TW565448B - Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof - Google Patents

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TW565448B
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TW088121131A
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Gerard Alaux
Gareth Lewis
Frederic Andre
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Sanofi Synthelabo
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565448 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於包括柔皮啶（ZOLPIDEM)或其鹽之控制釋出 劑型。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) EP 173 928中揭示一種控制釋出型口服醫藥製劑，其中藥 理活性劑具有雙相釋出剖析圖，該製劑包括含有活性劑之 蕊心以及加於其上之包覆層，其中該包覆層由不溶於水及 胃腸道流體之成膜聚合物以及包括活性劑之水溶性造孔物 質組成。 EP 361 910中揭示一種顆粒，其含一吸附有藥劑之噴乾物 質以及一包含醫藥上允許之賦型劑及藥劑之層。 GB 2 245 492中揭示一種預設釋出模式（亦即在延遲預定 時間後釋出）之口服醫藥製劑，其包含以疏水性物質及界面 活性劑包覆之蕊心。 按照本發明，柔皮啶係一種適合做成控制釋出劑型之短 效安眠藥。柔皮啶係一種屬於咪唑幷吡啶類治療劑之安眠 藥。其可做成錠劑或其他固體劑型而口服投與。柔皮淀作 用迅速。確實之藥理動力學及藥理熱力學之數據顯示柔皮 淀吸收迅速且安眠作用出現迅速。其口服後之生物利用率 爲7 0 %，以及在治療劑量範圍内（對於習用劑型而言爲5製 1 〇毫克）呈現線性動力學性質，尖峰血漿濃度在〇 5至3小 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時之間達到，清除半週期短，平均爲2 · 4小時，作用期間至 多6小時。 爲了簡化，在沒有相反説明之情況下，在本説明書全文 中”柔皮啶”或”藥物”係指柔皮啶本身或其鹽類。較佳之柔 皮啶鹽爲柔皮啶半酒石酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 至目前爲止，由於柔皮啶作用之迅速性，只有立即釋出 劑型被開發出來，其可在胃腸道中迅速崩散，溶解於胃腸 道之流體中並被系統吸收，在身體中柔皮啶可發揮藥理效 果，而謗使病患者睡眠。 按照本發明之新穎劑型，可配合所需之睡眠時間及藥物 從身體中清除達足夠低濃度所需之時間，而持續一段時間 之釋出。 因此，本發明之第一目的係提供一種包括柔皮啶或其鹽 之控制釋出劑型’其被調整成按照溶離之雙相剖析圖，在 預走期間釋出柔皮淀，其中第一相爲立即釋出相，而第二 相爲延長釋出相。 ‘‘藥物總量”一詞係指包含在本發明整個劑型中之藥物重 量之總和。 第一相或立即釋出相爲在適當之試管溶離試驗中，溶離 剖析圖從0至3 0分鐘之部分。適當之溶離試驗，例如實例i 所述I方法：在按照據美國藥典之第π型溶離裝置内，於 37°C及水溶性缓衝溶液中進行測量；或者其他熟悉本技藝 者已知之變異方式。在此相被溶解藥物之比例，爲在3 〇分 鐘時被落解藥物總量之比例。在本發明劑型之較佳實施例 中，屬於第一相藥物之部份中有9〇%或以上係在2〇分鐘之 内（以在1 5分鐘之内爲更佳）被溶解。 第二相或延長釋出相，爲在適當試管溶離試驗（諸如實例 1所述者）中量測得之溶離剖析圖在3〇分鐘以後之部分。繼 而本發明提出第二相之完全溶離時間爲2至6小時（以2 25至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、丨裝 訂---- -5-
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、發明說明（3 3.5小時爲較佳）之藥物劑型。 之八延”出相)之剖析圖係藉在Tl、T2n等時間 釋出百刀比界定，其如下界定：
Tl馬藥物釋出第二相之開始，相當於30分鐘。 T3接近藥物釋出第二相之終結，相當於屬於第二相之藥 物<85%被釋出之時間。 τ2爲屬於第二相之藥物之50%被釋出之時間。舉例而士 ’如果藥物總量50%在30分鐘釋出，則有5〇%殘留二 相釋=。因此丁3爲92.5%[50%+0 85 )<50%]溶離之時間， 而丁2爲75%溶離之時間。 根據T. Hlguehw· Pharm Sci 52, 1145 (1963)提出之方程 式’弟-相代表釋出量與時間之平方根成正 有::被稱爲「基質釋出」，其中(T2-T1)娜乂)。 该罘一相更苴爲—階釋出（first-order release)，其中（τ2_ 1)=0.37 (T3_Tl)。該第二相更佳代表零階或s形剖析圖。 零階（剖析圖係指釋出速率爲常數或接近常數之情況，且 (Τ2_Τΐ) = (3·59(Τ3·Τι)。S形剖析圖係指釋出速率在第二相 加速之情況，因此（T2_Ti)> 0 59(T3_Ti)。介於此 類型間之剖析圖亦包括在本發明内。 第-相之立即釋出使得病人立即睡眠，第：相則使得藥 物之錢濃度維持或低於尖«度，但高於立即釋出劑型 於給藥後相同時間得到之濃度，以維持睡眠。 土 繼而本發明提出柔皮啶或其鹽之劑型，其之完全溶 間（被界定爲藥物，總量90〇/〇釋出之時間）在2至6小時之間， -6 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΙΓ ^ ^-------^--------. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 565448 A7 B7 發明說明（ 而以在2·25至3 · 5小時之間爲較佳。 藥物總量之+ ㈣爲較佳。 可在立即釋出相釋出，而以5〇至 TP 裝· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該試管中釋出剖析圖之—實施例被示於 總量之60%在立卽摆山』、丄 八Υ头物 I7釋出相被釋出，而第二相爲零階，藥 總量之90 %在3小眭士忐、η " ^ ^ ^ 被示於μ甘丄容解。此等剖析圖之其他實施例 :θ 、/、中樂物總量之50%在立即釋出相被溶解，以 弟:相（釋出係按照三種其他類型之剖析圖：釋出與時 、…方根成正比例（基質釋出），—階釋出及 ： 剖析圖。 y仔κ 一搜 本發月之第—目的係提供一種柔皮啶或其鹽之控制釋出 劑型’其特徵爲其包含兩種藥物之醫藥實體：一爲立即釋 出實m延長釋出實體。在立即釋出相（前3g分鐘） 落解心藥物被包含在立即釋出實體，而延長釋出相（3〇分鐘 之後）釋放之藥物被包含在延長釋出實體。 快速釋出配方中之少量藥物可被保留在配方中，其可在 開始溶離3 0分鐘之後釋出，因此被包括在延長釋出相中。 同樣地’被納人延長釋出醫藥實體中之少量藥物可在30分 鐘I内釋出，因此可成爲立即釋出相之一部分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”根據本發明，包含在立即釋出實體中且在3〇分鐘之内溶 解之藥物之比例至少爲9〇%。又包含在延長釋出實體中且 在3 〇分鐘之内釋出藥物之比例爲〇至3 5 %，而以0至2 5 %之 間爲較佳。 符合雙相剖析圖之需求且包含上文界定之兩種醫藥實體 565448 A7
齊 ij ·φ1 中，、士 、 Γ破引述者有膠囊劑、錠劑、多層錠劑、多Β 包衣旋劑。 ’ 押應了解在本發明中立即釋出實體爲單一的藥劑立即釋出 單元（例ia 乂即冑出錠劑或丸劑），《被調配入一膠囊 錠J之數個此等單元；或爲錠劑中之立即釋出基質 可被納入多層_中之立即釋出|，或爲在多層包衣^ 或丸粒中<立即釋出包衣層。 應了解本發明中之延長釋出實體爲醫藥延長釋出單元（例 如延長釋出錠劑或丸劑），或被配製入一膠囊或一錠劑之數 個此等單元；或爲被納入多層錠劑中之延長釋出層；或爲 在多層包衣錠劑中之延長釋出蕊心或延長釋出包衣層，或 爲在崩解錠劑中之延長釋出丸粒。 互即釋出實體與延長釋出實體被分開但同時投與之劑型 也包含在本發明之中。 圖示之説明 圖1顯示試管中二相釋出剖析圖之例子，其中立即釋出相 爲柔皮哫總量之6 0 %，而第二相爲零階，柔皮啶總量之 9 0 %在3小時之内溶解。 圖2顯示試管中二相釋出剖析圖之例子，其中5 〇 0/〇在第一 相溶解，而第二相釋出爲：與時間之平方根成正比例（ 連續線），（ii)—階釋出（點虚線）及（iii)s形釋出（段虛線）。 圖3顯示如實例1所述，實例1錠劑在0 01 Μ鹽酸及pH 6.8 之嶙酸鹽緩衝溶液中之試管内溶離剖析圖。
圖4顯示如比較例1所述，比較例1錠劑在〇〇1 μ鹽酸及pH -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 了裝 T- ϋ I ϋ «ϋ J ^ · I 1 n I ϋ I · 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448 A7 B7 五、發明說明（6 6.8之磷鉍鹽緩衝溶液中之試管内溶離剖析圖。 圖5顯示實例2之立即釋出錠配方以及實例3之 錠與延長釋出錠之組合，在單一劑量下，藥 果之比較。 7竹九、、口 圖6顯示如實例4之立即釋出與延長釋出類球體漏 0.01 Μ鹽酸中之溶離剖析圖。 n tv# 圖7顯示雙層與多層鍵劑。⑷由_個立即釋 延長釋出層所組成之雙層錠劑。（b)由二個外部之立即釋出 層及-個内部之延長釋出層所组成之三層錠劑。㈦由一個 外部立即釋出層、一個内部延長釋出I，及不含活性物質 只是調整釋出剖析圖之外層所組成之三層錠劑。⑷由一個 外部立即釋出層、一個外部延長釋出I，及不含活性物質 只是調整釋出剖析圖之内層所組成之三層錠劑。 、 圖8顯示實例6之雙層錠劑在〇 〇1M鹽酸以&pH6 $ 之磷酸鹽緩衝溶液中之溶離剖析圖。 ’ 圖9顯7F雙層錠劑以及比較例2之立即釋出錠與延長釋出 錠之組合在0.01M鹽酸中之溶離剖析圖。 圖1〇顯示比較例3之雙層錠劑在〇〇1 M鹽酸及pH 68之磷 酸鹽緩衝溶液中之溶離剖析圖。 圖11顯7F實例8之雙層錠劑在〇 01 ]^鹽酸中之溶離剖析圖。 根據本發明之劑型典型地含有4至16毫克柔皮啶（以柔皮 啶鹼計算），而以6至12毫克柔皮啶（以柔皮啶鹼計算）爲較 佳。该柔皮哫可以鹼形式或醫藥上允許之鹽使用。根據本 發明’在此等劑型中，與其包含柔皮啶鹼，不如包含柔皮 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T*-裝-------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448 、發明說明（7 ) 哫鹽，而以包含柔皮淀半酒石酸鹽爲特佳。 /較佳具體例中，劑型 :PH値影響。達到此種溶離之較佳方式，：= 力皮：！例，係根據熟悉本技藝者已知之方法，於劑型4 許疋有機酸可選自例如順了缔二酸、酒 =^ 丁 ：二酸、乳酸、檸權酸 '己二酸或丁二酸及=之: 1T反及Γ予在之消旋物或異構物。根據本發明，以酒 佳。了 、擰檬酸、丁二酸及其之酸加成鹽爲特 以下敘述各種配方，以説明本 並不以此爲限。 林m而本發明之料 ⑴-種包含一個或以上立即釋出錠劑及—個或以上延長 釋出錠劑之膠囊： 曰：即：出錠劑可藉由將此藥物或其鹽與稀釋劑，例如微 i纖維素、甘露醇、山梨醇及乳糖之混合物，—起直接壓 製而製備。也可加入其他功能性賦形劑，例如崩散劑及潤 滑劑。此寺功能性賦形劑及稀釋劑之選擇爲熟悉本技藝者 所熟知。另-方面，錠劑可藉由將此藥物或其鹽與適合之 稀釋劑、崩散劑、及黏合聚合物之混合物，用水製粒；將 顆粒杈正並乾燥；添加潤滑劑；再在製錠機器上恩製而製 =。所使用之方法爲通常在藥學文獻上所記載者，舉例而 1·可參考 B_ B. Sheth，F. J. Bandeiin 及尺 JF Shangraw所著 "Compressed Tablets, in Pharmaceutical Dosage Forms: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T‘-裝-------訂--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10 565448 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8)Tablets，Vol. 1”，H· A· Lieberman 及L. Lachman 編輯，Dekker N. Y.出版（1980)。 延長釋出錠劑可藉使用擴散限制性聚合物包衣包覆立即 釋出錠劑而製備。適合之聚合物可選自乙基纖維素、甲基 丙烯酸甲酯（如羅門哈斯公司出品之Eudragit®R S、Eudragit® RL、Eudragit®NE等）、包覆方法可包括在盤式塗伟機或流 動床塗佈裝置中將聚合體溶液噴灑在錠劑上。溶劑可為有 機性或水溶性，取決於所使用聚合物之性質。包覆方法被 記載在下列文獻中：j· M· Bakan，，，微膠囊化，，，見L Lachman，Η· Lieberlmman and J. L. Kanig 編輯之”工業藥物之 理論與實務”，Lea & Febingei:，Philadephia，USA，1986 ; J. μ McGunty，”藥物劑型之水性聚合物包衣”，DekkerNY，i989 。另一方面，延長釋出錠劑可藉將形成基質之賦形劑加入 配方中以及刪除崩散劑而製備。此種形成基質之賦形劑可 為親水性聚合物，包括羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素 及羥乙基纖維素，其在與水性流體接觸時會膨脹，藉著藥 物必須擴散通過膨脹聚合體之網狀結構而控制藥物之釋出 ,其以相當於延長釋出錠劑之1 〇至3 〇重量％之濃度加入。 此外，形成基質之賦形劑可為油脂性物質，例如氫化蓖 麻油或加奴巴蠟，其以相當於延長釋出錠劑之10至40重2 %之濃度加入。因為柔皮啶為鹼性藥物，延長釋出錠劑可 用選自上列者之醫藥允許有機酸調配，以在小腸之中性p Η 條件下溶離之期間維持丸粒内部之顯微環境ρ Η值。 (2)包含延長釋出丸粒與立即釋出丸粒之混合物之膠囊： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝----- 訂---- f -11 - 565448 Α7 Β7 五、發明說明（9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上即釋出丸劑可藉由將懸浮於水或有機溶劑如乙醇之藥 物，用备丙基甲基纖維素或乙缔基咐洛淀_或其他適合之 聚合物做為黏合劑，製成類球形顆粒而製備。通常使用流 動床包覆裝置。細粒子可在高速混合製粒機或迴轉式流動 床團粒機中，團聚成為球形顆粒或丸粒，例如K w Olson & A.M. Mehta, Int. J. Pharm.Tech.& Prod· Mfr.6，18-24，1985 所 述者丸粒也可藉由將潮濕塊體或溶化物擠製繼而將其球 I化而製備’舉例而言，如c Vervaet，L Baen & j p Remonlnt· J. Pham· 1 16 (1995) 131_146 所述者。所使用之賦 形劑通常為具有塑化性質者，例如微晶纖維素，以及甘露 醇。通常加入少量之聚合物黏合劑。也可加入界面活性劑 例如十二燒硫酸鈉以使得擠壓成形較為容易。 延長釋出丸粒可藉由在錠劑一節中所述之相同方法，將 立即釋出丸粒包覆而製備。包覆可在例如盤式塗佈機或流 動床塗佈乾燥機中進行。包衣之用量及組成可從錠劑所用 者加以凋整，鑒於丸粒具有較大表面積以供擴散，宜使包 衣之滲透性降低。 由於柔皮啶為鹼性藥物，延長釋出錠劑可包含醫藥允許 4有機酸，以在小腸之中性pH條件下溶離之期間維持丸粒 内部之顯微環境p Η值。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一方面，由於柔皮啶為鹼性藥物，延長釋出丸粒可包 覆一層ρ Η感應膜，含有可在中性ρ Η中溶解而在酸性ρ η中 不滲透I聚合物，例如Eudragit® s，其藉著使藥物在ρΗ 5 及以上之滲透性增加，而彌補藥物在高1)]^值時降低之溶解 度。另一選擇為持續釋出丸粒及立即釋出粉末之組合。 -12 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448 A7 --—___B7______ 五、發明說明（10 ) (3 )包含泎夕延長釋出加包衣丸粒之錠劑，該丸粒包含埋 藏在基質（本身也含有藥物）中之藥物： 1褒錠劑可由延長釋出加包衣丸粒與立即釋出未加包衣丸 粒之混合物（包含藥物）埋藏在不含藥物之基質中而組成。 另外，延長釋出加包衣丸粒可用包含藥物及賦形劑之層（ 其中该賦形劑可促使藥物從該層立即釋出）進一步包覆，然 後埋藏在不含藥物之基質中。 包圍丸粒之基質最好被配製成當壓製成錠劑時不會干擾 到環繞丸粒之膜之芫整性。當接觸流體時，錠劑崩散，迅 速從基質中、或從立即釋出丸粒中、或從立即釋出丸粒包 衣層中釋出藥物，繼而從延長釋出丸粒中緩慢釋出藥物。 該丸錠劑可用醫藥上允許之有機酸配製，以在小腸之中性 p Η條件下么離之期間，維持丸劑之顯微環境ρ η値。 (4)多層錠劑，包含： (1) 一或二層包含藥物及親水性聚合物（以纖維素衍生 物爲較佳）之延長釋出層， (ii) 一或多層包含藥物之立即釋出層，及可能之 (iii) 另一不包含藥物，但包含親水性聚合物（例如羥丙 基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素）或可溶 性稀釋劑（例如乳糖、山梨醇、甘露醇），或親水 性聚合物與可溶性賦形劑之層，此層可調整藥物 從延長釋出層之釋出。 如熟悉本技藝者所熟知，各層可含有其他賦形劑，以對 壓製、潤滑、黏合產生較適當之性質。此等雙層及多層錠 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X-裝-------訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448 A7 五、發明說明（11 ) 劑之例子如圖7 a - d所示，其中立即釋出層以i標示，延長釋 出層以p標示，調整藥物釋出剖析圖之層以m標示。 (5)多層包覆錠劑，其包含： (i) 一個含有藥物之蕊心，且由於柔皮淀爲驗性藥物 ，其可配合醫藥上允許之有機酸以維持ρίΙ値之 恒定， (1〇聚合物包衣層以使得藥物從蕊心缓慢釋出， (iii) 一個包含藥物之包衣層，當其與流體接觸時，該 藥物可迅速或立即釋出。 錠劑之各部分，尤其是内部之蕊心，如熟悉本技藝者所 熟知，含有其他賦形劑，以對壓製、潤滑、黏合產生較適 δ之性質。製造多層或多層包衣錠劑之方法被記載於w c Gunsel，’’加包衣與多層壓製錠劑，，，藥物劑型：錠劑第1卷， 紐約迭克城之Η·Α· Lieberman及L· Lachman出版（1980年）〇 包含在本發明範疇内之其他特殊實施例，尚有防止濫用 之醫藥組合物。事實上，如眾所周知，一些合法口服藥物 ，尤其是安眠藥有濫用之趨勢。一種從醫藥處方上實質上 減少甚至消除藥物溢用趨勢之方法（亦爲本發明之目的）， 爲提供包含柔皮淀且同時具有下列特性之之口服醫藥組合 物·· -在正常投與之後，按照上述雙相試管中溶離剖析圖，釋 出活性主成份，及 -如果其被摻入飲料，則無論是否含有酒精，均產生目視 之改變，或飲料之外觀變化。此種目視改變或外觀變化， -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） T·· ^ —丨丨丨丨丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565448 A7
五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的爲防止他或她在未事先讓知曉之下將活性主成份 體内。 根據本發明，此等目視改變包括所有能指示該組成物在 飲料T存在之方法。下列爲能引起目視改變之方法：包括 含有著色賦形劑，使組合物在飲料表面漂浮，在飲料表面 、、玻璃杯邊，緣、飲料中及/或玻璃杯底部％成不溶性之小顆 粒，或將以上方法合併等。此等飲料舉例而言可包括··咖 啡、茶ms、烈酒、蒸餾酒、熱或冷巧克力芳香 飲料所有氣體酒精性或無酒精飲料、所有難尾酒或果汁 、牛奶、奶油混合物等。 本组合物之漂浮可藉由發泡之方法而達到，該發泡可使 用發泡劑產生，如以下所述^除了此等發泡性質之外，本 組合物可在與飲料接觸時呈現黏度升高性質。因此，當氣 泡形成時，其被，，捕捉住”，而使得組合物膨脹。降低^度 有助於將本醫藥組合物保持在飲料表面。此㈣度可藉由 使用-或多種膠化物質而得到。親水性賦形劑特別適合做 爲下文所述之凝膠生成物質。 小粒子可藉由親油性與親水性賦形劑締合而得到，對於 上述之漂浮亦有用。適合之親油性賦形劑如下文所述。 根據本發明特殊實施例之組合物可釋出小粒子，即使該 組合物不漂浮或不立即釋出亦復如此。 该發泡劑可爲二氧化碳產生系統。其可包含適合之二氧 化碳產生劑及醫藥上允許之酸。 孩二氧化碳產生劑通常爲鹼金屬或鹼土金屬或胺基酸之 -15- 本紙張尺度剌+ @國家標準（CNS>k4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T裝 訂---- # 565448 A7 B7 五、發明說明（ 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳酸鹽或碳酸氫鹽。碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鉀、L-離胺酸之碳酸鹽、精胺酸之碳酸鹽、倍半碳酸鈉亦 可做為二氧化碳產生劑。酸類可為酸酐、單元羧酸、多元 羧酸或多元羧酸之部份鹽。更特定而言，可選擇擰檬酸、 酒石酸、抗壞血酸、反丁缔二酸、煙鹼酸、乙醯水揚酸、 順丁烯二酸、己二酸、丁二酸、蘋果酸、丙二酸或戊二酸 酐、檸檬酸酐、檸檬酸單鈉鹽及丁二酸酐。 一氧化被發生劑也可由上述二氧化碳發生劑之混合物所 組成。 在此一氧化灰產生系統中，酸性化合物之含量通常係選 擇能使該酸性⑯合物纟莫耳數與該二氧化碳發生劑之莫耳 數之比率介於1與2之間者。 凝膠生成物質可由-或多種親水性賦形劑所組成，以激 發組合物之膨脹，及捕捉釋出之氣體。為了形成不溶性小 粒子’乃將—或多種親油性賦形劑加人此親水性賦形劑中。 發泡i万法及小粒子〈形成可以產生漂浮並黏著於玻璃 杯之黏性團塊。此方法可維持〇.5至25分鐘，視飲料類型 而定。 在親油性賦形劑中，可被引述者如下： 甘油之硬脂酸酯、棕櫚醯硬脂酸酯及二十二烷酸酯； 氫化植物油及其衍生物； 植物及動物蠟及其衍生物； 氫化惹麻子油及其衍生物，及十六燒酸g旨類及醇類。 在親水性賦形劑中，可被引述者如下· 纖維素衍生物、輕乙基纖％去、〜 # 工丞截本素羥丙基纖維素（分子量從 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) — — — — — — — f 16- 565448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7___ 五、發明說明（14 ) 5 0至1250 kDa)、#垔丙基甲基纖維素（分子量從1〇至ι5 〇〇 kDa)、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉鹽；蔬菜膠及其衍 生物；海藻酸衍生物；聚伸乙二醇及其衍生物；澱粉及其 衍生物；矽膠；聚甲基丙晞酸酯類及丙烯酸與甲基丙烯酸 酉旨共聚物等。此等凝膠生成物質組成物之一可選擇在酒精 中較不溶解者。 加入著色賦形劑較佳，以產生較高之目視改變而防止濫 用。其可將液體或小粒子著色，或將其分別著色。在著 色賦形劑中，可被引述者如下：靛藍、胭脂蟲紅胭脂蟲酸 、黃橙色S、謗惑紅AC、氧化鐵、南瓜敏素、維生素b2、 酒石黃、4琳黃、偶氮玉紅、紅色2號、胭脂蟲紅、原藻紅 、紅色2G、專利藍V、閃藍FCF、葉綠素、葉綠素之銅複 合物、綠色s、焦糖、閃黑BN、藥用碳、植物碳、褐色FK 及Η T、類胡蘿蔔素、胭脂樹紅萃取物、紅椒萃取物、蕃茄 色素買色素、角更素、甜菜根紅、花青素挨、碳酸躬、 二氧化鈦、鋁、銀、金或立索玉紅]8^：或任何其他適合口服 之著色賦形劑。 此種防止濫用之目視方法可包含一不含活性物質之分離 醫藥實體，連同含有藥劑之立即釋出及持續釋出實體，或 者可將不活性物質包含在該兩種實體之一中。再者，第二 種万法爲將其全部或某些加入分開之實體中，再同時將某 些加入立即釋出或持續釋出實體中。 上述防止、/監用所採取之方法取決於調配物之類型。在上 述錠劑調配物（包括將錠劑裝在膠囊中）之情況，賦予防止 -17- 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 襞 565448 五、發明說明（15 k用之物質（著色物質、 之立即釋出實於中。另一發/包偶合物等)可被包括在調配物 劑被含在膠囊中之情況，=將在多：鍵劑及：即釋出疑 止濫用物質之分離層之:乂不。活性物貝而只含有 釋出錠劑，或膠囊内錠劑；：：：入。孩層可被加至持續 釋出性質之包衣包覆。在膠囊含有控制 釋出丸粒與互即釋出力夢 利 降了路冷彼入4 、丸粒或顆粒之情況，防止濫用物質， 開添加1 σ (外’皆可被加至立即釋出實體中或被分 限^實《進_步闡述本發明’但其對本發明並未加以釋μ劑’包含1G毫克柔纽半酒石酸鹽。 和下列原料之前四項瓦人+ 月J四負混合在一起，用水製粒，乾燥並校 ^繼而制粒與硬脂酸魏合，錢㊉迴轉絲鍵機壓 製成母錠質量爲120毫克。 柔皮淀半酒石酸鹽 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乳糖 檸檬酸 羥丙基甲基纖維素6〇6】 硬脂酸鎂 商品名爲 Pharmacoat 606 8.3% 86.6% 2.5% 2.1% 0.5%由新越公司出售 將錠劑在Accelacota盤式加包衣機中，用足量之下列混合 物包覆，以得到所期望之溶離剖析圖。 -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼—*-裝-------訂--------· 565448 A7 B7
D Z< 1 % 0.4% 2.0% 47.8% 47.8% 五、發明說明（16 乙基纖維素1 酞酸二乙酯 羥丙基甲基纖維素606 異丙醇 二氣甲烷 1商品名爲Ethocel，由陶氏化學公司出隹 此等錠劑之試管中溶離剖析圖係使用美國藥典之裝置π 建乂。採用兩種落離介質：900毫升之鹽酸〇〇1 μ及900毫升 之pH 6.8磷酸鉀〇.〇5 Μ緩衝溶液，溫度維持在3 7 土 〇 5 t。 藉由打槳法（50 rpm)攪拌。溶解百分比係藉由量測27〇毫微 米之紫外光吸收度（藉在密閉系統中由蠕動泵浦連續取樣） 而測定。結果如圖3所示。 生車又合"•包含10¾克柔皮淀半酒石酸鹽之不含酸延長釋 出鍵劑。 根據與實例1同樣之方法製造鍵劑，其具有下列組成： 柔皮淀半酒石酸鹽 8.3% 乳糖 89.1% 羥丙甲基纖維素6061 2 . 1 〇/〇 硬脂酸鎂 〇 5 % 將其用包含50%羥丙基甲基纖維素及5〇%乙基纖維素之 聚合體混合物包覆。此等錠劑之試管中溶離剖析圖係萨 實例1之方法而建立。 9 結果如圖4所示。其顯示含酸之延長釋出鍵劑之溶 圖與pH値無關。 ％ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I---- 丨 裝----------訂·------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448 A7 8.3% 75.8% 10.0% 2.1% 3.2% 0.6% 五、發明說明（17 复包含10毫克柔皮啶半酒石酸鹽之立即釋出錠劑。 根據實例！同樣之方法，製造含有10毫克劑量之柔皮啶 半酒石酸鹽，且每錠質量120毫克之錠劑，其具有下列組成： 柔皮啶半酒石酸鹽 乳糖 微晶纖維素 羥丙基甲基纖維素6061 羧甲基纖維素鈉鹽2 硬脂酸鎂 1商品名爲Avicel，由FMC公司出售 2 、 商品名爲Primojel，由阿維貝公司出售 根據實例1中所述之方法，在0·01 M鹽酸介質中測試此等 錠之;春解性。包含在此立即釋出錠劑中之9 〇 %柔皮淀本 量在30分鐘之内被釋出。 口 在一藥理動力研究中，將所得到之立即釋出錠劑给6位健 康疋自願者口服。在單劑量研究中，兩種錠劑被分別給各 個自願者口服。在30分鐘、i、2、3、4、6、8、及ι:小 時採取血液樣本做柔皮啶分析。結果（中間値柔皮啶血漿濃 度）被圖示在圖5中（實心方塊）。 豈由實例2之含10毫克柔皮啶半酒石酸鹽之立即釋出 錠劑及實例1之含10毫克柔皮啶半酒石酸鹽之延長釋出錠 劑所組成之藥物形式，其被含在一明膠膠囊中。 進行共同投與延長釋出錠劑與立即釋出錠劑之藥理動力 學研究。將如上所述各包含1〇毫克柔皮啶之立即釋出錠劑 ---------裝---------tr·------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 565448 五、發明說明（ 及延長釋出錠劑，认盔奋点丨，；〜 -與只例2中所述之研究中相同之6位自 願者口服。結果（中間值柔皮m農度）被圖示於圖5中（ 空心万塊）。此結果顯示，如同立即釋出者錠，柔皮咬濃度 快速增^，在30分鐘達到尖辛，但是血聚濃度在投藥3_6 小時後高於立即釋出配方相同劑量（2〇毫克）所得到者。柔 皮疋之全部量最夕於8小時釋完。溶離剖析圖相當於實例丄 及2溶解析圖i加總。因此立即及延長釋出藥物實體各含有 10毫克之柔皮啶半酒石酸鹽（5〇%)，而在立即釋出相為 12.2毫克（6 1%)，在延長釋出相為7 8毫克（39%)。完全溶 離時間（9 0 /〇釋出）為2小時。剖析圖參數為：τ 3 = 2丨2小時 ’ Τ2-1·19小時 ’= ，此剖析圖接近於 零階。 ΐΐίΐ:包含立即釋出丸粒及加包衣延長釋出丸粒之混合物 之膠囊。 製備100公克柔皮啶半酒石酸鹽及100公克聚乙烯基吡咯 嗅酮（由BASF出售，商品名為piasd〇neK29/3 2)懸浮於670 公克乙醇之懸浮液。在流動床乾燥機中，將75〇公克之此懸 浮液喷在1060公克之1 6 - 1 8篩目之微顆粒上。根據實例1中 之方法，測試柔皮啶在0.01 Μ鹽酸中之溶離性。1 . 80%在2 分鐘内溶解，而100%在3 0分鐘内溶解。 製備25公克之甲基丙烯酸酯共聚物- Eudragit® RL100、 143公克之甲基丙烯酸酯共聚物-Eudragit® RS100(此兩種均 由羅門哈斯公司出售）、及18.7公克做為可塑劑之擰檬酸乙 酯（由羅門哈斯公司出售，商品名稱為Eudrafex®)溶於1180 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ.·裝 l· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（19 ) 克之60 40 m/m異丙醇/丙酮混合物中之溶液。在流動床 乾燥機中’藉由噴霧方式將包含柔皮啶之丸粒用此聚合體 混合物包覆，最終包衣之量爲未加包衣丸粒質量之2〇質量 /〇將此等丸粒在3 5 C熟成2 4小時之後，將先前所述之加 包衣丸粒與未加包衣丸粒之丨：丨（根據柔皮啶含量計算）混 合物裝填入明膠膠囊中，並使得每膠囊柔皮啶半酒石酸鹽 之總含量爲15毫克（若以柔皮啶計則爲12毫克）。膠囊之溶 離係根據實例1之方法測試，所得到剖析圖如圖6所示。 因此立即及延長釋出藥物實體各含有75毫克之柔皮啶半 酒石酸鹽（5 0〇/〇)。由於從延長釋出實體釋出之前有約i小時 之延遲時間，所以立即釋出相（6〇%)及延長釋出階段 (/〇%)準確地與各個實體對應。完全溶解時間（9〇%釋出） 爲3.17小時。剖析圖參數爲：73 = 317小時，1^==168小時 ，，該剖析圖爲類似s形。 包含5毫克柔皮啶半酒石酸鹽之加包衣延長釋出丸 粒分散於包含7· 5毫克柔皮啶半酒石酸鹽之快速崩散基 所得之錠劑。 用實例4所述之方法製備延長釋出加包衣丸粒。繼而將此 丸粒用同樣方法，以噴霧方式包覆一層2〇質量％之微晶纖 維素。繼而以濕式製粒法製備具下列組成之顆粒·· 叩、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I „-------訂·丨 I I ---· 柔皮啶半酒石酸鹽 8.4% 乳糖 20.0% 微晶纖維素1 62.9% 義丙基甲基纖維素606 3.0% -22- 565448 A7 一 B7 -------—^_S、發明說明（20 ) 交聯乙烯基吡咯啶酮2 5.0% 硬脂酸鎂 〇 · 7 % kvicel，由FMC公司出售 2Kollidon CL，由 BASF公司出售 將此與加包衣丸粒混合，其比例爲3份顆粒對2份加包衣 丸粒（按照柔皮啶含量計算），並將此混合物壓製成柔皮淀 半酒石酸鹽含量爲12.5毫克（相當於1〇毫克之柔皮啶鹼）之 疑劑。 Ai叫6 :包含12.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽之雙層立即/延 長釋出鍵劑。 藉由濕式製粒法製備具下列組成之顆粒，製粒方法如實 例1所述： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 顆粒1 (立即釋出） 柔皮啶半酒石酸鹽 4.4% 乳糖（過15〇號篩） 68.3% 微晶纖維素 20.0% 羥丙基甲基纖維素606 2·5% 叛甲基纖維素鋼鹽 3.8% 硬脂酸鎂 10% 顆粒2 (延長釋出） 柔皮啶半酒石酸鹽 5.6% 乳糖（過150號篩） 40.0% 微晶纖維素 20.0% -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝-------tr'-------· 565448 A7 B7 五、發明說明（） 、酒㈣ 8.40/0 羥丙基甲基纖維素1 25 ^ 石更月旨㈣ !.0〇/〇
Wetolose 90SH4000，由新越公司出售。 繼而使用交替壓機將此混合物壓製成形式如圖7(a)所示 之雙層錠劑。每一錠劑含有12.5亳克之柔皮啶半酒石酸鹽 ，首先立即釋出層爲125毫克之顆粒i，含有5 5毫克之柔皮 啶半酒石酸鹽，而延長釋出層爲125毫克之顆粒2，含有7毫 克之柔皮啶半酒石酸鹽。此錠劑之試管中溶離剖析圖係使 用美國藥典之裝置II而建互。三種溶離介質被採用：鹽酸 0·01 M、pH 6.8之磷酸鉀0·025 M緩衝溶液、&pH 7 5之磷酸 鉀0.015 Μ緩衝溶液。溶離介質之體積爲5〇〇毫升，溫度保 持37±0.5 C。藉由打槳法攪拌（75 rpm)。將網架放置在各 槽底部以防止錠劑黏附在玻璃表面上。溶解百分比係藉由 量測310 nm之紫外光吸收度（在密閉系統中藉由蠕動泵浦連 績取樣）而測疋。結果被示於圖8中。此溶離剖析圖在pjj ] 與6· 8之間幾乎不受pH之影響。柔皮啶在pH7 5下繼續釋出 ，雖然速率明顯降低。 立即釋出藥物實體含有5.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽 (4 4%) ’而延長釋出實體含有75毫克之柔皮啶半酒石酸鹽 (5 6%)。完全溶解時間（9〇%釋出）爲2· 14小時。由於從延 長釋出實體釋出之前有約〇至〇 · 5小時之延遲時間，所以對 應之立即釋出相爲7.5毫克（60%) ’而延長釋出相爲5毫克 (40%)，準確地與各個實體對應。剖析圖參數爲：τ3 = 2 23 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565448
、發明說明（22 =時，τ2 = ι·38 小時，（Τ2-Τι) = 0·51(ΊνΤι)，且此剖析圖 馬零階。 包含12.5毫克柔皮啶半酒石酸鹽之雙層立即/延 長釋出錠劑與具有相同組成之立即釋出及延長釋出錠劑溶 離刮析圖之比較。 藉由濕式製粒法製備具下列組成之顆粒。製粒方法如實 例1所述： 顆粒1 (立即釋出） 柔皮咬半酒石酸鹽 乳糖（過150號篩） 微晶纖維素 羥丙基甲基纖維素606 羧曱基纖維素鈉鹽 硬脂酸鎂 6.0% 66.7% 20.0% 2.5% 3.8% 1.0% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一 L * ^--I I I I I 訂· I — I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 顆粒2 (延長釋出） 柔皮淀半酒石酸鹽 4.0% 乳糖（過150號篩） 55.0% 微晶纖維素 20.0% 羥丙基曱基纖維素1 20.0% 硬脂酸鎂 1.0% 1Metolose 90SH4000，由新越公司出售。 使用父替製錠機將各種顆粒之一部份壓製成形式如圖 7(a)所示之雙層錠劑。每一錠劑含有12.5毫克之柔皮啶半 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565448
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 ) 酒石酸鹽，第一層之立即釋出層爲125毫克之顆粒i，含有 6.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽，而延長釋出層爲125毫克之 顆粒2，含有6毫克之柔皮唆半酒石酸鹽。溶離剖析圖係使 用美國藥典之裝置2測試。溶離介質爲鹽酸〇 〇1 M，溫度保 持在37±〇.rC。體積爲5⑼毫升，且其藉由打藥法授掉（75 rpm)。洛解百分比係藉由量測31〇 nm<紫外光吸收度（在密 閉系統中藉由蠕動泵浦連續取樣）而測定。結果被示於圖9
中。溶離介質之pH値對溶離剖析圖有明顯影響，增加pH 値將壓抑溶離速率。 將比較例2各種顆粒之剩餘部分壓製成質量125毫克之錠 劑，其中立即釋出錠劑包含7.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽， 而延長釋出錠劑包含5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽。此等錠劑 之溶離剖析圖係藉由實例丨之方法而建立。 所得到之剖析圖如圖9所示。令人驚訝地，在雙層錠劑中 互即釋出層之存在對親水性基質延長釋出層之溶離有顯著 之〜喜，而分開錠劑之溶離剖析圖爲個別鍵劑剖析圖之總 和，雙層錠劑之延長釋出相比在分開錠劑之情況緩慢。 —^ ^ 3-：包含12.5耄克柔皮啶半酒石酸鹽且在延長釋出層 不含酸之雙層錠劑之溶離剖析圖之pH値依賴性。 以類似實例6之方法製備顆粒，唯一不同爲在顆粒2 (延長 釋出）之情況，其中酒石酸被刪除而在配方中以乳糖 (48.4 /〇)取代。繼而如實例6使用交替製錠機將此混合物壓 製成形式如圖7 ( a)所示之雙層錠劑。此錠劑之試管中溶離 剖析圖以實例6之方法建立，其中採用二種溶離介質：鹽酸 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------%_,裝卜------訂.！參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565448 A7 B7 五、發明說明（ 24 0·01 Μ及pH 6·8之磷酸鉀0.025 Μ緩衝溶液。結果如圖1〇所 示。在0.01 Μ鹽酸中之溶離剖析圖非常接近含酸之配方（實 例6 )，然而在pH 6· 8之速率則大爲降低。 實句L_7_:.包含12.5毫克柔皮啶半酒石酸鹽之三層立即/延長 釋出錠劑 藉由實例1之方法，製備具下列組成之顯_ 第1層（立即釋出） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 柔皮啶半酒石酸鹽 乳糖（過150號篩 微晶纖維素 經丙基甲基纖維素606 瘦甲基纖維素鈉鹽 硬脂酸鎂第2層（無活性） 乳糖（噴霧乾燥） 微晶纖維素 酒石酸 羥乙基纖維素 硬脂酸鎂 第3層（延長釋出） 柔皮淀半酒石酸鹽 乳糖（過150號篩） 5 · 〇 % 67·70/〇 2〇.〇% 2.5 % 3 · 8 % ^0% 6〇.〇% 24〇% 1〇〇% 5 · 〇 % !·〇% 6 · 〇 % 4〇〇% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 565448 A7 B7 19.0〇/〇 9.0% 25.〇〇/0 • 〇% 五、發明說明（25 微晶纖維素 酒石酸 羥丙基甲基纖維素1 硬脂酸鎂
Wetolose 90SH4〇00，由新越公司出售 將其如實例6所述壓製成3層鍵劑，其形式如圖7(句所示 ，第i層包含1〇〇毫克之顆粒⑴毫克之柔皮淀半酒石酸鹽 12層（中間層）包含100亳克之顆粒2，第3層包含125毫 克之顆粒3及及7.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽。 复·包含10笔克柔皮呢半酒石酸鹽且在立即釋出層中 含有發泡偶合劑及染料之加包衣雙層立即/延長釋出錠劑。 根據下文所示之組成製備混合物。藉著將前八項成分乾 混’以製備互即釋出層所用之粉末混合物i。繼而將剩餘三 項成分加入。延長釋出層之顆粒2係藉由水與前五項成分製 成顆粒’然後才在乾燥與篩分之後，將剩餘兩成分與顆粒 混合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 幻· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粉末混合物1(立即釋出） 柔皮淀半酒石酸鹽 3.6% 無水乳糖 11.3% 微晶纖維素 24.3% 聚乙晞基峨洛淀_ K 3 0 5.0% 酒石酸 23.0% 碳酸氯納 25.0% 羧甲基纖維素鈉 3.0% -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS—規格⑽x挪公楚 565448 A7 B7 五、發明說明（26 ) 靛藍染料W6004 0.8% 十二烷硫酸鈉 2.0% 膠體氧化矽 1.0% 硬脂酸鎂 1.0% 顆粒2(延長釋出） 柔皮啶半酒石酸鹽 4.4% 乳糖（過150號篩） 36.0% 酒石酸 8.4% 微晶纖維素 20.0% 羥丙基甲基纖維素1 30.0% 膠體氧化矽 0.2% 硬脂酸鎂 1.0% 1 Metolose 90SH4000，由新越公司出售。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 繼而使用Manesty BL壓錠機將此混合物壓製成形式如圖 7(a)所示之雙層錠劑。每一錠劑含有1〇毫克柔皮啶半酒石 故鹽’第1層之立即釋出層爲125毫克之粉末混合物1，包含 4.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽，而延長釋出層爲ι25毫克之 顆粒2，包含5.5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽。 將具下列組成之膜衣組合物（相當於錠劑質量之4 % )，使 用加包衣渦輪（格拉特GC300)，以分散於2 0 %絕對酒精之 分散液施加。 交聯乙烯基吡咯啶酮1 1 2 % 乙基纖維素 1 2 % -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 565448 A7 B7 五、發明說明（27) 一氧化鼓 4 6 % 滑石粉 3 0 % 1 Kollidon VA64，由 BASF公司出售。 本錠劑之溶離剖析圖使用實例6所述之裝置與方法，在 0.01M鹽酸中測定。結果如圖1 1所示。 复例9 ··包含1 〇毫克柔皮啶半酒石酸鹽且含有發泡偶合劑 及染料之加包衣三層立即/延長釋出錠劑。 根據以下之組成製備混合物。藉著將前八項成分乾混而 製備立即釋出層所用之粉末混合物1。繼而將剩餘三項成分 加入。延長釋出層之顆粒2係藉由水與前五項成分製成顆粒 ，然後才在乾燥與篩分之後，將剩餘兩成分與顆粒混合。 I · I I (請先間讀背面之注意事頊再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粉末混合物1 (立即釋出） 柔皮碇半酒石酸鹽 4.0% 微晶纖維素 36.4% 聚乙烯基吡咯啶酮K30 5.0% 酒石酸 23.0% 碳酸氫鈉 25.0% 羧甲基纖維素鈉 3.0% 黑色氧化鐵 0.3% 靛藍染料 0.8% 十二烷硫酸鈉 1.0% 膠體氧化矽 1.0% 硬脂酸鎂 0.5% -30- 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱） 565448
五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粉末混合物2(抗濫用） 微晶纖.維素 40.4% 聚乙晞基吡咯淀酮K30 5.0% 酒石_ _ 23.0% 碳酸藎.鈾 、_ 羧甲基纖維素鈉 25.0% 3.0% 黑色氧化鐵 0.3% 彀藍染料 0.8% 十二烷硫酸鈉 1.0% 膠體氧化矽 1.0% 硬脂酸鎂 0.5% 顆粒3 (延長釋出） 柔皮啶半酒石酸鹽 4.0% 乳糖（150篩目） 36.0% 酒石酸 ~ 微晶纖維素 8.4% 20.4% 羥丙基甲基纖維素1 30.0% 膠體氧化石夕 0.2% 石更月議 !.〇〇/〇 ---------裝---------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Metolose 90SH4000，由新越公司出隹 繼而使用Manesty BL壓錠機將此混合物壓製成形式如圖 7(d)所示之三層錠劑，其中不含柔皮啶之層（亦即顆粒2)係 以m標示。每一錠劑含有10毫克柔皮啶半酒石酸鹽，各層 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565448 A7 ____B7五、發明說明（29 ) 包含125¾克顆粒或粉末混合物’而立即釋出層及延長釋出 層各包含5毫克之柔皮啶半酒石酸鹽。 將此錠劑如實例8所述以薄膜包覆。 ^ 1 °·:包含15毫克柔皮啶半酒石酸鹽之加乾包衣延長 釋放錠劑。 使用實例1所述之方法，製備具下列組成之顆粒。 顆粒1 (立即釋出） 柔皮啶半酒石酸鹽 4.0% 乳糖（過150號篩） 48.7% 微晶纖維素 40.0% 羥丙基甲基纖維素606 2.5% 叛甲基纖維素納鹽 3.8% 硬脂酸鎂 】〇 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装-------訂_| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 顆粒2 (延長釋出） 柔皮啶半酒石酸鹽 乳糖（150篩目） 微晶纖維素 酒石酸 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 7.2% 38.4% 20.0% 8.4% 25.0% 1.0% ^etolose 90SH4000，由新越公司出售 將顆粒2使用另外的壓錠機壓製成質量125毫克，劑量爲9 *克柔皮啶半酒石酸鹽之延長釋出錠劑。將此錠劑以顇浐1 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 565448 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 乾燥包覆，乾包衣之質量爲150毫克，其中包衣層之柔皮啶 半酒石酸鹽之劑量爲6毫克。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 565448 第88121131號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年1〇月） A8 B8 C8 D8 η 申請專利範圍
    1· 一種包含柔皮啶（Ν，Ν，6-三甲基-2-(4-甲基苯基）-咪唑 [l，2-a]吡哫-3-乙醯胺）或其鹽之醫藥組合物，其特徵為 由控制釋出劑型所組成，該劑型被調整成按照試管中溶 離之雙相剖析圖在預定期間釋出柔皮啶，其中該剖析圖 係按照美國藥典，在第II型溶離裝置中，於37。。及水溶 性緩衝落液中量測而得，該剖析圖中之第一相為立即釋 出相，以及第二相為延長釋出相，該醫藥組合物包含二 醫藥實體：-為立即釋出實體以及一為延長釋出實;， 且該劑型包含4至6毫克柔皮啶作為柔皮啶基量，該劑型 選自膠囊劑、錠劑、多層錠劑或多層包衣錠劑。 裝 2·根據中請專利範圍第η之醫藥組合物，其特徵為該第 一相之最長期間為3 0分鐘。 3 . 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物 第二相具有零階釋出之剖析圖。 根據申請專利範圍第…項之醫藥組合物 第二相具有釋出與時間之平方根成正比之剖析圖。：、” !!據=利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為 罘一相具有一階釋出之剖析圖。 其特徵為] 訂 6. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥 第二相具有S形釋出之剖析圖。 組合物，其特徵為該
    8. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物 皮哫總量之40至70〇/〇係在立即釋出相期間釋出。、' 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組八 。 皮咬總量之9G%釋出之時間為2至6小日;。’其特徵為柔
    9..根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為其 係由包含一個或以上立即釋出錠劑及一個或以上延長釋 出鏡劑之膠囊劑組成。 根據申叫專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其特徵為其 係由包含延長釋出丸粒與立即釋出丸粒之混合物之膠囊 所組成。 根據申请專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為其 由包含許多延長釋出加包衣丸粒之錠劑所組成，該丸粒 包含埋藏在基質中之藥物，且該基質也包含藥物。 I2·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為其 係由多層錠劑組成，該多層錠劑包含： (1) 一或二層延長釋出層，其包含藥物及親水性聚合物 $ (^)一或多層立即釋出層，其包含藥物；以及可能存在 之 (iii)另一層不包含藥物，但包含親水性聚合物之層。 13 ·根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其特徵在於該 親水性聚合物為纖維素衍生物。 1 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為其 係由多層錠劑組成，該多層錠劑包含： (0—個包含藥物之蕊心，其可選擇性地含有醫藥上允 許之有機酸以維持pH值之恒定； (ii)一個聚合物包衣層，以使藥物從蕊心緩慢釋出； (ui) —個包含藥物之包衣層，當此劑型與流體接觸時 -2 - 565448 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍; 1 1 ’該藥物可迅速或立即釋出。 5 ··根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為該 延長釋出實體包含醫藥上允許之有機酸，該有機酸選自 /酉石酸、蘋果酸、反丁晞二酸、乳酸、檸檬酸、己二酸 或丁二酸及其鹽類，其為消旋物或異構物之形式。 6 ·根據申凊專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其特徵為若 將其捧入飲料中，則無論是否含有酒精，均可產生目視 之改變。 7·根據申請專利範圍第丨6項之醫藥組合物，其特徵為該目 視之改變係藉被包括之著色賦形劑釋出，使組合物在飲 料表面漂浮’在飲料表面、玻璃杯邊緣、飲料中及/或玻 璃杯底部形成不溶性之小顆粒，或以上方法之組合達成 1 8·根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其特徵為包含 發泡劑、親水性賦形劑及可選擇性存在之親油性賦形劑 、及著色賦形劑，又其採用之劑型為錠劑、多層錠劑或 含有控制釋出丸粒與立即冑出丸粒或顆粒之膠囊。 9·根據申請專利範圍第…項之醫藥組合⑼，其特徵為該 柔皮呢為柔皮啶半酒石酸鹽之形式。 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱) 訂
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