PL198396B1 - Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól - Google Patents
Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sólInfo
- Publication number
- PL198396B1 PL198396B1 PL348782A PL34878299A PL198396B1 PL 198396 B1 PL198396 B1 PL 198396B1 PL 348782 A PL348782 A PL 348782A PL 34878299 A PL34878299 A PL 34878299A PL 198396 B1 PL198396 B1 PL 198396B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- release
- pharmaceutical composition
- composition according
- zolpidem
- phase
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 11
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 74
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 title claims description 74
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 100
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 137
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 73
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 55
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 53
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 51
- VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N zolpidem tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N 0.000 claims description 48
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 8
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 18
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 13
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 4
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-5-sulfo-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonic acid Chemical compound Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S(O)(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S(O)(=O)=O JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 2
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-LLIZZRELSA-L Allura red AC Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1\N=N\C1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-LLIZZRELSA-L 0.000 description 1
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 1
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTMBGDBBDQKNNZ-UHFFFAOYSA-L C.I. Acid Blue 3 Chemical compound [Ca+2].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=C(O)C=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1.C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=C(O)C=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 RTMBGDBBDQKNNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N Phoenicoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)CCC2(C)C OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 description 1
- 235000012741 allura red AC Nutrition 0.000 description 1
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012164 animal wax Substances 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLFIFHRGFOVCD-UHFFFAOYSA-L azophloxine Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=C2C(NC(=O)C)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=C1N=NC1=CC=CC=C1 WXLFIFHRGFOVCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 1
- TVWOWDDBXAFQDG-DQRAZIAOSA-N azorubine Chemical compound C1=CC=C2C(\N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S(O)(=O)=O)O)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 TVWOWDDBXAFQDG-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019481 bixa orellana extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000012682 canthaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001659 canthaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940008033 canthaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000019806 copper complexes of chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 239000004121 copper complexes of chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052595 hematite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011019 hematite Substances 0.000 description 1
- 150000002398 hexadecan-1-ols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012658 paprika extract Nutrition 0.000 description 1
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 1
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 1
- 235000012739 red 2G Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013570 smoothie Nutrition 0.000 description 1
- 229910000031 sodium sesquicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018341 sodium sesquicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy zolpidem lub jego sól, znamienny tym, ze stanowi po- stac dawkowan a o kontrolowanym uwalnianiu, przystosowan a do uwalniania zolpidemu lub jego soli przez okre slony przedzia l czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania w warunkach in vitro, mierzonym w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II wed lug Farmakopei Stanów Zjednoczo- nych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C, przy czym pierwsza faza jest faz a natychmiastowego uwalniania trwaj ac a maksymalnie 30 minut, a druga faza jest faz a przed lu zonego uwalniania, 40 -70% ca lkowitej ilo sci zolpidemu uwalnia si e podczas fazy natychmia- stowego uwalniania, a czas uwolnienia 90% ca lkowitej ilo sci zolpidemu wynosi 2-6 godzin, przy czym ta posta c dawkowana zawiera 4 - 16 mg zolpidemu w przeliczeniu na zolpidem w postaci zasady. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól.
W EP 173928 ujawniono doustny ś rodek farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, cechujący się dwufazowym profilem uwalniania farmaceutycznie czynnej substancji, zawierający rdzeń z substancję czynną oraz naniesioną na niego powł oczkę , przy czym ta powł oczka skł ada się z bł onotwórczego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie ani w płynach znajdujących się w przewodzie pokarmowym oraz z rozpuszczalnego w wodzie materiału tworzącego pory, który również zawiera substancję czynną. Wśród wielu substancji czynnych nie wymieniono zolpidemu.
W EP 361910 ujawniono granulki, które zawierają wysuszoną rozpryskowo substancję stanowiącą rdzeń z zaadsorbowaną substancją farmaceutyczną oraz warstwę zawierającą farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i substancję farmaceutyczną.
W GB 2245492 ujawniono doustny preparat farmaceutyczny o programowanym uwalnianiu (to znaczy uwalniający substancję czynną po określonym czasie), z rdzeniem zawierającym substancję czynną, powleczonym materiałem hydrofobowym i środkiem powierzchniowo czynnym.
Zolpidem jest substancją nasenną o krótkim działaniu, odpowiednią do stosowania w postaciach dawkowanych o kontrolowanym uwalnianiu. Zolpidem jest substancją o działaniu nasennym z terapeutycznej grupy imidazopirydyn. Substancję tę stosuje się doustnie w postaci tabletek lub innych stałych postaci dawkowanych. Zolpidem odznacza się szybkim działaniem. W istocie, dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wykazują, że zolpidem odznacza się zarówno szybkim wchłanianiem, jak i szybkim początkiem działania nasennego. Biodostępność zolpidemu wynosi 70% po podaniu doustnym i cechuje się liniową kinetyką w zakresie dawek terapeutycznych, który wynosi od 5 do 10 mg w znanych postaciach. Zolpidem osiąga szczytowe stężenie w osoczu w czasie 0,5 do 3 godzin, czas połowicznej eliminacji jest krótki i wynosi ś rednio 2,4 godziny, a dział anie utrzymuje się do 6 godzin.
Dla uproszczenia, o ile nie podano inaczej, stosowane w opisie pojęcia „zolpidem i „lek oznaczają sam zolpidem, jak również jego sole. Korzystną solą zolpidemu jest półwinian zolpidemu.
Dotychczas, z uwagi na szybkość działania zolpidemu, opracowano jedynie postacie dawkowane o natychmiastowym uwalnianiu, ulegające w przewodzie pokarmowym szybkiemu rozpadowi, rozpuszczające się w płynie znajdującym się w przewodzie pokarmowym oraz ulegające ogólnoustrojowemu wchłanianiu, przy czym zolpidem może wywierać swoje działanie farmakologiczne i powodować zaśnięcie pacjenta.
Istniało zapotrzebowanie na postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające zolpidem lub jego sole, przystosowane do uwalniania zolpidemu przez określony przedział czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania, przy czym pierwszą fazą jest faza natychmiastowego uwalniania, a drugą fazą jest faza przedłużonego uwalniania.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego zolpidem lub jego sól, charakteryzującego się tym, że stanowi postać dawkowaną o kontrolowanym uwalnianiu, przystosowaną do uwalniania zolpidemu lub jego soli przez określony przedział czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania w warunkach in vitro, mierzonym w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C, przy czym pierwsza faza jest fazą natychmiastowego uwalniania trwającą maksymalnie 30 minut, a druga faza jest fazą przedłużonego uwalniania, 40 - 70% całkowitej ilości zolpidemu uwalnia się podczas fazy natychmiastowego uwalniania, a czas uwolnienia 90% całkowitej ilości zolpidemu wynosi 2-6 godzin, przy czym ta postać dawkowana zawiera 4 - 16 mg zolpidemu w przeliczeniu na zolpidem w postaci zasady.
Korzystnie druga faza cechuje się profilem uwalniania rzędu zerowego.
Korzystnie druga faza cechuje się profilem, w którym uwalnianie jest proporcjonalne do pierwiastka kwadratowego z czasu.
Korzystnie druga faza cechuje się profilem uwalniania pierwszego rzędu.
Korzystnie druga faza cechuje się sigmoidalnym profilem uwalniania.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól zawiera jedną jednostkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedn ą jednostkę o przedłużonym uwalnianiu.
Korzystnie środek farmaceutyczny stanowi postać dawkowaną, wybraną z grupy obejmującej kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe i tabletki wielokrotnie powlekane.
PL 198 396 B1
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi kapsułkę zawierającą jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną lub większą liczbę tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi kapsułkę zawierającą mieszaninę peletek o przedłużonym uwalnianiu i peletek o natychmiastowym uwalnianiu.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi tabletkę zawierającą pewną liczbę powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających lek osadzony w matrycy, również zawierającej lek.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi tabletkę wielowarstwową zawierającą co najmniej jedną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i co najmniej jedną warstwę o przedłużonym uwalnianiu.
W szczególności środek farmaceutyczny stanowi tabletkę wielowarstwową, zawierającą:
(i) jedną lub dwie warstwy o przedłużonym uwalnianiu, zawierające lek oraz hydrofilowy polimer, korzystnie pochodną celulozy, (ii) jedną lub większą liczbę warstw o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających lek, oraz ewentualnie (iii) kolejną warstwę niezawierającą leku, która zawiera hydrofilowe polimery.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny stanowi tabletkę dwuwarstwową zawierającą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i warstwę o przedłużonym uwalnianiu.
W szczególności środek farmaceutyczny stanowi tabletkę wielokrotnie powlekaną, zawierającą:
(i) rdzeń zawierający lek i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny dla utrzymania stałego pH, (ii) warstwę powlekającą z polimeru, zapewniającą powolne uwalnianie leku z tego rdzenia, (iii) warstwę powlekającą zawierającą lek, uwalniany szybko lub natychmiast po zetknięciu postaci dawkowanej z płynem.
Korzystnie jednostka o natychmiastowym uwalnianiu oraz jednostka o przedłużonym uwalnianiu są podawane równocześnie, ale oddzielnie.
Korzystnie postać dawkowana zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, jabłkowy, fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i bursztynowy oraz ich kwaśne sole, w postaci racematów lub izomerów.
Korzystnie środek farmaceutyczny ma zdolność wywoływania zmiany wizualnej po wprowadzeniu do napoju, niezależnie od tego, czy taki napój zawiera alkohol czy nie, korzystniej ta zmiana wizualna polega na uwalnianiu zawartej w tym środku zaróbki barwiącej, na unoszeniu się środka na powierzchni napoju albo powstawaniu nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na brzegu naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego, bądź też obejmuje ich połączenie.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny zawiera środek powodujący musowanie, hydrofilową zaróbkę i ewentualnie zaróbkę lipofilową i zaróbką barwiącą, w postaci tabletki, tabletki wielowarstwowej lub kapsułki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu oraz peletki lub granulat o natychmiastowym uwalnianiu.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera zolpidem w postaci półwinianu zolpidemu.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera 12,5 mg półwinianu zolpidemu.
Korzystnie profil uwalniania drugiej fazy stanowi profil rzędu zerowego, profil pierwszego rzędu, profil sigmoidalny, profil proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z czasu lub profil pośredni pomiędzy tymi profilami.
Korzystnie profil rozpuszczania w warunkach in vitro mierzy się w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C przy szybkości mieszania około 50 - 75 obrotów/minutę.
Środek farmaceutyczny według wynalazku w formie postaci dawkowanych umożliwia przedłużone uwalnianie substancji czynnej w okresie czasu zgodnym z pożądanym czasem trwania snu oraz czasem potrzebnym do eliminacji leku z organizmu ludzkiego do odpowiednio niskiego poziomu. Środek ten ma korzystne właściwości, gdyż skutecznie zapewnia wywoływanie snu i utrzymywanie jego ciągłości, z ograniczeniem skutków ubocznych.
Określenie „całkowita ilość leku oznacza zawartość wagową leku w całej postaci dawkowanej zgodnej z wynalazkiem.
Pierwsza faza lub faza natychmiastowego uwalniania stanowi tę część profilu rozpuszczania, która trwa od 0 do 30 minut, w odpowiednim badaniu rozpuszczania w warunkach in vitro. Odpowied4
PL 198 396 B1 nim badaniem rozpuszczania jest np. sposób opisany w przykładzie 1: sposób, w którym pomiar prowadzi się w aparacie do pomiaru rozpuszczania typu II, zgodnie z Farmakopeą Amerykańską, w buforze wodnym w temperaturze 37°C, lub jego modyfikacje dobrze znane fachowcom. Część leku rozpuszczającego się w tej fazie stanowi tę część całkowitej ilości leku, która ulega rozpuszczeniu w ciągu 30 minut. W korzystnym przykładzie postaci dawkowanej zgodnej z wynalazkiem, 90% lub powyżej, z tej części leku, która jest uwalniana w pierwszej fazie, zostaje rozpuszczona w ciągu 20 minut, a korzystniej w cią gu 15 minut.
Druga faza lub faza przedłużonego uwalniania, stanowi tę część profilu uwalniania, która zachodzi po 30 minutach, w odpowiednim badaniu rozpuszczania w warunkach in vitro, jak opisano w przykł adzie 1. W przypadku opisanych postaci dawkowanych leku cał kowite rozpuszczenie zachodzi w drugiej fazie w ciągu 2-6 godzin, a korzystnie w ciągu 2,25 - 3,5 godziny.
Profil drugiej fazy przedłużonego uwalniania określany jest jako procent substancji uwolnionej w czasach T1, T2 i T3, określonych w nastę pujący sposób.
T1 to czas rozpoczęcia drugiej fazy uwalniania leku, wynoszący 30 minut.
T3 to czas pod koniec drugiej fazy uwalniania leku, i jest to moment, w którym 85% leku uwalniającego się w drugiej fazie zostało uwolnione.
T2 to czas, w którym zostało uwolnione 50% leku uwalniającego się w drugiej fazie. Przykładowo, gdy 50% całkowitej ilości leku zostaje uwolnione w ciągu 30 minut, pozostałe 50% leku uwalnia się w drugiej fazie. T3 to zatem czas, w którym rozpuszczone zostaje 92,5% leku (50% + 0,85x50%), a T2 to czas, w którym rozpuszczone zostaje 75% leku.
Druga faza może przedstawiać profil uwalniania proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z czasu, zgodnie z równaniem zaproponowanym przez T. Higuchi, J. Pharm. Sci. 52, 1145 (1963), czasami zwanym uwalnianiem z matrycy, gdzie (T2 - T1) = 0,35(T3 - T1). Korzystniej, druga faza może być fazą uwalniania pierwszego rzędu, gdzie (T2 - T1) = 0,37(T3 - T1). Jeszcze korzystniej, druga faza może przedstawiać profil rzędu zerowego lub profil sigmoidalny. Profil rzędu zerowego to taki profil, gdy szybkość uwalniania jest stała lub niemal stała, a (T2 - T1) = 0,59(T3 - T1). Profil sigmoidalny to taki, gdzie szybkość uwalniania w drugiej fazie rośnie, tak że (T2 - T1)>0,59(T3 - T1). Możliwe są również profile pośrednie w stosunku do omówionych powyżej.
Szybkie uwalnianie w pierwszej fazie powoduje natychmiastowy sen pacjenta, a druga faza umożliwia utrzymanie poziomu leku we krwi na poziomie szczytowym lub nieco niższym, ale wyższym niż poziom leku otrzymany przy stosowaniu postaci dawkowanej o natychmiastowym uwalnianiu, w takim samym czasie po podaniu dawki, dla podtrzymania snu.
W przypadku opisanych postaci dawkowanych zolpidemu lub jego soli ich całkowity czas rozpuszczenia, określany jako czas uwolnienia 90% całkowitej ilości leku, wynosi 2-6 godzin, a korzystnie 2,25 - 3,5 godziny.
W fazie natychmiastowego uwalniania zostać może uwolnione 40 - 70% całkowitej ilości leku, korzystnie 50 - 60%.
Przykład takiego profilu uwalniania w warunkach in vitro przedstawiono na fig. 1, gdzie 60% całkowitej ilości leku zostaje uwolnione w czasie fazy natychmiastowego uwalniania, a druga faza ma charakter fazy rzędu zerowego, gdzie 90% całkowitej ilości leku zostaje uwolnione w ciągu 3 godzin. Dalsze przykłady takich profili przedstawiono na fig. 2, gdzie 50% całkowitej ilości leku zostaje rozpuszczone w czasie fazy natychmiastowego uwalniania, a druga faza cechuje się pozostałymi trzema profilami: uwalniania proporcjonalnego do pierwiastka kwadratowego z czasu (uwalniania matrycowego), uwalniania pierwszego rzędu, oraz sigmoidalnym profilem uwalniania.
Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające zolpidem lub jego sole, charakteryzujące się tym, że te postacie zawierają dwa rodzaje farmaceutycznych postaci leku: jedną o natychmiastowym uwalnianiu, i drugą o przedłużonym uwalnianiu. Lek rozpuszczający się podczas fazy o natychmiastowym uwalnianiu (w czasie do 30 minut) jest zawarty w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, a lek uwalniany w fazie przedłużonego uwalniania (po 30 minutach) jest zawarty w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Niewielkie ilości leku w preparacie do szybkiego uwalniania mogą pozostawać w preparacie i mogą zostać uwolnione po 30 minutach od rozpoczęcia rozpuszczania, a zatem uwalniają się w fazie przedłużonego uwalniania. Podobnie, niewielkie ilości leku zawartego w postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu mogą zostać uwolnione przed upływem 30 minut, a zatem częściowo w fazie o natychmiastowym uwalnianiu.
PL 198 396 B1
Zgodnie z wynalazkiem udział leku zawartego w postaci o natychmiastowym uwalnianiu i rozpuszczonego w ciągu 30 minut wynosi co najmniej 90%. Natomiast udział leku zawartego w postaci o przedł u ż onym uwalnianiu, uwalnianego w cią gu 30 minut, wynosi 0 - 35%, korzystnie 0 - 25%.
Wśród postaci dawkowanych, które mogą spełniać wymagania dwufazowego profilu uwalniania, oraz zawierać dwa rodzaje określonych powyżej postaci farmaceutycznych, można wymienić następujące: kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe, tabletki wielokrotnie powlekane.
Postać o natychmiastowym uwalnianiu oznacza pojedynczą jednostkę farmaceutyczną o natychmiastowym uwalnianiu, np. tabletkę lub peletkę o natychmiastowym uwalnianiu, albo kilka takich jednostek zawartych w kapsułce lub tabletce; matrycę o natychmiastowym uwalnianiu w tabletce; warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, która może stanowić część tabletki wielowarstwowej; warstwę powłokową o natychmiastowym uwalnianiu, będącą częścią tabletki lub peletki wielokrotnie powlekanej.
Postać o przedłużonym uwalnianiu oznacza jednostkę farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu, np. tabletkę lub peletkę o przedłużonym uwalnianiu, albo kilka takich jednostek zawartych w kapsułce lub tabletce; warstwę o przedłużonym uwalnianiu, która może stanowić część tabletki wielowarstwowej; rdzeń o przedłużonym uwalnianiu lub warstwę powlekającą o przedłużonym uwalnianiu, będącą częścią tabletki wielokrotnie powlekanej; peletki o przedłużonym uwalnianiu, zawarte w tabletce ulegającej rozpadowi.
Możliwe są również postacie dawkowane, w przypadku których jednostka o natychmiastowym uwalnianiu i jednostka o przedłużonym uwalnianiu są podawane równocześnie, ale oddzielnie.
Postacie dawkowane zgodne z wynalazkiem zawierają zazwyczaj 4-16 mg zolpidemu w postaci zasady, korzystnie 6-12 mg zolpidemu w postaci zasady. Zolpidem można wprowadzać w postaci zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli zolpidemu. Wśród postaci dawkowanych, zawierających sól zolpidemu, a nie postać zasady, szczególnie korzystne są postacie zawierające półwinian zolpidemu.
Korzystnie postacie dawkowane można formułować tak, aby osiągnąć rozpuszczanie w drugiej fazie niezależne od pH. Korzystnym sposobem osiągnięcia takiego rozpuszczania w przypadku leków zasadowych, takich jak zolpidem, jest dodanie do postaci dawkowanej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, zgodnie ze sposobami znanymi fachowcom. Takie postacie dawkowane są postaciami korzystnymi.
Te farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne mogą być wybrane np. z grupy obejmującej następujące kwasy: maleinowy, winowy, jabłkowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, adypinowy i bursztynowy oraz ich kwaś ne sole, gdy takie wystę pują , w postaci racematów lub izomerów, gdy takie występują. Zgodnie z wynalazkiem, do szczególnie korzystnych kwasów należą kwasy: winowy, fumarowy, cytrynowy, bursztynowy oraz ich kwaśne sole.
W dalszej części opisu przedstawiono różne preparaty ilustrujące środek farmaceutyczny według wynalazku.
(1) Kapsułka zawierająca jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną lub większą liczbę tabletek o przedłużonym uwalnianiu:
Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu można wytworzyć przez bezpośrednie sprasowanie mieszaniny leku lub jego soli z rozcieńczalnikami, takimi jak celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, sorbitol i laktoza. Można dodać również inne zaróbki pomocnicze, takie jak środki rozsadzające i środki poślizgowe. Wybór tych pomocniczych zaróbek, jak również rozcieńczalników, jest zadaniem dobrze znanym fachowcom. Alternatywnie tabletki można wytworzyć przez granulację mieszaniny leku lub jego soli z odpowiednimi rozcieńczalnikami, środkiem rozsadzającym i polimerem wiążącym, z użyciem wody; przesianie oraz suszenie granulatu; dodanie środka poślizgowego, a następnie sprasowanie w tabletkarce. Stosowane sposoby są ogólnie opisane w literaturze farmaceutycznej, patrz np. B. B. Sheth, F. J. Bandelin i R. J. F. Shangraw, Compressed Tablets, w Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, wyd. H. A. Lieberman i L. Lachman, Dekker N.Y. (1980).
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można wytworzyć przez powlekanie tabletek o natychmiastowym uwalnianiu polimerową powłoczką ograniczającą dyfuzję. Do odpowiednich polimerów należą etyloceluloza, kopolimery metakrylanu metylu, takie jak Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, dostępne w handlu z Rohm Pharma. Do sposobów powlekania należy natryskiwanie roztworu polimeru na tabletki za pomocą powlekarki panwiowej lub powlekarki ze złożem fluidalnym. Rozpuszczalnik może być rozpuszczalnikiem organicznym lub wodnym, w zależności od rodzaju użytego polimeru.
Sposoby powlekania zostały opisane w następujących publikacjach: J.M. Bakan, Microencapsulation, w L. Lachman, H. Lieberlmman i J.L. Kanig (wyd.) The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,
PL 198 396 B1
Lea & Febinger, Filadelfia, USA, 1986; J. M. McGinity, Agueous polymer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms Dekker N. Y., 1989. Alternatywnie tabletki o przedłużonym uwalnianiu można wytworzyć przez dodanie do preparatu zaróbek tworzących matrycę oraz niestosowanie środków rozsadzających. Takimi zaróbkami tworzącymi matrycę mogą być np. hydrofilowe polimery, do których należą hydroksypropylometyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, które pęcznieją po zetknięciu z płynami wodnymi i regulują uwalniania leku na drodze dyfuzji przez sieć spęcznionego polimeru. Zawartość takich polimerów wynosi 10 - 30% wagowych w przeliczeniu na masę tabletki o przedł u ż onym uwalnianiu.
Inną zaróbką tworzącą matrycę może być substancja lipidowa, taka jak uwodorniony olej rycynowy lub wosk karnauba, wprowadzana w ilości 10 - 40% wagowych w przeliczeniu na masę tabletki o przedł u ż onym uwalnianiu.
Z uwagi na to, że zolpidem jest lekiem zasadowym, tabletki o przedłużonym uwalnianiu moż na ewentualnie formułować z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, wybranego z wymienionych powyżej kwasów, dla utrzymania mikro-pH tabletki podczas rozpuszczania w warunkach pH odpowiadających odczynowi obojętnemu, panujących w jelicie cienkim.
(2) Kapsułka zawierająca mieszaninę peletek o przedłużonym uwalnianiu i peletek o natychmiastowym uwalnianiu:
Peletki o natychmiastowym uwalnianiu można wytworzyć przez osadzenie leku zdyspergowanego w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, z hydroksypropylometylocelulozą lub powidonem lub innym odpowiednim polimerem, działającym jako substancja wiążąca, na kulistych granulkach. Zazwyczaj stosuje się powlekarkę ze złożem fluidalnym. Cząstki można aglomerować z wytworzeniem kulistych granulek lub peletek, w granulatorze z mieszadłem o dużej szybkości lub w obrotowym aglomeratorze ze złożem fluidalnym. Sposoby te opisali K. W. Olson i A. M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985. Peletki można również wytworzyć przez wytłoczenie mokrej masy lub stopionego materiału, a następnie sferonizację, jak np. opisali C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146. Zazwyczaj stosuje się zaróbki o właściwościach plastycznych, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, ale również mannitol. Zwykle dodaje się niewielkie ilości polimerowej substancji wiążącej. Można również stosować środki powierzchniowo czynne, takie jak dodecylosiarczan sodu, dla ułatwienia wytłaczania.
Peletki o przedłużonym uwalnianiu wytwarza się przez powlekanie peletek o natychmiastowym uwalnianiu powłoczką, tak jak opisano w przypadku tabletek. Powlekanie można prowadzić np. za pomocą powlekarki panwiowej lub powlekarki-suszarki fluidyzacyjnej. Ilość i skład powłoczki są inne niż w przypadku tabletek, dla zmniejszenia przepuszczalności powłoczki, uwzględniając znacznie większą powierzchnię dyfuzji w przypadku peletek.
Z uwagi na to, ż e zolpidem jest lekiem zasadowym, peletki o przedł u ż onym uwalnianiu mo ż na ewentualnie wytworzyć z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, wybranego z wymienionych powyż ej kwasów, dla utrzymania mikro-pH wewną trz peletki podczas rozpuszczania w warunkach pH odpowiadają cych odczynowi oboję tnemu, panują cych w jelicie cienkim.
Alternatywnie, z uwagi na to, że zolpidem jest lekiem zasadowym, peletki o przedłużonym uwalnianiu można pokryć membraną wrażliwą na pH, zawierającą polimery rozpuszczalne przy wartości pH odpowiadającej odczynowi obojętnemu oraz nieprzepuszczalną przy wartości pH odpowiadającej odczynowi kwaśnemu, jak Eudragit®, co umożliwia nasilone przenikanie leku przy pH 5 i powyżej, aby skompensować zmniejszoną rozpuszczalność leku przy wyższych wartościach pH. Alternatywnie stosuje się peletki o przedłużonym uwalnianiu oraz proszek o natychmiastowym uwalnianiu.
(3) Tabletka zawierająca pewną liczbę powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających lek osadzony w matrycy, również zawierającej lek:
Alternatywnie tabletka może składać się z mieszaniny powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu oraz niepowlekanych peletek o natychmiastowym uwalnianiu zawierających lek, osadzonych w matrycy niezawierającej leku.
Alternatywnie powlekane peletki o przedłużonym uwalnianiu mogą być ponadto powleczone warstwą zawierającą lek oraz inne zaróbki, umożliwiające natychmiastowe uwalnianie z tej warstwy, osadzone w matrycy niezawierającej leku.
Matryca otaczająca peletki powinna korzystnie być wytworzona w taki sposób, aby sprasowanie w tabletki nie miał o wpł ywu na integralność membran otaczają cych peletki. Przy kontakcie z pł ynem tabletka rozpada się, gwałtownie uwalniając lek z matrycy lub z peletek o natychmiastowym uwalnianiu lub z powłoczek peletek o natychmiastowym uwalnianiu, a następnie lek zostaje powoli uwalniany
PL 198 396 B1 z peletek o przedłużonym uwalnianiu. Peletkę można wytworzyć z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, aby utrzymać mikro-pH peletki podczas rozpuszczania w warunkach pH odpowiadających odczynowi obojętnemu, panujących w jelicie cienkim.
(4) Tabletka wielowarstwowa, zawierająca:
(i) jedną lub dwie warstwy o przedłużonym uwalnianiu, zawierające lek oraz hydrofilowy polimer (korzystnie pochodną celulozy), (ii) jedną lub większą liczbę warstw o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających lek, oraz ewentualnie (iii) kolejną warstwę, niezawierającą leku, ale zawierającą hydrofilowe polimery, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza lub rozpuszczalne rozcieńczalniki, takie jak laktoza, sorbitol, mannitol lub hydrofilowe polimery oraz rozpuszczalne zaróbki, która to warstwa reguluje uwalnianie leku z warstwy o przedłużonym uwalnianiu.
Każda warstwa zawiera inne zaróbki dla uzyskania odpowiednich właściwości w zakresie ściskania, poślizgu, wiązania, co jest zagadnieniem dobrze znanym fachowcom. Przykłady takich dwulub wielowarstwowych tabletek przedstawiono na fig. 7a-d, gdzie warstwy o natychmiastowym uwalnianiu oznaczono jako „i, warstwy o przedłużonym uwalnianiu jako „p, a warstwy regulujące profil uwalniania jako „m.
(5) Tabletka wielokrotnie powlekana, zawierająca:
(i) rdzeń zawierający lek i, z uwagi na to, że zolpidem jest lekiem zasadowym, ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, dla utrzymania stałej wartości pH, (ii) polimerową warstwę powłokową, zapewniającą powolne uwalnianie leku z rdzenia, (iii) warstwę powłokową zawierającą lek, który jest uwalniany gwałtownie lub bezpośrednio po zetknięciu postaci dawkowanej z płynem.
Każda część tabletki, w szczególności wewnętrzny rdzeń, może zawierać inne zaróbki, co umożliwia uzyskanie odpowiednich właściwości w zakresie ściskania, poślizgu, wiązania, co jest zagadnieniem dobrze znanym fachowcom. Sposoby wytwarzania wielowarstwowych i wielokrotnie powlekanych tabletek opisali W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets, w Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, wyd. H. A. Lieberman i L. Lachman, Dekker N.Y. (1980).
Jako inne szczególne postacie objęte zakresem wynalazku można wymienić środki farmaceutyczne zapobiegające nadużywaniu. W istocie wiadomo, że pewne leki, a zwłaszcza leki o działaniu nasennym, przeznaczone do stosowania doustnego, mogą być nadużywane.
Jednym ze sposobów zasadniczego zmniejszenia lub nawet wyeliminowania tej potencjalnej możliwości nadużywania leku w przypadku środków farmaceutycznych według wynalazku jest dostarczenie środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania doustnego, zawierających zolpidem, które mają równocześnie następujące właściwości:
- uwalniają , po normalnym stosowaniu, substancję czynną zgodnie z dwufazowym profilem in vitro, jak opisano powyżej; oraz
- jeż eli ś rodek zostanie dodany do napoju, zawierają cego alkohol lub nie, powoduje to wystą pienie zmiany lub zmian wizualnych. Celem takiej zmiany lub zmian wizualnych jest uniknięcie możliwości podania substancji czynnej w postaci tego napoju osobie bez jej wiedzy.
Takie zmiany wizualne można wywoływać wszelkimi sposobami wskazującymi obecność tego środka w napoju. Można wymienić następujące sposoby wywoływania zmian wizualnych: dodanie zaróbek barwiących, spowodowanie unoszenia się środka na powierzchni napoju, tworzenie nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na obrzeżu szklanki (kieliszka), w samym napoju i/lub na dnie szklanki (kieliszka), oraz ich połączenia. Napój, ewentualnie zawierający alkohol, może stanowić np. kawa, herbata, wino, wino alkoholizowane, napój alkoholowy, likier, napój z dodatkiem gorącej lub zimnej czekolady, dowolny gazowany napój alkoholowy lub niealkoholowy, dowolne koktajle lub mieszaniny soków owocowych, mleka, śmietany itp.
Unoszenie się środka można osiągnąć wskutek działania musującego, które można spowodować za pomocą substancji wywołującej musowanie, jak przedstawiono w dalszej części opisu. Oprócz tych właściwości musujących środek może mieć właściwości zwiększające lepkość po kontakcie z napojem. W ten sposób po utworzeniu się bąbelków zostają one „uwięzione, a środek pęcznieje. Zmniejszenie gęstości przyczynia się do utrzymania środka farmaceutycznego na powierzchni napoju. Taką lepkość można uzyskać za pomocą jednej lub większej liczby substancji żelujących. Szczególnie odpowiednimi substancjami tworzącymi żel są zaróbki hydrofilowe, jak opisano poniżej.
PL 198 396 B1
Cząstki można uzyskać przez połączenie zaróbki lipofilowej i hydrofilowej, użytecznej dla utrzymywania się środka na powierzchni, jak opisano powyżej. Odpowiednie zaróbki lipofilowe wymieniono poniżej.
Środek farmaceutyczny w tej szczególnej postaci może uwalniać cząstki nawet wówczas, gdy nie unosi się on na powierzchni lub nie unosi się natychmiast.
Środkiem powodującym musowanie może być układ wytwarzający dwutlenek węgla. Może on zawierać odpowiednią substancję generującą dwutlenek węgla i farmaceutycznie dopuszczalny kwas.
Substancją generującą dwutlenek węgla jest zazwyczaj węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub też aminokwas. Spośród substancji generujących dwutlenek węgla można wymienić węglan wapnia, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, węglan L-lizyny, węglan argininy lub półtorawęglan sodu. Kwasem może być bezwodnik kwasowy, kwas monokarboksylowy, kwas polikarboksylowy lub częściowa sól kwasu polikarboksylowego. Konkretniej, można wybrać kwasy: cytrynowy, winowy, askorbinowy, fumarowy, nikotynowy, acetylosalicylowy, maleinowy, adypinowy, bursztynowy, jabłkowy lub malonowy, lub bezwodnik kwasu glutarowego, bezwodnik kwasu cytrynowego, cytrynian monosodowy oraz bezwodnik kwasu bursztynowego.
Środkiem generującym dwutlenek węgla może być mieszanina wymienionych powyżej substancji generujących dwutlenek węgla.
W takim układzie generującym dwutlenek węgla zawartość związku kwasowego jest zazwyczaj dobrana tak, aby stosunek liczby moli tego związku kwasowego do liczby moli tej substancji generującej dwutlenek węgla wynosił od 1 do 2.
Substancje tworzące żele mogą składać się z jednego lub większej liczby hydrofilowych zaróbek, inicjujących pęcznienie środka oraz uwięzienie uwalnianego gazu. Dla uzyskania nierozpuszczalnych cząstek, do zaróbki hydrofilowej dodaje się jedną lub większą liczbę zarobek lipofilowych.
Musowanie oraz tworzenie się cząstek powoduje powstawanie lepkich aglomeratów, które unoszą się w napoju i przywierają do szkła. Proces ten może trwać 0,5 - 25 minut, w zależności od rodzaju napoju.
Wśród zaróbek lipofilowych można wymienić następujące: stearyniany, palmitostearyniany i beheniany glicerolu; uwodornione oleje roślinne i ich pochodne; woski roślinne i zwierzęce i ich pochodne; uwodornione oleje rycynowe i ich pochodne oraz estry i alkohole cetylowe.
Wśród zaróbek hydrofilowych wymienić można następujące: pochodne celulozy, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (o masie cząsteczkowej 50 - 1250 kDa), hydroksypropylometylocelulozę (o masie cząsteczkowej 10 - 1500 kDa), karboksymetylocelulozę i sól sodową karboksymetylocelulozy, żywice roślinne i ich pochodne; pochodne kwasu alginowego; glikole polietylenowe i ich pochodne, skrobie i ich pochodne; krzemionkę, polimetakrylany oraz kopolimery kwasu akrylowego i metakrylanu.
Jeden ze składników substancji tworzącej żel można dobrać tak, aby był mniej rozpuszczalny w alkoholu.
Korzystnie można dodać zaróbkę barwiącą, która powoduje powstanie widocznej wizualnie zmiany, co zapobiega nadużywaniu. Zaróbka ta może równocześnie zabarwiać płyn lub cząstki, bądź też płyn i cząstki niezależnie.
Jako odpowiednie zaróbki barwiące można wymienić: indygotynę, kwas karminowy koszenila, żółty oranż S, czerwień allura AC, tlenki żelaza, kukurminę, ryboflawinę, tartrazynę, żółcień chinolinową, azorubinę, amarant, karminy, erytrozynę, czerwień 2G, patentowy błękit V, błyszczący błękit FCF, chlorofile, kompleksy miedziowe chlorofili, zieleń S, karmel, błyszcząca czerń BN, węgiel lekarski z roś lin, brą z FK i HT, karotenoidy, ekstrakty Annatto, ekstrakty z papryki, likopen, lutein ę , kantaksantynę, czerwień z korzenia buraka, antocyjany, węglan wapnia, dwutlenek tytanu, glin, srebro, złoto lub litolrubinę BK, lub jakąkolwiek inną zaróbkę barwiącą odpowiednią do stosowania doustnego.
Te wizualne sposoby zapobiegania nadużywaniu mogą polegać na zastosowaniu oddzielnej jednostki farmaceutycznej, niezawierającej substancji czynnej, wraz z jednostkami o natychmiastowym i o przedłużonym uwalnianiu, tworzącymi preparat farmaceutyczny, lub też mogą one wchodzić w skł ad jednej z tych dwóch jednostek. Trzecim jeszcze sposobem jest włączenie ich wszystkich lub pewnej części do oddzielnej jednostki oraz równoczesne dodanie pewnych z nich do jednostki o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu.
Sposób stosowania substancji zapobiegających nadużywaniu będzie zależeć od rodzaju preparatu. W przypadku opisanych powyżej preparatów w postaci tabletek, w tym tabletek zawartych wewnątrz kapsułki, substancje zapobiegające nadużywaniu (środki koloryzujące, pary składników powoPL 198 396 B1 dujące musowanie itp.) mogą wchodzić w skład jednostki o natychmiastowym uwalnianiu preparatu. Alternatywnie, w przypadku tabletek wielowarstwowych oraz tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zawartych w kapsułce, substancje te mogą być zawarte w oddzielnej warstwie, niezawierającej substancji czynnej, ale z substancjami zapobiegającymi nadużywaniu. Taką warstwę można dodać do tabletki o przedłużonym uwalnianiu lub tabletek zawartych w kapsułce, pod warunkiem, że ta tabletka jest uformowana jako matryca i nie jest powleczona warstwą mającą właściwości przedłużonego uwalniania. W przypadku kapsułki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu oraz peletki lub granulat o natychmiastowym uwalnianiu, substancje zapobiegające nadużywaniu, z wyjątkiem pary składników powodującej musowanie, mogą wchodzić w skład jednostki o natychmiastowym uwalnianiu lub być dodane oddzielnie.
Poniżej opisano figury rysunku dla dokładniejszego zobrazowania wynalazku.
Figura 1 przedstawia przykład dwufazowego profilu uwalniania in vitro, gdzie w fazie o natychmiastowym uwalnianiu znajduje się 60% całkowitej ilości zolpidemu, a druga faza ma charakter rzędu zerowego, przy czym 90% całkowitej ilości zolpidemu zostaje rozpuszczone w ciągu 3 godzin.
Figura 2 przedstawia przykłady dwufazowych profili uwalniania w warunkach in vitro, gdzie 50% leku zostaje rozpuszczone w pierwszej fazie, a druga faza cechuje się: (i) uwalnianiem proporcjonalnym do pierwiastka kwadratowego z czasu (linia ciągła), (ii) uwalnianiem pierwszego rzędu (linia kropkowana), oraz (iii) sigmoidalnym profilem uwalniania (linia kreskowana).
Figura 3 przedstawia profil rozpuszczania in vitro tabletek z przykładu 1 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforze fosforanowym o pH 6,8, jak opisano w przykładzie 1.
Figura 4 przedstawia profil rozpuszczania w warunkach in vitro, w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforze fosforanowym o pH 6,8, jak opisano w przykładzie porównawczym 1.
Figura 5 przedstawia wyniki badania farmakokinetycznego pojedynczej dawki, w którym porównano preparat w postaci pojedynczej tabletki o natychmiastowym uwalnianiu z przykładu 2 i połączenie tabletki o natychmiastowym uwalnianiu z tabletką o przedłużonym uwalnianiu z przykładu 3.
Figura 6 przedstawia profil rozpuszczania mieszaniny kuleczek o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu z przykładu 4, w 0,01 M kwasie chlorowodorowym.
Figura 7 przedstawia tabletki dwu- i wielowarstwowe, (a) Tabletka dwuwarstwowa zawierająca jedną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną warstwę o przedłużonym uwalnianiu.
(b) Tabletka trójwarstwowa, zawierająca dwie zewnętrzne warstwy o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną warstwę wewnętrzną o przedłużonym uwalnianiu, (c) Tabletki trójwarstwowe, zawierające zewnętrzną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, wewnętrzną warstwę o przedłużonym uwalnianiu, oraz warstwę zewnętrzną, niezawierającą substancji czynnej, regulującą profil uwalniania, (d) Tabletki trójwarstwowe, zawierające zewnętrzną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu, zewnętrzną warstwę o przedłużonym uwalnianiu, oraz warstwę wewnętrzną, niezawierającą substancji czynnej, regulującą profil uwalniania.
Figura 8 przedstawia profil rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki z przykładu 6 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforach fosforanowych o pH 6,8 i 7,5.
Figura 9 przedstawia profile rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki oraz połączenia tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i tabletki o przedł uż onym uwalnianiu z przykł adu porównawczego 2 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym.
Figura 10 przedstawia profil rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki z przykładu porównawczego 3 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym oraz w buforze fosforanowym o pH 6,8.
Figura 11 przedstawia profil rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki z przykładu 8 w 0,01 M kwasie chlorowodorowym.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1. Tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu
Pierwsze cztery z podanych poniżej materiałów zmieszano, poddano granulacji z użyciem wody, wysuszono i przesiano. Granulat następnie zmieszano z stearynianem magnezu i sprasowano w tabletki o masie 120 mg, z zastosowaniem tabletkarki obrotowej.
półwinian zolpidemu | 8,3% |
laktoza | 86,6% |
kwas cytrynowy | 2,5% |
hydroksypropylometyloceluloza 6061 | 2,1% |
stearynian magnezu | 0,5% |
1Pharmacoat 606, dostępna w handlu z Shin-Ensu Co |
PL 198 396 B1
Tabletki powlekano z zastosowaniem powlekarki panwiowej Accelacota następującą mieszaniną w ilości odpowiedniej do osiągnięcia żądanego profilu rozpuszczania:
etyloceluloza1 2,0% ftalan dietylu 0,4% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,0% izopropanol 47,8% dichlorometan 47,8% 1Ethocel, dostępny w handlu z Dow Chemical Co.
Profile rozpuszczania in vitro wyznaczono z zastosowaniem Aparatu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych. Zastosowano dwa ośrodki rozpuszczania: 900 ml 0,01 M kwasu chlorowodorowego i 900 ml 0,05 M buforu z fosforanu potasu o pH 6,8, utrzymywane w temperaturze 37 + 0,5°C. Mieszano za pomocą mieszadła (50 obr./min). Procent rozpuszczonej substancji określano poprzez pomiar absorbancji w nadfiolecie przy długości fali 270 nm (próbkowanie ciągłe za pomocą pompy perystaltycznej w układzie zamkniętym). Wyniki przedstawiono na fig. 3.
P r z y k ł a d porównawczy 1. Tabletka o przedłuż onym uwalnianiu bez kwasu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu
Tabletki wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, a ich skład był następujący:
półwinian zolpidemu 8,3% laktoza 89,1% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,1% stearynian magnezu 0,5%
Tabletki powleczono mieszaniną polimeru, zawierającą 50% hydroksypropylometylocelulozy i 50% etylocelulozy. Profile rozpuszczania tabletek in vitro wyznaczono sposobem opisanym w przykładzie 1. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 4. Wykazują one, że tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierające kwas mają profil rozpuszczania niezależny od pH.
P r z y k ł a d 2. Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu
Zawartość półwinianu zolpidemu w tabletkach ustalono na 10 mg, a masę jednostkową na 120 mg. Tabletki wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, a ich skład był następujący:
półwinian zolpidemu | 8,3% |
laktoza | 75,8% |
celuloza mikrokrystaliczna1 | 10,0% |
hydroksypropylometyloceluloza 606 | 2,1% |
sól sodowa karboksymetylocelulozy2 | 3,2% |
stearynian magnezu | 0,6% |
1Avicel, dostępny w handlu z FMC | |
2Primojel, dostępny w handlu z Avebe. | |
Rozpuszczalność tabletek oznaczano sposobem opisanym w przykładzie 1, w ośrodku w po- |
staci 0,01 M kwasu chlorowodorowego. 90% ilości zolpidemu zawartej w tabletce o natychmiastowym uwalnianiu zostało uwolnione w czasie poniżej 30 minut.
Otrzymane tabletki o natychmiastowym uwalnianiu podano doustnie sześciu zdrowym ochotnikom w badaniu farmakokinetyki. W badaniu pojedynczej dawki każdy z ochotników otrzymał dwie tabletki doustnie. Próbki krwi pobierano po 30 minutach oraz 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 10 godzinach i oznaczano zawartość zolpidemu. Wyniki (średnie poziomy zolpidemu w osoczu) przedstawiono na wykresie na fig. 5 (wypełnione kwadraty).
P r z y k ł a d 3. Postać farmaceutyczna składająca się z tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającej 10 mg półwinianu zolpidemu według przykładu 2, oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zawierającej 10 mg półwinianu zolpidemu według przykładu 1, w kapsułce żelatynowej .
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne przy współpodawaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu oraz tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Jedną tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, zawierające po 10 mg zolpidemu, jak opisano powyżej, podano tym samym 6 ochotnikom co w powyższym przykładzie 2. Wyniki (medianę poziomów zolpidemu w osoczu) przedstawiono na fig. 5 (puste kwadraty). Wyniki pokazują szybki wzrost poziomu zolpidemu, osiągający szczyt po 30 minutach, tak samo jak w przypadku natychmiastowego uwalniania, ale poziom leku w osoczu po 3 - 6 godzinach był wyższy niż poziom uzyskany przy podaniu takiej samej dawki (20 mg) preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Cała ilość zolpidemu zostaje uwolniona w maksymalnym czasie około 8 godzin. Profil rozpuszczania był taki sam jak suma profili
PL 198 396 B1 z przykładów 1 i 2. Zatem w przypadku farmaceutycznych jednostek o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, zawierających po 10 mg półwinianu zolpidemu (50%), zawartość leku odpowiadająca fazie natychmiastowego uwalniania wynosiła 12,2 mg (61%), a fazie przedłużonego uwalniania wynosiła 7,8 mg (39%). Całkowity czas rozpuszczenia (uwolnienie 90%) wynosił 2 godziny. Parametry profilu były następujące: T3 = 2,12 godziny; T2 = 1,19 godziny; (T2 -T1) = 0,43(T3 - T1), a profil jest zbliżony do rzędu zerowego.
P r z y k ł a d 4. Kapsułka zawierająca mieszaninę peletek o natychmiastowym uwalnianiu i powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu
Wytworzono zawiesinę zawierającą 100 g półwinianu zolpidemu i 100 g powidonu, dostępnego w handlu z BASF jako Plasdone K29/32 w 670 g etanolu. 750 g tej zawiesiny natryśnięto na 1060 g mikrogranulek o uziarnieniu 16 - 18 mesh w suszarce fluidyzacyjnej. Rozpuszczanie zolpidemu badano w 0,01 M kwasie chlorowodorowym, sposobem podanym w przykładzie 1. 80% zolpidemu rozpuściło się w ciągu 2 minut, a 100% rozpuściło się w ciągu 30 minut.
Przygotowano roztwór zawierający 25 g kopolimeru metakrylanowego Eudragit® RL 100, 143 g kopolimeru metakrylanowego Eudragit® RS100 (oba dostępne w handlu z Rohm Pharma) i 18,7 g cytrynianu etylu, dostępnego w handlu jako produkt oznaczony znakiem towarowym Eudrafex® z Rohm Pharma, jako zmiękczacza, w 1180 g mieszaniny izopropanol/aceton w stosunku wagowym 60:40. Peletki zawierające zolpidem powleczono tą mieszaniną polimerów przez natryskiwanie w suszarce fluidyzacyjnej, przy czym ostateczna ilość powłoczki stanowiła 20% masowych niepowleczonych peletek. Po dojrzewaniu peletek w temperaturze 35°C przez 24 godziny otrzymano mieszaninę peletek powleczonych oraz peletek niepowleczonych opisanych uprzednio, w stosunku 1:1 w odniesieniu do zawartości zolpidemu, i mieszaniną napełniono kapsułki żelatynowe, przy czym całkowita zawartość półwinianu zolpidemu w kapsułce wynosiła 15 mg (12 mg zolpidemu w postaci zasady). Rozpuszczanie kapsułek badano sposobem opisanym w przykładzie 1, a osiągnięty profil przedstawiono na fig. 6.
Jednostki farmaceutyczne o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu zawierały zatem po 7,5 mg półwinianu zolpidemu (50%). Ze względu na wynoszący około 1 godziny czas opóźnienia uwalniania z jednostki o przedłużonym uwalnianiu, zawartości leku odpowiadające fazie uwalniania natychmiastowego (60%) i uwalniania przedłużonego (40%) odpowiadały dokładnie tym jednostkom. Czas całkowitego rozpuszczenia (uwolnienie 90%) wynosił 3,17 godziny. Parametry profilu były następujące: T3 = 3,17 godziny; T2 = 1,68 godziny; (T2 - T1) = 0,44(T3 - T1), a profil miał kształt sigmoidalny.
P r z y k ł a d 5. Tabletka zawierająca powlekane peletki o przedłużonym uwalnianiu, z 5 mg półwinianu zolpidemu, w matrycy ulegającej szybkiemu rozpadowi, zawierającej 7,5 mg półwinianu zolpidemu
Powlekane peletki o przedłużonym uwalnianiu wytworzono w sposób opisany w przykładzie 4. Peletki następnie natryśnięto takim samym sposobem i naniesiono warstwę celulozy mikrokrystalicznej w ilości 20% wagowych. Następnie przez granulację na mokro wytworzono granulki o następującym składzie:
półwinian zolpidemu 8,4% laktoza 20,0% celuloza mikrokrystaliczna1 62,9% hydroksypropylometyloceluloza 606 3,0% krospowidon2 5,0% stearynian magnezu 0,7% 1Avicel, dostępny w handlu z FMC 2Kollidon CL dostępny w handlu z BASF
Granulki te zmieszano z powleczonymi peletkami w stosunku 3 części granulatu na 2 części powleczonych peletek (w odniesieniu do zawartości zolpidemu), a mieszaninę sprasowano w tabletki zawierające po 12,5 mg półwinianu zolpidemu (równoważne 10 mg zolpidemu w postaci zasady).
P r z y k ł a d 6. Dwuwarstwowa tabletka o natychmiastowym/przedłużonym uwalnianiu, zawierająca 12,5 mg półwinianu zolpidemu
Granulki wytworzono przez granulację na mokro zgodnie z następującymi recepturami. Proces granulacji opisano w przykładzie 1.
Granulat 1 (natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,4% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 68,3%
PL 198 396 B1 celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%
Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 5,6% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 40,0% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% kwas winowy 8,4% hydroksypropylometyloceluloza1 25,0% stearynian magnezu 1,0% 1Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu. Mieszaniny następnie sprasowano w dwuwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7(a), z zastosowaniem przemiennej tabletkarki. Każda tabletka zawierała 12,5 mg półwinianu zolpidemu, przy czym pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 1 zawierała 5,5 mg półwinianu zolpidemu, a warstwa o przedłużonym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 2 zawierała 7 mg półwinianu zolpidemu. Profile rozpuszczania in vitro tabletek ustalono z zastosowaniem Aparatu 2 według Farmakopei Stanów Zjednoczonych. W badaniu rozpuszczania zastosowano trzy ośrodki: 0,01 M kwas chlorowodorowy, 0,025 M bufor z fosforanu potasu o pH 6,8 oraz 0,015 M bufor z fosforanu potasu o pH 7,5. Objętość ośrodka rozpuszczania wynosiła 500 ml, a temperaturę utrzymywano na poziomie 37 ± 0,5°C. Mieszanie prowadzono za pomocą mieszadła (75 obr./min). Na dnie każdego naczynia ułożono ruszt aby zapobiec przyklejeniu się tabletki do szklanej powierzchni. Procentowe rozpuszczenie określono poprzez pomiar absorbancji w nadfiolecie przy długości fali 310 nm (próbkowanie ciągłe za pomocą pompy perystaltycznej w układzie zamkniętym). Wyniki przedstawiono na fig. 8. Profil rozpuszczania był prawie niezależny od pH w zakresie pH 1 - 6,8. Zolpidem był nadal uwalniany przy pH 7,5, jednakże ze znacznie mniejszą szybkością.
Jednostka o natychmiastowym uwalnianiu zawierała 5,5 mg półwinianu zolpidemu (44%), a jednostka o przedł u ż onym uwalnianiu zawierała 7,5 mg pół winianu zolpidemu (56%). Czas do całkowitego rozpuszczenia (uwolnienie 90%) wynosił 2,14 godziny. Ze względu na uwalnianie z jednostki farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu zachodzące w ciągu 0 - 0,5 godziny, zawartość leku odpowiadająca fazie natychmiastowego uwalniania wynosiła 7,5 mg (60%), a fazie przedłużonego uwalniania 5 mg (40%). Parametry profilu były następujące: T3 = 2,23 godziny; T2 = 1,38 godziny; (T2 - T1) = 0,51(T3 - T1), a profil był rzędu zerowego.
P r z y k ł a d porównawczy 2. Porównanie profilu rozpuszczania dwuwarstwowej tabletki o natychmiastowym/przedłużonym uwalnianiu, zawierającej 12,5 mg półwinianu zolpidemu, z tabletką o natychmiastowym i przedł u żonym uwalnianiu o takim samym skł adzie
Granulaty wytworzono przez granulację na mokro zgodnie z następującymi recepturami. Proces granulacji opisano w przykładzie 1.
Granulat 1 (natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 6,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 66,7% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%
Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 55,0% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza1 20,0% stearynian magnezu 1,0% 1Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu.
Część każdego granulatu następnie sprasowano w dwuwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7 (a) z zastosowaniem przemiennej tabletkarki. Każda tabletka zawierała 12,5 mg półwinianu zolpidemu, przy czym pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 1 zawierała 6,5 mg półwinianu zolpidemu, a warstwa o przedłużonym uwalnianiu ze 125 mg granulatu 2
PL 198 396 B1 zawierała 6 mg półwinianu zolpidemu. Profile rozpuszczania in vitro tabletek ustalono z zastosowaniem Aparatu 2 według Farmakopei Stanów Zjednoczonych. Zastosowanym ośrodkiem rozpuszczania był 0,01 M kwas chlorowodorowy o temperaturze utrzymywanej na poziomie 37 ± 0,5°C. Objętość wynosiła 500 ml, mieszanie prowadzono za pomocą mieszadła (75 obr./min). Procentowe rozpuszczenie określono poprzez pomiar absorbancji w nadfiolecie przy długości fali 310 nm (ciągłe próbkowanie za pomocą pompy perystaltycznej w układzie zamkniętym). Wyniki przedstawiono na fig. 9. Wartość pH ośrodka, w którym zachodziło rozpuszczanie, wywierała znaczący wpływ na profil rozpuszczania, przy czym wzrost pH powodował zmniejszenie szybkości rozpuszczania.
Z pozostałych części każdego z granulatów z przykładu porównawczego 2 sprasowano w tabletki o masie 125 mg, przy czym tabletka o natychmiastowym uwalnianiu (z granulatu 1) zawierała 7,5 mg półwinianu zolpidemu, a tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawierała 5 mg półwinianu zolpidemu. Profile rozpuszczania tabletek in vitro ustalano sposobem opisanym w przykładzie 1.
Osiągnięte profile przedstawia fig. 9. Nieoczekiwanie obecność warstwy o natychmiastowym uwalnianiu wywierała istotny wpływ na rozpuszczanie warstwy o przedłużonym uwalnianiu stanowiącej matrycę hydrofilową w tabletce dwuwarstwowej, i jakkolwiek profil rozpuszczania tabletek stanowił sumę profili dla tych oddzielnych tabletek, faza przedłużonego uwalniania tabletki dwuwarstwowej była znacznie wolniejsza niż w przypadku oddzielnych tabletek.
P r z y k ł a d porównawczy 3. Zależność od pH profilu rozpuszczania tabletki dwuwarstwowej zawierającej 12,5 mg półwinianu zolpidemu bez kwasu w warstwie o przedłużonym uwalnianiu
Wytworzono granulaty podobne do tych z przykładu 6, różniące się jedynie tym, że w skład granulatu 2 (przedłużone uwalnianie) nie wchodził kwas winowy, który zastąpiono laktozą (48,4%). Mieszaniny następnie sprasowano w tabletki dwuwarstwowe o postaci przedstawionej na fig. 7 (a) z zastosowaniem przemiennej tabletkarki, jak w przykładzie 6. Profile rozpuszczania tabletek in vitro ustalono jak w przykładzie 6, z użyciem dwóch ośrodków: 0,01 M kwasu chlorowodorowego oraz 0,025 M buforu fosforanu potasu o pH 6,8. Wyniki przedstawiono na fig. 10. Profil rozpuszczania w 0,01 M kwasie chlorowodorowym był bardzo zbliżony do profilu w przypadku preparatu zawierającego kwas (przykład 6), ale szybkość przy pH 6,8 była znacznie mniejsza.
P r z y k ł a d 7. Trójwarstwowa tabletka o natychmiastowym/przedłużonym uwalnianiu, zawierająca 12,5 mg półwinianu zolpidemu
Granulaty o następującym składzie wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.
Warstwa 1 (o natychmiastowym uwalnianiu) półwinian zolpidemu 5,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 67,7% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%
Warstwa 2 (nieaktywna) laktoza, (suszona rozpyłowo) 60,0% celuloza mikrokrystaliczna 24,0% kwas winowy 10,0% hydroksyetyloceluloza 5,0% stearynian magnezu 1,0%
Warstwa 3 (o przedłużonym uwalnianiu) półwinian zolpidemu 6,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 40,0% celuloza mikrokrystaliczna 19,0% kwas winowy 9,0% hydroksypropylometyloceluloza1 25,0% stearynian magnezu 1,0% 1Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu.
Granulaty sprasowano, sposobem opisanym w przykładzie 6, w tabletki trójwarstwowe o postaci przedstawionej na fig. 7(d), przy czym warstwa 1 zawierała 100 mg granulatu 1 z 5 mg półwinianu zolpidemu, warstwa 2 (warstwa środkowa) zawierała 100 mg granulatu 2, a warstwa 3 zawierała 125 mg granulatu 3 z 7,5 mg półwinianu zolpidemu.
PL 198 396 B1
P r z y k ł a d 8. Powlekana dwuwarstwowa tabletka o natychmiastowym/przedłuż onym uwalnianiu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu i zawierająca parę składników powodującą musowanie oraz barwnik w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu
Wytworzono mieszaniny o podanych poniżej składach. Sproszkowaną mieszaninę 1 dla warstwy o natychmiastowym uwalnianiu wytworzono przez zmieszanie na sucho pierwszych ośmiu składników. Następnie dodano pozostałe trzy składniki. Granulat 2 dla warstwy o przedłużonym uwalnianiu wytworzono przez granulację z użyciem wody pierwszych pięciu składników, a pozostałe dwa składniki zmieszano z granulatem po wysuszeniu i przesianiu.
Sproszkowana mieszanina 1 (natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 3,6% laktoza bezwodna 11,3% celuloza mikrokrystaliczna 24,3% powidon K30 5,0% kwas winowy 23,0% wodorowęglan sodu 25,0% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,0% indygotyna W6004 0,8% dodecylosiarczan sodu 2,0% koloidalny dwutlenek krzemu 1,0% stearynian magnezu 1,0%
Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,4% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 36,0% kwas winowy 8,4% celuloza mikrokrystaliczna1 20,0% hydroksypropylometyloceluloza1 30,0% koloidalny dwutlenek krzemu 0,2% stearynian magnezu 1,0% 1Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu Mieszaniny następnie sprasowano w dwuwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7 (a), z zastosowaniem tabletkarki Manesty BL. Każda tabletka zawierała 10 mg półwinianu zolpidemu, przy czym pierwsza warstwa o natychmiastowym uwalnianiu zawierała 125 mg sproszkowanej mieszaniny 1 z 4,5 mg pół winianu zolpidemu, a warstwa o przedł u ż onym uwalnianiu zawierał a 125 mg granulatu 2 z 5,5 mg pół winianu zolpidemu.
Z zastosowaniem turbiny powlekającej (Glatt GC300) naniesiono cienką powłoczkę (4% masy tabletki) o podanym poniżej składzie, w postaci 20% dyspersji w alkoholu absolutnym.
kopowidon1 12% etyloceluloza 12% dwutlenek tytanu 46% talk 30% 1Kollidon VA64, dostępny w handlu z BASF.
Profil rozpuszczania tabletek wyznaczono w 0,01 M kwasie chlorowodorowym z zastosowaniem aparatu i sposobu opisanych w przykładzie 6. Wyniki przedstawiono na fig. 11.
P r z y k ł a d 9. Powlekana tabletka trójwarstwowa o natychmiastowym/przed ł uż onym uwalnianiu, zawierająca 10 mg półwinianu zolpidemu, parę składników powodującą musowanie oraz barwnik
Wytworzono mieszaniny o podanych poniżej składach. Sproszkowaną mieszaninę 1 dla warstwy o natychmiastowym uwalnianiu wytworzono przez mieszanie na sucho pierwszych ośmiu składników. Następnie dodano pozostałe trzy składniki. Granulat 2 dla warstwy o przedłużonym uwalnianiu wytworzono przez granulację z wodą pierwszych pięciu składników, a pozostałe dwa składniki zmieszano z granulatem po wysuszeniu i przesianiu.
Sproszkowana mieszanina 1 (natychmiastowe uwalnianie) | |
półwinian zolpidemu | 4,0% |
celuloza mikrokrystaliczna | 36,4% |
powidon K30 | 5,0% |
kwas winowy | 23,0% |
wodorowęglan sodu | 25,0% |
PL 198 396 B1 sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,0% czerń żelazowa 0,3% indygotyna 0,8% dodecylosiarczan sodu 1,0% koloidalny dwutlenek krzemu 1,0% stearynian magnezu 0,5%
Sproszkowana mieszanina 2 (przeciwdziałająca nadużywaniu) celuloza mikrokrystaliczna 40,4% powidon K30 5,0% kwas winowy 23,0% wodorowęglan sodowy 25,0% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,0% czerń żelazowa 0,3% indygotyna 0,8% dodecylosiarczan sodu 1,0% koloidalny dwutlenek krzemu 1,0% stearynian magnezu 0,5%
Granulat 3 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 36,0% kwas winowy 8,4% celuloza mikrokrystaliczna 20,4% hydroksypropylometyloceluloza1 30,0% koloidalny dwutlenek krzemu 0,2% stearynian magnezu 1,0% 1Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu Mieszaniny następnie sprasowano w trójwarstwowe tabletki o postaci przedstawionej na fig. 7(d) - warstwę niezawierającą zolpidemu, to znaczy warstwę z granulatu 2, oznaczono jako m, z zastosowaniem tabletkarki Manesty BL. Każda tabletka zawierała 10 mg półwinianu zolpidemu. Każda warstwa zawierała 125 mg granulatu lub sproszkowanej mieszaniny, przy czym warstwy o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu zawierały po 5 mg półwinianu zolpidemu.
Tabletki powleczono cienką powłoczką jak opisano w przykładzie 8.
P r z y k ł a d 10. Tabletka o przedłuż onym uwalnianiu powlekana na sucho, zawierająca 15 mg półwinianu zolpidemu
Sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono granulaty o następujących składach.
Granulat 1(natychmiastowe uwalnianie) półwinian zolpidemu 4,0% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 48,7% celuloza mikrokrystaliczna 40,0% hydroksypropylometyloceluloza 606 2,5% sól sodowa karboksymetylocelulozy 3,8% stearynian magnezu 1,0%
Granulat 2 (przedłużone uwalnianie) półwinian zolpidemu 7,2% laktoza, przesiana przez sito 150 mesh 38,4% celuloza mikrokrystaliczna 20,0% kwas winowy 8,4% hydroksypropylometyloceluloza1 25,0% stearynian magnezu 1,0% 1Metolose 90SH4000, dostępna w handlu z Shin-Etsu.
Z granulatu 2 z uż yciem przemiennej tabletkarki sprasowano tabletki o przedł u ż onym uwalnianiu o masie 125 mg, zawierające 9 mg półwinianu zolpidemu. Tabletki powleczono na sucho granulatem 1, przy czym masa suchej powłoczki wynosiła 150 mg, a zawartość półwinianu zolpidemu w powłoczce 6 mg.
Claims (23)
1. Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól, znamienny tym, że stanowi postać dawkowaną o kontrolowanym uwalnianiu, przystosowaną do uwalniania zolpidemu lub jego soli przez określony przedział czasu, zgodnie z dwufazowym profilem rozpuszczania w warunkach in vitro, mierzonym w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C, przy czym pierwsza faza jest fazą natychmiastowego uwalniania trwającą maksymalnie 30 minut, a druga faza jest fazą przedłużonego uwalniania, 40 -70% całkowitej ilości zolpidemu uwalnia się podczas fazy natychmiastowego uwalniania, a czas uwolnienia 90% całkowitej ilości zolpidemu wynosi 2-6 godzin, przy czym ta postać dawkowana zawiera 4 - 16 mg zolpidemu w przeliczeniu na zolpidem w postaci zasady.
2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się profilem uwalniania rzędu zerowego.
3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się profilem, w którym uwalnianie jest proporcjonalne do pierwiastka kwadratowego z czasu.
4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się profilem uwalniania pierwszego rzędu.
5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że druga faza cechuje się sigmoidalnym profilem uwalniania.
6. Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że zawiera jedną jednostkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną jednostkę o przedłużonym uwalnianiu.
7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi postać dawkowaną, wybraną z grupy obejmującej kapsułki, tabletki, tabletki wielowarstwowe i tabletki wielokrotnie powlekane.
8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi kapsułkę zawierającą jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz jedną lub większą liczbę tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi kapsułkę zawierającą mieszaninę peletek o przedłużonym uwalnianiu i peletek o natychmiastowym uwalnianiu.
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę zawierającą pewną liczbę powlekanych peletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających lek osadzony w matrycy, również zawierającej lek.
11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielowarstwową zawierającą co najmniej jedną warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i co najmniej jedną warstwę o przedłużonym uwalnianiu.
12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielowarstwową, zawierającą:
(i) jedną lub dwie warstwy o przedłużonym uwalnianiu, zawierające lek oraz hydrofilowy polimer, korzystnie pochodną celulozy, (ii) jedną lub większą liczbę warstw o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających lek, oraz ewentualnie (iii) kolejną warstwę niezawierającą leku, która zawiera hydrofilowe polimery.
13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę dwuwarstwową zawierającą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i warstwę o przedłużonym uwalnianiu.
14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi tabletkę wielokrotnie powlekaną, zawierającą:
(i) rdzeń zawierający lek i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny dla utrzymania stałego pH, (ii) warstwę powlekającą z polimeru, zapewniającą powolne uwalnianie leku z tego rdzenia, (iii) warstwę powlekającą zawierającą lek, uwalniany szybko lub natychmiast po zetknięciu postaci dawkowanej z płynem.
15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że jednostka o natychmiastowym uwalnianiu oraz jednostka o przedłużonym uwalnianiu są podawane równocześnie, ale oddzielnie.
PL 198 396 B1
16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że postać dawkowana zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, jabłkowy, fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i bursztynowy oraz ich kwaśne sole, w postaci racematów lub izomerów.
17. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma zdolność wywoływania zmiany wizualnej po wprowadzeniu do napoju, niezależnie od tego, czy taki napój zawiera alkohol czy nie.
18. Środek farmaceutyczny według zastrz. 17, znamienny tym, że ta zmiana wizualna polega na uwalnianiu zawartej w tym środku zaróbki barwiącej, na unoszeniu się środka na powierzchni napoju albo powstawaniu nierozpuszczalnych cząstek na powierzchni napoju, na brzegu naczynia szklanego, w napoju i/lub na dnie naczynia szklanego, bądź też obejmuje ich połączenie.
19. Środek farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera środek powodujący musowanie, hydrofilową zaróbkę i ewentualnie zaróbkę lipofilową i zaróbką barwiącą, w postaci tabletki, tabletki wielowarstwowej lub kapsułki zawierającej peletki o kontrolowanym uwalnianiu oraz peletki lub granulat o natychmiastowym uwalnianiu.
20. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera zolpidem w postaci półwinianu zolpidemu.
21. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 20, znamienny tym, że zawiera 12,5 mg półwinianu zolpidemu.
22. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że profil uwalniania drugiej fazy stanowi profil rzędu zerowego, profil pierwszego rzędu, profil sigmoidalny, profil proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego z czasu lub profil pośredni pomiędzy tymi profilami.
23. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że profil rozpuszczania w warunkach in vitro mierzy się w aparacie do mierzenia rozpuszczania typu II według Farmakopei Stanów Zjednoczonych w buforze w postaci 0,01M kwasu chlorowodorowego w temperaturze 37°C przy szybkości mieszania około 50 - 75 obrotów/minutę.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98403037A EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
PCT/EP1999/010454 WO2000033835A1 (en) | 1998-12-04 | 1999-12-01 | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL348782A1 PL348782A1 (en) | 2002-06-17 |
PL198396B1 true PL198396B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=8235578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL348782A PL198396B1 (pl) | 1998-12-04 | 1999-12-01 | Środek farmaceutyczny zawierający zolpidem lub jego sól |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6514531B1 (pl) |
EP (2) | EP1005863A1 (pl) |
JP (2) | JP4574857B2 (pl) |
KR (2) | KR20100130647A (pl) |
CN (1) | CN1212838C (pl) |
AR (1) | AR021535A1 (pl) |
AT (1) | ATE290861T1 (pl) |
AU (1) | AU771902B2 (pl) |
BR (1) | BR9915939A (pl) |
CA (1) | CA2391983C (pl) |
CO (1) | CO5261492A1 (pl) |
CZ (1) | CZ20011969A3 (pl) |
DE (1) | DE69924283T8 (pl) |
DK (1) | DK1135125T3 (pl) |
ES (1) | ES2239479T3 (pl) |
HK (1) | HK1037319A1 (pl) |
HU (1) | HUP0201915A3 (pl) |
IL (2) | IL143146A0 (pl) |
NO (1) | NO20012668L (pl) |
NZ (1) | NZ511750A (pl) |
PL (1) | PL198396B1 (pl) |
PT (1) | PT1135125E (pl) |
SI (1) | SI1135125T1 (pl) |
SK (1) | SK7612001A3 (pl) |
TR (1) | TR200101588T2 (pl) |
TW (1) | TW565448B (pl) |
WO (1) | WO2000033835A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200104169B (pl) |
Families Citing this family (164)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
US6936275B2 (en) * | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
AU5066101A (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
US6921839B2 (en) | 2000-08-29 | 2005-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Synthesis of N,N-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide a key intermediate of zolpidem |
ES2292775T3 (es) * | 2001-07-06 | 2008-03-16 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona. |
US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
WO2003004030A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
EP1429730A4 (en) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
US20030165566A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-09-04 | O'toole Edel | Sedative non-benzodiazepine formulations |
AU2003221535A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Venlafaxine besylate |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US20050038042A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-02-17 | Jenet Codd | Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders |
US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
RU2356549C2 (ru) * | 2002-12-17 | 2009-05-27 | Эббетт ГмбХ унд Ко.КГ | Композиция, включающая фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное |
ES2712944T3 (es) * | 2003-04-08 | 2019-05-16 | Barrie Tan | Composiciones de extracto de achiote, que incluyen geranilgeranioles para su uso en la reducción del nivel de triglicéridos en sangre |
US7989006B2 (en) * | 2003-04-08 | 2011-08-02 | American River Nutrition, Inc. | Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use |
EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
WO2005010002A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of zolpidem |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
WO2005030166A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Oros push-stick for controlled delivery of active agents |
NZ546148A (en) | 2003-09-26 | 2009-05-31 | Alza Corp | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
KR20130006523A (ko) * | 2004-02-17 | 2013-01-16 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
EP1742624B1 (en) | 2004-02-18 | 2010-01-06 | Sepracor, Inc. | Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality |
US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
US20080287456A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-11-20 | Imaginot Pty Ltd | Oral Therapeutic Compound Delivery System |
HUE037643T2 (hu) | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
WO2006002836A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Losan Pharma Gmbh | Brausezusammensetzungen von einschlafmitteln |
AU2005266459A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly pH-dependent solubility |
GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
TW200621315A (en) * | 2004-10-28 | 2006-07-01 | Kowa Co | Orally dissolving solid preparation |
US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20060177380A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
KR20130042041A (ko) * | 2005-05-25 | 2013-04-25 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법 |
FR2887455B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2007-08-10 | Sanofi Aventis Sa | Formulation a liberation prolongee de principes actifs de medicaments |
US20070020333A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Chin-Chih Chiang | Controlled release of hypnotic agents |
FR2889811B1 (fr) * | 2005-08-19 | 2009-10-09 | Sanofi Aventis Sa | Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique. |
US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
EP1948132B1 (en) * | 2005-11-18 | 2009-08-05 | Synhton B.V. | Zolpidem tablets |
WO2007067341A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
AU2006317530B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
AR056633A1 (es) * | 2005-12-07 | 2007-10-17 | Gador Sa | Composiciones farmaceuticas de agentes hipnoticos de accion corta en forma de liberacion modificada y los procedimientos para preparar dichas formulaciones |
WO2007069061A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Wockhardt Ltd | Controlled release compositions containing zolpidem |
US8309104B2 (en) * | 2006-03-02 | 2012-11-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents |
KR20070091960A (ko) * | 2006-03-08 | 2007-09-12 | 주식회사종근당 | 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물 |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US20070231381A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Sherman Bernard C | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof |
EP2007360B1 (en) * | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
CN101516879A (zh) * | 2006-06-05 | 2009-08-26 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 具有催眠作用的取代的咪唑并吡啶化合物的制备及用途 |
US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US9744137B2 (en) * | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
JP5275560B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2013-08-28 | 小林化工株式会社 | 酒石酸ゾルピデム含有素錠の製造方法 |
GB2443928A (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-21 | Regen Therapeutics Plc | Transdermal pharmaceutical composition comprising Zolpidem |
KR101479324B1 (ko) | 2006-11-09 | 2015-01-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
MX343867B (es) | 2006-11-09 | 2016-11-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso. |
WO2008061226A2 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
CN102218044A (zh) * | 2006-12-04 | 2011-10-19 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
WO2008070795A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep |
US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
WO2008075372A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Lupin Limited | Controlled release dosage forms of zolpidem |
EP1938805A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Monolithic sustained release zolpidem tablets |
AU2008213744B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-12-05 | Alphapharm Pty Ltd | A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
US20080254121A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Iomedix Sleep International Srl | Multi-layer melatonin composition |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
US8198278B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
US8269005B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
US8268832B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
US8212036B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
WO2009085310A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Extended-release pharmaceutical compositions containing zolpidem |
BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
LT2273983T (lt) | 2008-05-09 | 2016-10-25 | Grünenthal GmbH | Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija |
CA2725930A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
TW201006473A (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-16 | Orient Pharma Co Ltd | Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon |
US8555875B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
EP2260856A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-12-15 | URSAPHARM Arzneimittel GmbH | Immune stimulating composition comprising an extract of aronia sp. in combination with selenium and/or zinc |
CN101884619B (zh) * | 2009-05-15 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 酒石酸唑吡坦缓释微丸及其制备方法 |
CN101574328B (zh) * | 2009-06-18 | 2010-10-27 | 中国药科大学 | 一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸 |
EP2451444A1 (en) * | 2009-07-07 | 2012-05-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]- 7-0x0-6, 7- dihydro- 5h- phyrrolo [3, 4-b]pyrazine |
KR101747156B1 (ko) | 2009-07-22 | 2017-06-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형 |
TW201105316A (en) | 2009-07-22 | 2011-02-16 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form |
FR2949062B1 (fr) * | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
EP2488029B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-23 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
KR101010325B1 (ko) * | 2009-12-17 | 2011-01-25 | 현대약품 주식회사 | 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물 |
US9248123B2 (en) * | 2010-01-11 | 2016-02-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
FR2962331B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2020-04-24 | Ethypharm | Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre |
FR2962550B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2013-06-14 | Ethypharm Sa | Methode pour lutter contre la soumission chimique, utilisation d'agent colorant pour lutter contre la soumission chimique et composition pharmaceutique permettant la mise en oeuvre de la methode |
SG187713A1 (en) | 2010-08-04 | 2013-03-28 | Borody Thomas J | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them |
RU2607499C2 (ru) | 2010-09-02 | 2017-01-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер |
MX2013002377A (es) | 2010-09-02 | 2013-04-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica. |
US9011912B2 (en) | 2010-10-07 | 2015-04-21 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs |
JP6121334B2 (ja) | 2010-12-13 | 2017-04-26 | サリックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 胃および結腸製剤ならびにそれらを作製するための方法および使用するための方法 |
FR2968992B1 (fr) * | 2010-12-16 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Comprime pharmaceutique orodispersible a base de zolpidem |
FR2968995B1 (fr) * | 2010-12-16 | 2013-03-22 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutioue pour une administration par voie orale destinee a eviter le mesusage |
DK2826467T3 (en) | 2010-12-22 | 2017-10-16 | Purdue Pharma Lp | INCLUDED, MANIPULATION-PROPOSED SLOW-DELIVERY DOSAGE FORMS |
CN107412173A (zh) | 2010-12-23 | 2017-12-01 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
ES2636439T3 (es) | 2011-03-09 | 2017-10-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Composiciones y métodos para el trasplante de microbiota de colon |
EA201400172A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
EA201400173A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
CN102552107B (zh) * | 2012-01-12 | 2014-02-26 | 刘光权 | 含唑吡坦或其盐的双相释放制剂及其制备方法 |
JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
JP6282261B2 (ja) | 2012-04-18 | 2018-02-21 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形 |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2013169082A1 (ko) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 한올바이오파마 주식회사 | 보센탄 제어방출성 경구제제 |
US9719144B2 (en) | 2012-05-25 | 2017-08-01 | Arizona Board Of Regents | Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders |
JP6436580B2 (ja) | 2012-06-04 | 2018-12-12 | ガウラブ アグラーワル, | クローン病および関連する状態および感染症を処置するための組成物および方法 |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
NZ704014A (en) | 2012-07-27 | 2017-10-27 | Redhill Biopharma Ltd | Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation |
CN104968333B (zh) | 2012-11-30 | 2018-07-10 | 阿库拉制药公司 | 活性药物成分的自调节释放 |
AU2014215478B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-13 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US20160089363A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-31 | Thomas Julius Borody | Compositions and methods for treating microbiota-related psychotropic conditions and diseases |
AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
AR096439A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas |
CA2917136C (en) | 2013-07-12 | 2022-05-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
AU2015214285B2 (en) * | 2014-02-06 | 2020-07-23 | Lan Bo Chen | Composition and method for aiding sleep |
CA2943728C (en) | 2014-03-26 | 2020-03-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
KR102561989B1 (ko) | 2015-05-14 | 2023-07-31 | 핀치 테라퓨틱스 홀딩스 엘엘씨 | 대변 균무리 이식용 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법, 및 이의 전달을 위한 장치 |
DK3297644T3 (da) | 2015-05-22 | 2022-04-11 | Univ Arizona State | Fremgangsmåder til behandling af autismespektrumforstyrrelse og forbundne symptomer |
WO2017026950A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Santa Farma Ilac San. A. S. | Controlled release propiverine formulations |
WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
WO2017053327A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | San Diego State University (Sdsu) Foundation , Dba San Diego State University Research Foundation | Antibacterial and protective bacteriophage formulations and methods for making and using them |
US9849125B1 (en) | 2015-11-03 | 2017-12-26 | Banner Lifie Sciences LLC | Anti-overingestion dosage forms |
US20170360848A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10849936B2 (en) | 2016-07-01 | 2020-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for C. difficile treatment |
US20180036352A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Crestovo Holdings Llc | Methods for treating ulcerative colitis |
US11213549B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-01-04 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders |
WO2018071537A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
US10092601B2 (en) | 2016-10-11 | 2018-10-09 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
CN110831606A (zh) | 2017-04-05 | 2020-02-21 | 克雷斯顿沃控股公司 | 治疗帕金森氏病(pd)和相关疾病的组合物和方法 |
US11040073B2 (en) | 2017-04-05 | 2021-06-22 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders |
WO2018218159A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Crestovo Holdings Llc | Lyophilized compositions comprising fecal microbe-based therapeutic agents and methods for making and using same |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
AU2018313766A1 (en) | 2017-08-07 | 2020-02-20 | Finch Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for maintaining and restoring a healthy gut barrier |
US11166990B2 (en) | 2018-07-13 | 2021-11-09 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Methods and compositions for treating ulcerative colitis |
WO2020069280A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders |
CN112402389A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-02-26 | 常州欧法玛制药技术有限公司 | 一种唑吡坦双层渗透泵控释片及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3048526A (en) * | 1958-08-04 | 1962-08-07 | Wander Company | Medicinal tablet |
FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4397958A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-09 | The Foxboro Company | Hydrocarbon analysis |
SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
FI894611A (fi) * | 1988-09-30 | 1990-03-31 | May & Baker Ltd | Granulaera farmaceutiska preparat. |
IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
GB9401894D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
-
1998
- 1998-12-04 EP EP98403037A patent/EP1005863A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 CN CNB998159298A patent/CN1212838C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 HU HU0201915A patent/HUP0201915A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 DK DK99968394T patent/DK1135125T3/da active
- 1999-12-01 EP EP99968394A patent/EP1135125B1/en not_active Revoked
- 1999-12-01 PT PT99968394T patent/PT1135125E/pt unknown
- 1999-12-01 PL PL348782A patent/PL198396B1/pl unknown
- 1999-12-01 KR KR1020107026697A patent/KR20100130647A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/010454 patent/WO2000033835A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-01 JP JP2000586328A patent/JP4574857B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 BR BR9915939-2A patent/BR9915939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 ES ES99968394T patent/ES2239479T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CZ CZ20011969A patent/CZ20011969A3/cs unknown
- 1999-12-01 IL IL14314699A patent/IL143146A0/xx active IP Right Review Request
- 1999-12-01 KR KR1020017006799A patent/KR101013272B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-01 CA CA2391983A patent/CA2391983C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 AU AU25399/00A patent/AU771902B2/en not_active Expired
- 1999-12-01 SK SK761-2001A patent/SK7612001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 AT AT99968394T patent/ATE290861T1/de active
- 1999-12-01 DE DE69924283T patent/DE69924283T8/de active Active
- 1999-12-01 SI SI9930781T patent/SI1135125T1/xx unknown
- 1999-12-01 NZ NZ511750A patent/NZ511750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 TR TR2001/01588T patent/TR200101588T2/xx unknown
- 1999-12-01 US US09/857,154 patent/US6514531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 CO CO99076139A patent/CO5261492A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-03 TW TW088121131A patent/TW565448B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 AR ARP990106161A patent/AR021535A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-14 IL IL143146A patent/IL143146A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 ZA ZA200104169A patent/ZA200104169B/en unknown
- 2001-05-30 NO NO20012668A patent/NO20012668L/no unknown
- 2001-10-03 HK HK01106939A patent/HK1037319A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-25 JP JP2009295224A patent/JP2010070572A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6514531B1 (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
AU782162B2 (en) | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof | |
AU2006297477B2 (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties | |
US20060159744A1 (en) | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof | |
JP5325421B2 (ja) | アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス | |
CA2881144A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
JP2009504795A (ja) | 1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンおよびpH調整剤を含む固体医薬組成物 | |
CA2417887C (en) | Particulate composition of eletriptan | |
HRP970004A2 (en) | Pharmaceutically controlled release of beads comprising furosemide and a formulation containing said controlled release beads | |
MXPA01005516A (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
MX2008004282A (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/orcontrolled release properties |