보다 향상시킬 수 있는 고분자이다.
상기와 같은 조성 및 조성비를 가지는 본 발명의 약제학적 조성물은 종래 시판제제(미카르디스 플러스 정, 베링거인겔하임)나 본 발명에서 제시된 조성 및 조성비와 차이가 있는 제제와 비교할 때도, 히드로클로로티아지드 및 텔미사르탄의 용출율에서 보다 우수한 효과를 나타낸다.
특히 본 발명의 약제학적 조성물은 고혈압의 치료를 위해 복합적으로 작용해야 할 유효성분인 텔미사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드의 생체 내 용출이 동시에 효과적으로 일어나, 종래 시판제제 보다 고혈압 치료에 보다 유용하게 이용될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 일실험예에서는 텔미사르탄이 함유되어 있는 코어의 표면을 불활성 수용성 폴리머인 폴리비닐피롤리돈으로 1차 코팅하고, 폴리비닐피롤 리돈과 히드로클로로티아지드로 2차 코팅한 경우(<실시예 1> 내지 <실시예 3> 참조), 상기 <실시예 1> 내지 <실시예 3>에서 붕해제 및 가소제를 더 포함시켜 추가적으로 2차 코팅한 경우(<실시예 4> 내지 <실시예 5> 참조)의 히드로클로로티아지드의 용출율을 다양한 pH에서 측정하였다.
또한 텔미사르탄이 함유되어 있는 코어의 표면을 폴리비닐피롤리돈(<비교예 2> 참조) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 1차만 코팅한 경우(<비교예 1> 참조), 상기 코어의 표면을 불활성 수용성 폴리머로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 1차 코팅하고 폴리비닐피롤리돈과 히드로클로로티아지드로 2차 코팅한 경우(<비교예 3> 참조)의 다양한 pH에서 히드로클로로티아지드의 용출율을 측정하여 본 발명의 경우와 비교하였다.
그 결과, <비교예 1> 및 <비교예 2>와 같이 단일층 정제의 경우 용출율은 80% 이하이며, <비교예 3>과 같이 1차 코팅시 불활성 수용성 폴리머로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 경우에도 용출율이 80% 이하인 것을 알 수 있다. 그러나 <실시예 1> 내지 <실시예 5>와 같이 상기 1차 코팅시 불활성 수용성 폴리머로 폴리비닐피롤리돈을 사용한 경우 대부분의 pH에서 용출율이 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이었으며, 특히 <실시예 4> 내지 <실시예 5>와 같이 상기 1차 코팅시 불활성 수용성 폴리머로 폴리비닐피롤리돈을 사용하고 2차 코팅시 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 가소제를 함께 혼합하여 사용한 경우, 가장 우수한 용출율을 나타냄을 알 수 있다(<실험예 1> 참조).
따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 상 기 히드로클로로티아지드가 pH 7 이하의 수용액에서 15분 이내에 80% 이상의 용출율을 가지고, 상기 텔미사르탄이 pH 7.5의 수용액에서 30분 이내에 80% 이상의 용출율을 가질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 상기와 같이 조성 및 조성비를 최적화함으로써 이뇨제의 용출율에서 보다 우수한 효과를 가짐과 동시에, 종래 시판제제(미카르디스 플러스 정, 베링거인겔하임)에 비하여, 텔미사르탄(80mg 또는 40mg)과 히드로클로로티아지드(12.5mg)를 동일한 양으로 함유하는 경우, 전체 약제학적 조성물의 크기와 중량이 훨씬 작아 환자의 복용이 보다 용이하므로, 의료 산업에 보다 효과적으로 이용될 수 있다(<실험예 2> 참조).
본 발명의 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 단위 제형의 총 중량이 텔미사르탄 중량 대비 6 내지 8배일 수 있으며 더 바람직하게는 6.3 내지 7.4배 일 수 있다.
나아가 본 발명의 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 정제일 수 있으며, 단위 제형이 정제 형태인 경우, 예를 들어 텔미사르탄 80mg 및 히드로클로로티아지드 12.5mg를 함유하는 정제의 경우, 정제의 평면 장축이 14mm 내지 15mm의 길이를 가지며, 단축이 7.0mm 내지 7.5mm의 길이를 갖고, 정제의 두께가 5.0mm 내지 5.5mm일 수 있으며, 이는 종래 시판제제에 비하여 정제의 크기와 중량이 훨씬 작아 환자의 복용이 보다 용이하다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 텔미사르탄 코어에 불 활성 수용성 폴리머인 폴리비닐피롤리돈을 코팅하고 그 위에 이뇨제인 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 코팅함으로써 우수한 이뇨제의 용출율을 가질 수 있고, 종래 시판제제에 비해 약제학적 조성물의 크기와 중량이 훨씬 작아 환자의 복용이 보다 용이하므로, 의료 산업에 보다 효과적으로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 참고예 1>
텔미사르탄 코어의 제조
텔미사르탄 코어는 종래 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 방법을 이용할 수 있으며, 구체적으로 텔미사르탄 및 염기성 물질을 포함하는 용해 정제매트릭스 형태의 코어를 제조하기 위하여, 무수에탄올을 스테인레스 용기에 넣고 텔미사르탄, 알카리 물질, 결합제를 서서히 넣고 교반함으로써 황갈색의 코팅용액을 수득하여 과립화하였다. 믹서기에 상기 수득한 텔미사르탄 과립물과 D-소르비톨, 스테아르산마그네슘을 넣고 혼합한 다음 로터리 타정기(예: KISAN, KP-100)를 이용하여 정제 경도를 15 내지 20 kp로 압축 성형함으로써 텔미사르탄 코어 정제를 제조하였다.
상기 압축 성형시 정제 1정 기준으로 텔미사르탄 80mg이 함유되는 텔미사르 탄 코어는 480mg이 되고, 텔미사르탄 40mg이 함유되는 텔미사르탄 코어는 240mg이 되도록 성형하였다.
< 실시예 1>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제의 제조 (Ⅰ)- 1차 코팅시 수용성 폴리머로 포비돈 ( 폴리비닐피롤리돈 , polyvinylpyrrolidone ) 사용
에탄올과 정제수를 스테인레스 용기에 넣고 교반시키면서, 포비돈 K29/32, 폴리에틸렌글리콜6000, 탈크를 서서히 가하여 완전히 용해 및 현탁될 때까지 강렬하게 교반하여 1차 코팅액을 제조하였다. 또한 에탄올과 정제수를 스테인레스 용기에 넣고 교반시키면서, HCTZ, 포비돈 K29/32, 탈크를 서서히 가하여 완전히 용해 및 현탁될 때까지 강렬하게 교반하여 2차 코팅액을 제조하였다.
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어 정제를 코팅기(예: SEJONG, SFC-30)에 넣어 급기 온도 60도, 배기 온도 35 내지 40도 조건으로 상기 코팅액을 고르게 분사하여 코팅 정제를 제조하였으며 상기 제조된 정제의 조성에 대해서는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
실시예 1의 이중층 정제 조성(Ⅰ) (단위: mg, 507mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 480
1차 코팅 포비돈 K29/32 1.25
폴리에틸렌글리콜6000 0.2
탈크 0.05
에탄올 (휘발됨) 40
정제수 (휘발됨) 5
2차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 12
탈크 1
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 300
< 실시예 2>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제의 제조 (Ⅱ) - 1차 코팅시 수용성 폴리머로 포비돈 ( 폴리비닐피롤리돈 , polyvinylpyrrolidone ) 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 2의 조성과 같이 상기 <실시예 1>과 같은 방법으로 1차 및 2차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 2의 이중층 정제 조성(Ⅱ) (단위: mg, 510mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 480
1차 코팅 포비돈 K29/32 3.75
폴리에틸렌글리콜6000 0.6
탈크 0.15
에탄올 (휘발됨) 120
정제수 (휘발됨) 15
2차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 12
탈크 1
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 300
< 실시예 3>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제의 제조 (Ⅲ) - 1차 코팅시 수용성 폴리머로 포비돈 ( 폴리비닐피롤리돈 , polyvinylpyrrolidone ) 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 3의 조성과 같이 상기 <실시예 1>과 같은 방법으로 1차 및 2차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 3의 이중층 정제 조성(Ⅲ) (단위: mg, 512.7mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 480
1차 코팅 포비돈 K29/32 6
폴리에틸렌글리콜6000 0.96
탈크 0.24
에탄올 (휘발됨) 192
정제수 (휘발됨) 24
2차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 12
탈크 1
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 300
< 실시예 4>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제의 제조 (Ⅳ) - 1차 코팅시 수용성 폴리머로 포비돈 ( 폴리비닐피롤리돈 , polyvinylpyrrolidone ) 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 4의 조성과 같이 상기 <실시예 1>과 같은 방법으로 1차 및 2차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 4의 이중층 정제 조성(Ⅳ) (단위: mg, 275.5mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 240
1차 코팅 포비돈 K29/32 2.5
폴리에틸렌글리콜6000 0.4
탈크 0.1
에탄올 (휘발됨) 85
정제수 (휘발됨) 10
2차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 6.5
크로스카멜로오스 나트륨 11.5
폴리에틸렌글리콜6000 2
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 60
< 실시예 5>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제의 제조 (Ⅴ) - 1차 코팅시 수용성 폴리머로 포비돈 ( 폴리비닐피롤리돈 , polyvinylpyrrolidone ) 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 5의 조성과 같이 상기 <실시예 1>과 같은 방법으로 1차 및 2차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 5의 이중층 정제 조성(Ⅴ) (단위: mg, 295mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 240
1차 코팅 포비돈 K29/32 2.5
폴리에틸렌글리콜6000 0.4
탈크 0.1
에탄올 (휘발됨) 85
정제수 (휘발됨) 10
2차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 12
크로스카멜로오스 나트륨 25
폴리에틸렌글리콜6000 2.5
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 60
< 비교예 1>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 단일층 정제의 제조 (I)- 단일층 코팅시 수용성 폴리머로 HPMC 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 6의 조성과 같이 1차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 단일층 정제를 제조하였다. 상기 코어에 대한 구체적인 코팅방법은 상기 <실시예 1>에 기재된 바와 같다.
비교예 1의 단일층 정제의 제조(I) (단위: mg, 510mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 480
1차 코팅 HCTZ 12.5
HPMC 2910 12.5
PEG6000 1.25
산화티탄 3.75
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 300
< 비교예 2>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 단일층 정제의 제조 (Ⅱ) - 단일층 코팅시 수용성 폴리머로 포비돈 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 7의 조성과 같이 1차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 단일층 정제를 제조하였다. 상기 코어에 대한 구체적인 코팅방법은 상기 <실시예 1>에 기재된 바와 같다.
비교예 2의 단일층 정제의 제조(Ⅱ) (단위: mg, 508.5mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 480
1차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 14.5
탈크 1.5
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 300
< 비교예 3>
텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제의 제조 - 1차 코팅시 수용성 폴리머로 HPMC 사용
상기 <참고예 1>에서 제조된 텔미사르탄 코어를 하기 표 8의 조성과 같이 1차 및 2차로 코팅하여 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제를 제조하였다. 상기 코어에 대한 구체적인 코팅방법은 상기 <실시예 1>에 기재된 바와 같다.
비교예 3의 이중층 정제 조성 (단위: mg, 510.5mg/1정)
텔미사르탄 코어 정제 480
1차 코팅 HPMC2910 1.4
폴리에틸렌글리콜6000 0.14
산화티탄 0.46
에탄올 (휘발됨) 20
정제수 (휘발됨) 20
2차 코팅 HCTZ 12.5
포비돈 K29/32 14.5
탈크 1.5
에탄올 (휘발됨) 700
정제수 (휘발됨) 300
< 실험예 1>
용출실험에 의한 평가
대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH1.2, pH4.0 및 pH6.8의 용출 시험액 900ml에서 15분간 50회전속도로 용출한 후 이뇨제인 HCTZ의 용출율을 측정하여 그 결과를 하기 표 9에 기재하였다.
또한 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH7.5의 용출 시험액 900ml에서 30분간 75회전속도로 용출한 후 텔미사르탄의 용출율을 측정하여 그 결과를 하기 표 9에 기재하였다. 하기 시판제제는 텔미사르탄이 80mg 또는 40mg 함유하고 이뇨제인 HCTZ가 12.5mg 함유한 제제이다.
용출 실험한 결과(단위:%)
　 HCTZ 텔미사르탄
pH1.2 pH4.0 pH6.8 pH7.5
시판제제
(80/12.5mg)		 82.3 85.8 91.5 98.8
시판제제
(40/12.5mg)		 88.2 89.2 91.1 97.8
비교예 1 39.8 39.8 75.3 63.6
비교예 2 71.2 71.4 68.4 93.8
비교예 3 75.3 64.3 79.5 79.8
실시예 1 90.1 85.7 94.2 99.3
실시예 2 89.4 82.3 95.1 99.0
실시예 3 94.1 89.8 93.4 98.3
실시예 4 96.1 87.3 99.2 99.7
실시예 5 99.7 89.8 95.6 98.2
- 시판제제: 미카르디스 플러스 정(제조사: 베링거인겔하임)
상기 표 9에 기재한 바와 같이, 시판제제는 용출시험액에서 15분간 이뇨제인 HCTZ의 용출율이 80% 이상이고, <비교예 1> 및 <비교예 2>와 같이 단일층 정제의 경우 용출율이 80% 이하이다. 또한 <비교예 3>과 같이 1층에 불활성 수용성 폴리머로 HPMC 2910을 사용한 경우 용출율이 80% 이하인 것을 알 수 있다.
그러나 <실시예 1> 내지 <실시예 3>과 같이 상기 1층에 불활성 수용성 폴리머로 포비돈(폴리비닐피롤리돈, polyvinylpyrrolidone)을 사용한 경우 대부분의 pH에서 HCTZ의 용출율이 90% 내외이고, 특히 <실시예 4> 내지 <실시예 5>와 같이 상기 1층에 불활성 수용성 폴리머로 포비돈(폴리비닐피롤리돈, polyvinylpyrrolidone)을 사용하고 2층에 수용성 폴리머, 붕해제(크로스카멜로오스 나트륨), 가소제(폴리에틸렌글리콜)를 함께 혼합한 경우, 보다 우수한 용출율을 나타냄을 알 수 있다.
또한 <실시예 1> 내지 <실시예 5>의 경우 <비교예 1> 내지 <비교예 3>에 비하여 텔미사르탄의 용출율에서도 매우 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있다.
상기 결과를 종합하면, 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 정제를 제조함에 있어서, 텔미사르탄 코어에 불활성 수용성 폴리머인 포비돈(폴리비닐피롤리돈, polyvinylpyrrolidone)을 코팅하고 그 위에 이뇨제 및 포비돈을 혼합하여 코팅함으로써 시판제제보다 우수한 용출율(HCTZ 및 텔미사르탄)을 가질 수 있고, 나아가 텔미사르탄 코어에 불활성 수용성 폴리머인 포비돈(폴리비닐피롤리돈, polyvinylpyrrolidone)을 코팅하고 그 위에 이뇨제와 포비돈, 붕해제, 가소제를 함께 혼합하여 코팅한 경우 가장 우수한 용출율을 가질 수 있다.
< 실험예 2>
정제 크기 및 중량의 비교
상기 <실시예 1>에서 제조된 정제와 <실험예 1>에서 사용된 시판제제의 크기를 도 1 및 도 2에 따라 측정하고 그 결과를 하기 표 10에 기재하였다.
Figure 112009078233523-pat00001
- 시판제제: 미카르디스 플러스 정(제조사: 베링거인겔하임)
상기 표 10에 기재한 바와 같이, <실시예 1>의 정제 크기가 시판제제보다 매우 작아 복용이 용이함을 알 수 있다.
또한 시판제제의 약물의 함유량에 따른 중량과 <실시예 2> 및 <실시예 4>의 중량을 비교하여 그 결과를 표 11에 기재하였다.
정제 중량 비교
시판제제 실시예 2 실시예 4 비율(실시예/시판제제)
텔미사르탄: 80mg
HCTZ: 12.5mg		 680mg 510mg 0.75
텔미사르탄: 40mg
HCTZ: 12.5mg		 440mg 275.5mg 0.625
- 시판제제: 미카르디스 플러스 정(제조사: 베링거인겔하임)
상기 표 11에 기재한 바와 같이, <실시예 2> 또는 <실시예 4>의 정제 중량이 시판제제보다 매우 적어 복용이 용이함을 알 수 있다.
　
도 1은 <실시예 1>에 따른 정제와 시판제제의 크기를 비교한 사진이다.
도 2는 <실시예 1>에 따른 정제와 시판제제의 크기를 비교한 기준을 나타낸 그림이다(A: 단축 길이(mm), B: 장축 길이 (mm), C: 두께(mm)).

Claims (9)

  1. 텔미사르탄 및 염기성 물질을 포함하는 용해 정제매트릭스 형태의 코어;
    상기 코어 상에 코팅되어 있고, 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제 1 코팅층; 및
    상기 제 1 코팅층 상에 코팅되어 있고, 히드로클로로티아지드 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제 2 코팅층을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 단위 제형 당 20mg 내지 80mg의 텔미사르탄 및 6.25mg 내지 25mg의 히드로클로로티아지드를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 히드로클로로티아지드 : 상기 제 1 코팅층의 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 10 : 1 내지 2 : 1이 되게 포함되는 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 히드로클로로티아지드 : 상기 제 2 코팅층의 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 2 : 1 내지 1 : 1로 되게 포함되는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 코팅층은 붕해제를 더 포함하는 약제학적 조성 물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 제 2 코팅층은 가소제, 탈크, 산화티탄, 이산화규소 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 히드로클로로티아지드 : 상기 붕해제의 중량비가 1.5 : 1 내지 0.2 : 1로 되게 포함되는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 히드로클로로티아지드가 pH 7 이하의 수용액에서 15분 이내에 80% 이상의 용출율을 갖고,
    상기 텔미사르탄이 pH 7.5의 수용액에서 30분 이내에 80% 이상의 용출율을 갖는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 제형의 총 중량이 텔미사르탄 중량 대비 6 내지 8배인 약제학적 조성물.
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