PL198396B1

PL198396B1 - Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól

Info

Publication number: PL198396B1
Application number: PL348782A
Authority: PL
Inventors: Gérard Alaux; Gareth Lewis; Frédéric Andre
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2008-06-30
Also published as: US6514531B1; ES2239479T3; DK1135125T3; ATE290861T1; IL143146A0; HUP0201915A2; DE69924283D1; SI1135125T1; CN1212838C; EP1135125B1; KR101013272B1; CA2391983A1; DE69924283T2; JP4574857B2; CO5261492A1; EP1135125A1; JP2002531499A; PT1135125E; NO20012668L; ZA200104169B

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy zolpidem lub jego sól, znamienny tym, ze stanowi po- stac dawkowan a o kontrolowanym uwalnianiu, przystosowan a do uwalniania zolpidemu lub jego soli przez okre slony przedzia l czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania w warunkach in vitro, mierzonym w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II wed lug Farmakopei Stanów Zjednoczo- nych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C, przy czym pierwsza faza jest faz a natychmiastowego uwalniania trwaj ac a maksymalnie 30 minut, a druga faza jest faz a przed lu zonego uwalniania, 40 -70% ca lkowitej ilo sci zolpidemu uwalnia si e podczas fazy natychmia- stowego uwalniania, a czas uwolnienia 90% ca lkowitej ilo sci zolpidemu wynosi 2-6 godzin, przy czym ta posta c dawkowana zawiera 4 - 16 mg zolpidemu w przeliczeniu na zolpidem w postaci zasady. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól.

W EP 173928 ujawniono doustny ś rodek farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, cechujący się dwufazowym profilem uwalniania farmaceutycznie czynnej substancji, zawierający rdzeń z substancję czynną oraz naniesioną na niego powł oczkę , przy czym ta powł oczka skł ada się z bł onotwórczego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie ani w płynach znajdujących się w przewodzie pokarmowym oraz z rozpuszczalnego w wodzie materiału tworzącego pory, który również zawiera substancję czynną. Wśród wielu substancji czynnych nie wymieniono zolpidemu.

W EP 361910 ujawniono granulki, które zawierają wysuszoną rozpryskowo substancję stanowiącą rdzeń z zaadsorbowaną substancją farmaceutyczną oraz warstwę zawierającą farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i substancję farmaceutyczną.

W GB 2245492 ujawniono doustny preparat farmaceutyczny o programowanym uwalnianiu (to znaczy uwalniający substancję czynną po określonym czasie), z rdzeniem zawierającym substancję czynną, powleczonym materiałem hydrofobowym i środkiem powierzchniowo czynnym.

Zolpidem jest substancją nasenną o krótkim działaniu, odpowiednią do stosowania w postaciach dawkowanych o kontrolowanym uwalnianiu. Zolpidem jest substancją o działaniu nasennym z terapeutycznej grupy imidazopirydyn. Substancję tę stosuje się doustnie w postaci tabletek lub innych stałych postaci dawkowanych. Zolpidem odznacza się szybkim działaniem. W istocie, dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wykazują, że zolpidem odznacza się zarówno szybkim wchłanianiem, jak i szybkim początkiem działania nasennego. Biodostępność zolpidemu wynosi 70% po podaniu doustnym i cechuje się liniową kinetyką w zakresie dawek terapeutycznych, który wynosi od 5 do 10 mg w znanych postaciach. Zolpidem osiąga szczytowe stężenie w osoczu w czasie 0,5 do 3 godzin, czas połowicznej eliminacji jest krótki i wynosi ś rednio 2,4 godziny, a dział anie utrzymuje się do 6 godzin.

Dla uproszczenia, o ile nie podano inaczej, stosowane w opisie pojęcia „zolpidem i „lek oznaczają sam zolpidem, jak również jego sole. Korzystną solą zolpidemu jest półwinian zolpidemu.

Dotychczas, z uwagi na szybkość działania zolpidemu, opracowano jedynie postacie dawkowane o natychmiastowym uwalnianiu, ulegające w przewodzie pokarmowym szybkiemu rozpadowi, rozpuszczające się w płynie znajdującym się w przewodzie pokarmowym oraz ulegające ogólnoustrojowemu wchłanianiu, przy czym zolpidem może wywierać swoje działanie farmakologiczne i powodować zaśnięcie pacjenta.

Istniało zapotrzebowanie na postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające zolpidem lub jego sole, przystosowane do uwalniania zolpidemu przez określony przedział czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania, przy czym pierwszą fazą jest faza natychmiastowego uwalniania, a drugą fazą jest faza przedłużonego uwalniania.

Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego zolpidem lub jego sól, charakteryzującego się tym, że stanowi postać dawkowaną o kontrolowanym uwalnianiu, przystosowaną do uwalniania zolpidemu lub jego soli przez określony przedział czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania w warunkach in vitro, mierzonym w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C, przy czym pierwsza faza jest fazą natychmiastowego uwalniania trwającą maksymalnie 30 minut, a druga faza jest fazą przedłużonego uwalniania, 40 - 70% całkowitej ilości zolpidemu uwalnia się podczas fazy natychmiastowego uwalniania, a czas uwolnienia 90% całkowitej ilości zolpidemu wynosi 2-6 godzin, przy czym ta postać dawkowana zawiera 4 - 16 mg zolpidemu w przeliczeniu na zolpidem w postaci zasady.

Korzystnie druga faza cechuje się profilem uwalniania rzędu zerowego.

Korzystnie druga faza cechuje się profilem, w którym uwalnianie jest proporcjonalne do pierwiastka kwadratowego z czasu.

Korzystnie druga faza cechuje się profilem uwalniania pierwszego rzędu.

Korzystnie druga faza cechuje się sigmoidalnym profilem uwalniania.

Korzystnie środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól zawiera jedną jednostkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedn ą jednostkę o przedłużonym uwalnianiu.

Korzystnie środek farmaceutyczny stanowi postać dawkowaną, wybraną z grupy obejmującej kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe i tabletki wielokrotnie powlekane.

PL 198 396 B1

Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi kapsułkę zawierającą jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną lub większą liczbę tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi kapsułkę zawierającą mieszaninę peletek o przedłużonym uwalnianiu i peletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi tabletkę zawierającą pewną liczbę powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających lek osadzony w matrycy, również zawierającej lek.

Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi tabletkę wielowarstwową zawierającą co najmniej jedną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i co najmniej jedną warstwę o przedłużonym uwalnianiu.

W szczególności środek farmaceutyczny stanowi tabletkę wielowarstwową, zawierającą:

(i) jedną lub dwie warstwy o przedłużonym uwalnianiu, zawierające lek oraz hydrofilowy polimer, korzystnie pochodną celulozy, (ii) jedną lub większą liczbę warstw o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających lek, oraz ewentualnie (iii) kolejną warstwę niezawierającą leku, która zawiera hydrofilowe polimery.

Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi tabletkę dwuwarstwową zawierającą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i warstwę o przedłużonym uwalnianiu.

W szczególności środek farmaceutyczny stanowi tabletkę wielokrotnie powlekaną, zawierającą:

(i) rdzeń zawierający lek i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny dla utrzymania stałego pH, (ii) warstwę powlekającą z polimeru, zapewniającą powolne uwalnianie leku z tego rdzenia, (iii) warstwę powlekającą zawierającą lek, uwalniany szybko lub natychmiast po zetknięciu postaci dawkowanej z płynem.

Korzystnie jednostka o natychmiastowym uwalnianiu oraz jednostka o przedłużonym uwalnianiu są podawane równocześnie, ale oddzielnie.

Korzystnie postać dawkowana zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, jabłkowy, fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i bursztynowy oraz ich kwaśne sole, w postaci racematów lub izomerów.

Korzystnie środek farmaceutyczny ma zdolność wywoływania zmiany wizualnej po wprowadzeniu do napoju, niezależnie od tego, czy taki napój zawiera alkohol czy nie, korzystniej ta zmiana wizualna polega na uwalnianiu zawartej w tym środku zaróbki barwiącej, na unoszeniu się środka na powierzchni napoju albo powstawaniu nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na brzegu naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego, bądź też obejmuje ich połączenie.

Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny zawiera środek powodujący musowanie, hydrofilową zaróbkę i ewentualnie zaróbkę lipofilową i zaróbką barwiącą, w postaci tabletki, tabletki wielowarstwowej lub kapsułki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu oraz peletki lub granulat o natychmiastowym uwalnianiu.

Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera zolpidem w postaci półwinianu zolpidemu.

Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera 12,5 mg półwinianu zolpidemu.

Korzystnie profil uwalniania drugiej fazy stanowi profil rzędu zerowego, profil pierwszego rzędu, profil sigmoidalny, profil proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z czasu lub profil pośredni pomiędzy tymi profilami.

Korzystnie profil rozpuszczania w warunkach in vitro mierzy się w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C przy szybkości mieszania około 50 - 75 obrotów/minutę.

Środek farmaceutyczny według wynalazku w formie postaci dawkowanych umożliwia przedłużone uwalnianie substancji czynnej w okresie czasu zgodnym z pożądanym czasem trwania snu oraz czasem potrzebnym do eliminacji leku z organizmu ludzkiego do odpowiednio niskiego poziomu. Środek ten ma korzystne właściwości, gdyż skutecznie zapewnia wywoływanie snu i utrzymywanie jego ciągłości, z ograniczeniem skutków ubocznych.

Określenie „całkowita ilość leku oznacza zawartość wagową leku w całej postaci dawkowanej zgodnej z wynalazkiem.

Pierwsza faza lub faza natychmiastowego uwalniania stanowi tę część profilu rozpuszczania, która trwa od 0 do 30 minut, w odpowiednim badaniu rozpuszczania w warunkach in vitro. Odpowied4

PL 198 396 B1 nim badaniem rozpuszczania jest np. sposób opisany w przykładzie 1: sposób, w którym pomiar prowadzi się w aparacie do pomiaru rozpuszczania typu II, zgodnie z Farmakopeą Amerykańską, w buforze wodnym w temperaturze 37°C, lub jego modyfikacje dobrze znane fachowcom. Część leku rozpuszczającego się w tej fazie stanowi tę część całkowitej ilości leku, która ulega rozpuszczeniu w ciągu 30 minut. W korzystnym przykładzie postaci dawkowanej zgodnej z wynalazkiem, 90% lub powyżej, z tej części leku, która jest uwalniana w pierwszej fazie, zostaje rozpuszczona w ciągu 20 minut, a korzystniej w cią gu 15 minut.

Druga faza lub faza przedłużonego uwalniania, stanowi tę część profilu uwalniania, która zachodzi po 30 minutach, w odpowiednim badaniu rozpuszczania w warunkach in vitro, jak opisano w przykł adzie 1. W przypadku opisanych postaci dawkowanych leku cał kowite rozpuszczenie zachodzi w drugiej fazie w ciągu 2-6 godzin, a korzystnie w ciągu 2,25 - 3,5 godziny.

Profil drugiej fazy przedłużonego uwalniania określany jest jako procent substancji uwolnionej w czasach T1, T2 i T3, określonych w nastę pujący sposób.

T1 to czas rozpoczęcia drugiej fazy uwalniania leku, wynoszący 30 minut.

T3 to czas pod koniec drugiej fazy uwalniania leku, i jest to moment, w którym 85% leku uwalniającego się w drugiej fazie zostało uwolnione.

T2 to czas, w którym zostało uwolnione 50% leku uwalniającego się w drugiej fazie. Przykładowo, gdy 50% całkowitej ilości leku zostaje uwolnione w ciągu 30 minut, pozostałe 50% leku uwalnia się w drugiej fazie. T3 to zatem czas, w którym rozpuszczone zostaje 92,5% leku (50% + 0,85x50%), a T2 to czas, w którym rozpuszczone zostaje 75% leku.

Druga faza może przedstawiać profil uwalniania proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z czasu, zgodnie z równaniem zaproponowanym przez T. Higuchi, J. Pharm. Sci. 52, 1145 (1963), czasami zwanym uwalnianiem z matrycy, gdzie (T₂ - T₁) = 0,35(T₃ - T₁). Korzystniej, druga faza może być fazą uwalniania pierwszego rzędu, gdzie (T₂ - T₁) = 0,37(T₃ - T₁). Jeszcze korzystniej, druga faza może przedstawiać profil rzędu zerowego lub profil sigmoidalny. Profil rzędu zerowego to taki profil, gdy szybkość uwalniania jest stała lub niemal stała, a (T2 - T1) = 0,59(T3 - T1). Profil sigmoidalny to taki, gdzie szybkość uwalniania w drugiej fazie rośnie, tak że (T2 - T1)>0,59(T3 - T1). Możliwe są również profile pośrednie w stosunku do omówionych powyżej.

Szybkie uwalnianie w pierwszej fazie powoduje natychmiastowy sen pacjenta, a druga faza umożliwia utrzymanie poziomu leku we krwi na poziomie szczytowym lub nieco niższym, ale wyższym niż poziom leku otrzymany przy stosowaniu postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu, w takim samym czasie po podaniu dawki, dla podtrzymania snu.

W przypadku opisanych postaci dawkowanych zolpidemu lub jego soli ich całkowity czas rozpuszczenia, określany jako czas uwolnienia 90% całkowitej ilości leku, wynosi 2-6 godzin, a korzystnie 2,25 - 3,5 godziny.

W fazie natychmiastowego uwalniania zostać może uwolnione 40 - 70% całkowitej ilości leku, korzystnie 50 - 60%.

Przykład takiego profilu uwalniania w warunkach in vitro przedstawiono na fig. 1, gdzie 60% całkowitej ilości leku zostaje uwolnione w czasie fazy natychmiastowego uwalniania, a druga faza ma charakter fazy rzędu zerowego, gdzie 90% całkowitej ilości leku zostaje uwolnione w ciągu 3 godzin. Dalsze przykłady takich profili przedstawiono na fig. 2, gdzie 50% całkowitej ilości leku zostaje rozpuszczone w czasie fazy natychmiastowego uwalniania, a druga faza cechuje się pozostałymi trzema profilami: uwalniania proporcjonalnego do pierwiastka kwadratowego z czasu (uwalniania matrycowego), uwalniania pierwszego rzędu, oraz sigmoidalnym profilem uwalniania.

Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające zolpidem lub jego sole, charakteryzujące się tym, że te postacie zawierają dwa rodzaje farmaceutycznych postaci leku: jedną o natychmiastowym uwalnianiu, i drugą o przedłużonym uwalnianiu. Lek rozpuszczający się podczas fazy o natychmiastowym uwalnianiu (w czasie do 30 minut) jest zawarty w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, a lek uwalniany w fazie przedłużonego uwalniania (po 30 minutach) jest zawarty w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Niewielkie ilości leku w preparacie do szybkiego uwalniania mogą pozostawać w preparacie i mogą zostać uwolnione po 30 minutach od rozpoczęcia rozpuszczania, a zatem uwalniają się w fazie przedłużonego uwalniania. Podobnie, niewielkie ilości leku zawartego w postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu mogą zostać uwolnione przed upływem 30 minut, a zatem częściowo w fazie o natychmiastowym uwalnianiu.

PL 198 396 B1

Zgodnie z wynalazkiem udział leku zawartego w postaci o natychmiastowym uwalnianiu i rozpuszczonego w ciągu 30 minut wynosi co najmniej 90%. Natomiast udział leku zawartego w postaci o przedł u ż onym uwalnianiu, uwalnianego w cią gu 30 minut, wynosi 0 - 35%, korzystnie 0 - 25%.

Wśród postaci dawkowanych, które mogą spełniać wymagania dwufazowego profilu uwalniania, oraz zawierać dwa rodzaje określonych powyżej postaci farmaceutycznych, można wymienić następujące: kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe, tabletki wielokrotnie powlekane.

Postać o natychmiastowym uwalnianiu oznacza pojedynczą jednostkę farmaceutyczną o natychmiastowym uwalnianiu, np. tabletkę lub peletkę o natychmiastowym uwalnianiu, albo kilka takich jednostek zawartych w kapsułce lub tabletce; matrycę o natychmiastowym uwalnianiu w tabletce; warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, która może stanowić część tabletki wielowarstwowej; warstwę powłokową o natychmiastowym uwalnianiu, będącą częścią tabletki lub peletki wielokrotnie powlekanej.

Postać o przedłużonym uwalnianiu oznacza jednostkę farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu, np. tabletkę lub peletkę o przedłużonym uwalnianiu, albo kilka takich jednostek zawartych w kapsułce lub tabletce; warstwę o przedłużonym uwalnianiu, która może stanowić część tabletki wielowarstwowej; rdzeń o przedłużonym uwalnianiu lub warstwę powlekającą o przedłużonym uwalnianiu, będącą częścią tabletki wielokrotnie powlekanej; peletki o przedłużonym uwalnianiu, zawarte w tabletce ulegającej rozpadowi.

Możliwe są również postacie dawkowane, w przypadku których jednostka o natychmiastowym uwalnianiu i jednostka o przedłużonym uwalnianiu są podawane równocześnie, ale oddzielnie.

Postacie dawkowane zgodne z wynalazkiem zawierają zazwyczaj 4-16 mg zolpidemu w postaci zasady, korzystnie 6-12 mg zolpidemu w postaci zasady. Zolpidem można wprowadzać w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli zolpidemu. Wśród postaci dawkowanych, zawierających sól zolpidemu, a nie postać zasady, szczególnie korzystne są postacie zawierające półwinian zolpidemu.

Korzystnie postacie dawkowane można formułować tak, aby osiągnąć rozpuszczanie w drugiej fazie niezależne od pH. Korzystnym sposobem osiągnięcia takiego rozpuszczania w przypadku leków zasadowych, takich jak zolpidem, jest dodanie do postaci dawkowanej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom. Takie postacie dawkowane są postaciami korzystnymi.

Te farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne mogą być wybrane np. z grupy obejmującej następujące kwasy: maleinowy, winowy, jabłkowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, adypinowy i bursztynowy oraz ich kwaś ne sole, gdy takie wystę pują , w postaci racematów lub izomerów, gdy takie występują. Zgodnie z wynalazkiem, do szczególnie korzystnych kwasów należą kwasy: winowy, fumarowy, cytrynowy, bursztynowy oraz ich kwaśne sole.

W dalszej części opisu przedstawiono różne preparaty ilustrujące środek farmaceutyczny według wynalazku.

(1) Kapsułka zawierająca jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną lub większą liczbę tabletek o przedłużonym uwalnianiu:

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu można wytworzyć przez bezpośrednie sprasowanie mieszaniny leku lub jego soli z rozcieńczalnikami, takimi jak celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, sorbitol i laktoza. Można dodać również inne zaróbki pomocnicze, takie jak środki rozsadzające i środki poślizgowe. Wybór tych pomocniczych zaróbek, jak również rozcieńczalników, jest zadaniem dobrze znanym fachowcom. Alternatywnie tabletki można wytworzyć przez granulację mieszaniny leku lub jego soli z odpowiednimi rozcieńczalnikami, środkiem rozsadzającym i polimerem wiążącym, z użyciem wody; przesianie oraz suszenie granulatu; dodanie środka poślizgowego, a następnie sprasowanie w tabletkarce. Stosowane sposoby są ogólnie opisane w literaturze farmaceutycznej, patrz np. B. B. Sheth, F. J. Bandelin i R. J. F. Shangraw, Compressed Tablets, w Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, wyd. H. A. Lieberman i L. Lachman, Dekker N.Y. (1980).

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można wytworzyć przez powlekanie tabletek o natychmiastowym uwalnianiu polimerową powłoczką ograniczającą dyfuzję. Do odpowiednich polimerów należą etyloceluloza, kopolimery metakrylanu metylu, takie jak Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, dostępne w handlu z Rohm Pharma. Do sposobów powlekania należy natryskiwanie roztworu polimeru na tabletki za pomocą powlekarki panwiowej lub powlekarki ze złożem fluidalnym. Rozpuszczalnik może być rozpuszczalnikiem organicznym lub wodnym, w zależności od rodzaju użytego polimeru.

Sposoby powlekania zostały opisane w następujących publikacjach: J.M. Bakan, Microencapsulation, w L. Lachman, H. Lieberlmman i J.L. Kanig (wyd.) The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,

PL 198 396 B1

Lea & Febinger, Filadelfia, USA, 1986; J. M. McGinity, Agueous polymer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms Dekker N. Y., 1989. Alternatywnie tabletki o przedłużonym uwalnianiu można wytworzyć przez dodanie do preparatu zaróbek tworzących matrycę oraz niestosowanie środków rozsadzających. Takimi zaróbkami tworzącymi matrycę mogą być np. hydrofilowe polimery, do których należą hydroksypropylometyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, które pęcznieją po zetknięciu z płynami wodnymi i regulują uwalniania leku na drodze dyfuzji przez sieć spęcznionego polimeru. Zawartość takich polimerów wynosi 10 - 30% wagowych w przeliczeniu na masę tabletki o przedł u ż onym uwalnianiu.

Inną zaróbką tworzącą matrycę może być substancja lipidowa, taka jak uwodorniony olej rycynowy lub wosk karnauba, wprowadzana w ilości 10 - 40% wagowych w przeliczeniu na masę tabletki o przedł u ż onym uwalnianiu.

Z uwagi na to, że zolpidem jest lekiem zasadowym, tabletki o przedłużonym uwalnianiu moż na ewentualnie formułować z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, wybranego z wymienionych powyżej kwasów, dla utrzymania mikro-pH tabletki podczas rozpuszczania w warunkach pH odpowiadających odczynowi obojętnemu, panujących w jelicie cienkim.

(2) Kapsułka zawierająca mieszaninę peletek o przedłużonym uwalnianiu i peletek o natychmiastowym uwalnianiu:

Peletki o natychmiastowym uwalnianiu można wytworzyć przez osadzenie leku zdyspergowanego w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, z hydroksypropylometylocelulozą lub powidonem lub innym odpowiednim polimerem, działającym jako substancja wiążąca, na kulistych granulkach. Zazwyczaj stosuje się powlekarkę ze złożem fluidalnym. Cząstki można aglomerować z wytworzeniem kulistych granulek lub peletek, w granulatorze z mieszadłem o dużej szybkości lub w obrotowym aglomeratorze ze złożem fluidalnym. Sposoby te opisali K. W. Olson i A. M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985. Peletki można również wytworzyć przez wytłoczenie mokrej masy lub stopionego materiału, a następnie sferonizację, jak np. opisali C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146. Zazwyczaj stosuje się zaróbki o właściwościach plastycznych, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, ale również mannitol. Zwykle dodaje się niewielkie ilości polimerowej substancji wiążącej. Można również stosować środki powierzchniowo czynne, takie jak dodecylosiarczan sodu, dla ułatwienia wytłaczania.

Peletki o przedłużonym uwalnianiu wytwarza się przez powlekanie peletek o natychmiastowym uwalnianiu powłoczką, tak jak opisano w przypadku tabletek. Powlekanie można prowadzić np. za pomocą powlekarki panwiowej lub powlekarki-suszarki fluidyzacyjnej. Ilość i skład powłoczki są inne niż w przypadku tabletek, dla zmniejszenia przepuszczalności powłoczki, uwzględniając znacznie większą powierzchnię dyfuzji w przypadku peletek.

Z uwagi na to, ż e zolpidem jest lekiem zasadowym, peletki o przedł u ż onym uwalnianiu mo ż na ewentualnie wytworzyć z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, wybranego z wymienionych powyż ej kwasów, dla utrzymania mikro-pH wewną trz peletki podczas rozpuszczania w warunkach pH odpowiadają cych odczynowi oboję tnemu, panują cych w jelicie cienkim.

Alternatywnie, z uwagi na to, że zolpidem jest lekiem zasadowym, peletki o przedłużonym uwalnianiu można pokryć membraną wrażliwą na pH, zawierającą polimery rozpuszczalne przy wartości pH odpowiadającej odczynowi obojętnemu oraz nieprzepuszczalną przy wartości pH odpowiadającej odczynowi kwaśnemu, jak Eudragit®, co umożliwia nasilone przenikanie leku przy pH 5 i powyżej, aby skompensować zmniejszoną rozpuszczalność leku przy wyższych wartościach pH. Alternatywnie stosuje się peletki o przedłużonym uwalnianiu oraz proszek o natychmiastowym uwalnianiu.

(3) Tabletka zawierająca pewną liczbę powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających lek osadzony w matrycy, również zawierającej lek:

Alternatywnie tabletka może składać się z mieszaniny powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu oraz niepowlekanych peletek o natychmiastowym uwalnianiu zawierających lek, osadzonych w matrycy niezawierającej leku.

Alternatywnie powlekane peletki o przedłużonym uwalnianiu mogą być ponadto powleczone warstwą zawierającą lek oraz inne zaróbki, umożliwiające natychmiastowe uwalnianie z tej warstwy, osadzone w matrycy niezawierającej leku.

Matryca otaczająca peletki powinna korzystnie być wytworzona w taki sposób, aby sprasowanie w tabletki nie miał o wpł ywu na integralność membran otaczają cych peletki. Przy kontakcie z pł ynem tabletka rozpada się, gwałtownie uwalniając lek z matrycy lub z peletek o natychmiastowym uwalnianiu lub z powłoczek peletek o natychmiastowym uwalnianiu, a następnie lek zostaje powoli uwalniany

PL 198 396 B1 z peletek o przedłużonym uwalnianiu. Peletkę można wytworzyć z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, aby utrzymać mikro-pH peletki podczas rozpuszczania w warunkach pH odpowiadających odczynowi obojętnemu, panujących w jelicie cienkim.

(4) Tabletka wielowarstwowa, zawierająca:

(i) jedną lub dwie warstwy o przedłużonym uwalnianiu, zawierające lek oraz hydrofilowy polimer (korzystnie pochodną celulozy), (ii) jedną lub większą liczbę warstw o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających lek, oraz ewentualnie (iii) kolejną warstwę, niezawierającą leku, ale zawierającą hydrofilowe polimery, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza lub rozpuszczalne rozcieńczalniki, takie jak laktoza, sorbitol, mannitol lub hydrofilowe polimery oraz rozpuszczalne zaróbki, która to warstwa reguluje uwalnianie leku z warstwy o przedłużonym uwalnianiu.

Każda warstwa zawiera inne zaróbki dla uzyskania odpowiednich właściwości w zakresie ściskania, poślizgu, wiązania, co jest zagadnieniem dobrze znanym fachowcom. Przykłady takich dwulub wielowarstwowych tabletek przedstawiono na fig. 7a-d, gdzie warstwy o natychmiastowym uwalnianiu oznaczono jako „i, warstwy o przedłużonym uwalnianiu jako „p, a warstwy regulujące profil uwalniania jako „m.

(5) Tabletka wielokrotnie powlekana, zawierająca:

(i) rdzeń zawierający lek i, z uwagi na to, że zolpidem jest lekiem zasadowym, ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, dla utrzymania stałej wartości pH, (ii) polimerową warstwę powłokową, zapewniającą powolne uwalnianie leku z rdzenia, (iii) warstwę powłokową zawierającą lek, który jest uwalniany gwałtownie lub bezpośrednio po zetknięciu postaci dawkowanej z płynem.

Każda część tabletki, w szczególności wewnętrzny rdzeń, może zawierać inne zaróbki, co umożliwia uzyskanie odpowiednich właściwości w zakresie ściskania, poślizgu, wiązania, co jest zagadnieniem dobrze znanym fachowcom. Sposoby wytwarzania wielowarstwowych i wielokrotnie powlekanych tabletek opisali W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets, w Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, wyd. H. A. Lieberman i L. Lachman, Dekker N.Y. (1980).

Jako inne szczególne postacie objęte zakresem wynalazku można wymienić środki farmaceutyczne zapobiegające nadużywaniu. W istocie wiadomo, że pewne leki, a zwłaszcza leki o działaniu nasennym, przeznaczone do stosowania doustnego, mogą być nadużywane.

Jednym ze sposobów zasadniczego zmniejszenia lub nawet wyeliminowania tej potencjalnej możliwości nadużywania leku w przypadku środków farmaceutycznych według wynalazku jest dostarczenie środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania doustnego, zawierających zolpidem, które mają równocześnie następujące właściwości:

- uwalniają , po normalnym stosowaniu, substancję czynną zgodnie z dwufazowym profilem in vitro, jak opisano powyżej; oraz

- jeż eli ś rodek zostanie dodany do napoju, zawierają cego alkohol lub nie, powoduje to wystą pienie zmiany lub zmian wizualnych. Celem takiej zmiany lub zmian wizualnych jest uniknięcie możliwości podania substancji czynnej w postaci tego napoju osobie bez jej wiedzy.

Takie zmiany wizualne można wywoływać wszelkimi sposobami wskazującymi obecność tego środka w napoju. Można wymienić następujące sposoby wywoływania zmian wizualnych: dodanie zaróbek barwiących, spowodowanie unoszenia się środka na powierzchni napoju, tworzenie nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na obrzeżu szklanki (kieliszka), w samym napoju i/lub na dnie szklanki (kieliszka), oraz ich połączenia. Napój, ewentualnie zawierający alkohol, może stanowić np. kawa, herbata, wino, wino alkoholizowane, napój alkoholowy, likier, napój z dodatkiem gorącej lub zimnej czekolady, dowolny gazowany napój alkoholowy lub niealkoholowy, dowolne koktajle lub mieszaniny soków owocowych, mleka, śmietany itp.

Unoszenie się środka można osiągnąć wskutek działania musującego, które można spowodować za pomocą substancji wywołującej musowanie, jak przedstawiono w dalszej części opisu. Oprócz tych właściwości musujących środek może mieć właściwości zwiększające lepkość po kontakcie z napojem. W ten sposób po utworzeniu się bąbelków zostają one „uwięzione, a środek pęcznieje. Zmniejszenie gęstości przyczynia się do utrzymania środka farmaceutycznego na powierzchni napoju. Taką lepkość można uzyskać za pomocą jednej lub większej liczby substancji żelujących. Szczególnie odpowiednimi substancjami tworzącymi żel są zaróbki hydrofilowe, jak opisano poniżej.

PL 198 396 B1

Cząstki można uzyskać przez połączenie zaróbki lipofilowej i hydrofilowej, użytecznej dla utrzymywania się środka na powierzchni, jak opisano powyżej. Odpowiednie zaróbki lipofilowe wymieniono poniżej.

Środek farmaceutyczny w tej szczególnej postaci może uwalniać cząstki nawet wówczas, gdy nie unosi się on na powierzchni lub nie unosi się natychmiast.

Środkiem powodującym musowanie może być układ wytwarzający dwutlenek węgla. Może on zawierać odpowiednią substancję generującą dwutlenek węgla i farmaceutycznie dopuszczalny kwas.

Substancją generującą dwutlenek węgla jest zazwyczaj węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub też aminokwas. Spośród substancji generujących dwutlenek węgla można wymienić węglan wapnia, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, węglan L-lizyny, węglan argininy lub półtorawęglan sodu. Kwasem może być bezwodnik kwasowy, kwas monokarboksylowy, kwas polikarboksylowy lub częściowa sól kwasu polikarboksylowego. Konkretniej, można wybrać kwasy: cytrynowy, winowy, askorbinowy, fumarowy, nikotynowy, acetylosalicylowy, maleinowy, adypinowy, bursztynowy, jabłkowy lub malonowy, lub bezwodnik kwasu glutarowego, bezwodnik kwasu cytrynowego, cytrynian monosodowy oraz bezwodnik kwasu bursztynowego.

Środkiem generującym dwutlenek węgla może być mieszanina wymienionych powyżej substancji generujących dwutlenek węgla.

W takim układzie generującym dwutlenek węgla zawartość związku kwasowego jest zazwyczaj dobrana tak, aby stosunek liczby moli tego związku kwasowego do liczby moli tej substancji generującej dwutlenek węgla wynosił od 1 do 2.

Substancje tworzące żele mogą składać się z jednego lub większej liczby hydrofilowych zaróbek, inicjujących pęcznienie środka oraz uwięzienie uwalnianego gazu. Dla uzyskania nierozpuszczalnych cząstek, do zaróbki hydrofilowej dodaje się jedną lub większą liczbę zarobek lipofilowych.

Musowanie oraz tworzenie się cząstek powoduje powstawanie lepkich aglomeratów, które unoszą się w napoju i przywierają do szkła. Proces ten może trwać 0,5 - 25 minut, w zależności od rodzaju napoju.

Wśród zaróbek lipofilowych można wymienić następujące: stearyniany, palmitostearyniany i beheniany glicerolu; uwodornione oleje roślinne i ich pochodne; woski roślinne i zwierzęce i ich pochodne; uwodornione oleje rycynowe i ich pochodne oraz estry i alkohole cetylowe.

Wśród zaróbek hydrofilowych wymienić można następujące: pochodne celulozy, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (o masie cząsteczkowej 50 - 1250 kDa), hydroksypropylometylocelulozę (o masie cząsteczkowej 10 - 1500 kDa), karboksymetylocelulozę i sól sodową karboksymetylocelulozy, żywice roślinne i ich pochodne; pochodne kwasu alginowego; glikole polietylenowe i ich pochodne, skrobie i ich pochodne; krzemionkę, polimetakrylany oraz kopolimery kwasu akrylowego i metakrylanu.

Jeden ze składników substancji tworzącej żel można dobrać tak, aby był mniej rozpuszczalny w alkoholu.

Korzystnie można dodać zaróbkę barwiącą, która powoduje powstanie widocznej wizualnie zmiany, co zapobiega nadużywaniu. Zaróbka ta może równocześnie zabarwiać płyn lub cząstki, bądź też płyn i cząstki niezależnie.

Jako odpowiednie zaróbki barwiące można wymienić: indygotynę, kwas karminowy koszenila, żółty oranż S, czerwień allura AC, tlenki żelaza, kukurminę, ryboflawinę, tartrazynę, żółcień chinolinową, azorubinę, amarant, karminy, erytrozynę, czerwień 2G, patentowy błękit V, błyszczący błękit FCF, chlorofile, kompleksy miedziowe chlorofili, zieleń S, karmel, błyszcząca czerń BN, węgiel lekarski z roś lin, brą z FK i HT, karotenoidy, ekstrakty Annatto, ekstrakty z papryki, likopen, lutein ę , kantaksantynę, czerwień z korzenia buraka, antocyjany, węglan wapnia, dwutlenek tytanu, glin, srebro, złoto lub litolrubinę BK, lub jakąkolwiek inną zaróbkę barwiącą odpowiednią do stosowania doustnego.

Te wizualne sposoby zapobiegania nadużywaniu mogą polegać na zastosowaniu oddzielnej jednostki farmaceutycznej, niezawierającej substancji czynnej, wraz z jednostkami o natychmiastowym i o przedłużonym uwalnianiu, tworzącymi preparat farmaceutyczny, lub też mogą one wchodzić w skł ad jednej z tych dwóch jednostek. Trzecim jeszcze sposobem jest włączenie ich wszystkich lub pewnej części do oddzielnej jednostki oraz równoczesne dodanie pewnych z nich do jednostki o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu.

Sposób stosowania substancji zapobiegających nadużywaniu będzie zależeć od rodzaju preparatu. W przypadku opisanych powyżej preparatów w postaci tabletek, w tym tabletek zawartych wewnątrz kapsułki, substancje zapobiegające nadużywaniu (środki koloryzujące, pary składników powoPL 198 396 B1 dujące musowanie itp.) mogą wchodzić w skład jednostki o natychmiastowym uwalnianiu preparatu. Alternatywnie, w przypadku tabletek wielowarstwowych oraz tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zawartych w kapsułce, substancje te mogą być zawarte w oddzielnej warstwie, niezawierającej substancji czynnej, ale z substancjami zapobiegającymi nadużywaniu. Taką warstwę można dodać do tabletki o przedłużonym uwalnianiu lub tabletek zawartych w kapsułce, pod warunkiem, że ta tabletka jest uformowana jako matryca i nie jest powleczona warstwą mającą właściwości przedłużonego uwalniania. W przypadku kapsułki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu oraz peletki lub granulat o natychmiastowym uwalnianiu, substancje zapobiegające nadużywaniu, z wyjątkiem pary składników powodującej musowanie, mogą wchodzić w skład jednostki o natychmiastowym uwalnianiu lub być dodane oddzielnie.

Poniżej opisano figury rysunku dla dokładniejszego zobrazowania wynalazku.

Figura 1 przedstawia przykład dwufazowego profilu uwalniania in vitro, gdzie w fazie o natychmiastowym uwalnianiu znajduje się 60% całkowitej ilości zolpidemu, a druga faza ma charakter rzędu zerowego, przy czym 90% całkowitej ilości zolpidemu zostaje rozpuszczone w ciągu 3 godzin.

Figura 2 przedstawia przykłady dwufazowych profili uwalniania w warunkach in vitro, gdzie 50% leku zostaje rozpuszczone w pierwszej fazie, a druga faza cechuje się: (i) uwalnianiem proporcjonalnym do pierwiastka kwadratowego z czasu (linia ciągła), (ii) uwalnianiem pierwszego rzędu (linia kropkowana), oraz (iii) sigmoidalnym profilem uwalniania (linia kreskowana).

Figura 3 przedstawia profil rozpuszczania in vitro tabletek z przykładu 1 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforze fosforanowym o pH 6,8, jak opisano w przykładzie 1.

Figura 4 przedstawia profil rozpuszczania w warunkach in vitro, w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforze fosforanowym o pH 6,8, jak opisano w przykładzie porównawczym 1.

Figura 5 przedstawia wyniki badania farmakokinetycznego pojedynczej dawki, w którym porównano preparat w postaci pojedynczej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 2 i połączenie tabletki o natychmiastowym uwalnianiu z tabletką o przedłużonym uwalnianiu z przykładu 3.

Figura 6 przedstawia profil rozpuszczania mieszaniny kuleczek o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu z przykładu 4, w 0,01 M kwasie chlorowodorowym.

Figura 7 przedstawia tabletki dwu- i wielowarstwowe, (a) Tabletka dwuwarstwowa zawierająca jedną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną warstwę o przedłużonym uwalnianiu.

(b) Tabletka trójwarstwowa, zawierająca dwie zewnętrzne warstwy o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną warstwę wewnętrzną o przedłużonym uwalnianiu, (c) Tabletki trójwarstwowe, zawierające zewnętrzną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, wewnętrzną warstwę o przedłużonym uwalnianiu, oraz warstwę zewnętrzną, niezawierającą substancji czynnej, regulującą profil uwalniania, (d) Tabletki trójwarstwowe, zawierające zewnętrzną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, zewnętrzną warstwę o przedłużonym uwalnianiu, oraz warstwę wewnętrzną, niezawierającą substancji czynnej, regulującą profil uwalniania.

Figura 8 przedstawia profil rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki z przykładu 6 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforach fosforanowych o pH 6,8 i 7,5.

Figura 9 przedstawia profile rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki oraz połączenia tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i tabletki o przedł uż onym uwalnianiu z przykł adu porównawczego 2 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym.

Figura 10 przedstawia profil rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki z przykładu porównawczego 3 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforze fosforanowym o pH 6,8.

Figura 11 przedstawia profil rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki z przykładu 8 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1. Tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu

Pierwsze cztery z podanych poniżej materiałów zmieszano, poddano granulacji z użyciem wody, wysuszono i przesiano. Granulat następnie zmieszano z stearynianem magnezu i sprasowano w tabletki o masie 120 mg, z zastosowaniem tabletkarki obrotowej.

półwinian zolpidemu	8,3%
laktoza	86,6%
kwas cytrynowy	2,5%
hydroksypropylometyloceluloza 606¹	2,1%
stearynian magnezu	0,5%
¹Pharmacoat 606, dostępna w handlu z Shin-Ensu Co

PL 198 396 B1

Tabletki powlekano z zastosowaniem powlekarki panwiowej Accelacota następującą mieszaniną w ilości odpowiedniej do osiągnięcia żądanego profilu rozpuszczania:

etyloceluloza¹ 2,0% ftalan dietylu 0,4% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,0% izopropanol 47,8% dichlorometan 47,8% ¹Ethocel, dostępny w handlu z Dow Chemical Co.

Profile rozpuszczania in vitro wyznaczono z zastosowaniem Aparatu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych. Zastosowano dwa ośrodki rozpuszczania: 900 ml 0,01 M kwasu chlorowodorowego i 900 ml 0,05 M buforu z fosforanu potasu o pH 6,8, utrzymywane w temperaturze 37 + 0,5°C. Mieszano za pomocą mieszadła (50 obr./min). Procent rozpuszczonej substancji określano poprzez pomiar absorbancji w nadfiolecie przy długości fali 270 nm (próbkowanie ciągłe za pomocą pompy perystaltycznej w układzie zamkniętym). Wyniki przedstawiono na fig. 3.

P r z y k ł a d porównawczy 1. Tabletka o przedłuż onym uwalnianiu bez kwasu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu

Tabletki wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, a ich skład był następujący:

półwinian zolpidemu 8,3% laktoza 89,1% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,1% stearynian magnezu 0,5%

Tabletki powleczono mieszaniną polimeru, zawierającą 50% hydroksypropylometylocelulozy i 50% etylocelulozy. Profile rozpuszczania tabletek in vitro wyznaczono sposobem opisanym w przykładzie 1. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 4. Wykazują one, że tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierające kwas mają profil rozpuszczania niezależny od pH.

P r z y k ł a d 2. Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu

Zawartość półwinianu zolpidemu w tabletkach ustalono na 10 mg, a masę jednostkową na 120 mg. Tabletki wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, a ich skład był następujący:

półwinian zolpidemu	8,3%
laktoza	75,8%
celuloza mikrokrystaliczna¹	10,0%
hydroksypropylometyloceluloza 606	2,1%
sól sodowa karboksymetylocelulozy²	3,2%
stearynian magnezu	0,6%
¹Avicel, dostępny w handlu z FMC
²Primojel, dostępny w handlu z Avebe.
Rozpuszczalność tabletek oznaczano sposobem opisanym w przykładzie 1, w ośrodku w po-

staci 0,01 M kwasu chlorowodorowego. 90% ilości zolpidemu zawartej w tabletce o natychmiastowym uwalnianiu zostało uwolnione w czasie poniżej 30 minut.

Otrzymane tabletki o natychmiastowym uwalnianiu podano doustnie sześciu zdrowym ochotnikom w badaniu farmakokinetyki. W badaniu pojedynczej dawki każdy z ochotników otrzymał dwie tabletki doustnie. Próbki krwi pobierano po 30 minutach oraz 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzinach i oznaczano zawartość zolpidemu. Wyniki (średnie poziomy zolpidemu w osoczu) przedstawiono na wykresie na fig. 5 (wypełnione kwadraty).

P r z y k ł a d 3. Postać farmaceutyczna składająca się z tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającej 10 mg półwinianu zolpidemu według przykładu 2, oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zawierającej 10 mg półwinianu zolpidemu według przykładu 1, w kapsułce żelatynowej .

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne przy współpodawaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Jedną tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, zawierające po 10 mg zolpidemu, jak opisano powyżej, podano tym samym 6 ochotnikom co w powyższym przykładzie 2. Wyniki (medianę poziomów zolpidemu w osoczu) przedstawiono na fig. 5 (puste kwadraty). Wyniki pokazują szybki wzrost poziomu zolpidemu, osiągający szczyt po 30 minutach, tak samo jak w przypadku natychmiastowego uwalniania, ale poziom leku w osoczu po 3 - 6 godzinach był wyższy niż poziom uzyskany przy podaniu takiej samej dawki (20 mg) preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Cała ilość zolpidemu zostaje uwolniona w maksymalnym czasie około 8 godzin. Profil rozpuszczania był taki sam jak suma profili

PL 198 396 B1 z przykładów 1 i 2. Zatem w przypadku farmaceutycznych jednostek o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, zawierających po 10 mg półwinianu zolpidemu (50%), zawartość leku odpowiadająca fazie natychmiastowego uwalniania wynosiła 12,2 mg (61%), a fazie przedłużonego uwalniania wynosiła 7,8 mg (39%). Całkowity czas rozpuszczenia (uwolnienie 90%) wynosił 2 godziny. Parametry profilu były następujące: T₃ = 2,12 godziny; T₂ = 1,19 godziny; (T₂ -T₁) = 0,43(T₃ - T₁), a profil jest zbliżony do rzędu zerowego.

P r z y k ł a d 4. Kapsułka zawierająca mieszaninę peletek o natychmiastowym uwalnianiu i powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu

Wytworzono zawiesinę zawierającą 100 g półwinianu zolpidemu i 100 g powidonu, dostępnego w handlu z BASF jako Plasdone K29/32 w 670 g etanolu. 750 g tej zawiesiny natryśnięto na 1060 g mikrogranulek o uziarnieniu 16 - 18 mesh w suszarce fluidyzacyjnej. Rozpuszczanie zolpidemu badano w 0,01 M kwasie chlorowodorowym, sposobem podanym w przykładzie 1. 80% zolpidemu rozpuściło się w ciągu 2 minut, a 100% rozpuściło się w ciągu 30 minut.

Przygotowano roztwór zawierający 25 g kopolimeru metakrylanowego Eudragit® RL 100, 143 g kopolimeru metakrylanowego Eudragit® RS100 (oba dostępne w handlu z Rohm Pharma) i 18,7 g cytrynianu etylu, dostępnego w handlu jako produkt oznaczony znakiem towarowym Eudrafex® z Rohm Pharma, jako zmiękczacza, w 1180 g mieszaniny izopropanol/aceton w stosunku wagowym 60:40. Peletki zawierające zolpidem powleczono tą mieszaniną polimerów przez natryskiwanie w suszarce fluidyzacyjnej, przy czym ostateczna ilość powłoczki stanowiła 20% masowych niepowleczonych peletek. Po dojrzewaniu peletek w temperaturze 35°C przez 24 godziny otrzymano mieszaninę peletek powleczonych oraz peletek niepowleczonych opisanych uprzednio, w stosunku 1:1 w odniesieniu do zawartości zolpidemu, i mieszaniną napełniono kapsułki żelatynowe, przy czym całkowita zawartość półwinianu zolpidemu w kapsułce wynosiła 15 mg (12 mg zolpidemu w postaci zasady). Rozpuszczanie kapsułek badano sposobem opisanym w przykładzie 1, a osiągnięty profil przedstawiono na fig. 6.

Jednostki farmaceutyczne o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu zawierały zatem po 7,5 mg półwinianu zolpidemu (50%). Ze względu na wynoszący około 1 godziny czas opóźnienia uwalniania z jednostki o przedłużonym uwalnianiu, zawartości leku odpowiadające fazie uwalniania natychmiastowego (60%) i uwalniania przedłużonego (40%) odpowiadały dokładnie tym jednostkom. Czas całkowitego rozpuszczenia (uwolnienie 90%) wynosił 3,17 godziny. Parametry profilu były następujące: T3 = 3,17 godziny; T2 = 1,68 godziny; (T2 - T1) = 0,44(T3 - T1), a profil miał kształt sigmoidalny.

P r z y k ł a d 5. Tabletka zawierająca powlekane peletki o przedłużonym uwalnianiu, z 5 mg półwinianu zolpidemu, w matrycy ulegającej szybkiemu rozpadowi, zawierającej 7,5 mg półwinianu zolpidemu

Powlekane peletki o przedłużonym uwalnianiu wytworzono w sposób opisany w przykładzie 4. Peletki następnie natryśnięto takim samym sposobem i naniesiono warstwę celulozy mikrokrystalicznej w ilości 20% wagowych. Następnie przez granulację na mokro wytworzono granulki o następującym składzie:

półwinian zolpidemu 8,4% laktoza 20,0% celuloza mikrokrystaliczna¹ 62,9% hydroksypropylometyloceluloza 606 3,0% krospowidon² 5,0% stearynian magnezu 0,7% ¹Avicel, dostępny w handlu z FMC ²Kollidon CL dostępny w handlu z BASF

Granulki te zmieszano z powleczonymi peletkami w stosunku 3 części granulatu na 2 części powleczonych peletek (w odniesieniu do zawartości zolpidemu), a mieszaninę sprasowano w tabletki zawierające po 12,5 mg półwinianu zolpidemu (równoważne 10 mg zolpidemu w postaci zasady).

P r z y k ł a d 6. Dwuwarstwowa tabletka o natychmiastowym/przedłużonym uwalnianiu, zawierająca 12,5 mg półwinianu zolpidemu

Granulki wytworzono przez granulację na mokro zgodnie z następującymi recepturami. Proces granulacji opisano w przykładzie 1.

Granulat 1 (natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,4% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 68,3%

PL 198 396 B1 celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%

Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 5,6% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 40,0% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% kwas winowy 8,4% hydroksypropylometyloceluloza¹ 25,0% stearynian magnezu 1,0% ¹Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu. Mieszaniny następnie sprasowano w dwuwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7(a), z zastosowaniem przemiennej tabletkarki. Każda tabletka zawierała 12,5 mg półwinianu zolpidemu, przy czym pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 1 zawierała 5,5 mg półwinianu zolpidemu, a warstwa o przedłużonym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 2 zawierała 7 mg półwinianu zolpidemu. Profile rozpuszczania in vitro tabletek ustalono z zastosowaniem Aparatu 2 według Farmakopei Stanów Zjednoczonych. W badaniu rozpuszczania zastosowano trzy ośrodki: 0,01 M kwas chlorowodorowy, 0,025 M bufor z fosforanu potasu o pH 6,8 oraz 0,015 M bufor z fosforanu potasu o pH 7,5. Objętość ośrodka rozpuszczania wynosiła 500 ml, a temperaturę utrzymywano na poziomie 37 ± 0,5°C. Mieszanie prowadzono za pomocą mieszadła (75 obr./min). Na dnie każdego naczynia ułożono ruszt aby zapobiec przyklejeniu się tabletki do szklanej powierzchni. Procentowe rozpuszczenie określono poprzez pomiar absorbancji w nadfiolecie przy długości fali 310 nm (próbkowanie ciągłe za pomocą pompy perystaltycznej w układzie zamkniętym). Wyniki przedstawiono na fig. 8. Profil rozpuszczania był prawie niezależny od pH w zakresie pH 1 - 6,8. Zolpidem był nadal uwalniany przy pH 7,5, jednakże ze znacznie mniejszą szybkością.

Jednostka o natychmiastowym uwalnianiu zawierała 5,5 mg półwinianu zolpidemu (44%), a jednostka o przedł u ż onym uwalnianiu zawierała 7,5 mg pół winianu zolpidemu (56%). Czas do całkowitego rozpuszczenia (uwolnienie 90%) wynosił 2,14 godziny. Ze względu na uwalnianie z jednostki farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu zachodzące w ciągu 0 - 0,5 godziny, zawartość leku odpowiadająca fazie natychmiastowego uwalniania wynosiła 7,5 mg (60%), a fazie przedłużonego uwalniania 5 mg (40%). Parametry profilu były następujące: T3 = 2,23 godziny; T2 = 1,38 godziny; (T2 - T1) = 0,51(T3 - T1), a profil był rzędu zerowego.

P r z y k ł a d porównawczy 2. Porównanie profilu rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki o natychmiastowym/przedłużonym uwalnianiu, zawierającej 12,5 mg półwinianu zolpidemu, z tabletką o natychmiastowym i przedł u żonym uwalnianiu o takim samym skł adzie

Granulaty wytworzono przez granulację na mokro zgodnie z następującymi recepturami. Proces granulacji opisano w przykładzie 1.

Granulat 1 (natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 6,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 66,7% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%

Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 55,0% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza¹ 20,0% stearynian magnezu 1,0% ¹Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu.

Część każdego granulatu następnie sprasowano w dwuwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7 (a) z zastosowaniem przemiennej tabletkarki. Każda tabletka zawierała 12,5 mg półwinianu zolpidemu, przy czym pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 1 zawierała 6,5 mg półwinianu zolpidemu, a warstwa o przedłużonym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 2

PL 198 396 B1 zawierała 6 mg półwinianu zolpidemu. Profile rozpuszczania in vitro tabletek ustalono z zastosowaniem Aparatu 2 według Farmakopei Stanów Zjednoczonych. Zastosowanym ośrodkiem rozpuszczania był 0,01 M kwas chlorowodorowy o temperaturze utrzymywanej na poziomie 37 ± 0,5°C. Objętość wynosiła 500 ml, mieszanie prowadzono za pomocą mieszadła (75 obr./min). Procentowe rozpuszczenie określono poprzez pomiar absorbancji w nadfiolecie przy długości fali 310 nm (ciągłe próbkowanie za pomocą pompy perystaltycznej w układzie zamkniętym). Wyniki przedstawiono na fig. 9. Wartość pH ośrodka, w którym zachodziło rozpuszczanie, wywierała znaczący wpływ na profil rozpuszczania, przy czym wzrost pH powodował zmniejszenie szybkości rozpuszczania.

Z pozostałych części każdego z granulatów z przykładu porównawczego 2 sprasowano w tabletki o masie 125 mg, przy czym tabletka o natychmiastowym uwalnianiu (z granulatu 1) zawierała 7,5 mg półwinianu zolpidemu, a tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawierała 5 mg półwinianu zolpidemu. Profile rozpuszczania tabletek in vitro ustalano sposobem opisanym w przykładzie 1.

Osiągnięte profile przedstawia fig. 9. Nieoczekiwanie obecność warstwy o natychmiastowym uwalnianiu wywierała istotny wpływ na rozpuszczanie warstwy o przedłużonym uwalnianiu stanowiącej matrycę hydrofilową w tabletce dwuwarstwowej, i jakkolwiek profil rozpuszczania tabletek stanowił sumę profili dla tych oddzielnych tabletek, faza przedłużonego uwalniania tabletki dwuwarstwowej była znacznie wolniejsza niż w przypadku oddzielnych tabletek.

P r z y k ł a d porównawczy 3. Zależność od pH profilu rozpuszczania tabletki dwuwarstwowej zawierającej 12,5 mg półwinianu zolpidemu bez kwasu w warstwie o przedłużonym uwalnianiu

Wytworzono granulaty podobne do tych z przykładu 6, różniące się jedynie tym, że w skład granulatu 2 (przedłużone uwalnianie) nie wchodził kwas winowy, który zastąpiono laktozą (48,4%). Mieszaniny następnie sprasowano w tabletki dwuwarstwowe o postaci przedstawionej na fig. 7 (a) z zastosowaniem przemiennej tabletkarki, jak w przykładzie 6. Profile rozpuszczania tabletek in vitro ustalono jak w przykładzie 6, z użyciem dwóch ośrodków: 0,01 M kwasu chlorowodorowego oraz 0,025 M buforu fosforanu potasu o pH 6,8. Wyniki przedstawiono na fig. 10. Profil rozpuszczania w 0,01 M kwasie chlorowodorowym był bardzo zbliżony do profilu w przypadku preparatu zawierającego kwas (przykład 6), ale szybkość przy pH 6,8 była znacznie mniejsza.

P r z y k ł a d 7. Trójwarstwowa tabletka o natychmiastowym/przedłużonym uwalnianiu, zawierająca 12,5 mg półwinianu zolpidemu

Granulaty o następującym składzie wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.

Warstwa 1 (o natychmiastowym uwalnianiu) półwinian zolpidemu 5,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 67,7% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%

Warstwa 2 (nieaktywna) laktoza, (suszona rozpyłowo) 60,0% celuloza mikrokrystaliczna 24,0% kwas winowy 10,0% hydroksyetyloceluloza 5,0% stearynian magnezu 1,0%

Warstwa 3 (o przedłużonym uwalnianiu) półwinian zolpidemu 6,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 40,0% celuloza mikrokrystaliczna 19,0% kwas winowy 9,0% hydroksypropylometyloceluloza¹ 25,0% stearynian magnezu 1,0% ¹Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu.

Granulaty sprasowano, sposobem opisanym w przykładzie 6, w tabletki trójwarstwowe o postaci przedstawionej na fig. 7(d), przy czym warstwa 1 zawierała 100 mg granulatu 1 z 5 mg półwinianu zolpidemu, warstwa 2 (warstwa środkowa) zawierała 100 mg granulatu 2, a warstwa 3 zawierała 125 mg granulatu 3 z 7,5 mg półwinianu zolpidemu.

PL 198 396 B1

P r z y k ł a d 8. Powlekana dwuwarstwowa tabletka o natychmiastowym/przedłuż onym uwalnianiu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu i zawierająca parę składników powodującą musowanie oraz barwnik w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu

Wytworzono mieszaniny o podanych poniżej składach. Sproszkowaną mieszaninę 1 dla warstwy o natychmiastowym uwalnianiu wytworzono przez zmieszanie na sucho pierwszych ośmiu składników. Następnie dodano pozostałe trzy składniki. Granulat 2 dla warstwy o przedłużonym uwalnianiu wytworzono przez granulację z użyciem wody pierwszych pięciu składników, a pozostałe dwa składniki zmieszano z granulatem po wysuszeniu i przesianiu.

Sproszkowana mieszanina 1 (natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 3,6% laktoza bezwodna 11,3% celuloza mikrokrystaliczna 24,3% powidon K30 5,0% kwas winowy 23,0% wodorowęglan sodu 25,0% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,0% indygotyna W6004 0,8% dodecylosiarczan sodu 2,0% koloidalny dwutlenek krzemu 1,0% stearynian magnezu 1,0%

Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,4% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 36,0% kwas winowy 8,4% celuloza mikrokrystaliczna¹ 20,0% hydroksypropylometyloceluloza¹ 30,0% koloidalny dwutlenek krzemu 0,2% stearynian magnezu 1,0% ¹Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu Mieszaniny następnie sprasowano w dwuwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7 (a), z zastosowaniem tabletkarki Manesty BL. Każda tabletka zawierała 10 mg półwinianu zolpidemu, przy czym pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu zawierała 125 mg sproszkowanej mieszaniny 1 z 4,5 mg pół winianu zolpidemu, a warstwa o przedł u ż onym uwalnianiu zawierał a 125 mg granulatu 2 z 5,5 mg pół winianu zolpidemu.

Z zastosowaniem turbiny powlekającej (Glatt GC300) naniesiono cienką powłoczkę (4% masy tabletki) o podanym poniżej składzie, w postaci 20% dyspersji w alkoholu absolutnym.

kopowidon¹ 12% etyloceluloza 12% dwutlenek tytanu 46% talk 30% ¹Kollidon VA64, dostępny w handlu z BASF.

Profil rozpuszczania tabletek wyznaczono w 0,01 M kwasie chlorowodorowym z zastosowaniem aparatu i sposobu opisanych w przykładzie 6. Wyniki przedstawiono na fig. 11.

P r z y k ł a d 9. Powlekana tabletka trójwarstwowa o natychmiastowym/przed ł uż onym uwalnianiu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu, parę składników powodującą musowanie oraz barwnik

Wytworzono mieszaniny o podanych poniżej składach. Sproszkowaną mieszaninę 1 dla warstwy o natychmiastowym uwalnianiu wytworzono przez mieszanie na sucho pierwszych ośmiu składników. Następnie dodano pozostałe trzy składniki. Granulat 2 dla warstwy o przedłużonym uwalnianiu wytworzono przez granulację z wodą pierwszych pięciu składników, a pozostałe dwa składniki zmieszano z granulatem po wysuszeniu i przesianiu.

Sproszkowana mieszanina 1 (natychmiastowe uwalnianie)
półwinian zolpidemu	4,0%
celuloza mikrokrystaliczna	36,4%
powidon K30	5,0%
kwas winowy	23,0%
wodorowęglan sodu	25,0%

PL 198 396 B1 sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,0% czerń żelazowa 0,3% indygotyna 0,8% dodecylosiarczan sodu 1,0% koloidalny dwutlenek krzemu 1,0% stearynian magnezu 0,5%

Sproszkowana mieszanina 2 (przeciwdziałająca nadużywaniu) celuloza mikrokrystaliczna 40,4% powidon K30 5,0% kwas winowy 23,0% wodorowęglan sodowy 25,0% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,0% czerń żelazowa 0,3% indygotyna 0,8% dodecylosiarczan sodu 1,0% koloidalny dwutlenek krzemu 1,0% stearynian magnezu 0,5%

Granulat 3 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 36,0% kwas winowy 8,4% celuloza mikrokrystaliczna 20,4% hydroksypropylometyloceluloza¹ 30,0% koloidalny dwutlenek krzemu 0,2% stearynian magnezu 1,0% ¹Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu Mieszaniny następnie sprasowano w trójwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7(d) - warstwę niezawierającą zolpidemu, to znaczy warstwę z granulatu 2, oznaczono jako m, z zastosowaniem tabletkarki Manesty BL. Każda tabletka zawierała 10 mg półwinianu zolpidemu. Każda warstwa zawierała 125 mg granulatu lub sproszkowanej mieszaniny, przy czym warstwy o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu zawierały po 5 mg półwinianu zolpidemu.

Tabletki powleczono cienką powłoczką jak opisano w przykładzie 8.

P r z y k ł a d 10. Tabletka o przedłuż onym uwalnianiu powlekana na sucho, zawierająca 15 mg półwinianu zolpidemu

Sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono granulaty o następujących składach.

Granulat 1(natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 48,7% celuloza mikrokrystaliczna 40,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%

Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 7,2% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 38,4% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% kwas winowy 8,4% hydroksypropylometyloceluloza¹ 25,0% stearynian magnezu 1,0% ¹Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu.

Z granulatu 2 z uż yciem przemiennej tabletkarki sprasowano tabletki o przedł u ż onym uwalnianiu o masie 125 mg, zawierające 9 mg półwinianu zolpidemu. Tabletki powleczono na sucho granulatem 1, przy czym masa suchej powłoczki wynosiła 150 mg, a zawartość półwinianu zolpidemu w powłoczce 6 mg.

Claims

1. Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól, znamienny tym, że stanowi postać dawkowaną o kontrolowanym uwalnianiu, przystosowaną do uwalniania zolpidemu lub jego soli przez określony przedział czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania w warunkach in vitro, mierzonym w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C, przy czym pierwsza faza jest fazą natychmiastowego uwalniania trwającą maksymalnie 30 minut, a druga faza jest fazą przedłużonego uwalniania, 40 -70% całkowitej ilości zolpidemu uwalnia się podczas fazy natychmiastowego uwalniania, a czas uwolnienia 90% całkowitej ilości zolpidemu wynosi 2-6 godzin, przy czym ta postać dawkowana zawiera 4 - 16 mg zolpidemu w przeliczeniu na zolpidem w postaci zasady.

2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się profilem uwalniania rzędu zerowego.

3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się profilem, w którym uwalnianie jest proporcjonalne do pierwiastka kwadratowego z czasu.

4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się profilem uwalniania pierwszego rzędu.

5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się sigmoidalnym profilem uwalniania.

6. Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że zawiera jedną jednostkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną jednostkę o przedłużonym uwalnianiu.

7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi postać dawkowaną, wybraną z grupy obejmującej kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe i tabletki wielokrotnie powlekane.

8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi kapsułkę zawierającą jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną lub większą liczbę tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi kapsułkę zawierającą mieszaninę peletek o przedłużonym uwalnianiu i peletek o natychmiastowym uwalnianiu.

10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę zawierającą pewną liczbę powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających lek osadzony w matrycy, również zawierającej lek.

11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielowarstwową zawierającą co najmniej jedną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i co najmniej jedną warstwę o przedłużonym uwalnianiu.

12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielowarstwową, zawierającą:

13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę dwuwarstwową zawierającą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i warstwę o przedłużonym uwalnianiu.

14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielokrotnie powlekaną, zawierającą:

15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że jednostka o natychmiastowym uwalnianiu oraz jednostka o przedłużonym uwalnianiu są podawane równocześnie, ale oddzielnie.

PL 198 396 B1

16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że postać dawkowana zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, jabłkowy, fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i bursztynowy oraz ich kwaśne sole, w postaci racematów lub izomerów.

17. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma zdolność wywoływania zmiany wizualnej po wprowadzeniu do napoju, niezależnie od tego, czy taki napój zawiera alkohol czy nie.

18. Środek farmaceutyczny według zastrz. 17, znamienny tym, że ta zmiana wizualna polega na uwalnianiu zawartej w tym środku zaróbki barwiącej, na unoszeniu się środka na powierzchni napoju albo powstawaniu nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na brzegu naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego, bądź też obejmuje ich połączenie.

19. Środek farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera środek powodujący musowanie, hydrofilową zaróbkę i ewentualnie zaróbkę lipofilową i zaróbką barwiącą, w postaci tabletki, tabletki wielowarstwowej lub kapsułki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu oraz peletki lub granulat o natychmiastowym uwalnianiu.

20. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera zolpidem w postaci półwinianu zolpidemu.

21. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 20, znamienny tym, że zawiera 12,5 mg półwinianu zolpidemu.

22. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że profil uwalniania drugiej fazy stanowi profil rzędu zerowego, profil pierwszego rzędu, profil sigmoidalny, profil proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z czasu lub profil pośredni pomiędzy tymi profilami.

23. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że profil rozpuszczania w warunkach in vitro mierzy się w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C przy szybkości mieszania około 50 - 75 obrotów/minutę.