ES2251242T3 - Medio para tratar y diagnosticar el sindrome de piernas inquietas. - Google Patents

Abstract

El uso de un inhibidor de acetilcolinesterasa (CEI) para la elaboración de un medicamento, dispositivo, juego o composición para el tratamiento, prevención o diagnóstico del Síndrome de Piernas Inquietas (RLS) o los Movimientos Periódicos de las Extremidades Durante el Sueño (PLMS).

Description

Medio para tratar y diagnosticar el Síndrome de Piernas Inquietas.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un medio para tratar y diagnosticar el Síndrome de Piernas Inquietas, incluidos los Movimientos Periódicos de las Extremidades Durante el Sueño, y a un medio para realizar el método.

Antecedentes de la invención

El Síndrome de Piernas Inquietas (RLS) puede describirse como los movimientos irresistibles de las piernas que a menudo están acompañados por profundas sensaciones de hormigueo en las extremidades. Ocasionalmente, las extremidades superiores también pueden ser afectadas. Para los pacientes con RLS, la hora de ir a acostarse está particularmente asociada con el síndrome ya que el descanso, particularmente estar acostado en la cama, se asocia con disestesia incrementada y con movimientos irresistibles de las piernas que interfieren con la aparición del sueño. Muchos pacientes también experimentan parestesia severa despertándose en mitad de la noche. Cuando se presentan los síntomas, los pacientes mueven vigorosamente sus piernas, flexionándolas, estirándolas, y entrecruzándolas. A menudo, los pacientes tienen que pararse varias veces de la cama durante la noche y utilizan diferentes medios para mitigar por si mismos las sensaciones desagradables, tales como el frotamiento, estrujamiento o golpeteo de las extremidades y caminando. Se conocen diferentes factores que modulan la manifestación del RLS, que incluyen el embarazo, la fatiga, ambientes muy calientes, exposición prolongada al frío, la ingestión de bebidas con cafeína, y fumar. La ocurrencia del RLS ha sido estimada en 5% o más de la población en general.

Una gran mayoría de los pacientes con RLS también experimentan movimientos estereotipo repetitivos una vez que se duermen, una condición conocida como Movimientos Periódicos de las Extremidades Durante el Sueño (PLMS). Sin embargo, los PLMS también representan una entidad nosológica diferente del RLS en que muchos pacientes con PLMS no presentan las otras características del RLS. Los PLMS se describen mejor como actividad rítmica motora durante el sueño, que se presenta más frecuentemente en las extremidades inferiores, y menos frecuentemente en las superiores. Cada movimiento típicamente dura aproximadamente entre 0,5 y 5 segundos con una frecuencia de alrededor de uno cada 20 a 40 segundos. Los grupos de PLMS duran varios minutos o inclusive horas. En general, estos grupos episódicos son más numerosos en la primera mitad de la noche, pero pueden repetirse durante el período completo de sueño. Los movimientos intensos pueden causar nivel de alerta, que si es repetitivo, puede conducir a sueño no restaurador y a excesivo somnolencia durante el día. Sin embargo, los PLMS suaves pueden ocurrir sin interrupción concomitante del sueño nocturno. Los PLMS son raros en individuos jóvenes, pero relativamente comunes en personas mayores. Se ha encontrado en 5% de los individuos normales entre 30 y 50 años de edad, 29% en individuos entre 50 y 65 años, y en cerca del 44% de los individuos de 65 años en adelante. Los PLMS acompañan a una gran variedad de enfermedades de sueño-vigilia que incluyen dificultades para iniciar el sueño temprano, despertarse durante la noche y somnolencia durante el día. Los PLMS también se presentan en una variedad de desordenes del sueño que incluyen narcolepsia, síndrome central y obstructivo de apnea del sueño y desordenes de comportamiento del sueño con rápido movimiento de los ojos (REM). RLS/PLMS también han sido relacionados con otras condiciones diferentes que incluyen mielopatias y neuropatías periféricas asociadas o no con amiloidosis, diabetes mellitus, anemia, uremia, enfermedad pulmonar crónica, leucemia, artritis reumatoide, fibromialgia, así como con diferentes condiciones neurológicas raras. Finalmente, agentes farmacológicos tales como los antidepresivos tricíclicos y el carbonato de litio, pueden inducir el desorden como lo hacen el retiro de una variedad de drogas tales como anticonvulsivos, benzodiazepinas, barbituratos y otros hipnóticos.

El RLS y los PLMS se diagnostican típicamente por medio de una evaluación polisomnográfica, aunque la historia clínica puede servir como guía. Se han utilizado pruebas estandarizadas tales como la Prueba de Inmovilización Sugerida y la Prueba de Inmovilización Forzada para cuantificar al RLS.

Hasta la fecha, diferentes observaciones sugieren que el RLS y los PLMS son dos manifestaciones clínicas de la misma disfunción del sistema nervioso central. Sin embargo, el mecanismo patofisiológico exacto permanece desconocido. La notable periodicidad de los movimientos de las piernas sugiere la presencia de un marcapasos subyacente del sistema nervioso central, posiblemente en una ubicación subcortical y regulada por fluctuaciones rítmicas de excitabilidad reticular en un nivel desconocido del tallo cerebral. Algunas publicaciones parecen indicar que signos del nivel de alerta EEG a menudo preceden la actividad motora definida por el EMG en pacientes con RLS/PLMS. Se ha sugerido que esta actividad alfa del EMG disparadora del estímulo del nivel de alerta y los movimientos de las piernas en estos pacientes, es debida a la presencia de un umbral de nivel de alerta menor.

Los principales agentes descritos y evaluados para el tratamiento de RLS/PLMS son carbamazepina, el agonista adrenérgico clonidina, el agonista del ácido \gamma-aminobutírico baclofen, diferentes benzodiazepinas que incluyen clonazepam, nitrazepam, lorazepam y temazepam, agonistas opioides y agonistas de dopamina. El efecto de la carbamazepina, la clonidina y el baclofen no fueron uniformemente documentados en todos los estudios pero generalmente estuvieron acompañados por una variedad de efectos secundarios clínicamente importantes. Estudios posteriores de las benzodiazepinas han mostrado una reducción del número niveles de alerta y despertarse durante la noche asociados con las sacudidas de las piernas, pero el número de movimientos y el índice de los PLMS permaneció alto, sugiriendo que, mientras que el sueño pueda ser mejorado, la enfermedad propiamente dicha no se afecta. Aunque los opiatos son potentes supresores del RLS y de los PLMS, el riesgo de abuso y el peligro de adicción limita considerablemente su uso clínico actual. Tanto la L-dopa como el agonista del receptor de dopamina bromocriptina mostraron ser efectivos en el tratamiento de RLS/PLMS cuando se los administra poco antes de la hora de acostarse. Las limitaciones principales con estos agentes se relacionan con la eficacia en algunos pacientes, ya que la duración de su acción es usualmente muy corta para cubrir efectivamente toda la noche. Otra limitación potencial son los efectos adversos a largo plazo que pueden incluir el aumento de los síntomas, arritmias, efectos secundarios gastrointestinales, efectos secundarios psiquiátricos e hipercinesia similar a aquella que se había manifestado en pacientes con enfermedad de Parkinson tratada con L-dopa.

Objetivos de la invención

Como es evidente a partir de la descripción anterior del estado del arte, existe la necesidad de un método mejorado para tratar RLS/PLMS. En particular, un nuevo tratamiento farmacológico de estos desordenes ofrecería una ventaja definitiva enfrente de los métodos utilizados hasta el presente, muchos de los cuales proveen insuficiente ayuda y algunos de los cuales están asociados con efectos secundarios potencialmente severos y con limitaciones.

Un objetivo de la presente invención es por lo tanto proveer medios para el tratamiento de RLS/PLMS que reduzcan y/o eliminen algunos o todos los inconvenientes de los métodos conocidos en el arte.

Un objetivo adicional de la presente invención es la aplicación de los medios de la invención como herramientas de diagnóstico para detectar la presencia del RLS y/o de los PLMS en un paciente.

Otros objetivos de la invención son evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención y de las reivindicaciones anexas.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, se provee un medicamento para tratar y prevenir RLS/PLMS, que comprende una cantidad farmacológicamente activa de un agente que tiene un efecto inhibitorio sobre la acetilcolinesterasa, esto es, un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Por brevedad, los inhibidores de la acetilcolinesterasa serán mencionados como inhibidores de colinesterasa (CEI) en la presente solicitud.

Por muchos años los CEI han sido utilizados en medicina para el tratamiento de una variedad de enfermedades, pero no para el tratamiento de RLS/PLMS. El uso conocido de los CEI ha resultado en la acumulación de experiencia clínica sustancial específica de los CEI. Las indicaciones médicas conocidas en las cuales los CEI son o han tenido ocasionalmente usados como medicinas incluyen atonía intestinal y vesical y miastenia grave. Además, los CEI de diferentes estructuras son ampliamente utilizados como antídotos usados clínicamente como agentes relajantes musculares, en particular el curare. Para una encuesta reciente con respecto a los usos terapéuticos conocidos de los CEI, ver: P. Taylor, Antichlolinesterase Agents, en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^{th}Ed., Pergamon Press, NewYork etc., 1990. El efecto positivo de los CEI en el tratamiento de RLS/PLMS puede deberse a un acrecentamiento de trasmisión colinérgica en el sistema nervioso que causa el incremento del umbral para los estímulos periódicos incidentes en la corteza cerebral, reduciendo así la cantidad de arranques repentinos de actividad alfa y de movimientos de las piernas o un procesamiento nervioso central modificado de los impulsos aferentes/eferentes. Mientras que esta hipótesis provee una explicación científicamente atractiva del efecto observado, debe enfatizarse que no debe ser considerado enlazado de ninguna manera con el concepto y el trabajo de la presente invención. Los mecanismos acetilcolinérgicos del sistema nervioso central están íntimamente relacionados en la regulación del insomnio del sueño. Las estructuras anatómicas particularmente interesantes que contienen celulas del nervio colinérgico, incluyen al tegumento de la protuberancia anular dorsal, al tálamo, la corteza cerebral y el hipocampo (ver a Tononi y Pompelano, Pharmacology of Sep, Ed. A. Kales, Springer Verlag, Berlín 1995, pgs. 143-210). En humanos, la administración sistémica de los CEI puede producir un incremento en el sueño REM y un acortamiento de la latencia desde el inicio del sueño hasta el primer episodio de sueño REM. La infusión de la fisostigmina de los CEI también se mostró que reducía la sedación y que inducía el nivel de alerta en la fase postoperatoria en pacientes expuestos a intervenciones quirúrgicas mayores. El efecto de los CEI sobre el control motor central está menos bien caracterizado. Sin embargo, los datos previamente publicados sugieren que el sueño natural REM, similar a aquel observado después de la activación colinérgica, está asociado con una frecuencia menor de sacudidas mioclónicas en pacientes con PLMS. Una hipótesis atractiva para el efecto observado de dichos CEI puede ser por lo tanto que el control nervioso central de la actividad motora se modifica en el sueño REM, y que esta modificación puede ser reforzada o imitada por los CEI. Una cantidad efectiva de un CEI (o una combinación de diferentes CEI) es una que elimina o reduce sustancialmente las manifestaciones de RLS/PLMS durante un período de sueño, tales como períodos de sueño desde 10 minutos hasta 10 horas.

Muchos agentes que inhiben el efecto de la colinesterasa son conocidos en el arte. Su estructura química puede variar considerablemente. Los CEI particularmente útiles en la invención incluyen sinstigmina, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambenón (ambenonio), distigmina, demecario, edrofonio, tacrina (9-amino-1,2,3, 4-tetra-hidroacridina), metrifonato, ecotiopato, eptastigmina, tetrahidrobenzazepina y sus derivados de alquilcarbamato, amiridina, linopidina, ENA-713 (rivastigmina, especialidad farmacéutica de Sandoz AG en estudios clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), velnacrina (un compuesto en estudio clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), CI-INH (una glicoproteína reguladora que tiene actividad CEI), tiabendazol, mitezol, 3,4-diaminopiridina, eseridina, galantamina, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de aquellas en los compuestos anteriormente mencionados que son capaces de formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los compuestos anteriormente mencionados están completamente descritos en la literatura; ver, por ejemplo: Therapeutic Drugs, C. Dollery, Ed., Churchill Livingstone, Edinburgh etc., 1991, y las referencias citadas aquí. En esta publicación, la composiciones farmacéuticas útiles en la invención son descritas para un cierto número de CEI. Otros CEI útiles en la invención incluyen idebenona, besipiridina, y 2,2-diclorovinil dimetil fosfato (DVDP).

Puesto que el efecto de inhibición de la colinesterasa de los compuestos de la invención, excepto por los compuestos no iónicos, usualmente reside en la parte básica del nitrógeno del agente, el experto en el arte reconocerá que el efecto farmacológico deseado será retenido mientras la estructura de base nitrogenada permanece esencialmente inalterada. Por lo tanto es posible combinar diferentes ácidos farmacológicamente aceptables de dichas bases para obtener agentes CEI que tienen propiedades aceptables desde el punto de vista de la formulación farmacéutica, tales como sales que son solamente ligeramente solubles en soluciones acuosas que pueden ser de particular interés en la elaboración de las preparaciones de los CEI de liberación controlada.

La mezcla de CEI de tales inhibidores está convenientemente formulada en una forma apropiada con la vía de administración escogida. Los CEI o la mezcla de tales inhibidores puede ser administrada por diferentes vías. La ruta preferida es por administración peroral. En este contexto el compuesto de la invención se incorpora en tabletas, pastillas, cápsulas o similares, en particular preparaciones farmacéuticas sólidas diseñadas para asimilación del compuesto preferiblemente a través de la mucosa oral. También se prefiere la absorción dentro de la cavidad oral tal como la absorción sublingual y, por lo tanto, las composiciones farmacéuticas adaptadas a ese tipo de absorción son de particular interés.

El conocimiento acerca de la farmacocinética clínica de los CEI (ver, por ejemplo: P. Hartvig y colaboradores, Clinical Pharmacokinetics of Acetylcholinesterase Inhibitors, in Progress in Brain Research, 84 (1990), 139-14, incluye referencias secundarias; S-M Aquilonius y colaboradores, Pharmacokinetics and Oral Bioavailability of Pyridostigmine in Man, Eur. J. Clin. Pharmacol., 18 (1980) 423-428 es útil en el diseño de preparaciones de CEI para administración a un paciente. Para este propósito, pueden utilizarse las técnicas de formulación conocidas en el arte; en este contexto, se hace referencia a Pharmaceutical Dosage Forms: tablets. Vol. 1-3, H. A. Lieberman y colaboradores, Eds. Marcel Dekker, New York y Basilea, 1989-1990. En particular, se hace referencia específica al capítulo 7 (Special Tablets, por J. W. Conine y M. J. Pikal), capítulo 8 (Chewable Tablets, por R. W. Mendes, O. A. Anaebonam y J. B. Daruwala), y capítulo 9 (Medicated Lozenges, por D. Peters). La mayoría de los CEI son sales de aminas cuaternarias o de aminas ternarias que pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados. Con respecto a su incorporación como ingredientes activos en formulaciones farmacéuticas sólidas o semisólidas de sales de CEI, puede esperarse que posean propiedades físicas similares a otras clases de agentes farmacológicamente activos de aminas terciarias, tales como, por ejemplo, agentes antimuscarínicos sintéticos (sales de clinidio, metobromuro de hioscina, clorhidrato de orfenadrina); la información sobre las técnicas de formulación para tales agentes antimuscarínicos es útil por lo tanto para llevar a cabo la presente invención (para referencias, ver: Martindale, The Clinical Pharmacopeia, 29th Ed., The Pharmaceutical Press, Londres, 1989.

También es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invención por la vía peroral en una forma en la cual la absorción de CEI será dirigida al tracto gastrointestinal. Las formulaciones apropiadas para esta variante también se encuentran en las publicaciones anteriormente mencionadas.

Si se utiliza un inhibidor de colinesterasa con una vida media farmacológica corta o medio larga de acuerdo con esta invención, es deseable diseñar una formulación farmacéutica oral, bucal o sublingual para una liberación sostenida del CEI con el propósito de evitar la necesidad de una administración frecuente que sería particularmente difícil durante el sueño.

Una solución para este problema es la fijación, al menos por un cierto período de tiempo, de una formulación que contenga al CEI, en o cerca de la región sublingual. Esto puede realizarse, por ejemplo, uniendo una formulación de liberación lenta o similar a una tableta o pastilla a un medio de soporte que a su vez se fija a uno o a diferentes dientes del maxilar inferior. EP 0 230 294 A2 revela un útil aplicador para drogas encaminado a la aplicación de medicamentos en la región bucal; tiene la forma de un cuerpo hueco externamente similar a la corona de uno o diferentes dientes. El soporte cuenta con orificios dispuestos en forma bucal o lingual y puede contener un medicamento. El paso de saliva dentro del soporte a través de los orificios, disuelve el medicamento que es dispensado así lentamente en una porción apropiada de la cavidad oral. Otro aparato para administración a través de la mucosa es descrito en la patente estadounidense No. 5.122.127 (Stanley).

Es posible incorporar el compuesto de la invención en una matriz polimérica, biodegradable o no, a partir de la cual puede escaparse lentamente dentro de la cavidad oral. La tecnología apropiada para producir matrices poliestéricas biodegradables del tipo polilactida/poliglicolida para la incorporación y la liberación sostenida de compuestos farmacológicamente activos, se describe por ejemplo, en L. A. Sanders y colaboradores, J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356-360, y en la patente estadounidense No. 3.773.919 (Boswell). Los polímeros no degradables de propiedades físicas adecuadas, también pueden utilizarse como matrices.

Otros dispositivos de material absorbente específicamente diseñados para este propósito tales como esponjas, incrustaciones no tejidas, piezas de tejido tejido, fieltro u otros materiales absorbentes útiles para los propósitos de liberación lenta de los compuestos de acuerdo con la invención, pueden ser colocados bajo la lengua restringiendo así su desplazamiento, o pueden ser fijados a una estructura dental mandibular en posición bucal o frontal. El tamaño y la forma de estos dispositivos de absorción deben estar adaptados para disminuir el riesgo de desplazamiento y para minimizar la incomodidad. Tal adaptación también es necesaria para evitar tragarse o aspirar accidentalmente el dispositivo que contiene la droga. Un dispositivo de esta clase, diseñado para liberación lenta, extenderá el efecto potencial de la droga por períodos más allá de aquellos limitados por las propiedades farmacocinéticas básicas del agente, maximizando por lo tanto la eficiencia y la duración del tratamiento que puede extenderse para cubrir el período de sueño completo. Donde sea aplicable, los inhibidores de colinesterasa pueden ser utilizados en la forma de sus racematos o como enantiómeros sustancialmente puros. La administración parenteral de los CEI de acuerdo con la invención es también factible.

La cantidad de CEI que se administra para el tratamiento de RLS/PLMS variará dependiendo de factores tales como la naturaleza química particular del inhibidor utilizado, la vía de administración, el perfil de liberación de la formulación dentro del cual está incorporado, de la severidad de la enfermedad, de la farmacocinética individual y de las propiedades farmacodinámicas así como del estado del paciente. Por ejemplo, el rango de la dosis para administración peroral del donapezil, estará en el intervalo entre 0,5 a 30 mg cada 24 horas. Normalmente, se contempla una cantidad entre 2 y 15 mg de donapezil como el rango adecuado para la administración peroral. El rango apropiado de la dosis para un compuesto particular puede determinarse por titulación en experimentos de rutina.

Además de los métodos de administración de los compuestos de la invención mencionados antes, también son útiles la administración parenteral, intranasal y rectal, así como la administración por inhalación o la administración transdérmica. Los CEI de acuerdo con la invención también pueden ser administrados en forma efectiva por inhalación, tal como la inhalación a través de la boca o de la nariz, pero también por ejemplo, por medio de un atomizador nasal. La mucosa nasal es de fácil acceso por medio del uso de dispositivos extra o intranasales, estos últimos con la forma y el diseño apropiados en forma similar a lo que se ha descrito antes para administración intraoral y sublingual. La formulación. La formulación transdérmica es específicamente conveniente en relación con la simplicidad y desde el punto de vista de la comodidad del paciente. En este caso, el agente es aplicado a la piel en forma de un ungüento viscoso o similar. Los sistemas de administración transdérmica (parches provistos con una composición farmacéutica líquida o semilíquida) para el suministro controlado de la droga a través de la piel, son bien conocidos en el estado del arte, por ejemplo para la administración de nicotina y de las drogas usadas para enfermedades del sistema circulatorio.

El período de administración de la composición y/o del dispositivo que comprende a los compuestos inhibidores de la colinesterasa de acuerdo con la invención, dependerá del compuesto particular, de su velocidad de absorción a través de la mucosa o de la piel, del perfil de liberación de la respectiva formulación de liberación sostenida y/o del dispositivo, si se lo utiliza, y similares. Típicamente, la administración de los CEI, en la mayoría de los casos, tendrá que iniciarse antes del período de sueño para lograr el efecto óptimo, por ejemplo de 10 minutos a 3 horas antes del inicio del sueño.

Los CEI de acuerdo con la invención, pueden combinarse también, en una y la misma preparación farmacéutica, con otros compuestos farmacológicamente activos útiles en el tratamiento de RLS/PLMS. Los inhibidores de colinesterasa de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados también para diagnosticar RLS/PLMS y disociarlos de otros tipos de desordenes del sueño. Los medios de diagnóstico de acuerdo con la invención, comprenden un CEI que se administra en cantidades crecientes antes o durante una serie de episodios de sueño; la administración puede ser en una sola o en múltiples dosis.

La observación de una reducción de la severidad y/o del número de eventos o episodios de RLS/PLMS o de quejas de sueño durante el día, es indicativa de la presencia de RLS/PLMS.

Grupo paralelo de estudio controlado con placebo, doblemente ciego, con donapezil. En un estudio paralelo controlado por placebo, doblemente ciego, con donapezil CEI, estudiamos 9 pacientes con miras a moderar RLS/PLMS (índice PLM, PLMI = 3-17). Donapezil (5 mg una vez al día, dosis en la noche por 21 días) dio como resultado una reducción media de PLMI de 8,3 hasta 5,3 (aproximadamente del 36%). La reducción marcada de PLMI se observó en 5 pacientes (reducción del 57-100%), un cambio menor en 3 pacientes, mientras que un pacientes incrementó los PLMI de la primera a la segunda noche del estudio. No hubo un cambio significativo en el tiempo total de sueño después del tratamiento mientras que la proporción de sueño con movimiento rápido de ojos se incrementó aproximadamente en un 30% después del tratamiento. No se reportaron efectos secundarios durante el período del estudio.

Este estudio demuestra una fuerte reducción de PLMI de un agente CEI en pacientes con RLS/PLMS. Además, el estudio es sugerente de un efecto promotor esperado del sueño REM por los CEI.

El estudio de RLS/PLMS en modelos de animales o en personas sanas puede carecer de referencia para pacientes en los cuales una disfunción relacionada con la acetilcolina es adquirida o está determinada genéticamente.

Terapia de combinación. Se sabe que los CEI tienen otros efectos, en particular efectos sistémicos, que aquellos deseados en el contexto de la presente invención. Estos efectos son principalmente debidos a una estimulación colinérgica excesiva e incluyen una mayor salivación, nausea y vómito, espasmos abdominales, calambres musculares, bradicardia, mayor secreción bronquial, y diarrea. Está dentro del alcance de la presente invención, contrarrestar un efecto secundario específico de este tipo, por medio de la administración de un agente conocido en el arte que sea efectivo en su supresión, por ejemplo, un agente antidiarreico, tal como clorhidrato de loperamida, en caso de diarrea, o un agente antivomitivo, tal como domperidona, en el caso de nausea y vómito. Otro efecto secundario reportado frecuentemente del tratamiento con CEI es insomnio y otras desordenes del sueño. Este efecto puede ser superado combinando los CEI con uno o más agentes hipnóticos que incluyen entre otros, pero no se limitan a, benzodiazepinas, zopiclon, zaleplon y zolpidem. Esta combinación puede ofrecer también otros efectos convenientes para el tratamiento de RLS/PLMS (ver más abajo).

Puede esperarse un efecto aditivo o mejorado por la administración de los CEI de acuerdo con la inhibición, cuando la medicina es suministrada en combinación con agentes que se sabe que reducen RLS/PLMS tales como carbamazepina, clonidina y baclofen que han mostrado ser efectivos en reportes esporádicos. En forma similar, los modificadores del umbral de nivel de alerta incluyen pero no se limitan a, benzodiazepinas, zopiclon, zaleplon y zolpidem, y fenotiazinas, así como agentes opioides y agentes dopaminérgicos, por ejemplo L-dopa y bromocriptina pueden combinarse también con un CEI. Reconociendo que los agentes mencionados arriba no ejercen sus efectos a través de una reacción primaria con el sistema colinérgico, está dentro del alcance de la presente invención, formular combinaciones con un CEI con el propósito de tratar RLS/PLMS.

Para la administración de los CEI en combinación con carbamazepina, clonidina, baclofen, un agente hipnótico, un agonista opioide o un agente dopaminérgico, puede ser usada una composición farmacéutica que los contiene a ambos, o ellos pueden ser administrados simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o en forma consecutiva. Se prefiere la administración consecutiva por razones farmacocinéticas, tales como la regulación apropiada del tiempo de inicio del efecto causado por el agente respectivo. Para este propósito, se prefieren combinaciones de liberación sostenida o dilatada.

Claims (11)

1. El uso de un inhibidor de acetilcolinesterasa (CEI) para la elaboración de un medicamento, dispositivo, juego o composición para el tratamiento, prevención o diagnóstico del Síndrome de Piernas Inquietas (RLS) o los Movimientos Periódicos de las Extremidades Durante el Sueño (PLMS).

2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho CEI se selecciona de sinstigmina, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambenón (ambenonio), distigmina, idebenona, besipiridina, demecario, edrofonio, tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetra-hidroacridina), metrifonato y ecotiopato, eptastigmina, tetrahidrobenzazepina y sus derivados de alquilcarbamato, amiridina, linopidina, ENA-713, velnacrina, CI-INH, tiabendazol, mitezol, 3,4-diaminopiridina, eseridina y galantamina, rivastigmina, 2,2-diclorovinil dimetil fosfato (DVDP), incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El uso de la reivindicación 2, en donde dicho CEI es galantamina y/o una sale farmacéuticamente aceptable de lo misma.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho medicamento se adapta para la administración peroral de dicho CEI para absorción gastrointestinal.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho medicamento se adapta para la administración peroral de dicho CEI para absorción sublingual y/o bucal.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho CEI se adapta para la administración en forma de un ungüento o similar para absorción transdérmica, preferiblemente en combinación con un parche protector.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho medicamento se adapta para la administración de dicho CEI en una dosis entre 0,1 a 2.500 mg con miras a un período de sueño mayor, tal como un período de sueño de 4 horas o más.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho CEI se adapta para la administración en forma de una composición para liberación sostenida y/o dilatada.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho medicamento se adapta para la administración de dicho CEI en forma de un dispositivo para liberación controlada.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho medicamento comprende adicionalmente a uno o a varios miembros del grupo que consiste de carbamazepina, clonidina, baclofen, agentes hipnóticos, agonistas opioides y agonistas dopaminérgicos.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho medicamento adicionalmente comprende una dosis farmacéuticamente efectiva de un agente promotor del sueño seleccionado entre benzodiazepinas, zaleplon, zolpidem, zopiclon u otros agentes que interactúen con el complejo receptor de benzodiazepina, fenotiazinas, y antihistaminas.