ES2337700T3 - Terapia combinada de agonista de dopamina con sedantes para mejorar la calidad del sueño. - Google Patents
Terapia combinada de agonista de dopamina con sedantes para mejorar la calidad del sueño. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un agente sedante y un agonista del receptor de dopamina; en la que dicho agente sedante es (S)-zopiclona ópticamente pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y dicho agonista del receptor de dopamina es (S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Terapia combinada de agonista de dopamina con
sedantes para mejorar la calidad del sueño.
El sueño se controla mediante dos procesos
biológicos: el impulso homeostático y el ritmo circadiano. El
impulso homeostático se manifiesta como un impulso por dormir
incrementado. Este impulso por dormir se acumula durante el período
de vigilia (típicamente de día) y se disipa durante el período de
sueño. El ritmo circadiano de sueño-vigilia tiene
una curva bifásica que presenta el mayor impulso por dormir entre la
medianoche y las 5 am y entre las 2 pm y 4 pm. Se cree que las
mayores influencias circadianas constituyen un pulso de alerta en
la noche y en la mañana. La interacción de estos procesos produce el
ciclo de sueño de 24 horas. En el caso de los individuos que
habitualmente tienen un período de sueño de 11 pm a 7 pm, el inicio
del sueño en la noche ocurre principalmente como una función del
impulso homeostático. Tras aproximadamente cuatro horas de sueño
(alrededor de las 3 am) el impulso homeostático se disipa de forma
significativa y la vigilia comienza a introducirse en el período de
sueño. Esta propensión a un aumento de la vigilia es además
incrementada por el aumento en el pulso de alerta circadiano
alrededor de las 5 am.
En términos de la gestión farmacológica del
insomnio, se han reconocido dos vulnerabilidades. La primera es una
dificultad inicial para conciliar el sueño y la segunda son
despertares en mitad de la noche. Las formulaciones de la presente
invención contemplan estos dos aspectos mediante el uso de un
compuesto sedante de acción particularmente corta que tiene un
único impulso al inicio del sueño y un segundo impulso al momento de
la disminución de los procesos homeostáticos y del aumento del
impulso circadiano. Se ha encontrado que el aumento en la
concentración del plasma desde el valor de descenso o T_{min}
hasta el T_{max2} es particularmente beneficioso para prevenir
despertares posteriores en el paciente. Al igual que el impulso de
la concentración plasmática inicial del momento de la
administración al T_{max1}, que provoca la conciliación del sueño
del paciente, se ha encontrado que el impulso de la concentración
de T_{min} a T_{max2} es particularmente beneficioso para
mantener el sueño. Para este fin, se cree que este aumento en la
concentración plasmática es más beneficioso que simplemente
mantener una concentración plasmática constante del compuesto
sedante. Por ejemplo, teniendo el descenso de concentración
plasmática entre T_{max1} y T_{max2}, el paciente se expone a
una dosis total más baja, disminuyendo así los efectos posteriores
como por ejemplo el efecto de la resaca. Asimismo, una
concentración plasmática inferior a T_{min} disminuye los
incidentes de amnesia y/o caídas nocturnas, particularmente en los
mayores.
Muchas funciones psicológicas se caracterizan
por ritmos diurnos en los cuales los niveles de hormonas
circulantes, catecolaminas y otros compuestos fluctúan entre el día
y/o la noche. Algunos trastornos médicos, como por ejemplo el
insomnio, están asociados con anormalidades de estos ritmos. El
momento, dentro de un período de 24 horas, de administración de
fármacos para la prevención y el tratamiento de estos trastornos
puede constituir un factor crítico en la determinación de la
eficiencia de la terapia.
El término "insomnio" se refiere a la
percepción de un sueño inadecuado o sin descanso por parte de un
paciente. El insomnio es una queja frecuente presentada por el 32%
de la población adulta consultada en la zona de Los Ángeles (Bixler
et al., Amer. Journal of Psychiatry
136:1257-1262, 1979), y el 13% de la población
consultada en San Marino, Italia (Lugaresi et al.,
Psychiatric Annals 17:446-453, 1987). El 45% de la
población adulta consultada en el Condado de Alachua, Florida,
mencionó tener problemas para conciliar el sueño o para permanecer
dormido (Karacan et al., Social Science and Medicine
10:239-244, 1976). También se demostró que la
prevalencia del insomnio está relacionada con la edad y el sexo de
los individuos, siendo superior en individuos mayores y en
mujeres.
Los primeros tratamientos para el insomnio, en
general, empleaban depresivos del sistema nervioso central (SNC),
como por ejemplo barbitúricos. Estos compuestos son típicamente de
acción prolongada (en el orden de 8-50 horas)
debido a semividas terminales prolongadas y poseen un espectro bien
conocido de efectos secundarios incluyendo letargo, confusión,
depresión y efectos de resaca al día siguiente. Además, su uso
crónico ha sido asociado con un alto potencial de adicción
involucrando tanto una dependencia física como psicológica.
Durante la década de 1980, el tratamiento
farmacéutico del insomnio dejó de lado los barbitúricos y otros
depresivos del SNC y se basó en la clase de agentes hipnóticos
sedantes benzodiazepínicos. Esta clase de compuestos produce un
efecto calmante que resulta en un estado somnoliento en humanos y
animales, con un mayor margen de seguridad que los hipnóticos
anteriores. Se cree que las acciones terapéuticas de las
benzodiacepinas están mediadas por un enlace a un receptor
específico en los complejos GABA benzodiacepina en el cerebro. Como
resultado de este enlace, la transmisión sináptica es alterada en
las neuronas que contienen el complejo GABA benzodiacepina. La
utilidad clínica de diferentes hipnóticos benzodiazepínicos se
relaciona en gran medida con sus diferencias farmacocinéticas con
respecto a este enlace y en especial, con las semividas del
compuesto original y sus metabolitos activos. Sin embargo, muchas
benzodiacepinas poseen efectos secundarios que limitan su utilidad
en determinadas poblaciones de pacientes. Estos problemas incluyen
sinergia con otros depresores del SNC (en especial el alcohol), el
desarrollo de tolerancia ante una dosificación reiterada, insomnio
de rebote tras suprimir la dosificación, efectos de resaca al día
siguiente y deficiencia de la función psicomotora y de la memoria.
La afectación de la memoria y la somnolencia del día siguiente, que
puede incluir amnesia para eventos que ocurren con anterioridad o
posterioridad a la administración de fármacos, son de especial
interés en ancianos cuyas funciones cognitivas ya se encuentran
afectadas por el proceso de envejecimiento.
Los tratamientos más recientes del insomnio han
utilizado compuestos no benzodiacepínicos, los cuales muestran un
perfil de efectos secundarios mejorado frente a la clase de
hipnóticos sedantes benzodiacepínicos. El primero de estos agentes
en ser aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los
Estados Unidos (FDA) para su comercialización en los Estados Unidos
fue AMBIEN® (zolpidem), basado en la columna vertebral de
imidazopiridina (ver patente de los EE.UU. Nos. 4.382.938 y
4.460.592). Además de AMBIEN®, otro compuesto conocido como SONATA®
(zaleplon), el cual es un compuesto basado en pirazolopirimidina
(ver patente de los EE.UU. No. 4.626.538) fue recientemente
aprobado por la FDA. También se han descrito otros procedimientos
y/o compuestos no benzodiacepínicos para la fabricación o
utilización de los mismos (ver por ejemplo patentes de los EE.UU.
Nos. 4.794.185, 4.808.594, 4.847.256, 5.714.607, 4.654.347,
5.538.977, 5.891.891). También se han desvelado intentos para
proporcionar formas de dosificación de liberación controlada en el
contexto de zolpidem y sales del mismo (ver documento WO 00/33835 y
EP 1 005 863 A1).
El síndrome de las piernas inquietas
("SPI") es un trastorno del movimiento que puede distorsionar
el sueño de un número importante de personas. El SPI se caracteriza
por una sensación de incomodidad en las piernas que empeora durante
los períodos de inactividad, reposo o al estar sentado o acostado.
Los pacientes con el trastorno describen la sensación como de
tirantez, estiramiento, arrastre, comezón, pesadez, escozor,
hormigueo, pinchazos, irritación y a veces sensaciones dolorosas
habitualmente acompañadas por una necesidad urgente de movimiento.
Como resultado de los problemas tanto al estar despiertos como al
momento de conciliar el sueño o durante el sueño, las personas con
SPI pueden tener problemas en el trabajo, en su vida social y en
actividades recreativas. El SPI es bastante habitual y siempre
preocupante.
El documento US 2002/143016 desvela
composiciones para el tratamiento de trastornos del sueño que
contienen N-desmetilzopiclona. Este material se
prepara a partir de zopiclona usando una reacción de
N-dealquilación apropiada.
Los documentos US 5786357 y US 6436936 desvelan
procedimientos y composiciones que contienen (+)zopiclona para el
tratamiento de trastornos del sueño como por ejemplo insomnio y
trastornos convulsivos como por ejemplo epilepsia. Se cree que las
composiciones evitan la desventaja de los efectos adversos asociados
con el uso de zopiclona racémica.
El documento WO 03/022259 desvela derivados
2-hidroxi de sibutramina racémicamente y
estereoquímicamente puros y sus metabolitos y derivados
2-hidroxi de didesmetilsibutramina. Se desvelan
composiciones farmacéuticas y sus usos para el tratamiento de
enfermedades, como por ejemplo trastorno de déficit atencional,
depresión, afecciones bipolares y maníacas y trastornos distímicos,
entre otros.
La presente invención se refiere en general a
composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista de dopamina
y un agente sedante, en las cuales el agonista de dopamina es
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una
sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable; y el
agente sedante es (s)-zopiclona ópticamente pura o
una sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el
tratamiento del síndrome de la pierna inquieta y el trastorno de
movimiento periódico de las extremidades, así como también diversos
trastornos del sueño como por ejemplo anormalidad de sueño o
insomnio.
La Figura 1 muestra un diagrama esquemático de
un procedimiento de preparación de D-malato de
(S)-zopiclona ópticamente pura (IPC = prueba de
control de proceso).
La Figura 2 muestra un diagrama esquemático de
un procedimiento para la preparación de
(S)-zopiclona ópticamente pura como la base libre
(IPC = prueba de control de proceso).
La presente invención se refiere en general a
composiciones farmacéuticas que contienen dos o más agentes activos
que al tomarse juntas mejoran la calidad del sueño del paciente. La
presente invención se refiere en particular a una composición
farmacéutica que comprende un agonista de dopamina y un agente
sedante. La composición farmacéutica de la presente invención se
puede usar en un procedimiento para el tratamiento de un paciente
que sufra del síndrome de las piernas inquietas, del trastorno de
movimiento periódico de las extremidades o un trastorno del sueño
que comprenda la administración al paciente de una dosis
terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la
presente invención. En particular dicha composición farmacéutica
comprende (S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma; y (S)-zopiclona ópticamente pura o una sal,
solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
Diversos estudios epidemiológicos sugieren que
entre el 10% y 15% de los adultos sufren de insomnio crónico y
entre el 25% y 35% sufren de insomnio ocasional o transitorio (Roth
T. Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2001, 3-8).
La encuesta del año 2002 de la Fundación
Nacional del Sueño de los Estados Unidos evaluó la presencia de
cuatro síntomas del insomnio en adultos de Estados Unidos:
dificultad para conciliar el sueño; despertarse muchas veces
durante la noche; despertarse demasiado temprano y no poder
conciliar nuevamente el sueño; y levantarse con la sensación de no
haber descansado. En la encuesta, el 58% de los encuestados afirmó
haber experimentado al menos uno de estos síntomas alguna noche a
la semana o más y el 35% afirmó haber tenido dificultades todas las
noches o casi todas las noches en el último año (Fundación Nacional
del Sueño. Encuesta sobre el sueño en Estados Unidos, 2002.
Washington, DC: WB & A Market Research,
2002,1-43). Además, el 40% de los que afirmaron
tener síntomas de insomnio al menos alguna noche a la semana, afirmó
levantarse con la sensación de no haber descansado, el 36% afirmó
estar mucho rato despierto durante la noche, el 25% afirmó tener
dificultad para conciliar el sueño y el 24% afirmó levantarse
demasiado temprano y no poder conciliar nuevamente el sueño.
Los tipos más importantes de insomnio se
describen frecuentemente como insomnio primario y secundario (como
en American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, Text Revisión. 4th ed. Washington, DC:
American Psychiatric Publishing, Inc, 2000 [DSM]), insomnio crónico
versus insomnio agudo/transitorio, insomnio intrínsico versus
extrínseco (como en International Classification of Sleep Disorders
[ICSD]) y conciliación del sueño versus el mantenimiento del sueño
(Diagnostic Classification Steering Committee. International
Classification of Sleep Disorders (ICSD): Diagnostic and Coding
Manual: Rochester, MN: American Sleep Disorders Association, 1990).
Muchos pacientes con trastornos en el sueño entran en más de una de
estas categorías o manifestarán una insatisfacción no específica
con la calidad de su sueño (Roth T. Int. J. Clin. Pract. Suppl.
2001, 3-8). La cuarta edición del DSM
(DSM-IV) define al insomnio como dificultades en la
conciliación del sueño (o iniciación), dificultades en el
mantenimiento del sueño o el sueño que no es
reparador.
El insomnio crónico puede ser causado por varios
motivos diferentes (Rajput et al., Am. Fam. Physician, 1999,
60: 1431-1438). Los pacientes con insomnio crónico
pueden presentar, con frecuencia, diversas quejas sobre el sueño en
simultáneo y experimentar un rango de trastornos del sueño,
incluyendo un estado latente prolongado para conciliar el sueño, un
tiempo incrementado de vigilia durante el período de sueño y tiempo
de sueño total reducido (Benca RM, J. Clin. Psychiatry, 2001, 62
Suppl 10:33-38).
El problema de mantenimiento del sueño puede
presentar diversas formas, incluyendo despertares frecuentes, un
aumento del tiempo que se pasa despierto tras conciliar inicialmente
el sueño (tiempo de vigilia tras la conciliación del sueño o WASO,
que es una medida sólida del mantenimiento del sueño), fragmentación
del sueño (micro despertares transitorios que aparecen en un EEG
pero no suponen necesariamente un despertar total) y un sueño no
reparador. De estos, WASO es una medida particularmente sensible de
la mejora del sueño. El WASO puede incluir un número de micro
despertares, así como también un período de vigilia total y por lo
tanto aumentos de tan solo unos pocos minutos en el WASO pueden ser
indicativos de una continuidad del sueño sustancialmente
mejorada.
La gravedad del insomnio puede estar
directamente correlacionada con la gravedad de la alteración del día
siguiente. También hay pruebas contundentes de que, en comparación
con pacientes que no padecen insomnio, los pacientes con insomnio
crónico experimentan un deterioro subjetivo en los comportamientos
al despertase y funcionamiento psicosocial, incluyendo deterioro en
la memoria, concentración y capacidad para realizar tareas,
incluyendo diversión y relacionamiento interpersonal (Roth et
al., Sleep, 1999, 22 Suppl 2:S354-S358).
Los problemas del mantenimiento del sueño pueden
causar deterioro en el funcionamiento del día siguiente. Bonnet
estudió voluntarios saludables con hábitos de sueño normales y
encontró que, con períodos incrementados de despertares o insomnio
inducido durante la noche, los efectos residuales de la actuación
del día siguiente en las evaluaciones de vigilancia, tiempo de
reacción, somnolencia y otras mediciones presentaban las
alteraciones correspondientes (Bonnet MH, Phsiol. Behav., 1989,
45:1049-1055).
La (S)-didesmetilsibutramina es
un metabolito activo de sibutramina. Los procedimientos para la
síntesis de didesmetilsibutramina se describen en la Patente de los
EE.UU. 6.610.887. Los efectos del comportamiento de
didesmetilsibutramina fueron descritos por Glick S.D. y sus
colaboradores. Glick S.D., et al. Eur. J. Pharmacol. 2000,
397, 93-102. La
(S)-didesmetilsibutramina tiene el nombre químico
1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metil-butilamina
y la estructura se presenta a continuación.
La didesmetilsibutramina racémica se puede
preparar mediante procedimientos conocidos para los expertos en la
técnica. Ver por ejemplo la Patente de los EE.UU. No. 4.806.570, que
se adjunta a la presente a modo de referencia; J. Med. Chem., 2540
(1993) (tosilación y sustitución de azida); Butler, D., J. Org.
Chem., 36:1308 (1971) (cicloalquilación en DMSO); Tetrahedron Lett,
155-58 (1980) (adición de Grignard a nitrilo en
benceno); Tetrahedron Lett., S57 (1997) (OH en azida); y Jeffery,
J. E., et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 2583
(1996).
La didesmetilsibutramina racémica se puede
preparar a partir de sibutramina o desmetilsibutramina racémica,
así como también de formas ópticamente puras del compuesto. Los
enantiómeros ópticamente puros de la didesmetilsibutramina se
pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Un
procedimiento preferido es la resolución mediante cristalización
fraccional de sales diastereoméricas formadas con agentes de
resolución ópticamente activos. Ver, por ejemplo, "Enantiomers,
Racemates and Resolutions", by J. Jacques, A. Collet, and S.H.
Wilen, (Wiley-lnterscience, New York, 1981); S.H.
Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 2725(1977);
E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds
(McGraw-Hill, NY, 1962); y S.H. Wilen Tables of
Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ.
of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Dado que la didesmetilsibutramina es una amina
básica, las sales diastereoméricas del compuesto que son adecuadas
para la separación mediante cristalización fraccional se forman
fácilmente mediante la adición de agentes de resolución de ácido
quiral ópticamente puros. Los agentes de resolución adecuados
incluyen, a modo no taxativo, tartáricos, ácido canforsulfónico,
ácido mandélico y los derivados de los mismos. Los isómeros
ópticamente puros de didesmetilsibutramina se pueden recuperar
tanto del diastereómero cristalizado o del agua madre dependiendo
de las propiedades de solubilidad del agente de resolución del ácido
particular utilizado y del enantiómero ácido particular usado. La
identidad y pureza óptica de la didesmetilsibutramina particular así
recuperada se puede determinar mediante polarimetría u otros
procedimientos analíticos.
La didesmetilsibutramina ópticamente pura y
racémica se sintetiza preferentemente de forma directa mediante
procedimientos como por ejemplo los descritos por Jeffery, et
al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 2583 (1996).
Un procedimiento preferido de síntesis directa
de didesmetilsibutramina racémica comprende la reacción de CCBC con
un compuesto de i-BuMX, en el que X es Br o I y M se
selecciona de un grupo que consiste en Li, Mg, Zn, Cr y Mn.
Preferentemente, el compuesto es de fórmula
i-BuMgBr. El producto de esta reacción luego se
reduce bajo condiciones de reacción adecuadas.
Los enantiómeros de didesmetilsibutramina se
pueden resolver mediante la formación de sales quirales, como se
describe anteriormente. Los ácidos quirales preferidos usados para
formar sales quirales incluyen, a modo no taxativo, ácidos
tartáricos. Los sistemas disolventes preferidos incluyen, a modo no
taxativo, acetonitrilo/agua/metanol y acetonitrilo/metanol.
El tamaño de una dosis profiláctica o
terapéutica de didesmetilsibutramina en el manejo crónico o agudo de
enfermedades variará según la gravedad de la condición a tratarse y
la vía de administración. La dosis, y tal vez la frecuencia de la
dosis, también variará de acuerdo con la edad, el peso corporal y la
respuesta del paciente individual. En general, el rango de dosis
total diaria, para las condiciones aquí descritas, es entre aprox.
1 mg y aprox. 900 mg. Preferentemente, el rango de una dosis diaria
debería ser entre aprox. 1 mg y 500 mg. Más preferentemente, el
rango de una dosis diaria debería ser entre aprox. 1 mg y 100 mg. En
determinadas realizaciones, el rango de dosis diaria debería ser de
aproximadamente 5, 10, 25, 50 ó 75 mg.
La eszopiclona (o (+)-Zopiclona
o (S)-zopiclona) es un fármaco potente útil para el
tratamiento de trastornos del sueño, trastornos convulsivos y
trastornos afectados por el enlace de agonistas al sistema nervioso
central o receptores benzodiacepínicos periféricos. La
administración de (+)-zopiclona isoméricamente pura
o sustancialmente isoméricamente pura (por ejemplo, una pureza
isomérca de 90%, 95% o 99%) es en general preferible porque este
isómero posee una actividad potente en el tratamiento de trastornos
del sueño evitando al mismo tiempo efectos adversos incluyendo, a
modo no taxativo, somnolencia, efectos del día siguiente, como por
ejemplo, cansancio en la mañana, incapacidad para concentrarse y
dolor de cabeza.
La eszopiclona es una ciclopirrolona que tiene
el nombre químico (+)
6-(5-cloro-piri-2-dil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)carboniloxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3-4b]pirazin
o (+)
6-(5-cloro-2-piridinil)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo[3,4b]pirazin-5-il
4-metilpiperacina-1-carboxilato.
La estructura química de la zopiclona se muestra a continuación:
La eszopiclona es un isómero óptico, el
(+)-isómero del compuesto zopiclona, que se describe
en las Patentes de los EE.UU. Nos. 6.319.926 y 6.444.673 y en Goa
and Heel, [Drugs, 32:48-65 (1986)] y en las Patentes
de los EE.UU. Nos. 3.862.149 y 4.220.646. El isómero, que en
adelante se denominará como eszopiclona incluye isómero
(+)-zopiclona ópticamente pura o sustancialmente
ópticamente puro (por ejemplo, pureza óptica de 90%, 95% o
99%).
La zopiclona racémica se encuentra disponible a
nivel comercial y se puede fabricar utilizando diversos
procedimientos, como por ejemplo los descritos en las Patentes de
los EE.UU. Nos. 3.862.149 y 4.220.646. La eszopiclona se puede
preparar a partir de zopiclona racémica utilizando procedimientos
estándar, como por ejemplo cromatografía de fase quiral, resolución
de una sal ópticamente activa, catálisis enzimática estéreo
selectiva por intermedio de un microorganismo apropiado o síntesis
asimétrica. La Patente de los EE.UU. No. 6.319.926 desvela
procedimientos para la elaboración de eszopiclona, incluyendo la
resolución a partir de zopiclona racémica por intermedio de un
ácido ópticamente activo, como por ejemplo ácido
D(+)-O, O'-dibenzoiltartárico.
Otro procedimiento para la fabricación de
eszopiclona (o (S)-zopiclona) es mediante la
síntesis a partir de zopiclona racémica (o
(RS)-xopiclona) mediante resolución química por
intermedio de sal de D-malato como se muestra en el
siguiente esquema de síntesis.
En la ruta de síntesis mostrada anteriormente,
se disuelve (RS)-Zopiclona y ácido
D-málico en una mezcla de acetona y metanol para
formar D-malato de (S)-zopiclona y
D-malato de (R)-zopiclona. Las dos
sales diasteroméricas se resuelven in situ mediante
cristalización selectiva, filtración y enjuague para producir una
sal altamente enriquecida en D-malato de
(S)-zopiclona. En este proceso, la mayoría de
(R)-zopiclona permanece en los licores madre. En
este procedimiento, el uso de acetona/metanol como codisolventes
produce una cristalización de sal altamente diasteroselectiva, y
preferentemente, la relación entre los codisolventes utilizados debe
ubicarse en el rango de aproximadamente 1,9/1 a 2,3/1 p/p acetona
en metanol. Preferentemente, esta etapa del proceso también puede
incluir el enfriamiento de la mezcla de reacción durante el paso de
aislamiento a una temperatura en el rango inclusivo de alrededor de
10ºC a 15ºC y lavando o enjuagando la torta húmeda obtenida tras el
filtrado con disolvente frío, como por ejemplo metanol frío.
La sal de D-malato de
(S)-zopiclona resultante se convierte en una base
libre de eszopiclona ópticamente pura mediante tratamiento con
carbonato de potasio acuoso y acetato de etilo, seguido por la fase
de separación y cristalización. En este proceso, una vez que se
obtiene una solución de una base libre de eszopiclona, se puede
lograr un enriquecimiento enantiomérico adicional (típicamente de 1
a 4%) mediante cristalización a partir de acetato de etilo de bajo
contenido acuoso. El contenido acuoso se puede controlar, por
ejemplo, mediante destilación azeotrópica y la incorporación de un
contenido acuoso de control de proceso durante el proceso de
cristalización puede mejorar aún más la solidez de la pureza
enantiomérica. Preferentemente, el nivel de agua durante este paso
es 2% o menos, más preferentemente 1% o menos y más preferentemente
0,6% o menos.
La base libre de eszopiclona ópticamente pura
resultante se puede moler del tamaño deseado para uso como un
ingrediente activo en una composición farmacéutica de acuerdo con, o
para uso en procedimientos de la presente invención. Este proceso
de dos etapas se describe en los diagramas de las Figuras 1 y 2.
La eszopiclona posee una potente actividad en el
tratamiento de trastornos del sueño como por ejemplo el insomnio.
La eszopiclona también posee una potente actividad en el tratamiento
de trastornos del sueño evitando al mismo tiempo los efectos
adversos habituales incluyendo a modo no taxativo, la somnolencia,
efecto de cansancio a la mañana del día siguiente, incapacidad de
concentrarse y dolor de cabeza, los cuales están asociados con la
administración de la mezcla racémica de zopiclona. La eszopiclona
también posee una potente actividad en el tratamiento de trastornos
convulsivos como por ejemplo epilepsia evitando al mismo tiempo los
efectos adversos asociados con la administración de mezclas
racémicas de zopiclona.
De manera adicional, las composiciones que
contienen eszopiclona ópticamente pura son útiles en el tratamiento
de trastornos que son afectados por el enlace de agonistas al
sistema nervioso central y receptores benzodiacepínicos
periféricos. Estos trastornos incluyen, a modo no taxativo,
comportamiento agresivo, tensión muscular, trastornos del
comportamiento, depresión, esquizofrenia y trastornos asociados con
niveles anormales de hormonas en plasma como por ejemplo
deficiencias endócrinas. Estas composiciones son útiles en el
tratamiento de trastornos que son afectados por el enlace de los
agonistas al sistema nervioso central y receptores benzodiacepínicos
periféricos.
El tamaño de una dosis profiláctica o
terapéutica de eszopiclona en el manejo crónico o agudo de
enfermedades variará según la gravedad de la afección a tratarse y
la vía de administración. La dosis, y tal vez la frecuencia de la
dosis, también variará de acuerdo con la edad, el peso corporal y la
respuesta del paciente individual. En general, el rango de dosis
total diaria, para las condiciones aquí descritas, es de entre
aprox. 0,25 mg y aprox. 15 mg. Preferentemente, el rango de dosis
diaria debería ser entre aprox. 0,5 mg y aprox. 10 mg. Más
preferentemente, el rango de dosis diaria debería ser entre aprox.
1,0 mg y aprox. 5,0 mg. En el manejo del paciente, la terapia se
puede iniciar con una dosis más baja, tal vez entre aprox. 0,5 mg y
3,0 mg y luego incrementarse hasta aprox. 5,0 mg o más dependiendo
de la respuesta global del paciente. Asimismo se recomienda que los
niños y pacientes mayores a 65 años y aquellos con función renal o
hepática alterada, reciban al principio dosis más bajas y que se
vayan valorando en base a la respuesta global y al nivel de la
sangre. Puede ser necesario el uso de dosificaciones fuera de estos
rangos en algunos casos.
En caso que se utilice una composición oral, un
rango de dosificación adecuada para uso es entre aprox. 0,25 mg y
15,0 mg con, en los casos habituales, las dosis más bajas para el
insomnio común y las dosis más altas presentadas en dosificaciones
divididas, reservadas para el control de trastornos psiquiátricos.
Preferentemente, un rango de dosis de entre aprox. 0,5 mg y 10 mg
es dado como una administración diaria única o en dosis divididas
de ser necesario, más preferentemente, se da un rango de dosis de
entre aprox. 1,0 mg y 5,0 mg, tanto como una administración diaria
única como en dosis divididas de ser necesario. Los pacientes se
pueden valorar hacia arriba desde abajo y hasta este rango de dosis
para lograr un control satisfactorio de los síntomas
apropiados.
El perfil farmacológico de los agentes
hipnóticos sedantes benzodiacepínicos ha sido bien establecido
(Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics,
7^{th}. Edition, Chapt. 17, -351, (1985), MacMillan Publishing
Co., N.Y.) y se ha extendido a los agentes no benzodiacepínicos de
la clase ciclopirrolona (Bardone, M. C. et al., Abstract No.
2319, 7^{th}. Int. Congr. Pharm. Paris, July, 1978, Pergamon
Press, London; Julou, L. et al., Pharmacology, Biochemistry
and Behavior, 23:653-659 (1985)). De igual forma,
una variedad de modelos experimentales, que están muy bien
caracterizados (Julou, L. et al., ibid, 1985), se
puede usar para caracterizar las diversas actividades de zopiclona,
sus actividades anticonvulsivas, miorrelajantes, antiagresivas e
hipnóticas sedantes. En un examen de cada elemento del perfil
farmacológico, la actividad de una composición farmacéutica que
comprende zopiclona se puede comparar y contrastar con dichos
estándares farmacológicos como nitracepam y diacepam, dos agentes
benzodiacepina, en una variedad de modelos animales. La dosis
(mg/kg) de cada agente que es capaz de inhibir en un 50% (el
DI_{50} o DE_{50}) una respuesta inducida en roedores
proporciona, por ejemplo, la base para la comparación. Por lo
tanto, las convulsiones inducidas por pentilenotetrazol,
convulsiones inducidas por picrotoxina y convulsiones inducidas
eléctricamente se pueden utilizar para demostrar la actividad
anticonvulsiva de la zopiclona (Haefely, W., Psychotropic Agents,
eds. Hofmeister, F. and Stille, G., Springer Verlag, Berltn, Part
11, 12-262, (1981)). Asimismo, en la rata, en el
modelo de ignición de la crisis epiléptica, una estimulación
eléctrica diaria de la amígdala induce un aumento progresivo de la
duración epiléptica posterior a la descarga, con aumento de
síntomas de comportamiento epiléptico, produciendo una crisis
convulsiva generalizada en aproximadamente dos semanas.
Presumiblemente, estímulos ineficientes previos sensibilizan los
caminos neuronales y se ha sugerido que un mecanismo similar puede
existir para la inducción de un estado de ansiedad en el hombre
tras someterse a tensiones reiteradas.
Modelos similares están disponibles para la
determinación de las actividades miorrelajantes, antiagresivas e
hipnóticas sedantes de composiciones farmacéuticas que comprenden
zopiclona y sus enantiómeros ópticamente puros tanto en ratones
como en ratas. (Por mayor información ver Julou, L. et al.,
ibid, 1985).
La toxicidad aguda de una composición
farmacéutica que comprende zopiclona o eszopiclona se puede
determinar en estudios en los que se administran a ratas dosis
progresivamente más altas (mg/kg) de una composición farmacéutica.
La dosis letal que, al ser administrada vía oral, causa la muerte de
50% de los animales de ensayo, se describe como la DL_{50}.
Los efectos de una composición farmacéutica
sobre el Comportamiento Psicomotor se pueden determinar mediante la
medición de diez parámetros (reflejo de pinna, actividad espontánea,
tamaño palpebral, respuesta de sobresalto, respuesta al tacto,
reactividad, posicionamiento, reflejo de enderezamiento, exploración
y ataxia). Cada parámetro tiene dos puntos por normalidad de un
total de 20 puntos x 3 = 60 puntos posibles. Puntajes inferiores a
40 (<40) denotan depresión en el comportamiento. Los puntajes se
determinan antes y tras la dosificación con una muestra para
ensayo. Seelrwin, S., Psychopharmacologia,
13:222-257 (1968).
La presente invención se refiere a una terapia
combinada. Este tipo de terapia es ventajosa porque la
administración conjunta de ingredientes activos logra un efecto
terapéutico mayor que el efecto logrado mediante la administración
de un único agente terapéutico. En una realización preferida, la
administración conjunta de dos o más agentes terapéuticos logra un
efecto sinergético, esto es, un efecto terapéutico mayor que el de
la suma de los efectos terapéuticos de los componentes individuales
de una combinación.
Los ingredientes activos que comprenden una
terapia combinada se pueden administrar juntos mediante una dosis
única o mediante la administración separada de cada agente activo.
En algunas realizaciones, el primer y segundo agente terapéutico se
administran en forma de dosis única. Los agentes se pueden formular
en un único comprimido, píldora, cápsula o solución para
administración parenteral y similar.
Alternativamente, el primer agente terapéutico y
el segundo agente terapéutico se pueden administrar como
composiciones separadas, por ejemplo, como comprimidos o soluciones
separadas. El primer agente activo se puede administrar al mismo
tiempo que el segundo agente activo o el primer agente activo se
puede administrar intermitentemente con el segundo agente activo.
El intervalo de tiempo entre la administración del primer y segundo
agente terapéutico se puede ajustar para lograr el efecto
terapéutico deseado. En determinadas circunstancias, el segundo
agente terapéutico se puede administrar solo unos pocos minutos (por
ej. 1, 2, 5, 10, 30 ó 60 min.) tras la administración del primer
agente terapéutico. Alternativamente, el segundo agente terapéutico
se puede administrar varias horas (por ej. 2, 4, 6, 10, 12, 24 ó 36
hs.) tras la administración del primer agente terapéutico. En
determinadas realizaciones, puede ser ventajoso administrar más de
una dosificación del segundo agente terapéutico entre
administraciones del primer agente terapéutico. Por ejemplo, el
segundo agente terapéutico se puede administrar a las 2 horas y
después nuevamente a las 10 horas tras la administración del primer
agente terapéutico. Alternativamente, puede ser ventajoso
administrar más de una dosificación del primer agente terapéutico
entre administraciones del segundo agente terapéutico.
Fundamentalmente, es preferible que los efectos terapéuticos de
cada ingrediente activo se superpongan durante al menos una parte de
la duración de cada agente terapéutico de forma tal que el efecto
total de la terapia combinada sea atribuida en parte a los efectos
combinados o sinergéticos de la terapia de combinación.
La dosificación de los agentes activos
dependerán, en general, de un número de factores, incluyendo
características farmacodinámicas de cada agente de la combinación,
modo y vía de administración de los agentes activos, la salud del
paciente en tratamiento, la extensión deseada del tratamiento, la
naturaleza y tipo de terapia concurrente, de existir, y la
frecuencia del tratamiento y naturaleza del efecto deseado. En
general, los rangos de dosificación de los agentes activos con
frecuencia varían entre aprox. 0,001 y aprox. 250 mg/kg de peso
corporal por día. Para un adulto normal con un peso corporal de
aprox. 70 kg, típicamente es preferible una dosificación en el
rango de aprox. 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, alguna
variación en este rango de dosificación general puede ser requerida
dependiendo de la edad y peso de la persona en tratamiento, la vía
de administración elegida, el agente particular que se administre y
similares. Dado que dos o más agentes activos diferentes se
administran conjuntamente en una terapia combinada, se debe
considerar la potencia de cada agente y los efectos interactivos
logrados usándolos juntos. Fundamentalmente, la determinación de los
rangos de dosificación y dosificación óptima para un mamífero
particular también se encuentra dentro de la capacidad de un experto
en la técnica que posea el beneficio de la presente invención.
En algunas realizaciones, puede ser ventajoso
para la combinación farmacéutica tener una cantidad relativamente
grande del primer componente en comparación con el segundo
componente En determinados casos, la relación del primer agente
activo con el segundo agente activo es de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1,
9:1, 8:1, 7:1, 6:1 ó 5:1. En algunas realizaciones puede ser
preferible tener una distribución más pareja de agentes
farmacéuticos. En determinados casos, la relación del primer agente
activo con el segundo agente activo es de 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2,
1:3 ó 1:4. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso para la
combinación farmacéutica tener una cantidad relativamente grande
del segundo componente en comparación con el primer componente. En
determinados casos, la relación del segundo agente activo con el
primer agente activo es de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1,
6:1 ó 5:1. Fundamentalmente, una composición que comprende
cualquiera de las combinaciones anteriormente identificadas del
primer agente terapéutico y del segundo agente terapéutico se puede
administrar en dosis divididas 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más veces al día
o en una forma que proporcionará una tasa de liberación efectiva
para lograr los resultados deseados. En una realización preferible,
la forma de dosificación contiene tanto el primer como el segundo
agente activo. En una realización más preferible, la forma de
dosificación solo tiene que ser administrada una vez al día y la
forma de dosificación contiene tanto el primer como el segundo
agente activo.
Por ejemplo, una formulación preparada para
administración oral en humanos puede contener entre 0,1 mg y 5,0 g
del primer agente terapéutico y 0,1 mg y 5,0 g del segundo agente
terapéutico, los cuales son compuestos con una cantidad apropiada y
conveniente de material de portador que varía entre aprox. 5 y 95
por ciento de la composición total. Las dosificaciones unitarias en
general contendrán entre aprox. 0,5 mg y aprox. 1500 mg del primer
agente terapéutico y 0,5 mg y aprox. 1500 mg del segundo agente
terapéutico. En una realización preferible, la dosificación
comprende 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600
mg, 800 mg o 1000 mg, etc. hasta 1500 mg del primer agente
terapéutico. En una realización preferible, la dosificación
comprende 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600
mg, 800 mg o 1000 mg, etc. hasta 1500 mg del segundo agente
terapéutico.
Las relaciones óptimas del primer y segundo
agente terapéutico se pueden determinar mediante ensayos estándares
conocidos en la técnica. Por lo tanto, la aplicación de un modelo de
sustitución de dosis igualmente efectivas y un análisis de
regresión curvilínea utilizando toda la información para los
componentes individuales y diversas relaciones de dosis para las
combinaciones se pueden usar para establecer la existencia de
actividad inesperadamente mejorada de combinaciones de agentes
activos, esto es, la actividad resultante es mayor que la actividad
esperada de la suma de las actividades de los componentes
individuales.
La toxicidad y eficiencia terapéutica de dichos
componentes se puede determinar mediante procedimientos
farmacéuticos estándares en cultivos de células o animales
experimentales, por ej., para determinar la DL_{50} (la dosis
letal para el 50% de la población) y la DE_{50} (la dosis
terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La relación
de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice
terapéutico y se puede expresar como la relación
DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren los compuestos que exhiben grandes
índices terapéuticos. La información obtenida de estos ensayos de
cultivos de células y estudios de animales se puede usar en la
formulación de un rango de dosificación para uso en humanos. La
dosificación de dichos componentes se encuentra preferentemente
dentro del rango de concentraciones circulantes que incluyen la
DE_{50} con poca o nada de toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación
utilizada y la vía de administración elegida. Para cualquier
compuesto utilizado en el procedimiento de la invención, la dosis
terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de
ensayos de cultivos de células. Una dosis se puede formular en
modelos animales para lograr un rango de concentración de
circulación en plasma que incluye la CI_{50} (esto es, la
concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición media
máxima de producción RT a partir de células infectadas en
comparación con el control sin tratar como se determina en el
cultivo de células). Esta información se puede usar para determinar
con mayor precisión dosis útiles en humanos. Los niveles en el
plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC).
Las composiciones de la invención presentan la
oportunidad para obtener alivio en los casos de enfermedad moderada
o severa. Gracias a los efectos sinergéticos y/o aditivos
proporcionados por la combinación inventiva del primer y segundo
agente terapéutico, puede ser posible usar dosificaciones reducidas
de cada agente terapéutico. Al utilizar menores cantidades de uno o
ambos fármacos, los efectos secundarios asociados con cada uno se
pueden reducir en cantidad y grado. Además, la combinación inventiva
evita los efectos secundarios a los cuales son particularmente
sensibles algunos pacientes.
El síndrome de la pierna inquieta ("SPI")
se caracteriza por una sensación de incomodidad en las piernas que
empeora durante los períodos de inactividad, reposo o al estar
sentado o acostado. Los pacientes con el trastorno describen la
sensación como de tirantez, estiramiento, arrastre, comezón,
pesadez, escozor, hormigueo, pinchazos, irritación y a veces
sensaciones dolorosas habitualmente acompañadas por una necesidad
urgente de movimiento. Estas sensaciones ocurren habitualmente en
el área de la pantorrilla pero se pueden sentir en cualquier parte
desde el muslo hasta la rodilla. Una o ambas piernas pueden
afectarse, y en algunos casos, las sensaciones también pueden
afectar los brazos. La mayoría de los pacientes encuentran que el
movimiento o los masajes proporcionan un alivio temporal de las
molestias. Los estudios sugieren que el SPI también puede estar
relacionado con el trastorno de movimiento periódico de las
extremidades (TMPE), otro trastorno del movimiento que también se
denomina parasomnia, que provoca sueño interrumpido, si bien muchos
pacientes con SPI presentan TMPE, esto no sucede a la inversa. Ver
Clark, J. Am. Board Fam. Pract, 14(5):368-374
(2001).
Existen dos formas de SPI: La forma idiopática y
la urémica. En este documento las dos formas se denominarán SPI. El
SPI o síndrome de las piernas inquietas, se caracteriza por (1) un
deseo de mover las piernas, asociado habitualmente con
parestesias/disestesias, (2) inquietud motora, (3) empeoramiento o
presencia exclusiva de los síntomas durante el descanso (esto es,
acostado, sentado) con al menos un alivio parcial o temporal en
actividad y (4) empeoramiento de los síntomas durante el anochecer o
la noche. De acuerdo con el International RLS Study Group, estos
cuatro criterios mínimos permiten el diagnóstico clínico. Si bien el
SPI es considerado por algunos como un trastorno del sueño, es un
trastorno del movimiento en el cual una persona experimenta una
sensación molesta en las piernas, con frecuencia descrita como de
arrastre, hormigueo, tirantez o dolorosa y estas sensaciones tienen
lugar cuando la persona con SPI se acuesta (por ej. para dormir) o
se sienta durante períodos prolongados de tiempo, por ejemplo en un
escritorio, conduciendo un auto o mirando una película. Los
síntomas de SPI empeoran durante los períodos de relajación y baja
de actividad. Las horas del anochecer y la noche tienden a ser más
problemáticas para los pacientes de SPI.
Los síntomas sensoriales y motores en SPI
resultan con frecuencia en trastornos del sueño severos con latencia
del sueño prolongada, disminución del tiempo total de sueño con una
onda de sueño baja, reducida o ausente y una disminución en la
eficiencia del sueño. Los pacientes con SPI con frecuencia duermen
mejor hacia el final de la noche o durante las horas de la mañana.
Debido al poco sueño de la noche, las personas con SPI pueden
sentirse adormiladas durante el día de forma regular u ocasional.
Casi todos los pacientes con SPI presentan movimientos periódicos
de piernas durante el sueño y también despiertos. La cantidad de
movimiento periódico de las piernas y los parámetros relacionados
se consideran como una marca de la gravedad del SPI dado que los
movimientos periódicos de piernas se relacionan frecuentemente con
despertares o alertas nocturnos y de estar presente durante la
vigilia puede detener la conciliación del sueño del paciente. Por lo
tanto, con frecuencia es necesaria la realización de
polisomnografía para evaluar la eficacia de las terapias con
fármacos. Como resultado de los problemas tanto al estar despiertos
como al momento previo al sueño o durante el sueño, las personas
con SPI pueden tener problemas en el trabajo, en la vida social y en
actividades recreativas. El SPI es bastante habitual y siempre
preocupante.
A lo largo de los años, se han propuesto varios
tratamientos para el SPI. Típicamente, los tratamientos se agrupan
en cuatro categorías: fármacos anticonvulsivos, agentes
benzodiacepínicos, opioides y dopaminérgicos. Se han probado varios
fármacos anticonvulsivos para uso en el tratamiento del SPI. Los
anticonvulsivos parecen actuar mediante la disminución de
trastornos sensoriales (las sensaciones de molestia) y del deseo de
moverse. Estos fármacos son particularmente efectivos para algunos
pero no todos los pacientes con síntomas diurnos marcados,
particularmente personas que tienen síntomas de dolor asociados con
el SPI. La gabapentina (Neurontin) es el anticonvulsivo que
prometió el tratamiento de síntomas de SPI. Los efectos secundarios
de la gabapentina incluyen mareo, somnolencia, fatiga, aumento del
apetito e inquietud. Las propiedades sedantes de la gabapentina
pueden alterar la capacidad de manejo de maquinaria pesada,
incluyendo un automotor.
Se han utilizado varias benzodiacepinas,
incluyendo clonacepam (KLONOPIN), nitracepam, loracepam y temacepam
para el tratamiento de SPI y a veces mejora la calidad del sueño
nocturno. Las benzodiacepinas son depresoras del sistema nervioso
central que no suprimen totalmente las sensaciones de SPI o
movimientos de pierna pero permiten a los pacientes tener más sueño
a pesar de los problemas. Algunos fármacos en este grupo provocan
somnolencia durante el día.
Los opioides son fármacos analgésicos (matan el
dolor) narcóticos y fármacos relajantes que pueden eliminar SPI y
PLMS en algunas personas en especial aquellas que presentan síntomas
graves o continuos de SPI. Algunos ejemplos de medicamentos en esta
categoría incluyen codeína, propoxifeno, (Darvon o Darvocet),
oxicodona (Percocet, Tylox, Roxiprin), pentazocina (Talwin),
hidrocodona (Vicodin) y metadona.
La acción terapéutica de los opioides se
mencionó en la descripción original de SPI por Ekbom. Recientemente,
se ha documentado más sobre este efecto en ensayos clínicos, ver,
Trzepacz, P. T.; Violette, E. J.; Sateia, M. J. Am. J.
Psychiatry1984, 141, 993-995 and Hening, W. A.;
Walters, A.; Kavey, N.; Gidro-Frank, S.; Cote, L;
Fahn, S. Neurology 1986, 36, 1363. En estos estudios se encontró que
el SPI se puede revertir con naloxona, un antagonista del receptor
opioide. Los opioides son potentes supresores de SPI y PLMS pero
tienen el riesgo del abuso y el peligro del límite de la adicción.
Los efectos secundarios y reacciones adversas incluyen: mareos,
sedación, náuseas, vómitos, constipación, alucinación y dolor de
cabeza. En casos graves, sin embargo, y especialmente en aquellos
bajo hemodiálisis, un tratamiento alternativo puede ser con
opiatos.
Los fármacos dopaminérgicos han producido
algunos resultados interesantes. Los agentes dopaminérgicos son
fármacos usados habitualmente para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson y en algunos casos parecen proporcionar algún alivio a
corto plazo para algunas personas con SPI. El SPI no es una forma de
la enfermedad de Parkinson pero es una condición neurológica
distintiva. Diversos estudios han mostrado que
L-dopa dada con un inhibidor de carboxilasa
periférico en una relación de 10:1 es efectiva en el tratamiento de
SPI. Ver por ejemplo los siguientes artículos: Brodeur C,
Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., "Treatment of RLS and PMS
with L-dopa: a double-blind
controlled study", Neurology; 35:1845-1848
(1988). Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M. A.,
"Restless legs syndrome and periodic movements in sleep:
physiopathology and treatment with L-dopa",
Clinical Neuropharma-cology;
9:456-463 (1986). Von Scheele C, "Levodopa in
restless-legs", Lancet;
2:426-427 (1986). Akpinar S.,
"Restless-legs syndrome treatment with
dopaminergic drugs", Clinical Neuropharmacology;
10:69-79 (1987).
Un estudio controlado usando grabaciones de
polisomnografía (PSG) en un diseño de doble enlace también mostró
que la L-dopa administrada dos veces por noche
produce una reducción significativa de SPI que ocurre durante la
noche y de PLMS a lo largo de la noche. Brodeur C, Montplaisir J,
Marinier R, Godbout R., "Treatment of RLS and PMS with
L-dopa: a double-blind controlled
study", Neurology; 35:1845-1848 (1988). En la
mayoría de los casos, 100 mg de L-dopa, junto con
10 mg de un inhibidor de la decarboxilasa carbidopa, suprime
completamente el SPI si bien se observa con frecuencia un rebote
(aumento) de PLMS en la última parte de la noche. Montplaisir J,
Godbout R, Poirier G, Bedard M. A., Clinical Neuropharmacology;
9:456-463 (1986). Los dos efectos secundarios
mayores vistos con frecuencia en pacientes tratados con
L-dopa son: 1) un rebote de los síntomas durante el
día cuando los pacientes son tratados únicamente por la noche; y 2)
una única dosis de L-dopa a la hora de acostarse
disminuye el PLMS en el primer tercio de la noche pero induce un
rebote de estos movimientos en el último tercio de la noche cuando
la L-dopa deja de ser efectiva. De forma similar, el
mismo estudio mostró que cuando se reitera el tratamiento de
L-dopa en la mitad de la noche, los pacientes con
casos severos pueden experimentar nuevamente parestesia e inquietud
durante el día.
Los movimientos periódicos de piernas durante el
sueño (PLMS) el trastorno de movimiento periódico de las
extremidades (PLMD) o mioclonus nocturno involucran episodios
periódicos involuntarios (no controlados conscientemente) de
movimientos reiterados de piernas durante la noche que ocurren
aproximadamente cada 20-40 segundos. Los
movimientos de piernas ocurren típicamente en las extremidades más
bajas o piernas pero pueden afectar ocasionalmente también los
brazos y pueden incluir a modo no taxativo, breves contracciones
musculares, movimientos espasmódicos o una flexión hacia arriba de
los pies. Típicamente, los movimientos de las piernas no ocurren a
lo largo de la noche o del ciclo del sueño sino que se acumulan
durante la primera parte del sueño o durante el sueño
no-MOR. Los movimientos de las piernas son mucho
menos corrientes durante el sueño MOR porque los músculos
normalmente se paralizan durante esta etapa del sueño para evitar
que la persona actúe físicamente sus sueños.
El PLMS o PLMD pueden provocar diversas quejas
de los pacientes sobre el sueño, incluyendo a modo no taxativo,
dificultad para dormirse, problema para permanecer despierto o para
volverse a dormir una vez que se han despertado o excesiva
somnolencia durante el día. En muchos casos, los pacientes mismos
pueden no informar ninguna dificultad en el sueño pero su compañero
de cama declarará molestias por los movimientos, como por ejemplo
quejas por los golpes o pateadas de parte del paciente durante la
noche. Las diversas quejas sobre el sueño que pueden tener los
pacientes con PLMS o PLMD surgen de la misma causa, pero involucran
diferencias en los tiempos y percepción del problema por parte del
paciente. Por ejemplo, algunos pacientes pueden no ser conscientes
de ningún trastorno del sueño pero los muchos micro despertares o
breves despertares durante la noche interrumpen el sueño y causan
excesiva somnolencia durante el día. En otras situaciones, los
movimientos de piernas que ocurren inmediatamente después de que el
paciente se duerme, pueden despertarlos antes de que se den cuenta
de que se han dormido, llevando al paciente a darse cuenta de que
presenta dificultad para dormirse.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende un agente sedante y un
agonista del receptor de dopamina; donde dicho agente sedante es
(S)-zopiclona ópticamente pura; y dicho agonista
del receptor de dopamina es
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una
sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En determinadas realizaciones, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica anteriormente
mencionada, donde dicha composición farmacéutica además comprende al
menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser útiles en un procedimiento de tratamiento de un paciente
que sufra del síndrome de las piernas inquietas o trastorno de
movimiento periódico de las extremidades, comprendiendo la etapa
de:
administración conjunta a un paciente que lo
requiera de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
sedante y un agonista del receptor de dopamina; donde dicho agente
sedante es (S)-zopiclona ópticamente pura y dicho
agonista del receptor de dopamina es
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura,
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la composición de la presente
invención puede ser útil en un procedimiento para el tratamiento de
un paciente que sufra de una anormalidad de sueño, comprendiendo la
etapa de:
administración conjunta a un paciente que lo
requiera de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
sedante y un agonista del receptor de dopamina; donde dicho agente
sedante es (S)-zopiclona ópticamente pura; y dicho
agonista del receptor de dopamina es
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una
sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En determinadas realizaciones, dicha anormalidad
del sueño constituye dificultad para conciliar el sueño, dificultad
para permanecer despierto o levantarse demasiado temprano.
La terapia combinada se puede formular en una
forma de dosificación de liberación inmediata o en forma de
dosificación de liberación sostenida. En ciertas realizaciones, la
presente invención se refiere a formas de dosificación de
liberación inmediata del primer y segundo agente terapéutico. Una
forma de dosificación de liberación inmediata se puede formular
como un comprimido o multiparticulado que puede encapsularse. Pueden
emplearse otras formas de dosificación de liberación inmediata
conocidas en la técnica. En ciertas realizaciones, la combinación
de agentes terapéuticos se puede formular para proporcionar una
duración prolongada (liberación sostenida) de la acción
terapéutica. Estas formulaciones, en dosificaciones diarias
comparables de un fármaco de liberación inmediata convencional, se
asocian con una incidencia o gravedad más baja de las reacciones
adversas del fármaco; y también se pueden administrar en dosis
diarias más bajas que la medicación oral convencional manteniendo
de todas maneras la actividad terapéutica.
En ciertas realizaciones, la terapia combinada
puede formularse para suministrar los agentes terapéuticos al mismo
tiempo o en tiempos separados. En ciertas realizaciones, el primer y
segundo agente terapéutico se administran mediante una forma de
dosificación sólida oral que incluye un portador de liberación
sostenida que provoca la liberación sostenida del primer agente
terapéutico o de los dos agentes terapéuticos, el primero y el
segundo, cuando la forma de dosificación contacta el fluido
gastrointestinal. La forma de dosificación de liberación sostenida
puede comprender una pluralidad de sustratos que incluyen los
fármacos. Los sustratos pueden comprender esferoides de matriz o
pueden comprender perlas inertes farmacéuticamente aceptables que
se recubren con los fármacos. Las perlas recubiertas,
preferentemente, se vuelven a recubrir con un recubrimiento de
liberación sostenida que comprende un portador de liberación
sostenida. El esferoide de matriz puede incluir el portador de
liberación sostenida en la matriz misma; o la matriz puede
comprender una matriz de liberación normal que contiene los
fármacos, conteniendo la matriz un recubrimiento aplicado en su
superficie que comprende un portador de liberación sostenida. En
otras realizaciones, la forma de dosificación oral sólida comprende
un núcleo de comprimido que contiene los fármacos dentro de una
matriz de liberación normal, estando el núcleo del comprimido
recubierto con un recubrimiento de liberación sostenida que
comprende el portador de liberación sostenida. En otras
realizaciones, el comprimido contiene los fármacos dentro de una
matriz de liberación controlada que comprende el portador de
liberación sostenida. En realizaciones adicionales, el comprimido
contiene el primer agente terapéutico dentro de una matriz de
liberación sostenida y el segundo agente terapéutico recubierto en
el comprimido como una capa de liberación inmediata.
La expresión "liberación sostenida" se
define para fines de la presente invención como la liberación del
agente terapéutico de la formulación a una velocidad en la que las
concentraciones (niveles) de sangre (por ej. plasma) se mantienen
dentro del rango terapéutico (por encima de la concentración
analgésica efectiva mínima o "CAEM") pero por debajo de los
niveles durante un período de alrededor de 12 horas o más.
El primer y segundo agente terapéutico se pueden
formular como una formulación oral de liberación sostenida o
controlada en cualquier comprimido, comprimido recubierto o
formulación multiparticulada apropiada conocida para los expertos
en la técnica. La forma de dosificación de liberación sostenida
puede incluir opcionalmente un portador de liberación sostenida
incorporado en la matriz junto con los agentes activos o aplicado
como un recubrimiento de liberación sostenida.
La forma de dosificación de liberación sostenida
puede incluir el primer agente terapéutico en forma de liberación
sostenida y un segundo agente terapéutico en forma de liberación
sostenida o en forma de liberación inmediata. El primer agente
terapéutico se puede incorporar en la matriz de liberación sostenida
junto con el segundo agente terapéutico; incorporado en el
recubrimiento de liberación sostenida, incorporado como una capa de
liberación sostenida separada o capa de liberación inmediata; o se
puede incorporar como un polvo, granulación, etc., en una cápsula
de gelatina con los sustratos de la presente invención.
Alternativamente, la forma de dosificación de liberación sostenida
puede incluir el primer agente terapéutico en forma de liberación
sostenida y el segundo agente terapéutico en forma de liberación
sostenida o en forma de liberación inmediata.
Una forma de dosificación oral de acuerdo con la
invención se puede proporcionar por ejemplo como gránulos,
esferoides, perlas, pellets (de ahora en adelante denominados
"multiparticulados") y/o partículas. Una cantidad de
multiparticulados efectiva para proporcionar la dosis deseada de los
agentes terapéuticos a lo largo del tiempo se puede colocar en una
cápsula o se puede incorporar en cualquier otra forma sólida
adecuada. En una realización determinada de la presente invención,
la forma de dosificación de liberación sostenida comprende
partículas que contienen o comprenden el ingrediente activo, donde
las partículas tienen un diámetro entre aprox. 0,1 mm y aprox. 2,5
mm, preferentemente entre aprox. 0,5 mm y aprox. 2,0 mm.
En ciertas realizaciones, las partículas
comprenden matrices de liberación normal conteniendo el primer
agente terapéutico con el segundo agente terapéutico. Estas
partículas luego se recubren con un portador de liberación
sostenida en realizaciones donde el primer agente terapéutico es
liberado de forma inmediata, el primer agente terapéutico se puede
incluir en partículas de matriz de liberación normal separadas o se
puede administrar conjuntamente en una composición de liberación
inmediata diferente que se puede envolver con una cápsula de
gelatina o se puede administrar separadamente. En otras
realizaciones, las partículas comprenden perlas inertes recubiertas
con el segundo agente terapéutico con los primeros agentes
terapéuticos. De ahí en delante, se aplica sobre las perlas como
una capa un recubrimiento que comprende un vehiculo de liberación
sostenida.
Preferentemente, las partículas se recubren con
una película con un material que permite la liberación de los
agentes activos a una velocidad sostenida en un medio acuoso. La
película envolvente se elige de forma de lograr, en combinación con
las otras propiedades establecidas, una velocidad de liberación
in vitro deseada. Las formulaciones de recubrimiento de
liberación sostenida de la presente invención deben ser capaces de
producir una película continua, fuerte, suave y elegante capaz de
soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento no tóxicos,
inertes y libres de pegajosidad.
Las formas de dosificación de la presente
invención pueden estar opcionalmente recubiertas con uno o más
materiales adecuados para la regulación de la liberación o para la
protección de la formulación. En una realización, los
recubrimientos se proporcionan para permitir una liberación
dependiente del pH o independiente del pH, por ej. al exponerse al
fluido gastrointestinal. Un recubrimiento dependiente del pH sirve
para liberar el primer agente activo, el segundo agente activo o
ambos en las áreas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por
ej. el estómago o el intestino delgado, de forma tal que se
proporcione un perfil de absorción capaz de proporcionar al menos
alrededor de doce horas y preferentemente hasta veinticuatro horas
de beneficio terapéutico a un paciente. Cuando se desea un
recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para
lograr una liberación óptima independientemente de los cambios de
pH en el fluido circundante, por ejemplo, el tracto GI. También es
posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en
un área deseada del tracto GI, por ej. el estómago y liberan el
resto de la dosis en otra área del tracto GI, por ej. el intestino
delgado. En ciertas realizaciones, el primer agente terapéutico se
libera en un área del tracto GI y el segundo agente terapéutico se
libera en una segunda área del tracto GI. En ciertas realizaciones,
el primer y segundo agente terapéutico se libera en cantidades casi
iguales en el mismo lugar del tracto GI.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener
formulaciones, también pueden impartir un efecto de acción reiterada
cuando el fármaco desprotegido se recubre sobre la capa entérica y
se libera en el estómago, mientras que el resto, al estar protegido
por el recubrimiento entérico, se libera más adelante en el tracto
gastrointestinal. Los recubrimientos que son dependientes del pH se
pueden usar de acuerdo con la presente invención e incluyen goma
laca, acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de
polivinilo (PVAP), ftalato hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros
de éster de ácido metacrílico, zeína y similares. Por lo tanto, un
aspecto de la presente invención se refiere a una formulación donde
el primer agente terapéutico se recubre sobre la capa entérica y se
libera en el estómago mientras que el segundo agente terapéutico se
protege mediante el recubrimiento entérico y se libera más adelante
en el tracto GI. Alternativamente, un aspecto de la presente
invención se refiere a una formulación donde el segundo agente
terapéutico se recubre sobre la capa entérica y se libera en el
estómago mientras que el primer agente terapéutico se protege
mediante el recubrimiento entérico y se libera más adelante en el
tracto GI.
En ciertas realizaciones preferidas, el sustrato
(por ej. glóbulo núcleo de comprimido, partícula matriz) que
contiene el primer agente terapéutico (con o sin el segundo agente
terapéutico) se recubre con un material hidrófobo seleccionado de
(i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico o (iii) una mezcla
de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de
dispersión o solución orgánica o acuosa. El recubrimiento se puede
aplicar para obtener una ganancia de peso de alrededor del 2% hasta
alrededor del 25% del sustrato de forma tal de obtener un perfil de
liberación sostenida deseado. Alternativamente, la invención se
refiere a instancias donde el sustrato (por ej. perla de núcleo de
comprimido, partícula de matriz), que contiene el segundo agente
terapéutico (con o sin el primer agente terapéutico), se recubre con
un material hidrófobo. Estas formulaciones se describen en detalle
por ej. en las Patentes de los EE.UU. Nos. 5.273.760 y 5.286.493.
Otros ejemplos de formulaciones de liberación sostenida y
recubrimientos que se pueden usar de acuerdo con la presente
invención incluyen las Patentes de los EE.UU. Nos. 5.324.351;
5.356.467 y 5.472.712.
Los polímeros y materiales celulósicos,
incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos
adecuados para el recubrimiento de formulaciones de acuerdo con la
invención. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero
alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, si bien el técnico
apreciará que otros polímeros alquilcelulosa y/o celulosa se pueden
emplear fácilmente, solos o en cualquier combinación como totalidad
o parte de un recubrimiento hidrófobo.
Una dispersión acuosa disponible a nivel
comercial de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia,
Pa., U.S.A.). Aquacoat® se prepara mediante la disolución de
etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y luego
emulsificando el mismo en agua en presencia de un tensioactivo y un
estabilizador. Tras la homogenización para generar gotas de
submicrones, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar
un pseudolatex. El plastificante no se incorpora en el pseudolatex
durante la etapa de fabricación. Por lo tanto, antes de usar el
mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el
Aquacoat® con un plastificante adecuado previo al uso.
Otra dispersión acuosa de etilcelulosa se
encuentra disponible a nivel comercial como Surelease® (Colorcon,
Inc., West Point, Pa., U.S.A.). Este producto se prepara
incorporando un plastificante en la dispersión durante el proceso
de fabricación. Una mezcla caliente del polímero, plastificante
(dibutil sebacato) y estabilizador (ácido oleico) se prepara como
una mezcla homogénea, que luego se diluye con una solución alcalina
para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar
directamente en los sustratos.
En otras realizaciones preferibles de la
presente invención, el material hidrófobo que comprende el
recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico
farmacéuticamente aceptable, incluyendo a modo no taxativo,
copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de
metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de
cianoetilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímero de
alquilamida de ácido metacrílico, poli(metil metacrilato),
polimetacrilato, copolímero poli(metil metacrilato),
poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, ácido
anhídrido polimetacrílico y copolímeros de metacrilato de
glicidilo.
En ciertas realizaciones preferidas, el polímero
acrílico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio.
Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la
técnica y son copolímeros de ésteres de ácidos acrílicos y
metacrílicos con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios.
Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser
necesario incorporar en un recubrimiento dos o más copolímeros de
amonio metacrilato con diferentes propiedades físicas, como por
ejemplo diferentes índices molares de grupos de amonio cuaternarios
hasta los ésteres (met)acrílicos neutros.
Ciertos polímeros del tipo de éster de ácido
metacrílico son útiles para la preparación de recubrimientos
dependientes del pH que se pueden usar de acuerdo con la presente
invención. Por ejemplo, hay una familia de copolímeros sintetizada
a partir de metacrilato de dietil-aminoetilo y otros
ésteres metacrílicos neutros, también conocidos como metacrilatos
poliméricos o copolímero de ácido metacrílico disponible a nivel
comercial como Eudragit® de Rohm Tech, Inc. Hay varios tipos
diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de
un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y disuelve en medio
ácido. Eudragit® Lis es un copolímero de ácido metacrílico que no se
hincha a aprox. pH < 5,7 y es soluble a aprox. pH > 6.
Eudragit® S no se hincha a aprox. pH < 6,5 y es soluble a aprox.
pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS se hinchan en agua y la
cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente del
pH, sin embargo, las formas de dosificación recubiertas con
Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
En ciertas realizaciones preferidas, el
recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina
acrílica disponibles a nivel comercial de Rohm Pharma bajo los
nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D,
respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros
de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos
de amonio cuaternarios, siendo el índice molar de grupos de amonio a
los ésteres (met)acrílicos neutrales remanentes 1:20 en
Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular medio
es de aprox. 150.000. Las designaciones de códigos RL (alta
permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refiere a las
propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas Eudragit®
RL/RS no son solubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin
embargo, los recubrimientos formados a partir de las mismas son
hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos
digestivos.
Las dispersiones Eudragit® RL/RS de la presente
invención se pueden mezclar conjuntamente en cualquier relación
deseada con el fin de obtener eventualmente una formulación de
liberación sostenida con un perfil de disolución deseado. Las
formulaciones de liberación sostenida se pueden obtener, por
ejemplo, a partir de un recubrimiento retardador derivado de 100%
Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL y 50% Eudragit® RS y 10% Eudragit® RL
Eudragit® 90% RS. Por supuesto, un experto en la técnica reconocerá
que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, por ejemplo,
Eudragit® L.
En realizaciones de la presente invención donde
el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de material
hidrófobo, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificante
en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará aún más las
propiedades físicas de un recubrimiento de liberación sostenida. Por
ejemplo, dado que la etilcelulosa tiene una temperatura de
transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles
en condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar
un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contiene
recubrimiento de liberación sostenida antes de usar el mismo como
material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante
incluida en una solución de recubrimiento se basa en la
concentración del formador de película, por ej. más frecuentemente
entre aprox. 1 y aprox. 50 por ciento del peso del formador de
película. La concentración del plastificante, sin embargo, se puede
determinar únicamente tras una experimentación cuidadosa con la
solución de recubrimiento particular y el procedimiento de
aplicación.
Ejemplos de plastificantes adecuados para
etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua como por
ejemplo sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de
trietilo, citrato de tributilo y triacetina, si bien es posible que
se puedan utilizar otros plastificantes insolubles en agua (como por
ejemplo monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de
ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante
especialmente preferido para las dispersiones acuosas de
etilcelulosa de la presente invención.
Ejemplos de plastificantes adecuados para los
polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, a modo no
taxativo, ésteres ácidos cítricos como por ejemplo citrato de
trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y
posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros
plastificantes que han demostrado ser adecuados para mejorar la
elasticidad de las películas formadas por películas acrílicas como
por ejemplo soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen
polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, aceite de
ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante
especialmente preferible para las dispersiones acuosas de
etilcelulosa de la presente invención.
También se ha encontrado que la adición de una
pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión
acuosa de pegarse durante el proceso y actúa como un agente de
lustre.
Cuando la dispersión acuosa de material
hidrófobo se usa para recubrir perlas farmacéuticas inertes como por
ejemplo perlas Nu Pareil 18/20, una pluralidad de perlas sólidas de
liberación controlada resultantes pueden ser luego colocadas en una
cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una
dosis de liberación controlada efectiva al ser ingerida y al
contactarse con un fluido circundante, por ej. fluido gástrico o
medio de disolución.
Las formulaciones de perlas de liberación
controlada estabilizadas de la presente invención liberan lentamente
el agente terapéuticamente activo, por ej., al ser ingerido y
expuesto a los fluidos gástricos y luego a los fluidos
intestinales. El perfil de liberación controlada de las
formulaciones de la invención se puede alterar, por ejemplo,
variando la cantidad de capas con la dispersión acuosa de material
hidrófobo, alterando la manera en la cual el plastificante es
agregado a la dispersión acuosa del material hidrófobo mediante la
variación de la cantidad de plastificante en relación al material
hidrófobo, la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales y
la alteración del procedimiento de fabricación, etc. El perfil de
disolución del producto final también se puede modificar, por
ejemplo, incrementando o disminuyendo el grosor del recubrimiento
retardador.
Los esferoides o perlas recubiertas con un
agente terapéuticamente activo se preparan, por ejemplo, disolviendo
el agente terapéuticamente activo en agua y luego rociando la
solución sobre el sustrato, por ejemplo, perlas Nu Pareil 18/20
utilizando un equipo Wurster. Opcionalmente, también se agregan
ingredientes adicionales antes del recubrimiento de las perlas para
facilitar el enlace de los agentes activos a las perlas y/o colorear
la solución, etc. Por ejemplo, se puede agregar a la solución un
producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etc. con o sin
colorante (por ej. Opadry RTM, disponible a nivel comercial de
Colorcon, Inc.) y se mezcla la solución (por ej. durante aprox. 1
hora) antes de ser aplicada sobre las perlas. Luego, el sustrato
recubierto resultante en estas perlas de ejemplo se puede volver a
cubrir con un agente protector para separar el agente
terapéuticamente activo del recubrimiento hidrófobo de liberación
controlada. Un ejemplo de un agente protector adecuado es uno que
comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, se puede usar
cualquier formador de película conocido en la técnica. Es
preferible que el agente protector no afecte la velocidad de
disolución del producto final.
Luego, se puede volver a cubrir las perlas con
una dispersión del material hidrófobo. La dispersión acuosa del
material hidrófobo también incluye preferentemente una cantidad
efectiva de plastificante, por ejemplo citrato de trietilo. Se
pueden utilizar dispersiones acuosas formuladas previamente de
etilcelulosa, como por ejemplo Aquacoat® o Surelease®. Si se
utiliza Surelease®, no es necesario agregar por separado un
plastificante. Alternativamente, se puede utilizar dispersiones
acuosas formuladas previamente de polímeros acrílicos como por
ejemplo Eudragit®.
Las soluciones de recubrimiento de la presente
invención contienen preferentemente, además de un formador de
película, un plastificante y un sistema disolvente (esto es, agua),
un colorante que otorgue elegancia y distinción al producto. El
color se puede agregar a la solución de un agente terapéuticamente
activo en lugar de, o además de, la dispersión acuosa del material
hidrófobo. Por ejemplo, se puede agregar color a Aquacoat®
utilizando dispersiones de color en base a alcohol o propilenglicol,
lacas de aluminio molido y opacantes como por ejemplo dióxido de
titanio, agregando color con una solución de polímero soluble
cortante al agua y luego utilizando corte bajo con el Aquacoat®
plastificado. Alternativamente, se puede utilizar cualquier
procedimiento adecuado para proporcionar color a las formulaciones
de la presente invención. Los ingredientes adecuados para
proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión
acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y
pigmentos colorantes como por ejemplo pigmentos de óxido de hierro.
La incorporación de pigmentos, puede, sin embargo, aumentar el
efecto de retardo del recubrimiento.
La dispersión acuosa plastificada de material
hidrófobo se puede aplicar sobre el sustrato que comprende un
agente terapéuticamente activo utilizando cualquier equipo rociador
conocido en la técnica. En un procedimiento preferido, se utiliza
un sistema de lecho fluido Wurster en el cual un propulsor de aire,
inyectado desde abajo, fluidifica el material del núcleo y efectúa
el secado mientras que se rocía el recubrimiento polímero acrílico.
Una cantidad suficiente de una dispersión acuosa de material
hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de
dicho agente terapéuticamente activo cuando dicho sustrato
recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, fluido
gástrico, se aplica preferentemente teniendo en cuenta las
características físicas del agente terapéuticamente activo, la
manera de incorporación del plastificante, etc. Tras recubrir con
el material hidrófobo, se aplica opcionalmente una capa adicional de
un formador de película como por ejemplo Opadry®, sobre las perlas.
Esta capa se proporciona, de hacerlo, para reducir sustancialmente
la aglomeración de las perlas.
La liberación del agente terapéuticamente activo
de la formulación de liberación controlada de la presente invención
puede modificarse adicionalmente, esto es, ajustarse a una velocidad
deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de
la liberación o la proporción de uno o más pasajes a través del
recubrimiento. La relación de material hidrófobo y material soluble
en agua se determina, entre otros factores, mediante la velocidad
de liberación requerida y las características de los materiales
seleccionados.
Los agentes modificadores de la liberación que
funcionan como formadores de poros pueden ser orgánicos o
inorgánicos e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o
filtrar del recubrimiento en el ambiente de uso. Los formadores de
poros pueden comprender uno o más materiales hidrofílicos como por
ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la
presente invención también pueden incluir agentes promotores de la
erosión como por ejemplo almidón y gomas.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la
presente invención también pueden incluir materiales útiles para la
fabricación de láminas microporosas en el ambiente de uso como por
ejemplo, policarbonatos compuestos de poliésteres lineales de ácido
carbónico en los cuales los grupos carbonato vuelven a aparecer en
la cadena de polímeros. El agente modificador de la liberación
puede comprender también un polímero semipermeable.
En ciertas realizaciones preferidas, el agente
modificador de la liberación se selecciona de
hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos y mezclas
de cualquiera de los anteriores.
Los recubrimientos de liberación sostenida de la
presente invención también pueden incluir un medio de salida que
comprenda al menos un pasaje, orificio o similar. El pasaje puede
formarse mediante procedimientos como los descritos en las Patentes
de los EE.UU. Nos. 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El
pasaje puede tener cualquier forma como por ejemplo, redonda,
triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etc.
En otras realizaciones de la presente invención,
la formulación de liberación controlada se logra mediante una
matriz que tiene un recubrimiento de liberación controlada como se
indica anteriormente. La presente invención también puede utilizar
una matriz de liberación controlada que requiera velocidades de
disolución in vitro del agente activo dentro de los rangos
preferidos y que libera el agente activo en una manera dependiente
del pH o independiente del pH. Los materiales adecuados para incluir
en una matriz de liberación controlada dependerán del procedimiento
utilizado para formar la matriz.
Por ejemplo, una matriz adicional al primer
agente activo y (opcionalmente) el segundo agente activo puede
incluir: (1) materiales hidrofílicos y/o hidrófobos, como por
ejemplo gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales
derivados de proteína; la lista no pretende ser exclusiva y
cualquier material hidrofílico o material hidrófobo
farmacéuticamente aceptable capaz de impartir una liberación
controlada del agente activo y que se funda (o suavice en la medida
necesaria para ser extruido) puede usarse de acuerdo con la presente
invención; (2) hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de
cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente
C_{12} -C_{40}), digeribles, como por ejemplo ácidos grasos,
alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ceras y
aceites minerales y vegetales y alcohol estearílico; y
polialquilenglicol.
El material hidrófobo se selecciona
preferentemente del grupo que consiste en alquilcelulosas, polímeros
de ácidos acrílicos y metacrílicos y compolímeros, goma laca,
zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o
mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas de la
presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico
farmacéuticamente aceptable, incluyendo a modo no taxativo,
copolímeros de ácidos acrílicos y ácidos metacrílicos, metacrilato
de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de
etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de
aminoalquilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico,
compolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli(metil
metacrilato), ácido anhídrido metacrílico, polimetacrilato,
poliacrilamida, ácido anhídrido polimetacrílico y copolímeros de
metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material
hidrófobo se selecciona de materiales como por ejemplo
hidroxialquilcelulosa como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
mezclas de las anteriores.
Los materiales hidrófobos preferidos son
solubles en agua con tendencias hidrofílicas y/o hidrófobas más o
menos pronunciadas. Preferentemente, los materiales hidrófobos
útiles en la invención tienen un punto de fusión entre aprox. 30 y
aprox. 200ºC, preferentemente entre aprox. 45ºC y 90ºC.
Específicamente, el material hidrófobo puede comprender ceras
naturales o sintéticas, alcoholes grasos (como por ejemplo alcohol
láurico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente
cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo a modo no taxativo
ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono-, di- y
tri-glicéridos) grasas hidrogenadas, hidrocarburos,
ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales
hidrofílicos e hidrófobos con columnas de hidrocarburos. Las ceras
adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, Glycowax, cera de
ricino y cera de carnauba. Para los fines de la presente invención,
una sustancia del tipo de la cera se define como cualquier material
que es normalmente sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de
fundición entre aprox. 30 y 100ºC.
Los materiales hidrófobos adecuados que se
pueden utilizar de acuerdo con la presente invención incluyen
hidrocarburos sustituidos o no sustituidos de cadena larga
(C_{8}-C_{50}, especialmente
C_{12}-C_{40}), digerible, como por ejemplo
ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos
grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y
sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de
fundición entre 25 y 90ºC. De los materiales hidrocarburos de
cadena larga, en determinadas realizaciones se prefieren los
alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral
contiene hasta 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena
larga, digerible.
En ciertos casos, una combinación de dos o más
materiales hidrófobos se incluye en las formulaciones de matriz si
se incluye un material hidrófobo adicional, se puede seleccionar de
ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y
mezclas de los mismos. Los ejemplos incluyen, cera de abeja, cera de
carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. Esto no pretende
ser exclusivo.
Una matriz particular adecuada comprende al
menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, al menos una
C_{12}-C_{36}, preferentemente
C_{14}-C_{22}, alcohol alifático y
opcionalmente, al menos un polialquilenglicol. Al menos una
hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi(C_{1}
a C_{6}) alquilcelulosa como por ejemplo hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y especialmente, hidroxietilcelulosa. La
cantidad de al menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma
de dosificación oral se determinará, entre otros, por la velocidad
de liberación precisa deseada para el agente terapéutico. El al
menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol láurico,
alcohol miristílico o alcohol estearílico. En ciertas realizaciones
de la presente invención la forma de dosificación oral, sin embargo,
de al menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol
cetoestearílico. La cantidad de al menos un alcohol alifático en la
presente forma de dosificación oral se determinará, como se indicó
anteriormente, por la velocidad de liberación precisa deseada para
el agente terapéutico. También dependerá de si al menos un
polialquilenglicol está presente o ausente de la forma de
dosificación oral. En la ausencia de al menos un polialquilenglicol,
la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre 20% y
50% (en peso) de al menos un alcohol alifático. Cuando al menos un
polialquilenglicol está presente en la forma de dosificación oral,
entonces el peso combinado de al menos un alcohol alifático y de al
menos un polialquilenglicol preferentemente constituye entre el 20%
y 50% (en peso) de la dosificación total.
En una realización, la relación de, por ejemplo,
al menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica y al menos un
alcohol alifático/polialquilenglicol determina, hasta cierta medida,
la velocidad de liberación del agente activo de la formulación. Se
prefiere una relación de al menos una hidroxialquilcelulosa y al
menos un alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1:2 y 1:4,
siendo particularmente preferida una relación de entre 1:3 y
1:4.
Al menos un polialquilenglicol puede ser, por
ejemplo, polipropilenglicol o, lo que es preferible,
polietilenglicol. El número de peso molecular promedio de al menos
un polialquilenglicol es preferido entre 1.000 y 15.000
especialmente entre 1.500 y 12.000. Otra matriz de liberación
controlada adecuada comprendería una alquilcelulosa (especialmente
etilcelulosa) un alcohol alifático C_{12} a C_{36} y
opcionalmente un polialquilenglicol. En otra realización
preferente, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente
aceptable de al menos dos materiales hidrófobos. Además de los
ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada puede
contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agente granulante, colorante,
saborizante y deslizantes convencionales en la técnica
farmacéutica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que
comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de
los componentes anteriormente descritos, formulados junto con uno o
más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables. Como se describe detalladamente a continuación, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
formular especialmente para administración en forma sólida o
líquida incluyendo aquellas adaptadas para lo siguiente: (1)
administración oral, por ejemplo, soluciones orales (soluciones o
suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo,
aquellos destinadas para absorción sistémica, sublingual y bucal,
bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2)
administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea,
intramuscular, intravenosa o epidural como por ejemplo una solución
o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; (3)
aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o un parche
o rociador aplicado a la piel de liberación controlada; (4)
intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o
espuma; (5) sublingual; (6) ocular; (7) transdérmica o (8)
nasal.
La expresión "cantidad terapéuticamente
efectiva" como se usa en la presente significa que la cantidad de
un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de
la presente invención efectivo para producir algún efecto
terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un
animal con una relación riesgo/beneficio razonable aplicable a
cualquier tratamiento médico.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
de la forma que se aplica en la presente se refiere a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que
están dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuado para
uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin excesiva
toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o
complicación, conmensurable con una relación riesgo/beneficio
razonable.
La expresión "portador farmacéuticamente
aceptable" como se usa en la presente significa un material,
composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como por
ejemplo, un relleno, diluyente, excipiente, agente de fabricación
(por ej. lubricante, talco, magnesio, estearato de calcio o zinc o
ácido estérico) o un material de encapsulamiento disolvente,
involucrado en el traslado o transporte del compuesto objeto desde
un órgano o parte del cuerpo hacia otro órgano o parte del cuerpo.
Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser
perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que
pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen:
(1) azúcares, como por ejemplo lactosa, glucosa y sucrosa; (2)
almidones, como por ejemplo almidón de maíz y almidón de papa; (3)
celulosa y sus derivados como por ejemplo carboximetilcelulosa de
sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo;
(5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes como por ejemplo
manteca de cocoa y cera para supositorios; (9) aceites como por
ejemplo aceite de coco, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite
de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10)
glicoles, como por ejemplo propilenglicol; (11) polioles, como por
ejemplo, glicerina, sorbitol, manitol y polietilienglicol; (12)
ésteres, como por ejemplo oleato de etilo y laurato de etilo; (13)
agar; (14) agentes tampones, como por ejemplo hidróxido de magnesio
e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de
pirógeno; (17) salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19)
alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de pH; (21)
poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras
sustancias compatibles no tóxicas usadas en formulaciones
farmacéuticas.
Como se indicó anteriormente, ciertas
realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo
funcional básico, como por ejemplo un amino o alquilamino y por lo
tanto son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con
ácidos farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales
farmacéuticamente aceptables" en este respecto, se refiere a las
sales de adición ácidas orgánicas e inorgánicas, relativamente no
tóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se
pueden preparar in situ en el vehículo de administración o en
el proceso de fabricación de la forma de dosificación o mediante la
reacción por separado de un compuesto purificado de la invención en
su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y
aislando la sal así formada durante la purificación posterior. Las
sales representativas incluyen el bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y sales
laurilsulfonato y similares. (Ver, por ejemplo, Berge et al.
(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.
66:1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos objeto incluyen las sales convencionales no tóxicas o
sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de
ácidos no tóxicos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, estas sales
no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos
inorgánicos como por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos como por ejemplo acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotiónico y
similares.
En otros casos, los compuestos de la presente
invención pueden contener uno o más grupos ácidos funcionales y por
lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables
con bases farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales
farmacéuticamente aceptables" en estos casos, se refiere a las
sales de adición básicas orgánicas e inorgánicas, relativamente no
tóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se
pueden preparar de igual manera in situ en el vehículo de
administración o el proceso de fabricación de la forma de
dosificación o reaccionando separadamente el compuesto purificado en
su forma ácida libre con una base adecuada como por ejemplo,
hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico
farmacéuticamente aceptable con amonio o con una amina orgánica
primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Las
sales alcalinas o alcalino térreas incluyen las sales de litio,
sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Las aminas
orgánicas representativas útiles para la formación de sales de
adición básicas incluyen etilamina, dietilamina, etilenediamina,
etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Ver, por
ejemplo, Berge et al., supra).
Los agentes humectantes, emulsionantes y
lubricantes, como por ejemplo lauril sulfato y estearato de
magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y
perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar
presentes en las composiciones.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente
aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, como por
ejemplo ácido ascórbico, cisteína hidrocloruro, bisulfato de sodio,
metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2)
antioxidantes solubles en aceite, como por ejemplo palmitato de
ascórbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado
(BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y
similares; y (3) agentes quelantes metálicos como por ejemplo ácido
cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido
tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente invención
incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las
formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de
dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier
procedimiento bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad
de ingrediente activo que se puede combinar con un material de
portador para producir una forma de dosificación única variará
dependiendo del receptor tratado y de la forma de administración
particular. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar
con un material portador para producir una forma de dosificación
única, en general será la cantidad de compuesto que produce un
efecto terapéutico. En general, del cien por ciento, esta cantidad
estará en el rango de aprox. 0,1 por ciento y noventa y nueve por
ciento del ingrediente activo, preferentemente entre aprox. 5 por
ciento y 70 por ciento, más preferentemente entre aprox. 10 por
ciento y 30 por ciento.
En ciertas realizaciones, una formulación de la
presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo
que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes
formadores de micela, por ejemplo, ácidos biliares y portadores
poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhídridos; y un
compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, una
formulación como la mencionada anteriormente convierte un compuesto
de la presente invención en biodisponible oralmente.
Los procedimientos de preparación de estas
formulaciones o composiciones incluyen un paso de asociación de un
compuesto de la presente invención con un portador y, opcionalmente,
uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se
preparan asociando uniformemente e íntimamente un compuesto de la
presente invención con portadores líquidos o portadores sólidos
finamente divididos o ambos y luego, de ser necesario, dándole
forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para
administración oral pueden ser en forma de cápsulas, obleas,
píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (utilizando una base
saborizante habitualmente sucrosa y acacia o tragacanto), polvos,
gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o
no acuoso o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en
aceite o como un elixir o jarabe o como pastillas (utilizando una
base inerte como por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y
acacia) y/o como enjuagues bucales y similares conteniendo cada una
cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención
como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención
también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólida de la
invención para administración oral (cápsulas, píldoras, grageas,
polvos, gránulos, pastillas y similares) el ingrediente activo se
mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables como
por ejemplo citrato de sodio o fosfato dicalcio y/o cualquiera de
los siguientes: (1) de relleno o extensores, como por ejemplo
almidón, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2)
alguntinantes como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y/o acacia; (3) humectantes
como por ejemplo glicerol; (4) agentes desintegrantes como por
ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
papa o tapioca, ácido algínico, algunos cilicatos y carbonato de
sodio; (5) agentes retardadores de solución como por ejemplo
parafina; (6) aceleradores de absorción como por ejemplo
tensioactivos y compuestos de amonio cuaternario como por ejemplo
poloxámero y lauril sulfato de sodio; (7) agentes humectantes como
por ejemplo alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y
tensioactivos no tóxicos; (8) absorbentes como por ejemplo caolín y
arcilla de bentonita; (9) lubricantes como por ejemplo talco,
estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólido, lauril sulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de
sodio, ácido esteárico y mezclas de los mismos; (10) agentes
colorantes; y (11) agentes de liberación controlada como por
ejemplo crospovidona o celulosa de etilo. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también
pueden comprender agentes tampones. Las composiciones sólidas de un
tipo similar también se pueden emplear como relleno en cápsulas de
gelatina blandas y de cobertura dura utilizando excipientes tales
como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles
de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede hacer por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar utilizando un aglutinante (por
ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante,
diluyente inerte, conservante, desintegrante, por ejemplo glicolato
de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente
de dispersión o activo de superficie. Los comprimidos moldeados se
pueden fabricar mediante el moldeo en una máquina adecuada de una
mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido
inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación
sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención,
como por ejemplo grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden
opcionalmente ranurar o preparar con recubrimientos o capas como
por ejemplo recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien
conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se
pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada
del ingrediente activo utilizando para esto, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para
proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de
polímeros, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para una
liberación rápida, por ejemplo, secado en frío. Se pueden
esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro
de retención bacterial o mediante la incorporación de agentes
esterilizante en forma de composiciones sólidas estériles que se
pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable
estéril inmediatamente antes del uso. Estas composiciones también
pueden opcionalmente contener agentes opacantes y pueden ser de una
composición que libere el/los ingrediente/s activo/s solamente, o
preferentemente, en determinada parte del tracto gastrointestinal,
opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones
vinculantes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y
ceras. El ingrediente activo también puede ser en forma
microencapsulada, de ser apropiado, con uno o más de los excipientes
anteriormente descritos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral de los compuestos de la invención incluyen
emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente
activo, las formas de dosificación líquida pueden contener
diluyentes usados comúnmente en la técnica como por ejemplo agua y
otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes como por
ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo,
acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en
particular, aceites de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva,
ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurano,
polietilenglicol y ésteres ácidos grasos de sorbitán y mezclas de
los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones
orales también pueden incluir adyuvantes como por ejemplo agentes
humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, edulcorantes,
saborizantes, colorantes, perfumantes y agentes conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión como por ejemplo,
etoxilados de alcoholes isoestearílico, sorbitol de polioxietileno y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar agar y tragacanto y mezclas de los
mismos.
Las formulaciones de las composiciones
farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal
se pueden presentar como supositorios, que se pueden preparar
mediante la mezcla de uno o más componentes de la invención con uno
o más excipientes o portadores no irritantes que comprenden por
ejemplo manteca de cocoa, polietilenglicol, una cera para
supositorios o un salicilato, y que es sólida a temperatura ambiente
pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en
el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para rociar
que contienen portadores apropiados conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdermal de un compuesto de esta invención contienen
polvos, rociadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles,
soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede
mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente
aceptable y con cualquier conservante, solución amortiguadora o
propulsor que sea necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además del compuesto activo de la invención, excipientes
como por ejemplo grasas animales o vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicol, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de zinc y mezclas de los mismos.
Los polvos y rociadores pueden contener, además
del compuesto de la presente invención, excipientes como por
ejemplo lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio,
silicatos de calcio y polvo poliamida o mezclas de estas
sustancias. Los rociadores pueden contener además propelentes
habituales como por ejemplo clorofluorohidrocarburos e
hidrocarburos volátiles no sustituidos como por ejemplo butano y
propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
adicional de proporcionar una entrega controlada de un compuesto de
la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se
pueden realizar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio
adecuado. También se pueden usar optimizadores de absorción para
aumentar el flujo de un compuesto a través de la piel. La velocidad
de dicho flujo se puede controlar tanto proporcionando una membrana
de control de velocidad como dispersando el compuesto en un gel o
matriz polimérica.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos,
soluciones oculares y similares, también se contemplan como parte
del alcance de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o
más compuestos de la invención en combinación con uno o más
soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no
acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables o polvos
estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones
estériles inyectables justo previo a su uso, que pueden contener
azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostatos,
solutos que dejan la formulación isotónica con la sangre del
receptor previsto o de los agentes espesantes, de suspensión.
Los ejemplos de portadores acuosos o no acuosos
adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas
de la invención incluyen agua, etanol, poliol (como por ejemplo
glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas
adecuadas de los mismos, aceites vegetales como por ejemplo aceite
de oliva y ésteres orgánicos inyectables como por ejemplo oleato de
etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante
el uso de materiales de recubrimiento como por ejemplo, lecitina,
mediante el mantenimiento del tamaño de partícula adecuado en el
caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes como por ejemplo, conservantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes y agentes de dispersión. Se puede asegurar la
prevención de la acción de microorganismos sobre los compuestos
objeto mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y
antifungicidas, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico
fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes
isotónicos, como por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares
en las composiciones. Además, la absorción prolongada de una forma
farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de
agentes que demoran la absorción como por ejemplo monoestearato de
aluminio y gelatina.
El agente terapéutico solo o en combinación con
otros agentes terapéuticos se puede emplear en mezclas con
excipientes convencionales, esto es, sustancias portador orgánicas o
inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para
administración oral, parenteral, nasal, intravenosa, subcutánea,
enteral o cualquier otra forma adecuada conocida en la técnica. Los
portadores farmacéuticamente aceptables incluyen a modo no taxativo,
agua, soluciones de sal, alcoholes, goma arábica, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicol, gelato,
carbohidratos como por ejemplo, lactosa, amilosa o almidón, talco de
estearato de magnesio, ácido silícico, parafina viscosa, aceite
perfumado, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres
de ácido graso pentaeritritol, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden esterilizar y de ser deseable mezclar con agentes auxiliares,
por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsificantes, sales para influenciar tampones de
presión osmótica, sustancias colorantes, saborizantes y/o
aromáticas y similares. También se pueden combinar de ser deseable
con otros agentes activos, por ejemplo, agentes analgésicos. Para
aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones
oleosas o acuosas, así como también las suspensiones, emulsiones o
implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son dosificaciones
unitarias convenientes Para aplicación oral, son particularmente
adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o
cápsulas, comprimidos oblongos y cápsulas de gel. Las composiciones
previstas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquiera
de los procedimientos conocidos en la técnica y dichas
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo que consiste en excipientes farmacéuticos no tóxicos, inertes
adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes
incluyen, por ejemplo un diluyente inerte como por ejemplo lactosa;
agentes granulantes y desintegrantes como por ejemplo almidón de
maíz; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón; y agentes
lubricantes como por ejemplo estearato de magnesio. Los comprimidos
pueden tener recubrimiento o no, recubriéndose mediante técnicas
conocidas para elegancia o liberación retardada de los ingredientes
activos. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como
cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con
un
diluyente inerte.
diluyente inerte.
Las suspensiones acuosas contienen la
combinación anteriormente identificada de fármacos y esa mezcla
tiene uno o más excipientes adecuados como agentes de suspensión,
por ejemplo, gomas sintéticas farmacéuticamente aceptables como por
ejemplo propilmetilcelulosa o gomas naturales. Las suspensiones
oleosas se pueden formular mediante la suspensión de la combinación
de fármacos anteriormente identificada en un aceite vegetal o aceite
mineral. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente
espesante como por ejemplo cera de abeja o alcohol cetílico. Un
jarabe, elixir o similar se puede utilizar cuando se emplea un
vehículo edulcorante. Las suspensiones inyectables también se
pueden preparar, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares. También es posible
secar por frío los compuestos activos y utilizar los compuestos
liofilizados obtenidos, por ejemplo, para la preparación de
productos para inyección.
Un aspecto de la terapia combinada pertenece a
un procedimiento para proporcionar tratamientos efectivos a humanos
que comprende la administración de una cantidad efectiva o
subterapéutica de un primer agente terapéutico; y la administración
de una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico en una
cantidad efectiva para aumentar el efecto terapéutico proporcionado
por dicho primer agente terapéutico. El segundo agente terapéutico
se puede administrar antes, simultáneamente o después de la
administración del primer agente terapéutico en la medida que el
intervalo de dosificación del segundo agente terapéutico se
superponga con el intervalo de dosificación del primer agente
terapéutico (o su efecto terapéutico). En otras palabras, de acuerdo
con el procedimiento de la presente invención, en ciertas
realizaciones preferidas el segundo agente terapéutico no necesita
ser administrado en la misma forma de dosificación ni tampoco
mediante la misma vía de administración que el primer agente
terapéutico. Por el contrario, el procedimiento se orienta a los
beneficios sinergéticos y/o aditivos sorprendentes obtenidos en
humanos cuando niveles terapéuticamente efectivos de un primer
agente terapéutico han sido administrados a un humano y antes de o
durante el intervalo de dosificación para el segundo agente
terapéutico o mientras el humano experimenta el efecto terapéutico,
se administra una cantidad efectiva de un segundo agente
terapéutico para aumentar el efecto terapéutico del primer agente
terapéutico. Si el segundo agente terapéutico se administra antes
de la administración del primer agente terapéutico, es preferible
que los intervalos de dosificación de los dos fármacos se
superpongan, esto es, de forma tal que el efecto terapéutico sobre
al menos una parte del intervalo de dosificación del primer agente
terapéutico sea al menos en parte atribuible al segundo agente
terapéutico.
En un procedimiento adicional de la invención,
los beneficios sinergéticos y/o aditivos sorprendentes obtenidos en
el paciente se logran cuando se administran niveles terapéuticamente
efectivos del segundo agente terapéutico al paciente y durante el
intervalo de dosificación para el segundo agente terapéutico o
cuando el paciente está experimentando el efecto terapéutico en
virtud de la administración de un segundo agente terapéutico, se
administra una cantidad efectiva de un primer agente terapéutico
para aumentar el efecto terapéutico del segundo agente
terapéutico.
Otro aspecto de la terapia combinada se refiere
a una forma de dosificación oral sólida que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un primer agente terapéutico junto con
una cantidad de un segundo agente terapéutico o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo que aumenta el efecto del
primer agente terapéutico.
En algunos casos, a fin de prolongar el efecto
de un fármaco, es deseable bajar la absorción de la forma del
fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede
lograr con el uso de una suspensión líquida de un material
cristalino o amorfo con poca solubilidad al agua. La velocidad de
absorción del fármaco depende entonces de la velocidad de
disolución la cual, a su vez, depende del tamaño del cristal y de la
forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una
forma de fármaco administrada parenteralmente se logra mediante la
disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectable se fabrican
mediante la formación de matrices microencapsuladas de los
compuestos objeto en polímeros biodegradables como por ejemplo
polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la
relación de fármaco y polímero y la naturaleza del polímero
particular utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación
del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones de depósito inyectable también se preparan atrapando
el fármaco en liposomas o microemulsiones compatibles con el tejido
corporal.
Cuando los compuestos de la presente invención
se administran como productos farmacéuticos, en humanos y animales,
se pueden administrar solos o como una composición farmacéutica que
contiene, por ejemplo, 0,1 a 99% (más preferentemente, 10 a 30%) de
ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente
aceptable.
Las preparaciones de la presente invención se
pueden administrar en forma oral, parenteral, tópica o rectal. Se
administran, por supuesto, en la forma adecuada para cada vía de
administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos
o cápsulas, por inyección, inhalación, loción ocular, ungüento,
supositorio, etc. administración por inyección, infusión o
inhalación; tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante
supositorios. Las administraciones orales son preferidas.
Las expresiones "administración parenteral"
y "administrado parenteralmente" como se usan en la presente
significan los modos de administración diferentes a la
administración enteral y tópica, habitualmente mediante inyección e
incluye, sin limitarse a, infusión e inyección intravenosa,
intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular,
intraorbital, intracardiaca, intradermal, intraperitoneal,
transtraqueal, subcutanea, subcuticular, intraarticular,
subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Las expresiones "administración sistémica",
"administrado sistémicamente", "administración periférica"
y "administrado periféricamente" de la manera que se usan en
la presente significan la administración de un compuesto, fármaco u
otro material de forma no directa en el sistema venoso central, de
manera que entre en el sistema del paciente y por lo tanto, sea
objeto de metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo,
administración subcutánea.
Estos compuestos se pueden administrar en
humanos y otros animales para terapia por cualquier vía de
administración adecuada, incluyendo, vía oral, nasal, como por
ejemplo mediante un rociador, rectal, intravaginal, parenteral,
intracisternal y tópica como por ejemplo mediante polvos, ungüentos
o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente.
Independientemente de la vía de administración
elegida, los compuestos de la presente invención que se pueden usar
en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas
de la presente invención, se formulan en formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales
conocidos para los expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación presentes de los
ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la
invención pueden variar de forma de obtener una cantidad del
ingrediente activo efectiva para lograr la respuesta terapéutica
deseada para un paciente particular, composición y modo de
administración, sin ser tóxica para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá
de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto
particular de la presente invención utilizado o el éster, sal o
amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de
administración, la velocidad de excreción o metabolismo de un
compuesto particular utilizado, la velocidad y grado de absorción,
la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o
materiales usados en combinación con el compuesto particular
utilizado, la edad, sexo, peso, afección, salud general e historial
médico previo del paciente en tratamiento y factores similares bien
conocidos en la técnica de la medicina.
Un médico o veterinario experto en la técnica
puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva
requerida de una composición farmacéutica. Por ejemplo, el médico o
veterinario podría comenzar dosis de los compuestos de la invención
empleadas en la composición farmacéutica a niveles más bajos de los
requeridos a fin de obtener el efecto terapéutico deseado e
incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto
deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un
compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la
dosis efectiva más baja para producir un efecto terapéutico. Dicha
dosis efectiva dependerá en general de los factores descritos
anteriormente. En general, las dosis orales, intravenosas,
intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de la
presente invención para un paciente, cuando se usan para los efectos
analgésicos indicados, estarán en el rango de entre aprox. 0,0001 y
100 mg por kilogramo de peso corporal por día.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del
compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco,
seis o más subdosis administradas separadamente a intervalos
apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de
dosificación unitarias. La dosificación preferida es una
administración por día.
Si bien es posible administrar un compuesto de
la presente invención solo, es preferible administrar el compuesto
como una formulación (composición) farmacéutica.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden formular para administración de cualquier forma conveniente
para uso en humanos o medicina veterinaria, por analogía con otros
farmacéuticos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que
comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de
los compuestos objeto, como los descritos anteriormente, formulados
junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. Como se describe detalladamente a
continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden formular especialmente para administración en
forma sólida o líquida incluyendo aquellas adaptadas para lo
siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, soluciones
(soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos,
bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; (2)
administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección
subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una
solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo,
como una crema, ungüento o rociador aplicado a la piel, pulmones o
membrana mucosa; o (4) intravaginalmente o intrarectalmente, por
ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente o
bucalmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente o (8)
nasalmente.
Los términos "tratamiento" o "tratado"
incluyen también la profilaxis, terapia y recuperación.
El paciente que recibe este tratamiento es un
animal que lo requiere, incluyendo, primates, en particular humanos
y otros 5 mamíferos como por ejemplo equinos, ovinos, suinos y
bovinos; y aves de corral y mascotas en general.
El compuesto de la invención se puede
administrar como tal o en mezclas con portadores farmacéuticamente
aceptables y también se puede administrar en conjunto con agentes
antimicrobianos como por ejemplo penicilinas, cefalosporinas,
aminoglicósidos y glicopéptidos. La terapia conjuntiva, incluye por
lo tanto administración secuencial, simultánea y separada del
compuesto activo de manera que los efectos terapéuticos del primer
compuesto administrado no hayan desparecido por completo cuando se
aplica el siguiente.
La adición de un compuesto activo de la
invención a la alimentación animal se logra preferentemente mediante
la preparación de un alimento apropiado previo a la mezcla que
contiene el compuesto activo en una cantidad efectiva e
incorporando la mezcla previa a la ración completa.
Alternativamente, un concentrado o suplemento
alimenticio intermedio que contenga el ingrediente activo se puede
mezclar con el alimento. La manera en que dicho alimento previamente
mezclado y las raciones completas se preparan y administran, es
descrita en libros de referencia (como por ejemplo "Applied Animal
Nutrition", W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969
or "Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis,
Ore., U.S.A., 1977).
Recientemente, la industria farmacéutica
introdujo tecnología de microemulsificación para mejorar la
biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos lipofílicos
(insolubles en agua). Los ejemplos incluyen Trimetrine (Dordunoo,
S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy,
17(12), 1685-1713, 1991 and REV 5901 (Sheen,
P. C., et al., J Pharm Sci 80 (7),
712-714,1991). Entre otras cosas, la
microemulsificación proporciona biodisponibilidad mejorada
dirigiendo preferentemente la absorción al sistema linfático en
lugar del sistema circulatorio, el cual pasa por lo tanto el hígado
y evita la destrucción de los compuestos en la circulación
hepatobiliar.
En un aspecto de la invención, la formulación
contiene micela formada a partir de un compuesto de la presente
invención y al menos un portador amfifílico, en el cual las micelas
tienen un diámetro promedio inferior a aprox. 100 nm. Realizaciones
más preferentes proporcionan micelas con un diámetro promedio
inferior a aprox. 50 nm e incluso realizaciones más preferidas
proporcionan micelas con un diámetro promedio inferior a aprox. 30
nm o incluso inferior a aprox. 20 nm.
Mientras que todos los portadores amfifílicos
adecuados están contemplados, los portadores preferidos actuales
son en general aquellos que han sido reconocidos como seguros (GRAS)
y que ambos pueden solubilizar el compuesto de la presente
invención y microemulsificarlo en un paso posterior cuando la
solución se pone en contacto con una fase acuosa compleja (como por
ejemplo el que se encuentra en el tracto gastrointestinal humano).
Habitualmente, los ingredientes amfifilicos que cumplen con estos
requerimientos tienen valores HLG (equilibrio hidrofílico a
lipofílico) de 2-20 y sus estructuras contienen
radicales alifáticas de cadena recta en el rango de
C-6 a C-20. Ejemplos son glicéridos
grasos de polietileno glicolisado y polietilenglicoles.
Particularmente, portadores amfifílicos
preferidos son glicéridos ácidos grasos polietileno glicolizados
saturados y mono no saturados, como por ejemplo aquellos obtenidos
a partir de aceites vegetales diversos total o parcialmente
hidrogenados. Dichos aceites pueden consistir ventajosamente en
tri-, di-, y mono glicéridos ácidos grasos y ésteres di- y mono-
polietilenglicol de los ácidos grasos correspondientes con una
composición ácida grasa particularmente preferente incluyendo ácido
cáprico 4-10, ácido cáprico 3-9,
ácido láurico 40-50, ácido mirístico
14-24, ácido palmítico 4-14 y ácido
esteárico 5-15%. Otra clase de portadores
amfifilicos útiles incluye sorbital y/o sorbitol parcialmente
esterificados con ácidos grasos saturados o mono no saturados
(series SPAN) o los análogos etoxilados correspondientes (series
TWEEN).
Los portadores amfifilicos disponibles a nivel
comercial son particularmente contemplados, incluyendo
Gelucire-series, Labrafil, Labrasol, o Lauroglycol
(todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint
Priest, France), PEG-mono-oleato,
PEG-di-oleato,
PEG-mono-laurato y
di-laurato, Lecithin, Polysorbate 80, etc
(fabricados y distribuidos por una cantidad de compañías en EE.UU.
y el resto del mundo).
Los polímeros hidrofílicos adecuados para uso en
la presente invención son aquellos fácilmente solubles en agua, se
pueden ligan covalentemente a un lípido formador de la vesícula y
tolerados in vivo sin efectos tóxicos (esto es, son
biocompatibles). Los polímeros adecuados incluyen polietilenglicol
(PEG) poliláctico (también denominado poliláctido), ácido
poliglicólico (también denominado poliglicólido) un copolímero de
ácido poliláctico-poliglicólico y un alcohol
polivinílico. Los polímeros preferidos son los que tienen un peso
molecular de aprox. 100 ó 120 daltones hasta 5.000 ó 10.000
daltones y más preferentemente de aprox. 300 daltones a aprox. 5.000
daltones. En una realización particularmente preferida el polímero
es polietilenglicol con un peso molecular entre aprox. 100 y 5.000
daltones y más preferentemente con un peso molecular entre aprox.
300 y 5.000 daltones. En una realización particularmente preferida,
el polímero es polietilenglicol de 750 daltones Los polímeros
también se pueden definir por la cantidad de monómeros presentes;
una realización preferida de la presente invención utiliza
polímeros de al menos aprox. tres monómeros, como por ejemplo
polímeros que consisten en tres monómeros (aproximadamente 150
daltones).
Otros polímeros hidrofílicos que pueden ser
adecuados para uso en la presente invención incluyen
polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina,
polihidroxipropilo metacrilamida, polimetacrilamida,
polidimetilacrilamida y celulosas derivadas como por ejemplo
hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
En algunas realizaciones, una formulación de la
presente invención comprende un polímero biocompatible seleccionado
del grupo que comprende poliamidas, policarbonatos, polialquilenos,
polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros de
polivinilo, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y
co-polímeros de los mismos, celulosas,
polipropileno, polietileno, poliestireno, polímeros de ácido láctico
y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres,
poli(ácido bútico), poli(ácido valérico),
poli(láctido-co-caprolactona),
polisacáridos, proteínas, ácidos poli-hialurónicos,
policianoacrilatos y combinaciones y mezclas o copolímeros de los
mismos.
Las ciclodextrinas son oligosacáridas cíclicas,
que consisten en 6, 7 u 8 unidades de glucosa designadas por las
letras griegas alfa, beta o gama respectivamente. No se conoce la
existencia de ciclodextrinas con menos de seis unidades de glucosa.
Las unidades de glucosa están unidas por enlaces
alfa-1,4-glucosídicos. Como
consecuencia de la conformación en cadena de las unidades de azúcar,
todos los grupos hidroxilos secundarios (en C-2,
C-3) se encuentran de un lado del anillo mientras
que los grupos hidroxilos primarios en C-6 se ubican
del otro lado. Como resultado, las caras externas son hidrofílicas,
haciendo las ciclodextrinas solubles en agua. En contraste, las
cavidades de las ciclodextrinas son hidrófobas, ya que se encuentran
alineadas por el hidrógeno de los átomos C-3 y
C-5 y por los oxígenos tipo éter. Estas matrices
permiten la formación de complejos con una variedad de compuestos
hidrófobos, incluyendo, por ejemplo, compuestos esteroides como por
ejemplo 17 beta-estradiol (ver, por ej. Van Uden
et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult.
38:1-3-113 (1994)). La formación de
complejos tiene lugar mediante interacciones Van der Waals y
mediante la formación de enlaces de hidrógeno. Para una revisión
general de la química de Ciclodextrinas, ver, Wenz, Agnew. Chem.
Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
Las propiedades físico-químicas
de los derivados de ciclodextrina dependen fuertemente del tipo y
grado de sustitución. Por ejemplo, su solubilidad en agua varía
entre insoluble (por ej.
triacetil-beta-ciclodextrina) y
soluble al 147% (p/v)
(G-2-beta-ciclodextrina).
Además, son solubles en varios disolventes orgánicos. Las
propiedades de las Ciclodextrinas permiten el control sobre la
solubilidad de varios componentes de formulación aumentando o
disminuyendo su solubilidad.
Se han descrito numerosas ciclodextrinas y
procedimientos para su preparación. Por ejemplo, Parmeter (I) et
al. (Patente de los EE.UU. No. 3.453.259) y Gramera, et
al. (Patente de los EE.UU. No. 3.459.731) describe
ciclodextrinas electroneutrales. Otros derivados incluyen
ciclodextrinas con propiedades catiónicas [Parmeter (II), Patente
de los EE.UU.. No. 3.453.257], ciclodextrinas reticuladas insolubles
(Solms, Patente de los EE.UU. No. 3.420.788) y ciclodextrinas con
propiedades aniónicas [Parmeter (III), Patente de los EE.UU. No.
3.426.011] Entre los derivados de ciclodextrina con propiedades
aniónicas, se han anexado ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos,
ácidos fosfinosos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos
tiofosfónicos, ácidos tiosulfínicos y ácidos sulfónicos a la
ciclodextrina original (ver Parmeter (III), supra]. Además,
los derivados de ciclodextrina del éter de sulfoalquilo han sido
descritos por Stella, et al. (Patente de los EE.UU. No.
5.134.127).
Los liposomas consisten en al menos una membrana
lípida bicapa que incluye un compartimiento interno acuoso. Los
liposomas se caracterizan por el tipo de membrana y por el tamaño.
Las vesículas pequeñas unilamelares (SUV) tienen una única membrana
y típicamente varían entre 0,02 y 0,05 \mum en diámetro; las
vesículas grandes unilamelares (LUV) son típicamente más grandes
que 0,05 \mum. Las vesículas grandes oligolamelares y las
vesículas multilamelares tienen múltiples capas de membrana,
habitualmente concéntricas y son tipicamente mayores a 0,1 \mum.
Los liposomas con varias membranas no concéntricas, esto es, varias
vesículas más pequeñas contenidas en una vesícula más grande, se
denominan vesículas multivesiculares.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
formulaciones que comprenden liposomas que contienen un compuesto
de la presente invención, donde la membrana de liposoma se formula
para proporcionar un liposoma con capacidad de carga aumentada.
Alternativamente o en adición, el compuesto de
la presente invención puede estar contenido dentro de o, ser
absorbido por, la bicapa del liposoma de un liposoma. El compuesto
de la presente invención se puede agregar con un tensioactivo y
trasladarse dentro del espacio interno del liposoma; en estos casos,
la membrana del liposoma se formula para resistir los efectos
molestos del agente activo del agregado tensioactivo.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, el lípido bicapa del liposoma contiene lípidos derivados
con polietilenglicol (PEG), de forma tal que las cadenas de PEG se
extiendan desde la superficie interna del lípido bicapa hasta el
espacio interior encapsulado por el liposoma y se extienden desde el
exterior de la bicapa del lípido hasta el entorno circundante.
Los agentes activos contenidos dentro de los
liposomas de la presente invención son en forma solubilizada. Los
agregados de tensioactivo y agente activo (como por ejemplo
emulsiones o micelas que contienen el agente activo de interés) se
pueden retener dentro del espacio interior de los liposomas de
acuerdo con la presente invención. Un tensioactivo actúa para
dispersar y solubilizar el agente activo y se puede seleccionar de
cualquier tensioactivo alifático, ciclalifático o aromático,
incluyendo a modo no taxativo lisofosfatidilcolinos biocompatibles
(LPC) de diversas longitudes de cadena (por ejemplo, de aprox.
C_{14} a aprox. C_{20}). Lípidos derivados de polímeros como
por ejemplo lípidos-PEG también se pueden utilizar
para la formación de micela ya que actuarán para inhibir la fusión
micela/membrana y como la adición de un polímero a moléculas
tensioactivos disminuye el CMC del tensioactivo y ayuda a la
formación de micela. Los tensioactivos con CMC en el rango
micromolar son preferidos; los tensioactivos con CMC mayor se
pueden utilizar para preparar micelas retenidas dentro de los
liposomas de la presente invención, sin embargo, los monómeros de
las micelas de tensioactivos podrían afectar la estabilidad del
liposoma bicapa y serían un factor en el diseño de un liposoma de
una estabilidad deseada.
Los liposomas de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar mediante cualquiera de los diversos
procedimientos conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, la Patente
de los EE.UU. No. 4.235.871; Solicitud PCT Publicada WO 96/14057;
New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990),
pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to
applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
Por ejemplo, los liposomas de la presente
invención se pueden preparar mediante la difusión de un lípido
derivado con un polímero hidrofílico en liposomas preformadas, como
por ejemplo exponiendo liposomas preformados a micelas compuestas
de polímeros combinados con lípidos, con concentraciones de lípidos
correspondientes al porcentaje de moles final de lípidos derivados
deseado en el liposoma. Los liposomas que contienen un polímero
hidrofílico también se puede formar mediante homogenización,
hidratación del campo lípido o técnicas de extrusión conocidas en
la técnica.
En otro procedimiento de formulación ejemplar,
el agente activo se dispersa primeramente mediante sonicación en un
lisofosfatidilcolina u otro tensioactivo de CMC baja (incluyendo
lípidos combinados con polímeros) que solubiliza fácilmente las
moléculas hidrófobas. La suspensión micelar resultante de agente
activo luego se usa para rehidratar una muestra lípida seca que
contiene un porcentaje molar adecuado de lípido combinado con
polímero o colesterol. El lípido y la suspensión del agente activo
se convierten luego en liposomas utilizando técnicas de extrusión
conocidas en la técnica, los liposomas resultantes se separan de la
solución no encapsulada mediante una separación de columna
estándar.
En un aspecto de la presente invención, los
liposomas se preparan para tener tamaños sustancialmente homogéneos
en un rango de tamaño seleccionado. Un procedimiento de dimensionar
efectivo involucra la extrusión de una suspensión acuosa de los
liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato con un
tamaño de poro uniforme seleccionado; el tamaño de poro de la
membrana corresponderá grosso modo con los tamaños más
grandes de liposomas producidos por extrusión a través de la
membrana. Ver por ej. Patente de los EE.UU. 4.737.323 (Apr. 12,
1988).
Las características de liberación de una
formulación de la presente invención dependen del material de
encapsulamiento, la concentración del fármaco encapsulado y la
presencia de modificadores de liberación. Por ejemplo, la liberación
se puede manipular para que sea dependiente del pH, por ejemplo,
utilizando un recubrimiento sensible al pH que libere únicamente en
pH bajos, como por ejemplo en el estómago o pH más altos, como en el
intestino. Un recubrimiento entérico se puede usar para prevenir la
liberación hasta después del pasaje a través del estómago. Los
recubrimientos o mezclas múltiples de cianamida encapsulada en
diferentes materiales pueden usarse para obtener una liberación
inicial en el estómago seguida por una liberación posterior en el
intestino. La liberación también se puede manipular por inclusión
de sales o agentes de formación de poros que pueden aumentar el
consumo de agua o la liberación del fármaco mediante difusión de la
cápsula. Los excipientes que modifican la solubilidad del fármaco
también se pueden usar para controlar la velocidad de liberación.
También se pueden incorporar agentes que mejoran la degradación de
la matriz o liberación de la matriz. Se pueden agregar al fármaco,
agregarse como una fase separada (esto es, como particulados) o
pueden disolverse conjuntamente en la fase polimérica dependiendo
del compuesto. En todos los casos, la cantidad debe ser entre 0,1 y
treinta por ciento (p/p polímero). Los tipos de optimizadores de la
degradación, incluyen sales inorgánicas como por ejemplo sulfato de
amonio y cloruro de amonio, ácidos orgánicos como por ejemplo ácido
cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico, bases inorgánicas como
por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio, carbonato de zinc e hidróxido de zinc y bases orgánicas
como por ejemplo sulfato de protamina, espermina, colina,
etanolamina, dietanolamina y trietanolamina y tensioactivos como
por ejemplo Tween. RTM y Pluronic.RTM. Los agentes formadores de
poros que agregan microestructuras a las matrices (esto es,
compuestos solubles en agua como por ejemplo sales inorgánicas y
azúcares), se agregan como particulados. El rango debería ser entre
uno y treinta por ciento (p/p polímero).
La asimilación también se puede manipular
alterando el tiempo de residencia de las partículas en el intestino.
Esto se puede lograr, por ejemplo, recubriendo la partícula con, o
seleccionando como material encapsulante, un polímero adhesivo
mucoso. Los ejemplos incluyen la mayoría de los polímeros con grupos
carboxilos, como por ejemplo quitosan, celulosas y especialmente
poliacrilatos (como se usan en la presente, poliacrilatos se
refiere a polímeros incluyendo grupos acrilatos y grupos acrilatos
modificados como por ejemplo cianoacrilatos y metacrilatos).
Con el fin de facilitar la preparación de una
forma de dosificación oral, de liberación controlada, sólida de
acuerdo con la presente invención, se puede utilizar cualquier
procedimiento de preparación de una formulación de matriz conocida
para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede realizar
incorporación en la matriz, por ejemplo, mediante (a) formación de
gránulos que comprendan al menos un hidroxialquilcelulosa soluble en
agua y el agente activo; (b) mezclando el hidroxialquilcelulosa que
contiene los gránulos con al menos un alcohol alifático
C_{12}-C_{36}; y (c) opcionalmente, comprimiendo
y dando forma a los gránulos. Preferentemente, los gránulos se
forman granulando en húmedo el hidroxialquilcelulosa/agente activo
con agua. En una realización particularmente preferida de este
proceso, la cantidad de agua agregada durante el paso de la
granulación húmeda es preferentemente entre 1,5 y 5 veces,
especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco del agente
activo.
Incluso en otra realización alternativa, un
agente de esferonización, junto con el ingrediente activo se puede
esferonizar para formar esferoides. Es preferible la celulosa
microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por
ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC
Corporation). En dichas realizaciones, además del ingrediente
activo y el agente de esferonización, los esferoides también pueden
contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, como por
ejemplo polímeros solubles en agua de baja viscosidad, serán bien
conocidos para los expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo,
se prefiere una alquilcelulosa baja en hidroxi soluble en agua,
como por ejemplo hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o
alternativamente) los esferoides pueden contener un polímero
insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero
acrílico, como por ejemplo un copolímero de ácido
metacrílico-acrilato de etilo o etilcelulosa. En
dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida
incluirá en general un material hidrófobo como por ejemplo (a) una
cera, tanto sola como en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma
laca o zeína.
Las matrices de liberación sostenida también se
pueden preparar mediante las técnicas de granulación del fundido o
extrusión del fundido. En general las técnicas de granulación del
fundido involucran la fundición de un material hidrófobo
normalmente sólido, por ej., una cera e incorporando un fármaco en
polvo en su interior. Para obtener una forma de liberación
sostenida, puede ser necesario incorporar una sustancia hidrófoba
adicional, por ej., etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble
en agua, en el material hidrófobo de cera fundida. Ejemplos de
formulaciones de liberación sostenida mediante técnicas de
granulación del fundido se encuentran en la Patente de los EE.UU.
No. 4.861.598.
El material hidrófobo adicional puede comprender
una o más sustancias termoplásticas tipo cera insoluble en agua
mezclada con una o más sustancias termoplásticas tipo cera menos
hidrófobas que dicha o dichas sustancias tipo cera insolubles en
agua. Con el fin de lograr una liberación constante, las sustancias
tipo cera individuales de la formulación deben ser sustancialmente
no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales
durante las fases de liberación iniciales. Las sustancias tipo cera
insolubles en agua útiles pueden ser aquellas con una solubilidad
al agua más baja que aprox. 1:5.000 (p/p).
Además de los ingredientes anteriormente
mencionados, una matriz de liberación sostenida también puede
contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ej.,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes granulantes,
colorantes, saborizantes y deslizantes convencionales en la técnica
farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán
suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación
deseada. Además de los ingredientes anteriormente mencionados, una
matriz de liberación sostenida que incorpora
multi-particulados de extrusión del fundido,
también pueden contener cantidades adecuadas de otros materiales,
por ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes granulantes,
colorantes, saborizantes y deslizantes convencionales en la técnica
farmacéutica en cantidades de hasta el 50% en peso de particulado si
es deseable.
Ejemplos específicos de portadores y excipientes
farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular
formas de dosificación oral se describen en el Handbook of
Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association
(1986).
La preparación de una matriz de extrusión del
fundido adecuada de acuerdo con la presente invención puede, por
ejemplo, incluir los pasos de combinación del agente activo, junto
con al menos un material hidrófobo y preferentemente el material
hidrófobo adicional para obtener una mezcla homogénea. La mezcla
homogénea luego se calienta a una temperatura suficiente hasta al
menos ablandar la mezcla lo necesario para ser extruida. La mezcla
homogénea resultante luego se extruye para formar hebras. El
extrusado es preferentemente enfriado y cortado en
multiparticulados mediante cualquier medio conocido en la técnica.
Las hebras se enfrían y cortan en multiparticulados. Luego, los
multiparticulados se dividen en dosis unitarias. El extrusado
preferentemente tiene un diámetro de entre aprox. 0,1 y 5 mm y
proporciona una liberación sostenida del agente terapéuticamente
activo durante un período de entre aprox. 8 y 24 horas.
Un proceso opcional para la preparación de
extrusiones del fundido de la presente invención incluye la medición
directa en un extrusor de un material hidrófobo, un agente
terapéuticamente activo y un aglutinante opcional; el calentamiento
de la mezcla homogénea; la extrusión del la mezcla homogénea para
conformar hebras; el enfriamiento de las hebras que contienen la
mezcla homogénea; el corte de las hebras en partículas con un tamaño
de entre aprox. 0,1 mm y aprox. 12 mm; y la división de dichas
partículas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención, se
lleva a cabo un procedimiento de fabricación relativamente
continuo.
El diámetro de apertura del extrusor o puerto de
salida también se puede ajustar para variar el grosor de las hebras
extruidas. Además, la parte de salida del extrusor necesita ser
redondo; puede ser oblongo, rectangular, etc. Las hebras salientes
se pueden reducir a partículas utilizando un cortador de cable o
guillotina, etc.
El sistema de multiparticulado por extrusión del
fundido puede ser, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides o
pellets dependiendo del orificio de salida del extrusor. Para los
fines de la presente invención, las expresiones
"multiparticulado(s) extruido(s) por fundición" y
"sistema de multiparticulado(s) por extrusión del
fundido" y "partículas extruidas del fundido" se refieren a
una pluralidad de unidades, preferentemente dentro de un rango de
tamaño y/o forma similar y conteniendo uno o más agentes activos y
uno o más excipientes, preferentemente incluyendo un material
hidrófobo como se describe en la presente. En este aspecto, los
multiparticulados por extrusión del fundido estarán en un rango de
entre aprox. 0,1 y 12 mm en longitud y tendrán un diámetro de entre
aprox. 0,1 y 5 mm. Además, se deberá entender que los
multiparticulados por extrusión del fundido pueden tener cualquier
forma geométrica dentro de este rango de tamaño. Alternativamente,
el extrusado se puede simplemente cortar de la longitud deseada y
dividirse en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin
la necesidad del paso de esferonización.
En una realización preferida, las formas de
dosificación oral se preparan para incluir una cantidad efectiva de
multiparticulado por extrusión del fundido dentro de la cápsula. Por
ejemplo, una pluralidad de multiparticulados por extrusión del
fundido se pueden colocar en una cápsula de gelatina en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosis de liberación sostenida
efectiva al ser ingerida y contactada por el fluido gástrico.
En otra realización preferida, una cantidad
adecuada del extrusado multiparticulado se comprime en un comprimido
oral utilizando un equipo para realizar comprimidos mediante
técnicas estándares. Las técnicas y composiciones para la
fabricación de comprimidos (comprimidos y moldeadas), cápsulas
(gelatina dura y blanda) y píldoras también se describen en
Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor),
1553-1593 (1980).
Incluso en otra realización preferible, el
extrusado puede moldearse en comprimidos como se describe en la
Patente de los EE.UU. No.4.957.681 (Klimesch, et. al.).
Opcionalmente, los comprimidos o sistemas
multiparticulados por extrusión del fundido de liberación sostenida
se pueden recubrir, o la cápsula de gelatina puede ser recubierta
adicionalmente con un recubrimiento de liberación sostenida como
los recubrimientos de liberación sostenida anteriormente descritos.
Dichos recubrimientos incluyen preferentemente una cantidad
suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de ganancia
de peso de aprox. 2 y aprox. 30 por ciento, si bien la capa puede
ser mayor dependiendo de las propiedades físicas del agente activo
particular utilizado y la velocidad de liberación deseada, entre
otras cosas.
Las formas de dosificación unitarias por
extrusión del fundido de la presente invención también pueden
incluir combinaciones de multiparticulados por extrusión del
fundido que contienen uno o más de los agentes terapéuticamente
activos desvelados anteriormente antes de ser encapsulados.
Asimismo, las formas de dosificación unitarias también pueden
incluir una cantidad de un agente terapéuticamente activo de
liberación inmediata para un efecto terapéutico inmediato. El
agente terapéuticamente activo de liberación inmediata se puede
incorporar, por ej., como pellets separados dentro de una cápsula
de gelatina o se puede recubrir en la superficie de
multiparticulados tras la preparación de las formas de dosificación
(por ej. recubrimientos de liberación controlada o en base a
matrices. Las formas de dosificación unitarias de la presente
invención también pueden contener una combinación de perlas de
liberación controlada y multiparticulados de matrices para lograr un
efecto deseado.
Las formulaciones de liberación sostenida de la
presente invención preferentemente liberan lentamente el agente
terapéuticamente activo, por ej., al ser ingerido y expuesto a los
fluidos gástricos y luego a los fluidos intestinales. Se puede
alterar el perfil de liberación sostenida de las formulaciones por
extrusión del fundido de la invención, por ejemplo, variando la
cantidad de retardador, esto es, material hidrófobo, variando la
cantidad de plastificante relativo al material hidrófobo, mediante
la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, mediante la
alteración del procedimiento de fabricación, etc.
En otras realizaciones de la invención, el
material por extrusión del fundido se prepara sin la inclusión del
agente terapéuticamente activo, el cual se agrega luego al
extrusado. Dichas formulaciones tendrán típicamente el agente
terapéuticamente activo combinado junto con el material de matriz
extruido, y luego la mezcla se convertirá en comprimidos para
proporcionar una formulación de liberación lenta. Dichas
formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente
terapéuticamente activo incluido en la formulación es sensible a
temperaturas necesarias para ablandar el material hidrófobo y/o el
material retardador.
\vskip1.000000\baselineskip
Por conveniencia, a continuación se señalan
ciertos términos empleados en la memoria, ejemplos y
reivindicaciones anexas.
Como se usa en la presente, la expresión
"ópticamente puro" significa que un ingrediente activo (por ej.
(+) o (S)zopiclona o (S)-DDMS) para uso en
las composiciones o procedimientos de la presente invención contiene
una proporción significativamente mayor del enantiómero específico
en relación con el enantiómero no específico. Por ejemplo,
(+)-zopiclona ópticamente pura contiene una
proporción significativamente mayor de
(+)-enantiómero en relación con el
(-)-enantiómero. En una realización preferida, las
composiciones que incluyen ingredientes activos ópticamente puros
contienen al menos 90% en peso del enantiómero específico y 10% en
peso o menos del enantiómero no específico. Más preferentemente,
dichas composiciones contienen al menos 95% en peso del enantiómero
específico y 5% en peso o menos de enantiómero no específico.
Incluso más preferentemente, dichas composiciones contienen al
menos 99% en peso de enantiómero específico y 1% en peso o menos de
enantiómero no específico. Estos porcentajes se basan en la
cantidad total de ingrediente activo.
Las expresiones "administración conjunta" y
"administrado conjuntamente" se refieren ambos a la
administración concurrente (administración de dos o más agentes
terapéuticos al mismo tiempo) y administración variada en tiempo
(administración de uno o más agentes terapéuticos en un momento
distinto de la administración de un agente o agentes terapéuticos
adicionales) siempre y cuando los agentes terapéuticos estén
presentes en el paciente de cierta forma al mismo tiempo.
El término "antagonista" se refiere a un
compuesto que se liga a un sitio receptor pero que no provoca ningún
cambio fisiológico.
Las expresiones "agonista inverso" y
"antagonista negativo" y "antagonista neutro" se refieren
a compuestos que inhiben un receptor desocupado pero activo.
El término "paciente" se refiere a un
mamífero que necesite un tratamiento particular. En una realización
preferida, un paciente es un primate, canino, felino o equino. En
otra realización preferida, un paciente es un ser humano.
Las expresiones "trastornos del sueño" o
"anormalidades del sueño" se refieren al insomnio primario;
insomnio secundario; insomnio situacional; insomnio transitorio;
insomnio de corto plazo; insomnio crónico; insomnio agudo, latencia
prolongada para la conciliación del sueño; dificultad para dormirse;
dificultad para permanecer dormido; problemas de mantenimiento del
sueño, incluyendo a modo no taxativo, despertares frecuentes, un
aumento del tiempo que se pasa despierto tras inicialmente dormirse
(tiempo de vigilia tras la conciliación del sueño o WASO),
fragmentación del sueño, micro despertares transitorios y sueño no
reparador; aumento del tiempo de vigilia durante el período de
sueño; despertarse demasiado temprano y tiempo de sueño total
reducido.
\newpage
El término "solvato" se refiere a una forma
farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico, con una o
más moléculas de disolvente, que retiene la efectividad biológica de
dicho compuesto. Ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la
invención en combinación con disolventes como por ejemplo agua (para
formar hidratos) isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido,
acetato de etilo, ácido acético, etanolamina o acetona. También se
incluyen las formulaciones de mezclas de solvato como por ejemplo un
compuesto de la invención en combinación con dos o más
disolventes.
Para los fines de esta invención, los elementos
químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de
Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed.,
1986-87, interior de la tapa.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención que se describe en términos
generales, será más fácilmente comprensible haciendo referencia a
los siguientes ejemplos, los cuales se incluyen meramente a modo
ilustrativo de algunos aspectos y realizaciones de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
A continuación se describe a modo de ejemplo un
procedimiento de preparación de una base libre didesmetilsibutramina
racémica ((R/S-DDMS).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo y tres bocas
de 1 L con bromuro de isobutilmagnesio (200 mL, 2,0 M en éter
dietílico) y tolueno (159 mL) y la mezcla resultante se destiló para
eliminar la mayoría del éter. Luego, se enfrió la mezcla a 20ºC, se
agregó CCBC (50,0 g) en tolueno (45 mL) y se calentó la mezcla
resultante a reflujo durante 2-4 horas. Luego, la
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó metanol (300 mL)
seguido lentamente por NaBH_{4} (11 g). Luego, se agregó
lentamente la mezcla resultante en una solución de HCl acuosa (365
mL, 2N) conservada a 0ºC y la mezcla resultante se llevó a
temperatura ambiente agitando continuamente. Tras la separación de
la fase orgánica, la fase acuosa se lavó con tolueno (200 mL). La
fase orgánica combinada se lavó con agua (200 mL) y se concentró
para producir (R/S)-DDMS (55 g, 85%). RMN
(CDCl_{3}) ^{1}H(\delta), 0,6-0,8 (m,
1H), 0,8-1,0 (m, 6H), 1,1-1,3 (m,
1H), 1,6-2,6 (m, 7H), 3,0-3,3 (m,
1H), 7,0-7,6 (m, 4H ^{13}C(\delta):
15,4; 21,5; 24,3; 24,7; 31,5; 31,9; 41,1; 50,73; 56,3; 127,7; 129;
131,6; 144,3.
\newpage
Ejemplo comparativo
2
A continuación se describe a modo de ejemplo un
procedimiento de preparación de sal (D)-tartrato de
didesmetilsibutramina racémica
((R/S)-DDMS-(D)-TA). La sal de
(L)-tartrato de didesmetilsibutramina racémica
((R/S)-DDMS-(L)-TA) puede
prepararse de una manera análoga.
Se calentó una mezcla de didesmetilsibutramina
racémica (15,3 g) y tolueno (160 mL) a 70-80ºC y
lentamente se agregó ácido (D)-tartárico (9,1 g) en
agua (20 mL) y acetona (10 mL). Se calentó la mezcla resultante a
reflujo durante 30 minutos, luego se eliminaron el agua y la acetona
por destilación. La mezcla resultante se enfrió a temperatura
ambiente para proporcionar una solución que luego se filtró. La
torta húmeda resultante se lavó dos veces con MTBE (20 m Lx2) y se
secó para producir (R/S)-DDMS-(D)-TA
(22,5 g, 98%). RMN (DMSO-d_{6}):
^{1}H(\delta), 0,6-0,92 (m, 6H),
0,92-1,1 (m,1H), 1,1-1,3(m,
1H), 1,5-1,8(m, 2H), 1,8-2,1
(m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 2,4-2,6
(m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,2
(s, 2H), 6,4-7,2 (b, 6H, OH, COOH y NH_{2}),
7,3-7,6 (m, 4H). ^{13}C(\delta): 15,5;
21,1; 23,3; 23,7; 31,5; 37,7; 39,7; 54,5; 72,1; 128; 129,7; 131,3;
142,2; 174,6.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe un procedimiento para
el aislamiento de la sal de (L)-tartrato de
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura
((S)-DDMS-(L)-TA) a partir de la
base libre de didesmetilsibutramina racémica.
En un matraz de fondo redondo y tres bocas de
500 mL se agregó (R/S)-DDMS (20,5 g),
acetona/agua/metanol (350 mL, 1:0,13:0,7, v:v:v) y ácido
(L)-tartárico (12,2 g). La mezcla se calentó a
reflujo durante 30 minutos y luego se enfrió a 45ºC. Luego la
mezcla de reacción se sembró con
(S)-DDMS-(L)-TA (10 mg y 99,7% ee) y
se agitó a 40-45ºC durante 30 minutos. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La
solución resultante se filtró para proporcionar una torta húmedo, la
cual se lavó con acetona/agua fría y se secó para dar 10,8 g
(33,4%) de (S)-DDMS-(L)-TA (89,7%
ee).
Se concentró una solución de tartrato DDMS en
acetona/agua/metanol (agua madre de
(R)-DDMS-(D)-TA) para eliminar
acetona y metanol. Se trató el residuo con NaOH acuoso (3N, 150 mL)
y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con
agua (100 mL) y se concentró para producir una base libre de
didesmetilsibutramina (45 g, 0,18 mol y 36% ee de
(S)-isómero). Se cargó la amina libre con ácido
(L)-tártrico (53,6 g, 0,35 mol), acetona (600 mL),
agua (80 mL) y metanol (40 mL). Se calentó la mezcla a reflujo
durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La
solución resultante se filtró para proporcionar una torta húmeda, la
cual se lavó dos veces con acetona/agua fría y se secó para dar
26,7 g (56% en base a (S)-didesmetilsibutramina) de
(S)-DDMS-(L)-TA (96% ee).
Se calentó una mezcla de
(S)-DDMS-(L)-TA (26.7 g) en
acetonitrilo/agua (475 mL, 1:0,2, v:v) a reflujo durante 1 hora y
luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se
filtró y secó para producir 17,4 g (65%) de
(S)-DDMS-(L)-TA (99,9% ee; pureza
química de 99,94%). RMN (DMSO-d_{6}): ^{1}H
(\delta), 0,7-0,9 (m, 6H),
0,9-1,05 (m, 1H), 1 1-1,3 (b, 1H),
1,52-1,8 (b, 2H), 1,84-2,05 (b, 1H),
2,15-2,4 (b, 3H), 2,4-2,6 (b, 1H),
3,65-3,68 (m, 1H), 4,0 (s, 2H),
6,7-7,3 (b, 6H de NH_{2}, OH y COOH),
7,1-7,6 (m,4H). 13C(\delta): 15,4; 21,5;
22,0; 22,2; 32,0; 32,2; 38,4; 49,0; 54,0; 72,8; 128,8; 130,0; 132,0;
143,0; 175,5.
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
agente sedante y un agonista del receptor de dopamina; en la que
dicho agente sedante es (S)-zopiclona ópticamente
pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de
la misma; y dicho agonista del receptor de dopamina es
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura, o una
sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha composición farmacéutica
comprende además al menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
3. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de un
paciente que sufra del síndrome de las piernas inquietas o
trastorno de movimiento periódico de las extremidades.
4. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de un
paciente que sufra de anomalías en el sueño.
5. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 4, en la que dicha anormalidad del
sueño comprende dificultad para conciliar el sueño, dificultad para
permanecer despierto o despertarse demasiado temprano.
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Families Citing this family (38)
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| US20050176680A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-08-11 | Sepracor, Inc. | Combination of sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| AU2005215376B2 (en) | 2004-02-18 | 2011-01-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality |
| EP1732559B1 (en) | 2004-04-05 | 2017-03-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treatment using eszopiclone |
| JP5156381B2 (ja) * | 2004-10-18 | 2013-03-06 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの水和物ならびにそれに関連するプロセスおよび方法 |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| EP1874282B1 (en) | 2005-04-06 | 2010-09-15 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of cns disorders |
| CA2614282A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
| JP2008543953A (ja) * | 2006-04-20 | 2008-12-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エスゾピクロン結晶形態ａ、実質的に純粋なエスゾピクロン及び光学的に豊富なエスゾピクロンを調製するための方法 |
| US20080045547A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-21 | Lippa Arnold S | Salts And Co-Crystals of Pyrazolopyrimidine Compounds, Compositions Thereof And Methods For Their Production And Use |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| WO2008150741A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Drugtech Corporation | Controlled release dopamine agonist compositions |
| EP2020403A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-04 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the resolution of zopiclone and intermediate compounds |
| US8212036B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198278B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8269005B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8268832B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| CN102395595A (zh) * | 2008-11-06 | 2012-03-28 | 生物链接治疗股份有限公司 | 不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗 |
| EP3006024B1 (en) | 2009-01-20 | 2019-03-20 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center | Benzoic acid or salts thereof to enhance the activity of a neuropharmaceutical |
| EP2391354B1 (en) * | 2009-01-30 | 2019-11-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrol o [3,4-b] pyrazine and process for preparation thereof |
| MX2012006320A (es) * | 2009-12-02 | 2013-01-18 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composiciones de amantadina y metodos para su uso. |
| CA2793571C (en) | 2010-04-30 | 2015-10-13 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Propynylaminoindan transdermal compositions |
| WO2012129429A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer |
| WO2013070526A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods for the treatment of skin neoplasms |
| US9616123B1 (en) * | 2012-03-05 | 2017-04-11 | Robert L. Knobler | Method and compound for treatment of menopausal symptoms |
| BR112015007872A2 (pt) | 2012-11-02 | 2017-07-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | composições transdermais de propinilaminoindano |
| WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| MX2018001720A (es) * | 2015-08-11 | 2018-09-06 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos de sedacion y formulacion parenteral para uso durante el tratamiento de cuidados criticos. |
| WO2017027249A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of sedation and parenteral formulation for use during critical care treatment |
| CN109563018A (zh) | 2016-06-13 | 2019-04-02 | 心悦生医股份有限公司 | 苯甲酸钠的共晶及其用途 |
| CN109563024B (zh) | 2016-06-13 | 2023-06-06 | 心悦生医股份有限公司 | 苯甲酸锂的共晶及其用途 |
| CN109843299A (zh) * | 2016-08-31 | 2019-06-04 | 塔罗制药工业有限公司 | 用于治疗皮肤病的非诺多泮局部制剂 |
| MX2020002078A (es) | 2017-08-24 | 2020-09-21 | Adamas Pharma Llc | Composiciones de amantadina, preparaciones de estas y métodos de uso. |
| US10213393B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US10213394B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
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| JP7124234B2 (ja) | 2019-03-08 | 2022-08-23 | タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | フェノルドパムの安定な局所用組成物 |
| JP2022532851A (ja) * | 2019-04-22 | 2022-07-20 | エル クノブラー、ロバート | ホットフラッシュの非ホルモン治療 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK270378A (da) * | 1977-06-20 | 1978-12-21 | Krogsgaard Larsen P | Isoxazolderivater |
| FR2492382A1 (fr) | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4505029A (en) * | 1981-03-23 | 1985-03-19 | General Electric Company | Semiconductor device with built-up low resistance contact |
| US4419345A (en) * | 1981-07-20 | 1983-12-06 | Kinetic Systems, Inc. | Sleep-inducing pharmaceutical composition and method |
| DE3228351C2 (de) * | 1982-07-29 | 1985-07-25 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen |
| US4654347A (en) | 1983-06-23 | 1987-03-31 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
| US4626538A (en) | 1983-06-23 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US4847256A (en) | 1986-10-16 | 1989-07-11 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines |
| FR2606410B1 (fr) | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5017616A (en) * | 1989-11-30 | 1991-05-21 | Jeffrey Askanazi | Method for improving ventilation during sleep and treating sleep related ventilation abnormalities |
| FR2671800B1 (fr) * | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| US5786357A (en) * | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| US5538977A (en) | 1995-03-17 | 1996-07-23 | American Cyanamid Company | 3-Substituted-7-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| IT1276522B1 (it) | 1995-04-07 | 1997-10-31 | Elena Benincasa | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
| DE19525598C2 (de) * | 1995-07-13 | 1997-09-25 | Max Planck Gesellschaft | Schlafmittel |
| US5714607A (en) | 1995-12-01 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Process improvement in the synthesis of N- 3-(3-cyano-pyrazolo 1,5-a!pyrimidin-7-yl)phenyl!-N-ethylacetamide |
| DE69816832T2 (de) * | 1997-03-12 | 2004-05-27 | Addex Pharmaceuticals S.A., Plan-Les-Quates | Verwendung von 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen zur herstellung von pharmazeutischen zusammenstellungen zur behandlung von schlafstörungen |
| AU4060599A (en) * | 1998-06-09 | 1999-12-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| SE9803760D0 (sv) * | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
| EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| PT1169029E (pt) * | 1999-03-19 | 2005-08-31 | Abbott Gmbh & Co Kg | Utilizacao de sibutramina ou seus derivados para o tratamento de disturbios do sono |
| US6339086B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-01-15 | Swpracor, Inc. | Methods of making and using N-desmethylzopiclone |
| US6231594B1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-05-15 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
| US6258814B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-10 | Schering Corporation | Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep |
| US20020165246A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-11-07 | Andrew Holman | Administration of sleep restorative agents |
| US20030087963A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
| AU2003285012A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Sepracor, Inc. | Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same |
| US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20050038042A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-02-17 | Jenet Codd | Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders |
| WO2004112786A2 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-29 | H. Lundbeck A/S | Gaboxadol for treating depression and other affective disorders |
| US20050031688A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ayala William J. | Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration |
| US20050176680A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-08-11 | Sepracor, Inc. | Combination of sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| WO2005063248A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Modafinil combination therapy for improving sleep quality |
| AU2004308962A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| US20050228052A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-10-13 | Barberich Timothy J | Methods of treating, preventing and managing a sleep disorder using (S)-didesmethylsibutramine |
| AU2005215376B2 (en) | 2004-02-18 | 2011-01-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality |
| US7465729B2 (en) | 2004-04-05 | 2008-12-16 | Sepracor Inc. | Methods of treatment of menopause and perimenopause using eszopiclone |
| EP1732559B1 (en) | 2004-04-05 | 2017-03-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treatment using eszopiclone |
| WO2007005940A2 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and didesmethylsibutramine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
| CA2614282A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
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