ES2312981T3 - Sistema de suministro subcutaneo, procedimiento para la preparacion del mismo y utilizacion del mismo para el tratamiento de trastornos de deficiencia colinergica. - Google Patents

Sistema de suministro subcutaneo, procedimiento para la preparacion del mismo y utilizacion del mismo para el tratamiento de trastornos de deficiencia colinergica. Download PDF

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Abstract

Sistema de suministro subcutáneo en forma de un implante sólido que es un producto extruido que comprende una matriz polimérica biodegradable y por lo menos una de las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que el residuo A representa un grupo amino -NH2 o un grupo amonio -NH3 + o un residuo de fórmula general (II): (Ver fórmula) en la que cada uno de X 1 a X 5 representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1 a C 6 lineal o ramificado, un grupo alquiloxilo C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo hidroxilo -OH, un grupo amino -NH2, un grupo alquilamino C1 a C6 primario o secundario, un átomo de halógeno, un grupo nitro -NO2; estando incrustada dicha sustancia en dicha matriz.

Description

Sistema de suministro subcutáneo, procedimiento para la preparación del mismo y utilización del mismo para el tratamiento de trastornos de deficiencia colinérgica.
La presente invención se refiere a un sistema de suministro subcutáneo que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa. También se refiere a un procedimiento para la preparación de dicho sistema de suministro subcutáneo y a la utilización del mismo para el tratamiento de la disfunción neuronal, más específicamente para el tratamiento de trastornos de deficiencia colinérgica y/o para la mejora de funciones dependientes del sistema colinérgico.
La disfunción neuronal incluye descenso cognitivo, caracterizado porque presenta pérdida de la concentración, pérdida de la adquisición de memoria y pérdida de la recuperación o el almacenamiento de la información. La disfunción neuronal también puede resultar de lesiones del sistema nervioso central, tales como accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal y lesión de los nervios periféricos. El descenso cognitivo es sintomático de trastornos neuronales, tales como descenso cognitivo asociado al envejecimiento y deterioro cognitivo mínimo, así como trastornos neurodegenerativos graves, tales como enfermedad de Alzheimer. La disfunción neuronal también está asociada a trastornos que dan como resultado pérdida de las habilidades motoras, tales como enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. Se cree que la degeneración del sistema colinérgico central contribuye al descenso cognitivo. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia que afecta a las personas ancianas con una duración media de aproximadamente 8,5 años entre la aparición de los síntomas clínicos y la muerte. En la enfermedad de Alzheimer, se han demostrado déficits neocorticales en colina acetiltransferasa, la enzima responsable de la síntesis de acetilcolina (ACh), así como una reducción de la captación de colina y liberación de ACh y una pérdida de neuronas colinérgicas.
Actualmente, no existe tratamiento curativo de la enfermedad de Alzheimer y el tratamiento sintomático se centra en el aumento de la neurotransmisión colinérgica. Varios inhibidores de acetilcolinesterasa ya están en el mercado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Éstos incluyen inhibidores reversibles tales como tacrina, donepezilo, galantamina e inhibidores pseudorreversibles, tales como rivastigmina.
Todos estos principios activos necesitan administrarse diariamente por vía oral. Una vía de este tipo para administrar el fármaco no es apropiada para un tratamiento regular de pacientes que padecen pérdida de memoria.
La huperzina A (CAS RN: 102518-79-6), un alcaloide de Lycopodium aislado de la hierba china Huperzia Serrata, es un agente prometedor desde el primer informe de su actividad anticolinesterasa por Wang et al. en Zhongguo Yaoli Xuebao, 1986, 7, 110-3. Se reconoce ahora que es un inhibidor de acetilcolinesterasa reversible, sumamente selectivo y ha mostrado efectos potenciadores de la memoria en pacientes mayores y pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer. Además, los datos in vitro e in vivo documentan que la huperzina A presenta además propiedades neuroprotectoras. Desde el informe de las propiedades farmacológicas de la huperzina A, se han sintetizado varios derivados de huperzina A con el fin de identificar productos más potentes. Zhu et al. describen en la solicitud de patente EP 0 806 416 derivados de huperzina A muy prometedores, en particular los que se consideran bases de Schiff. Tales compuestos demuestran presentar un mejor efecto de tratamiento y una toxicidad inferior que la huperzina A. En particular, el derivado de huperzina A de fórmula (III)
1
y que presenta el número de registro CAS 180694-97-7, demuestra presentar una actividad sumamente selectiva a favor de la acetilcolinesterasa en comparación con la butirilcolinesterasa. Una de las desventajas de esos derivados de huperzina A es su sensibilidad al agua, lo que excluye cualquier manipulación utilizando condiciones no controladas en contacto con el agua.
Una de las vías de administración propuestas para el tratamiento con huperzina A es la vía oral. Sin embargo, uno de los aspectos inconvenientes de un tratamiento de este tipo es su frecuente administración, de dos a cuatro veces al día o incluso más, que casi nunca puede seguirse de manera escrupulosa al pie de la letra por un paciente que padece enfermedad de Alzheimer. Uno de los otros aspectos inconvenientes de un tratamiento de este tipo es la variabilidad en la exposición que conduce a una neuroprotección menos marcada cuando se estudian diversos tipos de daños cerebrales. Tales variabilidades dependen de, o están influidas por, en particular, la absorción de alimentos y por las fluctuaciones en los niveles de huperzina A en plasma.
Además de la administración oral, se han investigado otras vías diferentes.
Por ejemplo, en la solicitud de patente CN 1383824, Wang et al. proponen, como tratamiento de la demencia senil y del trastorno de memoria o para mejorar funciones de la memoria, administrar huperzina A a través de la cavidad nasal utilizando por ejemplo pulverizadores nasales, gotas nasales, pomadas, geles, polvos o microesferas. Mencionan que cada administración puede suministrar entre 80 y 500 microgramos de huperzina A al organismo. Se propone un sistema de suministro de fármaco nasal similar por Zhang en la solicitud de patente CN 1279065. Una vía de este tipo para la administración del fármaco permite una penetración inmediata a través de la mucosa hacia la sangre y un rápido transporte dirigido al cerebro. Sin embargo, la dosis que va a administrarse casi nunca pude monitorizarse y la administración necesita repetirse a lo largo del día. Por las razones muy similares que anteriormente, una vía de este tipo no es apropiada para un tratamiento regular de pacientes que padecen pérdidas de memoria y concentración.
En la patente US nº 6.352.715, Kou et al. proponen a pacientes con enfermedad de Alzheimer aplicar un dispositivo de suministro transdérmico de tal manera que proporcione una liberación controlada de huperzina A a lo largo de un periodo de 7 días a una tasa terapéuticamente eficaz no inferior a de 0,833 a 146 \mug/cm^{2}.h. Es conocido que tales parches cutáneos de liberación controlada concebidos para una aplicación una vez a la semana ofrecen beneficios terapéuticos a pacientes en posesión completa de todas sus facultades. Sin embargo, debido a sus efectos localmente irritantes y al hecho de que los pacientes que padecen pérdida de memoria y problemas de comportamiento pueden arrancárselos y por tanto interferir negativamente con el tratamiento.
En la solicitud de patente internacional WO 03/04024, Liu et al. proponen tratar un paciente que padece enfermedad de Alzheimer inyectando cada dos semanas huperzina A encapsulada en microesferas de liberación sostenida, que comprenden, como polímero biodegradable, poli(lactida-co-glicolida). Las microesferas se obtienen según dos procedimientos clásicos, conociéndose el primero como procedimiento de "emulsión-evaporación" que utiliza, como disolventes, diclorometano y agua, y conociéndose el segundo como procedimiento de "secado por pulverización". Considerando el perfil de liberación de fármaco tal como se obtiene con estas microesferas, parece que la huperzina A se libera a lo largo de un periodo de por lo menos 17 días, pero siguiendo dos fases separadas. Casi el 40% de la cantidad de huperzina A encapsulada en las microesferas se libera durante el día 1 y el día 2, liberándose la cantidad restante del fármaco principalmente entre el día 8 y el día 15. Un perfil de liberación de dos fases de este tipo, con un arranque importante en el fármaco liberado inmediatamente tras la inyección, puede provocar importantes efectos secundarios perjudiciales debido a una sobreexposición al inhibidor de acetilcolinesterasa durante un periodo de tiempo muy corto y considerando el estrecho índice terapéutico de un fármaco de este tipo.
A partir de la revisión del estado de la técnica, parece que todavía hay una necesidad de proporcionar al médico una formulación galénica que permita una liberación gradual y controlada de huperzina A y/o algunos de sus análogos de sustancias farmacológicamente activas a lo largo de un periodo que varía desde varias semanas hasta varios meses bajo un control mínimo de un profesional sanitario y sin requerir al paciente ninguna contribución y evitando la automedicación.
De manera inesperada, esos objetivos se han conseguido satisfactoriamente con el sistema de suministro de la presente invención.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es un sistema de suministro subcutáneo en forma de un sólido en planta que es un producto extruido que comprende una matriz polimérica biodegradable y por lo menos una de las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
en la que el residuo A representa un grupo amino -NH_{2} o un grupo amonio -NH_{3}^{+} o un residuo de fórmula general (II):
3
en la que cada uno de X_{1} a X_{5} representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado, a grupo alquiloxilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado, un grupo hidroxilo -OH, un grupo amino -NH_{2}, un grupo alquilamino C_{1} a C_{6} primario o secundario, un átomo de halógeno, un grupo nitro -NO_{2}; estando dicha sustancia incrustada en dicha matriz.
\vskip1.000000\baselineskip
Dado que las sustancias farmacológicamente activas definidas por la fórmula general (I) poseen asimetría, la presente definición comprende cualquiera de los posibles isómeros ópticamente puros, y cualquier mezcla de dichos isómeros ópticamente puros. Preferentemente, el átomo de carbono asimétrico portador del residuo A presenta esencialmente la configuración absoluta R (con referencia a A que es un grupo amino -NH_{2}).
Cuando, en la fórmula general (I), el residuo A representa un grupo amonio -NH_{3}^{+}, la sustancia correspondiente está presente en el sistema de suministro junto con un contraión farmacológicamente aceptable apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro, preferentemente un anión de cloro.
Cuando, en la fórmula general (I), residuo A representa un grupo amino -NH_{2}, la sustancia farmacológicamente activa así definida es huperzina A, preferentemente (-)-huperzina A. La (-)-huperzina A puede obtenerse indistintamente o bien mediante extracción a partir de plantas, por ejemplo Huperzia Serrata, o bien mediante hemisíntesis o síntesis total. Ambos tipos de procedimientos ya son conocidos a partir de la bibliografía.
Cuando, en la fórmula general (I), el residuo A representa un residuo de fórmula general (II), las sustancias farmacológicamente activas así definidas pueden obtenerse aplicando procedimientos tal como se describe en la solicitud de patente EP 0 806 416 o por analogía con tales procedimientos, mediante condensación entre huperzina A y los restos apropiados que presentan una función aldehído, conduciendo a la correspondiente base de Schiff.
Preferentemente, el residuo A representa un grupo amino -NH_{2} o un grupo amonio -NH_{3}^{+} o un residuo de fórmula general (II):
4
en la que cada uno de X_{1} a X_{5} representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo metoxilo, un grupo hidroxilo -OH, un grupo amino -NH_{2}, un grupo metilamino o un grupo dimetilamino, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo nitro -NO_{2}.
\newpage
Más preferentemente, la sustancia farmacológicamente activa presenta la siguiente fórmula (III):
5
El principal efecto farmacológico de la sustancia farmacológicamente activa definida anteriormente, especialmente la de fórmula (III), es su capacidad para inhibir colinesterasas. Además, la sustancia de fórmula (III) parece ser un inhibidor potente y selectivo de la acetilcolinesteresa (AChE) en diferentes especies (rata, bovina y ser humano). En cambio, presenta una actividad inhibidora mucho más débil sobre la butirilcolinesterasa (BuChE). Estas enzimas son responsables de la descomposición del neurotransmisor acetilcolina (ACh). La inhibición de las colinesterasas conduce por tanto a un aumento en ACh con un aumento de la actividad colinérgica en el cerebro y a un menor grado también en órganos diana periféricos (por ejemplo, músculos, sistema nervioso autónomo conductor, sistema gastrointestinal).
Este perfil inhibidor confiere especialmente a la sustancia de fórmula (III) el potencial de ser beneficiosa en trastornos de deficiencia colinérgica (enfermedad de Alzheimer, miastenia grave, demencia de otros orígenes tales como vascular), o para mejorar la cognición en funciones dependientes del sistema colinérgico (por ejemplo, atención, memoria, concentración, percepción, aprendizaje) y por tanto el potencial de ser beneficiosa en estados premórbidos (tales como deterioro cognitivo mínimo) o en estados en los que una mejora sostenida en la cognición es beneficiosa (por ejemplo, pilotos, etc.). Además, la inhibición selectiva preventiva reversible de la colinesterasa con una preferencia por la inhibición central puede proteger a personas intoxicadas, por ejemplo, por organofosfatos.
Los datos in vitro e in vivo documentan que la huperzina A presenta además propiedades neuroprotectoras. Este mecanismo de acción farmacológica dual confiere a las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I) un potencial para la neuroprotección en una variedad de trastornos cerebrales. Estos efectos podrían mediarse a través de la modulación del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros mecanismos. Los receptores de NMDA están ampliamente distribuidos en el cerebro y desempeñan un papel importante en el desarrollo del cerebro, la formación de la memoria y el aprendizaje. Además, la actividad del receptor de NMDA podría contribuir a la etiología de muchas enfermedades neurodegenerativas, a través de mecanismos descritos como excitotoxicidad. La excitotoxicidad consiste en una sobreactividad sináptica incontrolada que conduce a la liberación potenciada de neurotransmisores excitadores. El glutamato es un neurotransmisor excitador dominante en neuronas corticales y del hipocampo. Desencadena una cascada de señalización activando receptores de NMDA postsinápticos. Una vez activada la abertura de su poro de canal iónico asociado, conduce a una entrada de Ca2+ en la célula. Entonces, un exceso de iones de Ca2+ intracelulares activa rutas dependientes de Ca2+ que pueden conducir a la muerte de neuronas.
Muchos estudios mostraron que podrían mejorarse diferentes estados neuropatológicos bloqueando los receptores de NMDA. En el cerebro con Alzheimer, el aumento de los niveles de glutamato provoca la despolarización parcial de los receptores de NMDA dando como resultado un aumento de la entrada de Ca2+. La prevención sostenida y constante de esta entrada de Ca2+ puede conducir a un mejor resultado clínico en AD y otras enfermedades neurodegenerativas en las que está implicada la excitotoxicidad. Además, se mostró un efecto neuroprotector beneficioso del tratamiento de rescate con huperzina A en un modelo de rata con hipoxia cerebral-isquemia. La disminución de la muerte de neuronas estuvo significativamente relacionada con un deterioro cognitivo reducido.
En el sistema de suministro de la presente invención, la matriz está compuesta por un material polimérico biodegradable y este material se selecciona de entre el grupo que comprende: poliacetales y poli(ésteres hidroxicarboxílicos), poliortoésteres, polianhídridos, polilactonas o una mezcla de los mismos. Preferentemente, los poli(ésteres hidroxicarboxílicos) se seleccionan de entre el grupo que comprende homopolímeros y copolímeros de ácido D-láctico y/o ácido L-láctico y/o ácido glicólico; y polímeros de bloque de los mismos con polietilenglicol; y las polilactonas se seleccionan de entre el grupo que comprende policaprolactona, poli(3-hidroxi-butirolactona) y copolímero de hidroxibutirolactona-hidroxivalerolactona.
Más preferentemente, el material polimérico biodegradable se selecciona de entre el grupo que comprende poli(ácido láctico), y copolímeros de ácido D-láctico y/o ácido L-láctico, y/o ácido D,L-láctico, y/o ácido glicólico. Más preferentemente, el material polimérico biodegradable se selecciona de entre el grupo que consiste en poli(D,L-lactida-co-glicolida) y polilactida. La proporción entre D,L-lactida y glicolida que constituyen el material polimérico biodegradable está comprendida en el intervalo del 25:75 al 100:0% en moles, preferentemente del 50:50 al 75:25% en moles. La viscosidad inherente del material polimérico biodegradable está comprendida en el intervalo de 0,10 a 0,9 dl/g, preferentemente de 0,15 a 0,6 dl/g. Las razones se facilitan tras el registro de los espectros de RMN del polímero en cuestión y los valores facilitados deben considerarse dentro de los márgenes habituales de error. Las viscosidades inherentes se miden a una temperatura de 25ºC, estando el polímero en disolución en cloroformo a una concentración de 0,5 g/dl y los valores proporcionados deben considerarse dentro de los márgenes habituales de error. Mediante un compromiso apropiado dentro de los intervalos propuestos anteriormente entre, por una parte, la proporción de D,L-lactida y glicolida en el polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) y, por otra parte, la viscosidad inherente, el especialista en la técnica puede seleccionar fácilmente el polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) apropiado para utilizarse como matriz del sistema de suministro de la presente invención y que permite una liberación gradual y controlada de las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I) a lo largo de un periodo de por lo menos un mes. Generalmente, el polímero seleccionado está comercializado. Por ejemplo, Boehringer Ingelheim, Alemania, proporciona un polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) con el nombre comercial Resomer® que presenta una razón molar de D,L-lactida/glicolida de 75:25 y una viscosidad inherente comprendida entre 0,14 y 0,22 dl/g y Mitsui Chemicals, Japón, proporciona un polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) con el nombre comercial PLGA 5-50 que presenta una razón molar de D,L-lactida/glicolida de 50:50 y una viscosidad inherente comprendida entre 0,47 y 0,53 dl/g.
El sistema de suministro de la presente invención presenta la forma de un implante sólido. Se puede considerar cualquier forma para este implante sólido. Preferentemente, el implante sólido presenta una forma cilíndrica.
Uno de los otros objetivos de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación del presente sistema de suministro. Ese procedimiento comprende las etapas siguientes
a)
preparar una mezcla homogénea de una cantidad apropiada de polvo seco de dicha por lo menos una de las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I) y una cantidad apropiada de polvo seco de dicho material polimérico biodegradable;
b)
extruir la mezcla tal como se obtuvo en la etapa a) a una velocidad controlada a través de una boquilla con una sección circular apropiada colocada a temperaturas comprendidas entre 60ºC y 120ºC;
c)
cortar el producto extruido tal como se obtuvo en la etapa b) esencialmente a través de la sección de dicho producto extruido y en una longitud apropiada con el fin de obtener los implantes sólidos; y
d)
esterilizar los implantes tal como se obtuvieron en la etapa c).
Haciendo referencia a la sustancia farmacológicamente activa de fórmula (III) y cuando el material polimérico es un polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida), la proporción relativa de esa sustancia activa, en % en peso haciendo referencia al peso total del implante obtenido, está comprendida entre el 20 y el 60%, preferentemente del 25 al 35%. El experto en la materia puede seleccionar fácilmente el tamaño apropiado de los polvos respectivos. Preferentemente, durante la etapa b) del presente procedimiento, la temperatura está comprendida entre 60 y 100ºC, más preferentemente entre 60ºC y 90ºC. Preferentemente, el diámetro interno de la boquilla es inferior a 1,6 mm, y el producto extruido obtenido se corta a través de su sección en una longitud comprendida entre 2 y 6 mm.
Este procedimiento es particularmente conveniente para la preparación de un sistema de suministro según la presente invención que comprende una sustancia farmacológicamente activa de fórmula general (I) en la que A representa un residuo de fórmula (II) ya que evita en cualquiera de las etapas la utilización o la presencia de agua, excluyendo así cualquier o casi cualquier degradación de dicha sustancia o bien en el transcurso del procedimiento o bien una vez que se ha obtenido el sistema de suministro. El sistema de suministro obtenido parece satisfacer los criterios de estabilidad de la farmacopea y puede almacenarse durante meses a temperatura ambiente (de aproximadamente 25ºC).
Uno de los otros objetivos de la presente invención consiste en utilizar el sistema de suministro tal como se definió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una persona que padece trastornos de deficiencia colinérgica y/o para la mejora de funciones dependientes del sistema colinérgico en una persona. Esos trastornos comprenden la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, miastenia grave, demencia, demencia de origen vascular; y esas funciones de cognición están implicadas en procesos de seres humanos seleccionados de entre el grupo que comprende percepción, atención, aprendizaje, memoria, pensamiento, formación de conceptos, lectura, resolución de problemas y lenguaje.
En la utilización de la presente invención, el medicamento también está destinado a la prevención y/o al tratamiento de una persona sometida a, y/o intoxicada por, agentes con actividad inhibidora de colinesterasa. La mayoría de esos agentes se seleccionan de entre el grupo de organofosfatos.
El sistema de suministro de la presente invención se inyecta justo bajo la piel en la zona abdominal u otros sitios utilizados normalmente para la administración subcutánea de productos medicinales (por ejemplo brazo, muslo). Un profesional sanitario doblará la piel del abdomen e insertará la aguja por debajo de la piel e insertará el implante. Antes de la inyección, puede aplicarse un anestésico local para reducir las posibles molestias.
El sistema de suministro de la presente invención se concibe para inyectarse a intervalos regulares desde semanas hasta meses, preferentemente a intervalos de por lo menos un mes y posiblemente de 3 meses o incluso más, y cubrir un intervalo de dosis de 3 mg a 50 mg con referencia a la sustancia de fórmula (III). La dosis puede ajustarse a la respuesta y necesidades del paciente con un dispositivo de inyección apropiado, por ejemplo cualquier dispositivo de trócar disponible comercialmente. Este dispositivo permitirá una inyección sencilla y ajustable de una dosis individualizada proporcionando varios implantes a través de un sitio de inyección.
Una de las ventajas adicionales de una inyección subcutánea consiste en que generalmente se tolera mejor que la vía de inyección intramuscular utilizada por ejemplo con las microesferas similares a las de la técnica anterior. Además, los efectos de la sustancia farmacológicamente activa pueden revertirse si necesita interrumpirse la terapia. Puede realizarse la localización del implante a través de la piel en comparación con las microesferas que se inyectan por vía intramuscular. La vía subcutánea también permite una fácil vigilancia de la tolerancia local. El implante puede extraerse mediante un procedimiento quirúrgico sencillo y mínimamente invasivo en el caso de una intolerancia local o general.
El sistema de suministro de la presente invención, sus preparaciones y sus propiedades se describen en los siguientes ejemplos.
En los ejemplos,
- la figura 1 representa el perfil farmacocinético de la sustancia de fórmula (III) en ratas tras una administración s.c. única de la formulación de liberación sostenida del ejemplo 1; y
- la figura 2 representa el perfil farmacocinético del derivado de fórmula (III) en ratas tras una administración s.c. única de la formulación de liberación sostenida del ejemplo 2.
Ejemplo 1
El siguiente procedimiento, conocido como extrusión en seco, se utilizó para producir implantes compuestos por polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se preparó una mezcla mezclando 14,0 g de poli(D,L-lactida-co-glicolida) molida (500 \mum) (razón molar de D,L-lactida/glicolida: del 54/51 al 46/49% en moles; viscosidad inherente: 0,47-0,53 dl/g en cloroformo
(0,5 g/dl en CHCl_{3}) a 25ºC; conocida con la denominación de PLGA 5-50, Mitsui Chemicals Inc.) y 6,0 g de derivado de fórmula (III) en un molino de bolas (400 rpm, 4 min.). A continuación, se extruyó la mezcla obtenida a través de zonas sucesivas a temperaturas de 70, 80, 90, 90ºC a través de una boquilla de 1,3 mm de diámetro utilizando una prensa extrusora de tipo husillo. El producto extruido resultante, que contenía derivado de fórmula (III) (carga de núcleo teórica del 30% p/p), se cortó en implantes (diámetro promedio de 1,5 mm) y se esterilizaron mediante radiación gamma (25 kGy).
Se sometieron a prueba los implantes en ratas según el siguiente procedimiento. A un grupo de seis ratas macho Sprague-Dawley de 10-11 semanas de edad se le administró una única administración subcutánea de un implante (dosis: aproximadamente 15 mg/kg de derivado de fórmula (III), es decir, 37 \mumol/kg) bajo la piel del cuello utilizando un trócar.
El día previo a la administración, se recogió una muestra de plasma de referencia. Entonces se recogieron muestras de plasma para la medición del fármaco a 2 h, 6 h, 8 h, 10 h tras la administración de la dosis y luego dos veces por semana desde el día 2 hasta el día 35 tras la administración.
Se cuantificaron simultáneamente los niveles en plasma tanto de derivado de fórmula (III) como de huperzina A generada in vivo en muestras de plasma de rata mediante el procedimiento de CL/EM/EM utilizando un agente reductor tal como NaBH_{4} como inhibidor de la hidrólisis de base de Schiff. Se establecieron curvas de concentración-tiempo para cada rata y se registraron en la figura 1. Se calcularon los perfiles farmacocinéticos medios (\pm EEM, n=6). Mientras tanto, se observaron los animales para detectar signos clínicos durante todo el estudio. Al final del estudio, se sacrificaron los animales y se recuperó el sitio de implantación para la evaluación de la inflamación local y la degradación del implante.
Puede llegarse a las siguientes conclusiones. Se apreció una liberación progresiva de huperzina A (generada mediante hidrólisis in vivo de derivado de fórmula (III)) en plasma entre el día 7 y el día 35, siendo el día 0 el día de administración. Se lograron niveles en plasma sostenidos de huperzina A a lo largo de un periodo de 1 mes, mientras que los niveles de derivado de fórmula (III) fueron insignificantes. La variabilidad entre individuos era baja. No se apreciaron signos clínicos durante todo el estudio y no se notificaron signos de intolerancia local. Los implantes se degradaron casi completamente en el plazo de 35 días tras la administración.
Ejemplo 2
El procedimiento siguiente, similar al descrito en el ejemplo 1, se utilizó para producir implantes, pero con un polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) diferente.
En primer lugar, se preparó una mezcla mezclando 14,0 g de poli(D,L-lactida-co-glicolida) molida (razón molar de D,L-lactida/glicolida: de 76/74 a 24/26; viscosidad inherente: 0,16-0,20 dl/g, (0,1% en cloroformo a 25ºC); conocida con la denominación de Resomer RG 75:25H, Boehringer Ingelheim) y 6,0 g de derivado de fórmula (III) en un molino de bolas (400 rpm, 4 min.). A continuación, se extruyó la mezcla obtenida a través de zonas sucesivas a temperaturas de 60, 70, 80, 75ºC a través de una boquilla de 1,3 mm de diámetro utilizando una prensa extrusora de tipo husillo. El producto extruido resultante; que contenía derivado de fórmula (III) (carga de núcleo teórica del 30% p/p), se cortó en implantes (diámetro promedio de 1,3 mm) y se esterilizaron mediante radiación gamma (25 kGy).
Se sometieron a prueba los implantes en ratas según el procedimiento tal como se describió en el ejemplo 1 y se establecieron curvas de concentración-tiempo respectivas para cada rata y se registraron en la figura 2. Puede llegarse a conclusiones muy similares a las del ejemplo 1.
Las formulaciones de liberación sostenida preparadas según los procedimientos siguientes parecen conseguir todos los objetivos de la presente invención.
Ejemplo 3
Se produjeron implantes compuestos por polímero poli(D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III) mediante extrusión de una película según el siguiente procedimiento.
En primer lugar, se eliminó agua de acetato de etilo suspendiendo sulfato de magnesio anhidro en el disolvente y posteriormente eliminando el desecante mediante filtración. Se disolvieron 600 mg de derivado de fórmula (III) en 10,0 g de acetato de etilo. Se preparó una suspensión de polímero suspendiendo 1,40 g de polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 en 80,0 g de acetato de etilo. Se sometió la suspensión a ultrasonidos durante 15 minutos. Se colocaron la disolución de derivado de fórmula (III) y la suspensión de polímero en un matraz redondo. Se calentó el matraz redondo hasta 37ºC y se hizo rotar a 75 rpm eliminando de ese modo aproximadamente el 90% del disolvente mediante evaporación. Se vertió la suspensión viscosa sobre una lámina de teflón, se secó bajo una campana extractora y luego a vacío en un horno de secado a temperatura ambiente para formar una película. El peso de la película resultante era de 1,64 g.
Se cortó la película en trozos y se extruyó a una temperatura de 54ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una prensa extrusora. Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes presentaban un diámetro promedio de 1,30 mm y comprendían el 24,80% en peso de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 95,06%.
Ejemplo 4
Se utilizó el procedimiento conocido como extrusión en seco para producir implantes compuestos por polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se molió polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 para obtener microgránulos. A continuación, se preparó una mezcla física mezclando 1400 mg del polímero molido y 600 mg de derivado de fórmula (III) utilizando un mortero y mano de mortero. Se extruyó la mezcla física a una temperatura de 71-77ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una extrusora de tipo prensa. El producto extruido resultante pesaba 1,3 g.
Se cortó el producto extruido en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes presentaban un diámetro promedio de 1,3 mm y comprendían el 30% (p/p) de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 97,56%. Los implantes se administraron por vía subcutánea en ratas.
Ejemplo 5
Se utilizó el procedimiento conocido como extrusión en seco para producir implantes compuestos por polímero de poli (D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se preparó una mezcla física mezclando 1400 mg de polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50, conocido como Resomer® RG 503H (D,L-lactida: 48-52% en moles; glicolida: 48-52% en moles; viscosidad inherente: 0,1% en CHCl_{3} a 25ºC: 0,32-0,44 dl/g)) y 600 mg de derivado de fórmula (III) utilizando un mortero y mano de mortero. Se extruyó la mezcla física a una temperatura de 74ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una extrusora de tipo prensa. El producto extruido resultante pesaba 1,320 g. Se cortó el producto extruido en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes presentaban un diámetro promedio de 1,40 mm y comprendían el 27,65% en peso de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 97,37%. Los implantes se administraron por vía subcutánea en ratas.
Ejemplo 6
Se produjeron implantes compuestos por polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III) mediante extrusión de una película según el siguiente procedimiento.
En primer lugar, se eliminó agua de acetato de etilo suspendiendo sulfato de magnesio anhidro en el disolvente y posteriormente eliminando el desecante mediante filtración. Se disolvieron 900 mg de derivado de fórmula (III) en 20,0 g de acetato de etilo. Se preparó una disolución de polímero disolviendo 2,10 g de polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 con extremos tapados con éster laurílico en 20,0 g de acetato de etilo. Se colocaron las dos disoluciones en un matraz redondo que se hizo rotar a 75 rpm. Se calentó la disolución hasta 37ºC. El peso de la disolución se redujo en 33 g mediante evaporación del disolvente. Se vertió la disolución viscosa sobre una lámina de teflón. Se secó la disolución viscosa bajo una campana extractora y luego a vacío en un horno de secado a temperatura ambiente para formar una película. El peso de la película resultante era de 2,77 g.
La película se cortó en trozos y se extruyó a una temperatura de 38 - 49ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una prensa extrusora. El producto extruido resultante pesaba 1,18 g. Se cortó el producto extruido en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes presentaban un diámetro promedio de 1,2 mm y comprendían el 26,50% (p/p) de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 94,74%. Los implantes se administraron por vía subcutánea en ratas.
Ejemplo 7
Se utilizó el procedimiento conocido como extrusión en seco para producir implantes compuestos por polímero de poli(lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se molió polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 con extremos tapados con éster laurílico para obtener microgránulos. Se preparó una mezcla física mezclando 1,400 g de polímero molido y 600 mg de derivado de fórmula (III) utilizando un mortero y mano de mortero. Se extruyó la mezcla física a una temperatura de 65ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una extrusora de tipo prensa. El producto extruido resultante pesaba
1,170 g.
Se cortó el producto extruido en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes presentaban un diámetro promedio de 1,3 mm y comprendían el 27,59% en peso de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 97,43%. Los implantes se administraron por vía subcutánea en ratas.
Ejemplo 8
Se produjeron implantes compuestos por polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III) mediante extrusión de una película según el siguiente procedimiento.
En primer lugar, se eliminó agua de acetato de etilo suspendiendo sulfato de magnesio anhidro en el disolvente y posteriormente eliminando el desecante mediante filtración. A continuación, se disolvieron 600 mg de derivado de fórmula (III) en 14,8 g de acetato de etilo. A continuación, se preparó una disolución de polímero disolviendo 1,4 g de polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 75:25 (conocido como Resomer® RG 75:25H; razón molar de D,L-lactida/glicolida: de 76/74 a 24/26; viscosidad inherente: 0,16-0,20 dl/g, (0,1% en cloroformo a 25ºC) en 15,2 g de acetato de etilo. Se colocaron la disolución de derivado de fórmula (III) y la disolución de polímero en un matraz redondo. Se calentó el matraz redondo hasta 37ºC y se hizo rotar a 75 rpm eliminando de ese modo aproximadamente el 90% del disolvente mediante evaporación. Se vertió la suspensión viscosa sobre una lámina de teflón, se secó bajo una campana extractora y luego a vacío en un horno de secado a temperatura ambiente para formar una película. El peso de la película resultante era de 1,56 g.
Se cortó la película en trozos y se extruyó a una temperatura de 59ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una prensa extrusora. Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. El diámetro de los implantes era de aproximadamente 1,3 mm. Los implantes comprendían el 24,8% en peso de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 92,59%. Los implantes se administraron por vía subcutánea en ratas.
Ejemplo 9
Se utilizó el procedimiento conocido como extrusión en seco para producir implantes compuestos por polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se preparó una mezcla física mezclando 1400 mg de polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 75:25 (conocido como Resomer® RG 75:25H; razón molar de D,L-lactida/glicolida: de 76/74 a 24/26; viscosidad inherente: 0,16-0,20 dl/g, (0,1% en cloroformo a 25ºC) y 600 mg de derivado de fórmula (III) utilizando un mortero y mano de mortero. Se extruyó la mezcla física a una temperatura de 65ºC a través de una boquilla de 0,8 mm utilizando una extrusora de tipo prensa. El producto extruido resultante pesaba 1,283 g.
Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes presentaban un diámetro promedio de 1,5 mm y comprendían el 27,2% en peso de derivado de fórmula (III). El principio activo incorporado era puro al 97,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Se produjeron implantes mediante extrusión de microesferas.
Se disolvieron 3,5 g de polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50, conocido como Resomer RG 503 H (D,L-lactida: 48-52% en moles; glicolida: 48-52% en moles; viscosidad inherente: 0,1% en CHCl_{3} a 25ºC: 0,32-0,44 dl/g), en 60 g de diclorometano. Se disolvieron 1,5 g de derivado de fórmula (III) en 35 g de diclorometano, entonces se vertieron en la disolución de polímero. Se pulverizó la mezcla obtenida utilizando un dispositivo de minisecador por pulverización a una temperatura de 45ºC conduciendo a la formación de microesferas.
Se formaron implantes de diferentes diámetros mediante extrusión de estas microesferas a través de boquillas de diámetro de 1,0 a 2,0 mm a temperaturas de entre 60-95ºC.
Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes se administraron por vía subcutánea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Se produjeron implantes mediante extrusión de microesferas.
Se disolvieron 3,0 g de polímero de poli(D,L-lactida) con extremos tapados con éster (viscosidad inherente de 0,09-0,10 dl/g medida a 0,5 g/dl en CHCl_{3} a 30ºC obtenido de Absorbable Polymer Technologies) en 60 g de diclorometano. Se disolvieron 2,0 g de derivado de fórmula (III) en 35 g de diclorometano, entonces se vertieron en la disolución de polímero. Se pulverizó la mezcla obtenida utilizando un dispositivo de minisecador por pulverización a una temperatura de 40ºC conduciendo a la formación de microesferas.
Se formaron implantes de diferentes diámetros mediante extrusión de estas microesferas a través de boquillas de diámetro de 1,0 a 2,0 mm a temperaturas de entre 60-95ºC.
Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes se administraron por vía subcutánea.
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Ejemplo 12
Se produjeron implantes mediante extrusión de microesferas.
Se disolvieron 3,0 g de polímero de poli(D,L-lactida) (COOH libre, viscosidad inherente de 0,09-0,10 dl/g medida a 0,5 g/dl en CHCl_{3}, a 30ºC obtenido de Absorbable Polymer Technologies) en 60 g de diclorometano. Se disolvieron 2,0 g de derivado de fórmula (III) en 35 g de diclorometano, entonces se vertieron en la disolución de polímero. Se pulverizó la mezcla obtenida utilizando un dispositivo de minisecador por pulverización a una temperatura de 40ºC conduciendo a la formación de microesferas.
Se formaron implantes de diferentes diámetros mediante extrusión de estas microesferas a través de boquillas de diámetro de 1,0 a 2,0 mm a temperaturas de entre 60-95ºC.
Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma.
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Ejemplo 13
Se utilizó el procedimiento conocido como extrusión en seco para producir implantes compuestos por polímero de poli-D,L-(lactida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se preparó una mezcla física mezclando 2,1 g de polímero molido de poli(D,L-lactida) con extremos tapados con éster (viscosidad inherente de 0,09-0,10 dl/g medida a 0,5 g/dl en CHCl_{3} a 30ºC obtenido de Absorbable Polymer Technologies) y 900 mg de derivado de fórmula (III) utilizando un mortero y mano de mortero. Se extruyó la mezcla física a una temperatura de 30-50ºC a través de boquillas de 1,0-2,0 mm utilizando una extrusora de tipo prensa
Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes se administraron por vía subcutánea.
Ejemplo 14
Se utilizó el procedimiento conocido como extrusión en seco para producir implantes compuestos por polímero de poli(D,L-lactida) y derivado de fórmula (III).
En primer lugar, se preparó una mezcla física mezclando 2,1 g de polímero de poli(D,L-lactida) molido (COOH libre, viscosidad inherente de 0,09-0,10 dl/g medida a 0,5 g/dl en CHCl_{3} a 30ºC obtenido de Absorbable Polymer Technologies) y 900 mg de derivado de fórmula (III) utilizando un mortero y mano de mortero. Se extruyó la mezcla física a una temperatura de 30-50ºC a través de boquillas de 1,0-2,0 mm utilizando una extrusora de tipo prensa.
Se cortó el producto extruido resultante en implantes y se esterilizaron mediante radiación gamma. Los implantes se administraron por vía subcutánea.

Claims (15)

1. Sistema de suministro subcutáneo en forma de un implante sólido que es un producto extruido que comprende una matriz polimérica biodegradable y por lo menos una de las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I):
6
en la que el residuo A representa un grupo amino -NH_{2} o un grupo amonio -NH_{3}^{+} o un residuo de fórmula general (II):
7
en la que cada uno de X_{1} a X_{5} representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado, un grupo alquiloxilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado, un grupo hidroxilo -OH, un grupo amino -NH_{2}, un grupo alquilamino C_{1} a C_{6} primario o secundario, un átomo de halógeno, un grupo nitro -NO_{2}; estando incrustada dicha sustancia en dicha matriz.
2. Sistema de suministro según la reivindicación 1, caracterizado porque, en la fórmula general (I) que define dicha sustancia farmacológicamente activa, el residuo A representa un grupo amino -NH_{2} o un grupo amonio -NH_{3}^{+} o un residuo de fórmula general (II):
8
en la que cada uno de X_{1} a X_{5} representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, un grupo metoxilo, un grupo hidroxilo -OH, un grupo amino -NH_{2}, un grupo metilamino o un grupo dimetilamino, un átomo de cloro o de bromo, un grupo nitro -NO_{2}.
3. Sistema de suministro según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha sustancia farmacológicamente activa presenta la fórmula siguiente (III):
9
4. Sistema de suministro según la reivindicación 1, caracterizado porque el material polimérico biodegradable de dicha matriz se selecciona de entre el grupo que comprende: poliacetales y poli(ésteres hidroxicarboxílicos), poliortoésteres, polianhídridos, polilactonas o una mezcla de los mismos.
5. Sistema de suministro según la reivindicación 4, caracterizado porque dichos poli(ésteres hidroxicarboxílicos) se seleccionan de entre el grupo que comprende homopolímeros y copolímeros de ácido D-láctico y/o ácido L-láctico y/o ácido glicólico; y polímeros de bloque de los mismos con polietilenglicol; y dichas polilactonas se seleccionan de entre el grupo que comprende policaprolactona, poli(3-hidroxibutirolactona) y copolímero de hidroxibutirolactona-hidroxivalerolactona.
6. Sistema de suministro según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho material polimérico biodegradable se selecciona de entre el grupo que comprende poli(ácido láctico) y copolímeros de ácido D-láctico y/o ácido L-láctico, y/o ácido D,L-láctico, y/o ácido glicólico.
7. Sistema de suministro según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho material polimérico biodegradable se selecciona de entre el grupo constituido por poli(D,L-lactida-co-glicolida) y polilactida y la proporción entre D,L-lactida y glicolida que constituyen el material polimérico biodegradable está comprendida en el intervalo de 25:75 a 100:0% en moles, preferentemente de 50:50 a 75:25% en moles; la viscosidad inherente del material polimérico biodegradable está comprendida en el intervalo de 0,10 a 0,9 dl/g, preferentemente de 0,15 a 0,6 dL/g.
8. Sistema de suministro según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho implante sólido presenta una forma cilíndrica.
9. Procedimiento para la preparación del sistema de suministro tal como se definió en la reivindicación 4, que comprende las etapas siguientes:
a)
preparar una mezcla homogénea en una cantidad apropiada de polvo seco de dicha por lo menos una de las sustancias farmacológicamente activas de fórmula general (I) y una cantidad apropiada de polvo seco de dicho material polimérico biodegradable;
b)
extruir la mezcla tal como se obtuvo en la etapa a) a una velocidad controlada a través de una boquilla con una sección circular apropiada dispuesta a temperaturas comprendidas entre 70ºC y 100ºC;
c)
cortar el producto extruido tal como se obtuvo en la etapa b) esencialmente a través de la sección de dicho producto extruido y en una longitud apropiada; y
d)
esterilizar los implantes tal como se obtuvieron en la etapa c).
10. Utilización del sistema de suministro tal como se definió en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una persona que padece trastornos de deficiencia colinérgica y/o a la mejora de las funciones dependientes del sistema colinérgico en una persona.
11. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada porque dichos trastornos comprenden enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, miastenia grave, demencia, demencia de origen vascular; y dichas funciones cognitivas están implicadas en procesos del ser humano seleccionados de entre el grupo que comprende percepción, atención, aprendizaje, memoria, pensamiento, formación de conceptos, lectura, resolución de problemas y lenguaje.
12. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho medicamento está destinado a la prevención y/o al tratamiento de una persona sometida a, y/o intoxicada por, agentes con una afinidad inhibidora de la colinesterasa.
13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque dichos agentes se seleccionan de entre el grupo de organofosfatos.
14. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa de fórmula general (I) comprendida en dicho sistema se libera continuamente a lo largo de un periodo de por lo menos un mes.
15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque se administra medicamento al paciente a intervalos regulares que duran por lo menos un mes.
ES04720662T 2003-03-14 2004-03-15 Sistema de suministro subcutaneo, procedimiento para la preparacion del mismo y utilizacion del mismo para el tratamiento de trastornos de deficiencia colinergica. Expired - Lifetime ES2312981T3 (es)

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