UA82226C2 - Система підшкірної доставки інгібітора холінестерази у формі твердого імплантату, спосіб її одержання та її застосування для лікування холінергічних дефіцитних розладів - Google Patents
Система підшкірної доставки інгібітора холінестерази у формі твердого імплантату, спосіб її одержання та її застосування для лікування холінергічних дефіцитних розладів Download PDFInfo
- Publication number
- UA82226C2 UA82226C2 UAA200509681A UA2005009681A UA82226C2 UA 82226 C2 UA82226 C2 UA 82226C2 UA A200509681 A UAA200509681 A UA A200509681A UA 2005009681 A UA2005009681 A UA 2005009681A UA 82226 C2 UA82226 C2 UA 82226C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- delivery system
- formula
- general formula
- implants
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 66
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 poly(3-hydroxybutyrolactone) Polymers 0.000 claims description 5
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWIBCWKHNZBDLS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N Shuangyiping Natural products N1C(=O)C=CC2=C1CC1C(=CC)C2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N Huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 description 18
- ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N rac-huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N 0.000 description 18
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 13
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920003178 (lactide-co-glycolide) polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZRJBHWIHUMBLCN-MEBBXXQBSA-N (-)-Huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 208000009973 brain hypoxia - ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012978 minimally invasive surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000008148 parkinson disease 12 Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
Abstract
Винахід стосується системи підшкірної доставки, яка містить матрикс із біодеградуючого полімерного матеріалу та щонайменше одну з фармакологічно активних речовин загальної формули (І):(I),де А означає аміногрупу -NHабо амонійну групу -NН, або радикал загальної формули (II):(II),при цьому зазначена речовина включена в зазначений матрикс. Винахід також стосується способу одержання системи доставки та її застосування для виготовлення ліків.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується системи підшкірної доставки, яка містить інгібітор ацетилхолінестерази. Він 2 стосується також способу одержання зазначеної системи підшкірної доставки та її застосування для лікування нервової дисфункції, більш конкретно, для лікування холінергічних дефіцитних розладів та/або для поліпшення пов'язаних з холінергічною системою функцій.
Нейрональна дисфункція включає когнітивне порушення, що характеризується втратою концентрації, втратою пам'яті та здатності до навчання і втратою навичок зберігання інформації або її відтворення. 70 Нейрональна дисфункція може бути також результатом ушкодження центральної нервової системи, такого як удар, ушкодження спинного мозку та ушкодження периферичних нервів. Когнітивне порушення є симптомом нейрональних розладів, таких як когнітивне порушення, зв'язане зі старінням, і мінімальних когнітивних розладів, а також важких нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера. Нейрональна дисфункція також пов'язана з розладами, які приводять до втрати рухових навичок, наприклад, хворобою 12 Паркінсона та аміотрофічним бічним склерозом. Припускають, що дегенерація центральної холінергічної системи сприяє розвитку когнітивного порушення. Хвороба Альцгеймера є найбільш загальною формою деменції, що вражає людей похилого віку, із середньою тривалістю близько 8,5 років від появи клінічних симптомів до смерті. У випадку хвороби Альцгеймера були експериментально доведені неокортикальний дефіцит холінацетилтрансферази - ферменту, відповідального за синтез ацетилхоліну (АХ), а також зменшення захоплення холіну та вивільнення АХ і загибель холінергічних нейронів.
Зараз ніякого радикального лікування хвороби Альцгеймера не існує, а симптоматичне лікування спрямоване на посилення холінергічної нейротрансмісії. У продажі вже є кілька інгібіторів ацетилхолінестерази для лікування хвороби Альцгеймера. Вони містять оборотні інгібітори, такі як такрин, донепезил, галантамін та псевдооборотні інгібітори, такі як ривастигмін. с
Всі ці активні агенти потрібно вводити щодня пероральним шляхом. Такий шлях введення ліків є ге) непридатним для регулярного лікування пацієнтів, що страждають втратою пам'яті.
Гуперзин А |Ниреггіпе А, СА 102518-79-6), алкалоїд, виділений з китайської рослини Нирегліа Зеїтаїйа (рід
Гусородіот), став багатонадійним агентом відразу ж після першого повідомлення про його антихолінестеразну активність (МУапуд еї аїЇ., 7поподдио Маосїї Хцерао, 1986, 7, 110-3Ї. Зараз показано, що він є оборотним со високоселективним інгібітором ацетилхолінестерази та виявляє посилюючі ефекти на пам'ять літніх пацієнтів та су пацієнтів, що страждають хворобою Альцгеймера. Крім того, дані іп міго та іп мімо підтверджують, що гуперзин
А має, крім того, нейропротекторні властивості. Після повідомлення про фармакологічні властивості гуперзину А се був синтезований ряд похідних гуперзину А з метою виявлення більш ефективних продуктів. 7пи із співавт. у сі патентній заявці ЕР 0806416 описав дуже багатонадійні похідні гуперзину А, зокрема, похідні, які вважаються основами Шифяа. Показано, що такі сполуки мають кращий лікувальний ефект і меншу, токсичність, ніж гуперзин со
А. Зокрема, показано, що похідне гуперзину А формули (ПІ) - . и? со ко ко ко (42) ко 60 б5
Е
Й 7 чн я о
М пити
С но с о
Осн (ЦО) Ф сч що має реєстраційний номер САБЗ 180694-97-7, виявляє високовибірну активність по відношенню до с ацетилхолінестерази порівняно з бутирилхолінестеразою. Одним з недоліків цих похідних гуперзину А є їхня чутливість до води, що перешкоджає будь-якій обробці з використанням неконтрольованих умов при контактіз ЄМ
Зз5 ВОДОЮ. со
Одним із запропонованих шляхів введення для лікування гуперзином А є пероральний шлях. Але одним з недоліків такого лікування є часте введення ліків: від двох до чотирьох разів на день або навіть більше, що навряд чи може бути точно дотримано пацієнтом, який страждає хворобою Альцгеймера. Іншим недоліком такого лікування є варіабельність дії, що приводить до менш помітної нейропротекторної дії при дослідженні « різних типів церебральних уражень. Така варіабельність, зокрема, залежить від або находиться під впливом з с поглинання їжі та коливань у рівнях гуперзину А у плазмі крові.
Крім перорального, були вивчені й інші шляхи введення. з Наприклад, у патентній заявці СМ 1383824 У/апа із співавт. пропонує для лікування старечого слабоумства та порушення пам'яті або для поліпшення функцій пам'яті вводити гуперзин А через порожнину носа,
Використовуючи, наприклад, назальні спреї, назальні краплі, мазі, гелі, порошки або мікросфери. Ці автори со згадують, що при кожному введенні в організм може доставлятися від 80 до 500 мікрограм гуперзину А.
Аналогічні назальні системи доставки ліків запропоновані 7папуд у патентній заявці СМ 1279065. Такий шлях ко введення ліків дозволяє їм безпосередньо проникати через слизову оболонку в кров і швидко досягати мозку.
Ф Однак дозу, що підлягає введенню, майже неможливо контролювати, і таке введення необхідно повторювати протягом дня. З причин, аналогічних описаним вище, такий шлях є непридатним для регулярного лікування ко пацієнтів, що страждають втратою концентрації та пам'яті.
Фо У патенті 5 6352715 Кои із співавт. пропонують використовувати для пацієнтів із хворобою Альцгеймера пристрій для черезшкірної доставки, сконструйований таким чином, що він забезпечує контрольоване вивільнення гуперзину А протягом 7-денного періоду часу з терапевтично ефективною швидкістю не менш ніж бв Від 0,833 до 146мкг/см7.ч. Загальновизнано, що такі шкірні пластири з контрольованим вивільненням, розроблені для застосування один раз на тиждень, забезпечують терапевтичні переваги для пацієнтів при збереженні всіх
Ф) їхніх розумових та фізичних здібностей. Однак місцева подразлива дія і той факт, що пацієнти, які страждають км втратою пам'яті та мають проблеми з поведінкою, можуть здирати їх, перешкоджають лікуванню.
В міжнародній патентній заявці МУО 03/04024 (іш із співавт. пропонують лікувати пацієнта, що страждає 60 хворобою Альцгеймера, за допомогою ін'єкції кожні два тижні гуперзину А, інкапсульованого в мікросфери з уповільненим вивільненням, що містять як біодеградуючий полімер поли(лактид-ко-гліколід). Ці мікросфери одержують відповідно до двох класичних способів, перший з яких відомий як спосіб "емульгування-упарювання" з використанням як розчинників дихлорметану та води, а другий спосіб відомий як спосіб "сушіння розпилюванням". Беручи до уваги профіль вивільнення ліків, одержаних із цими мікросферами, стає очевидним, 65 що гуперзин А вивільняється протягом щонайменше 17 днів, причому вивільнення включає дві окремі фази.
Майже 4095 кількості гуперзину А, інкапсульованого в мікросфери, вивільняється протягом перших двох днів,
решта ліків вивільняється переважно між восьмим і п'ятнадцятим днем. Такий двофазний профіль вивільнення зі значним викидом при вивільненні ліків відразу після ін'єкції може викликати значні шкідливі побічні ефекти в результаті передозування ацетилхолінестеразного інгібітора протягом дуже короткого періоду часу та з урахуванням незначного терапевтичного індексу таких ліків.
З огляду наявного рівня техніки очевидно, що усе ще існує необхідність забезпечення клінічних лікарів галеновим препаратом, який забезпечує поступове та контрольоване вивільнення гуперзину А та/або деяких його фармакологічно активних речовин-аналогів протягом періоду часу, що варіює від декількох тижнів до декількох місяців, при мінімальному контролі медичного працівника та без звертання пацієнта за якою-небудь 7/0 допомогою і виключенні самолікування.
Несподівано ці цілі були успішно досягнуті за допомогою системи доставки за даним винаходом.
Відповідно об'єктом даного винаходу є система підшкірної доставки, яка, включає матрикс із біодеградуючого полімерного матеріалу та щонайменше одну з фармакологічно активних речовин загальної формули (1): / о сч 7 д о штиль и (Се) с (і) сч де радикал А позначає аміногрупу -МН», або амонійну групу -МНз", або радикал загальної формули (ІІ): Ге
Зо со і Хі - . "» ; Хо со ко 59 хх . ко в Х. з (1) 60 де кожний з Х./-Хв незалежно позначає атом водню, лінійну або розгалужену С..зв-алкільну групу, лінійну або розгалужену С.-Св-алкілоксигрупу, гідроксильну групу -ОН, аміногрупу -МНо, первинну або вторинну
С.-Св-алкіламіногрупу, атом галогену, нітрогрупу -МО»; при цьому зазначена речовина включена в зазначений матрикс.
Оскільки фармакологічно активні речовини загальної формули (І) мають асиметрію, сполуки формули (1) бо охоплюють будь-які з можливих оптично чистих ізомерів і будь-які суміші зазначених оптично чистих ізомерів.
Краще, асиметричний атом вуглецю, що несе радикал А, має по суті абсолютну конфігурацію К (по відношенню до радикала А, який є аміногрупою -МН»5).
Якщо в загальній формулі (І) радикал А є амонійною групою -МНа", то відповідна речовина представлена в системі доставки разом з відповідним фармакологічно прийнятним протиіїоном, таким як, наприклад, галогенід, краще, аніон хлору.
Якщо в загальній формулі (І) радикал А є аміногрупою -МНо, то визначена в такий спосіб фармакологічно активна речовина є гуперзином А, краще, (-)-гуперзином А. (-)-Гуперзин А може бути одержаний рівною мірою або екстракцією з рослин, наприклад з Нирегліа Зеїтада, або повним синтезом чи напівсинтезом. Обидва способи 70 вже відомі з літератури.
Якщо в загальній формулі (І) радикал А є радикалом загальної формули (ІІ), то визначені в такий спосіб фармакологічно активні речовини одержують із використанням способів, описаних у патентній заявці ЕР 0806416, або за аналогією з такими способами - шляхом конденсації гуперзину А з придатними залишками, що мають альдегідну групу, з утворенням відповідної основи Шифа.
Краще, радикал А є аміногрупою -МН», або амонійною групою -МНз", або радикалом загальної формули (ІІ): с (8)
Х3 Ф
Х . - с 4 с с
Зо со дю де кожний з Х.--Х5 незалежно позначає атом водню, метильну або етильну групу, метоксигрупу, гідроксильну - групу -ОН, аміногрупу -МН», метиламіногрупу або диметиламіногрупу, атом хлору або брому, нітрогрупу -МО». с Ще краще, фармакологічно активна речовина має таку формулу (І): . и? со ко ко ко (42)
Ф) ко 60 б5 ї
Й
Й 7 Мн й щі
М ох.
С
' в. н с (8)
Осн» (ІН) Ф ч сч
Основним фармакологічним ефектом визначеної вище фармакологічно активної речовини, особливо, «М сполуки формули (ІІ), є її здатність інгібувати холінестерази. Крім того, сполуки формули (ІІ) є ефективним і селективним інгібітором ацетилхолінестерази (АХЕ) у різних видів тварин (пацюк, велика рогата худоба та сч людина). При цьому вона виявляє набагато слабкішу |інгібіторну активність по відношенню до со бутирилхолінестерази (БУХЕ). Ці ферменти відповідають за розщеплення нейромедіатора ацетилхоліну (АХ).
Тому інгібування холінестераз приводить до збільшення концентрації АХ зі збільшенням холінергічної активності в мозку і в меншому ступені також у периферичних органах-мішенях (наприклад, м'язах, провідній автономній нервовій системі, шлунково-кишковій системі). «
Завдяки такому інгібіторному профілю сполуки формули (І) є корисними при холінергічних дефіцитних шщ с розладах (наприклад при хворобі Альцгеймера, астенічному бульбарному паралічі (туазіпепіа дгамів), деменції ц іншого походження, наприклад, судинного, або поліпшує когнітивну функцію у випадку пов'язаних з ,» холінергічною системою функцій (таких як увага, пам'ять, концентрація, сприйняття, навчання) і, отже, є корисним у преморбідних станах (таких як мінімальні когнітивні розлади) або в умовах, коли є корисним постійне поліпшення когнітивної функції (наприклад, у осіб, що управляють кораблями або літаками і т.д.). (о е| Крім того, оборотне профілактичне селективне інгібування холінестерази з перевагою центрального інгібування могло б захистити суб'єктів, інтоксикованих, наприклад, органофосфатами. о Дані іп міго та іп мімо підтверджують, що гуперзин А має, крім того, нейропротекторні властивості. Цей
Го) подвійний фармакологічний механізм дії дозволяє фармакологічно активним речовинам загальної формули (І) здійснювати нейропротекцію при різних церебральних розладах. Ці ефекти можуть бути опосередковані через кі модуляцію рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА) та інші механізми. ММОА-рецептори широко поширені в
Пр мозку та відіграють важливу роль у розвитку мозку, формуванні пам'яті та навчанні. Крім того, активність
ММОА-рецепторів могла б вносити певний вклад в етіологію багатьох нейродегенеративних захворювань через механізми, описані як ексайтотоксичність. Ексайтотоксичність полягає в неконтрольованій синаптичній гіперактивності що приводить до підвищеного вивільнення збуджувальних нейромедиаторів. Глутамат є основним збуджувальним нейромедиатором у кортикальних та гіпокампальних нейронах. Він запускає (Ф, сигнальний каскад шляхом активації постсинаптичних ММОА-рецепторів. Після їхньої активації відкриття
КкЗз асоційованих з ними опор іонних каналів приводить до надходження Са 2 у клітину. Надлишок внутрішньоклітинних гонів Са?" потім активує Са?"-залежні шляхи, які можуть приводити до загибелі нервових 60 клітин.
Багато досліджень показали, що різні нейропатологічні умови могли б бути поліпшені шляхом блокування
ММОА-рецепторів. У мозку пацієнтів, що страждають хворобою Альцгеймера, підвищені рівні глутамату викликають часткову деполяризацію ММОА-рецепторів, що приводить до збільшення припливу Са 2". Тривале та постійне запобігання цього припливу Са 7" може привести до кращих клінічних результатів при хворобі бо Альцгеймера (АБ0) та інших нейродегенеративних захворюваннях, асоційованих з ексайтотоксичністю. Крім того,
було показано, що корисний нейропротекторний ефект гуперзину А забезпечує лікувальний ефект на щурячій моделі церебральної гіпоксії-ішемії. Зниження загибелі нервових клітин у значній мірі пов'язане зі зменшенням когнітивного розладу.
У системі доставки за даним винаходом матрикс виготовлений з біодеградуючого полімерного матеріалу, і цей матеріал вибраний з групи, що включає: поліацеталі та складні ефіри поліоксикислот, поліортоефіри, поліангідриди, полілактони або їхні суміші. Краще, складні ефіри поліоксикислот вибрані з групи, що включає гомополімери та співполімери Ю-молочної кислоти та/або І -молочної кислоти, та/або гліколевої кислоти, та їхні блок-полімери з поліетиленгліколем; і полілактони вибрані з групи, що включає полікапролактон, 70 полі(З-гідроксибутиролактон) і співполімер гідроксибутиролактону та гідроксивалеролактону.
Ще краще, біодеградуючий полімерний матеріал вибраний з групи, що включає полімолочну кислоту та співполімери Ю-молочної кислоти та/або І|-молочної кислоти, та/або О,|-молочної кислоти, та/або гліколевої кислоти. Ще краще, біодеградуючий полімерний матеріал вибраний з групи, що складається з полі(О,Ї -лактид-ко-гліколіду) та полілактиду. Співвідношення між О,І-лактидом і гліколідом, що утворюють біодеградуючий полімерний матеріал, знаходиться в діапазоні від 25:75 до 100:0 мол. 95, краще, від 50:50 до 75:25 мол. 95. Характеристична в'язкість біодеградуючого полімерного матеріалу находиться в діапазоні від 0,10 до 0,Одл/г, краще, від 0,15 до 0О,бдл/г. Співвідношення були визначені за результатами реєстрації ЯМР-спектрів зазначеного полімеру, й вказані значення повинні розглядатися як такі, що мають звичайні межі погрішності.
Значення характеристичної в'язкості вимірюють при температурі 252С для розчину полімеру в хлороформі в
Концентрації О,5г/дл, і дані значення повинні розглядатися у звичайних межах помилки. Шляхом належного вибору із запропонованих вище інтервалів значень між, з одного боку, співвідношенням ПО, -лактиду та гліколіду в полімері полі(О,| -лактид-ко-гліколіду) та, з іншого боку, характеристичною в'язкістю, фахівець в цій області техніки зможе легко вибрати відповідний полімер полі(О,Ї -лактид-ко-гліколід), придатний для використання як матриксна система доставки за даним винаходом, що забезпечує поступове та контрольоване су
Вивільнення фармакологічно активних речовин загальної формули (І) протягом щонайменше одного місяця. Як правило, вибраний полімер є комерційно доступним. Наприклад, Воепйгіпдег ІпдеІйеїйт (Німеччина) пропонує і) полімер полі(О,Ї -лактид-ко-гліколід) під торговою назвою КевзотегкяЕ, що має молярне співвідношення
Ор.І-лактид/гліколід 75:25 і характеристичну в'язкість в діапазоні від 0,14 до 0,22дл/г, а Міївці СНетісаїв (Японія) пропонує полімер полі(О,Ї-лактид-ко-гліколід) під торговою назвою РІСА 5-50, що має молярне «се співвідношення О, -лактид/гліколід 50:50 і характеристичну в'язкість в діапазоні від 0,47 до 0,53дл/г.
Краще, система доставки за даним винаходом має форму твердого імплантату. Для цього твердого с імплантату може передбачатися будь-яка форма. Краще, цей твердий імплантат має циліндричну форму. сі
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання системи доставки за даним винаходом. Цей спосіб включає такі стадії: і. а) приготування гомогенної суміші відповідної кількості сухого порошку щонайменше однієї фармакологічно со активної речовини загальної формули (І) та відповідної кількості сухого порошку зазначеного біодеградуючого полімерного матеріалу;
Б) екструдування суміші, одержаної на стадії (а), з контрольованою швидкістю через штамп з відповідним круглим перерізом при температурі від 602 до 1209С; « с) нарізування екструдата, одержаного на стадії (Б), по суті в поперечному напрямку на шматочки 2 с відповідної довжини з одержанням твердих імплантатів; і й а) стерилізація імплантатів, одержаних на стадії (с). "» Якщо фармакологічно активною речовиною є сполуки формули (ІІ), а полімерний матеріал є полімером полі(О,Ї -лактид-лактид-ко-гліколідом), то відносне співвідношення цієї активної речовини, в о мас. по відношенню до загальної маси одержаного імплантату, становить від 20 до бОбо, краще, від 25 до 3595. со Придатний розмір для відповідних порошків може бути легко вибраний фахівцем. Краще, на стадії (5) даного способу температура становить від 60 до 1002С, ще краще, від 602С до 9020. Краще, внутрішній діаметр штампа і становить менше 1,бмм, і одержаний екструдат нарізають шматками довжиною від 2 до бмм. ко Цей спосіб є особливо зручним для одержання системи доставки за даним винаходом, що включає фармакологічно активну речовину загальної формули (І), у якій А позначає радикал формули (І), тому що на і жодній стадії способу не застосовують воду, що фактично запобігає будь-якому руйнуванню зазначеної речовини б в процесі здійснення способу або вже після одержання системи доставки. Одержана система доставки задовольняє критеріям стабільності відповідно до фармакопеї та може місяцями зберігатися при кімнатній температурі (близько 252).
Іншим об'єктом даного винаходу є застосування системи доставки, як вона визначена вище, для виготовлення лікарського засобу для лікування суб'єкта, що страждає холінергічними дефіцитними розладами, іФ) та/або для поліпшення пов'язаних з холінергічною системою функцій суб'єкта. Такі розлади включають хворобу
Кз Альцгеймера, помірні когнітивні розлади, астенічний бульбарний параліч, деменцію, деменцію судинного походження; і когнітивні функції, залучені в процеси, що протікають у людини, вибрані з групи, яка включає бо сприйняття, увагу, навчання, пам'ять, мислення, формування понять, читання, рішення проблем і мову.
У застосуванні за даним винаходом лікарський засіб призначений також для профілактики та/або для лікування суб'єкта, підданого дії агентів з холінестеразною інгібіторною активністю та/або інтоксикованого такими агентами. Більшість зазначених агентів належить до групи органофосфатів.
Систему доставки за даним винаходом вводять безпосередньо під шкіру в черевній області або в інших 65 звичайно використовуваних місцях для підшкірного введення лікарських препаратів (наприклад, в руку, стегно).
Медичний працівник зможе зробити складку шкіри на животі, встромити голку під шкіру та увести імплантат.
Перед введенням може бути використаний місцевий анестетик для зменшення можливого дискомфорту.
Передбачається, що систему доставки за даним винаходом слід вводити з регулярними інтервалами від декількох тижнів до місяця, краще, з інтервалами щонайменше в один місяць і, можливо, З місяці або навіть більше, і дозовий діапазон становить від Змг до 5Омг у перерахунку на речовину формули (І). Доза може бути скоригована залежно від реакції пацієнта та може потребувати застосування відповідного пристрою для введення, наприклад, будь-якого комерційно доступного троакара. Цей пристрій дозволяє спростити та проконтролювати введення конкретної дози шляхом введення декількох імплантатів Через одну ділянку для ін'єкції. 70 Додаткова перевага підшкірної ін'єкції полягає в тому, що вона, як правило, краще переноситься, ніж внутрішньом'язова ін'єкція, наприклад, з мікросферами, аналогічними відомим з рівня техніки. Крім того, дія фармакологічно активної речовини може бути припинена, якщо потрібно перервати лікування. Підшкірне введення імплантату можна здійснити так саме просто, як внутрішньом'язове введення мікросфер. Підшкірний шлях також дає можливість легко контролювати місцеву переносимість. Імплантат може бути витягнутий за /5 допомогою простої та мінімально інвазивної хірургічної процедури у випадку місцевої або загальної непереносимості.
Система доставки за даним винаходом, її одержання та її властивості описані в наступних Прикладах.
Ці приклади проілюстровані графічними матеріалами, де:
На Фіг.1 представлений фармакокінетичний профіль сполуки формули (ІІІ) після однократного підшкірного 2о введення пацюкам препарату з уповільненим вивільненням за Прикладом 1; і
На Фіг.2 представлений фармакокінетичний профіль сполуки формули (ІІІ) після однократного підшкірного введення пацюкам препарату з уповільненим вивільненням за Прикладом 2.
Приклад 1
Наступну процедуру, відому як суха екструзия, використовували для одержання імплантатів, що складаються сч ов З полімеру полі(О,І--лактид-ко-гліколіду) та сполуки формули (1).
Спочатку наготовлювали суміш шляхом змішування 14,0г здрібненого (500мкм) полі(О,| -лактид-ко-гліколіду) (8) (молярне співвідношення О.І -лактид/гліколід: від 54/51 до 46/49 мол. 90; характеристична в'язкість: 0,47-0,53дл/г у хлороформі (0,5г/дл в СНСЇІз) при 252С; відомий під назвою РІ СА 5-50, Міївці Спетісаїв Іпс.) та б.Ог сполуки формули (І) у кульовому млині (400об./хв., 4хв.). Потім одержану суміш екструдували через «а розташовані послідовно зони гвинтового екструдера при температурах 70, 80, 90, 90922 через штамп діаметром 1,3мм. Одержаний екструдат, що містить сполуки формули (ІІ) (теоретичне завантаження активної зони 3095 с мас./мас), розрізали на імплантати (середній діаметр 1,5мм) та стерилізували гамма-випромінюванням (25кГр). с
Імплантати тестували на пацюках відповідно до такого способу. Групі з шести 10-11-тижневих самців пацюків
Зргадие-Оаумлеу робили однократне підшкірне введення імплантату (доза приблизно 15мг/кг сполуки формули с (І), тобто З7мкмоль/кг) під шкіру шиї за допомогою троакара. с
За день до введення відбирали контрольний зразок плазми. Зразки плазми для кількісного визначення ліків потім збирали через 2 год., б год., 8 год., 10 год. після введення дози, і потім двічі на тиждень від 2 до 35 дня після введення.
Рівні в плазмі крові як сполуки формули (ІІ), так і утворюваного іп мімо гуперзину А вимірювали « одночасно в зразках плазми пацюків методом РХ/МС/МС, використовуючи відновник, такий як Мавн у, як 2 с інгібітор гідролізу основи Шифа. Для кожного пацюка визначали криві залежності концентрації від часу, які й представлені на Фіг.1. Розраховували середні фармакокінетичні профілі (-5ЕМ (стандартна середня "» погрішність), п-б|. Протягом усього дослідження тварин спостерігали на вияви клінічних ознак. Наприкінці дослідження тварин умертвляли, і ділянку імплантації видаляли для оцінки місцевого запалення та руйнування імплантату. (се) Можна зробити такі висновки. Поступове вивільнення гуперзину А (одержаного шляхом гідролізу іп мімо сполуки формули (ІІЇ)) у плазму спостерігали між 7 та 35 днями, при цьому нульовий день є днем введення. о Постійні рівні гуперзину А у плазмі були досягнуті протягом 1-місячного періоду, тоді як рівні сполуки ко формули (ІІІ) були нехтовно малими. Розходження між окремими особами були невеликими. Протягом усього дослідження не спостерігали ніяких клінічних ознак і ніяких ознак місцевої непереносимості. Імплантати майже і повністю руйнувалися протягом 35 днів після введення.
ГІ Приклад 2
Наступну процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 1, використовували для одержання імплантатів, але з іншим полі(О,Ї -лактид-ко-гліколідним) полімером.
Спочатку суміш наготовлювали шляхом змішування 14,0г здрібненого полі(О,! -лактид-ко-гліколіду) (молярне співвідношення 0, -лактид/гліколід: від 76/74 до 24/26; характеристична в'язкість: 0,16-0,2Одл/г, (0,190. у
Ф) хлороформі при 2522); відомий під назвою Кезотег КО 75:25Н, Воепйгіпдег ІпдеІНеїт) і б,Ог сполуки формули
Кз (ІП) у кульовому млині (400об./хв., 4хв.). Потім одержану суміш екструдували через розташовані послідовно зони гвинтового екструдера з температурами 60, 70, 80, 759С через штамп діаметром 1,3мм. Одержаний 60 екструдат, що містить сполуки формули (Ії) (теоретичне завантаження активної зони 3095 мас/мас), розрізали на імплантати (середній діаметр 1,Змм) і стерилізували гамма-випромінюванням (25кГр).
Імплантати тестували на пацюках відповідно до способу, описаного в Прикладі 1, і визначали відповідні криві залежності концентрації від часу для кожного пацюка, які представлені на Фіг.2. Можна зробити такі ж висновки, що й для Прикладу 1. 65 Препарати з уповільненим вивільненням, приготовлені у відповідності з такими способами, задовольняють всім цілям даного винаходу.
Приклад З
Імплантати, що складаються з полімеру полі(О,| -лактид-ко-гліколіду) й сполуки формули (ІІ), одержували шляхом екструзії плівки у відповідності до такої процедури.
Спочатку з етилацетату видаляли воду шляхом суспендування безводного сульфату магнію в розчиннику та наступного видалення осушника фільтрацією. бОбОмг сполуки формули (Ії) розчиняли в 10,0г етилацетату.
Суспензію полімеру наготовлювали шляхом суспендування 1,40г полімеру полі(О,!Ї -лактид-ко-гліколіду) (50:50) в 80,0г етилацетату. Суспензію обробляли ультразвуком протягом 15 хвилин. Розчин сполуки формули (І) і суспензію полімеру поміщали в круглодонну колбу. Цю круглодонну колбу нагрівали до 372С та обертали при 7/0 75об./хв. видаляючи в такий спосіб приблизно 9095 розчинника шляхом випаровування. В'язку суспензію виливали на тефлоновий лист, сушили у витяжній шафі, а потім під вакуумом у сушильній печі при кімнатній температурі для формування плівки. Маса одержаної плівки становила 1,64г.
Плівку розрізали на шматочки та екструдували при температурі 5423 через штамп О,8мм, використовуючи пресс-екструдер. Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. 75 Імплантати мали середній діаметр 1,30мм і містили 24,8095 мас. сполуки формули (ІІ). Чистота включеної активної речовини становила 95,06905.
Приклад 4
Процедуру, відому як суха екструзія, використовували для одержання імплантатів, що складаються з полімеру полі(О,Ї -лактид-ко-гліколіду) та сполуки формули (ПП).
Спочатку полімер полі(О,Ї -лактид-ко-гліколід) (50:50) подрібнювали для одержання мікрогранул. Потім готовили фізичну суміш шляхом змішування 140Омг здрібненого полімеру та б0Омг сполуки формули (ІІІ) з використанням ступки та товкачика. Фізичну суміш екструдували при температурі 71-772С через штамп 0,8мм, використовуючи пресс-екструдер. Одержаний екструдат важив 1,Зг.
Екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати мали середній Га діаметр 1,З3мм і містили 3095 мас./мас. сполуки формули (ІІ). Чистота включеної активної речовини становила 97,5695. Імплантати вводили пацюкам підшкірно. і)
Приклад 5
Процедуру, відому як суха екструзія, використовували для одержання імплантатів, що складаються з полімеру полі(О,Ї -лактид-ко-гліколіду) і сполуки формули (І), (Се)
Спочатку наготовлювали фізичну суміш шляхом змішування 140Омг полімеру полі(О,! -лактид-ко-гліколіду) (50:50), відомого як Кезотегмке КО 50ЗН (О,І-лактид: 48-52 мол. 90; гліколід: 48-52 мол. 9о; характеристична сч в'язкість: 0,190 в СНСІз при 2592: 0,32-0,44дл/г), і ббОмг сполуки формули (ІІ) з використанням ступки та с товкачика. Фізичну суміш екструдували при температурі 749С через штамп 0,8мм, використовуючи пресс-екструдер. Одержаний екструдат важив 1,320г. Екструдат розрізали на імплантати та стерилізували ся гамма-випромінюванням. Імплантати мали середній діаметр 1,40мм і містили 27,6595 мас. сполуки формули (І). со
Чистота включеної активної речовини становила 97,3795. Імплантати вводили пацюкам підшкірно.
Приклад 6
Імплантати, що складаються з полімеру полі(О,Ї -лактид-ко-гліколіду) і сполуки формули (ІІІ), одержували « шляхом екструзії плівки відповідно до такої процедури.
Спочатку з етилацетату видаляли воду шляхом суспендування безводного сульфату магнію в розчиннику та /- с наступного видалення осушника фільтрацією. У0Омг сполуки формули (Ії) розчиняли в 20,0г етилацетату. ч Розчин полімеру готовили шляхом розчинення 2,10г полімеру полі(О,Ї -лактид-ко-гліколіду) (50:50) з кінцевими -» групами лаурилового ефіру в 20,0г етилацетату. Два розчини поміщали в круглодонну колбу, яку обертали при 75об./хв.. Розчин нагрівали до 372. Масу розчину зменшували на 3Зг шляхом випаровування розчинника.
В'язкий розчин виливали на лист тефлону. В'язкий розчин сушили у витяжній шафі, а потім під вакуумом у о сушильній печі при кімнатній температурі для формування плівки. Маса одержаної плівки становила 2,7 7г. т Плівку розрізали на шматочки та екструдували при температурі 38-492С через штамп 0,8мм, використовуючи пресс-екструдер. Одержаний екструдат важив 1,18г. Екструдат розрізали на імплантати та стерилізували ко гамма-випромінюванням. Імплантати мали середній діаметр 1,2мм і містили 26,5095 (мас./мас ) сполуки формули т 20 (І). Чистота включеної активної речовини становила 94,7495. Імплантати вводили пацюкам підшкірно.
Приклад 7 (42) Процедуру, відому як суха екструзія, використовували для одержання імплантатів, що складаються з полімеру полі(лактид-ко-гліколіду) та сполуки формули (ІП).
Спочатку полімер полі(О,| -лактид-ко-гліколід) (50:50) з кінцевими групами лаурилового ефіру подрібнювали 255 для одержання мікрогранул. Фізичну суміш наготовлювали шляхом змішування 1,400г здрібненого полімеру та о бООмг сполуки формули (Ії) з використанням ступки та товкачика. Фізичну суміш екструдували при температурі 652С через штамп 0,вмм, використовуючи пресс-екструдер. Одержаний екструдат важив 1,170г. ко Екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати мали середній діаметр 1,3мм і містили 27,5990 мас. сполуки формули (ІІ). Чистота включеної активної речовини становила бо 97,4395. Імплантати вводили пацюкам підшкірно.
Приклад 8
Імплантати, що складаються з полімеру полі(О,І -лактид-ко-гліколіду) | сполуки формули (ІІ), одержували шляхом екструзії плівки відповідно до такої процедури.
Спочатку з етилацетату видаляли воду шляхом суспендування безводного сульфату магнію в розчиннику та бо наступного видалення осушника фільтрацією. Потім ббОмг сполуки формули (ІІІ) розчиняли в 14,8г етилацетату.
Потім наготовлювали розчин полімеру шляхом розчинення 1,4г полімеру полі(О,Ї -лактид-ко-гліколіду) (75:25) (відомого як Кезотепяе КО 75:25Н; молярне співвідношення 0), -лактид/гліколід: від 76/74 до 24/26; характеристична в'язкість: 0.16-0.20дл/г, (0,196 у хлороформі при 2522) в 15,2 г етилацотпту. Розчин сполуки формули (ІІ) ії розчин полімеру поміщали в круглодонну колбу. Цю круглодонну колбу нагрівали до 372С та обертали при 75об./хв., видаляючи в такий спосіб приблизно 9095 розчинника шляхом випаровування. В'язку суспензію виливали на тефлоновий лист, сушили у витяжній шафі, а потім під вакуумом у сушильній печі при кімнатній температурі для формування плівки. Маса одержаної плівки становила 1,56г.
Плівку розрізали на шматочки та екструдували при температурі 599 через штамп 0О,8мм, використовуючи 70 пресс-екструдер. Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням.
Діаметр імплантатів становив приблизно 1,3мм. Імплантати містили 24,895 мас. сполуки формули (ІІ). Чистота включеної активної речовини становила.92,5995. Імплантати вводили пацюкам підшкірно.
Приклад 9
Процедуру, відому як суха екструзія, використовували для одержання імплантатів, що складаються з 75 полімеру полі(О,І -лактид-ко-гліколіду) | сполуки формули (ІП).
Спочатку наготовлювали фізичну суміш шляхом змішування 140Омг полімеру полі(О,! -лактид-ко-гліколіду) (75:25) (відомого як Кезотегк» КО 75:25Н; молярне співвідношення О.І -лактид/гліколід: від 76/74 до 24/26; характеристична в'язкість: 0,16-0,2О0дл/г (0,195 у хлороформі при 25 2С)) та бОоОмг сполуки формули (І) з використанням ступки та товкачика. Фізичну суміш екструдували при температурі 652С через штамп 0,8мм, використовуючи пресс-екструдер. Одержаний екструдат важив 1,283Гг.
Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати мали середній діаметр 1,5мм і містили 27,295 мас. сполуки формули (І). Чистота включеної активної речовини становила 97,395.
Приклад 10 се
Імплантати одержували шляхом екструзії мікросфер. о
З,5г полімеру полі(О,| -лактид-ко-гліколіду) (50:50), відомого як Кезотег КО 50ОЗН (ОЇ -лактид: 48-52 мол.
Фо; гліколід: 48-52 мол. 90; характеристична в'язкість: 0,195 в СНСІз при 2592: 0,32-0,44дл/г), розчиняли в бог дихлорметану. 1,5г сполуки формули (ІІ) розчиняли в З5г дихлорметану, потім вливали в розчин полімеру.
Одержану суміш розпорошували з використанням мініпристрою для сушіння розпилюванням при температурі іс е) 45еС, що приводило до утворення мікросфер. с
Імплантати різних діаметрів формували шляхом екструзії цих мікросфер через штампи діаметром від 1,0 до 2,О0мм при температурах від 60 до 9590. се
Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати Га вводили підшкірно.
Зо Приклад 11 со
Імплантати одержували шляхом екструзії мікросфер.
З,Ог полімеру полі(О,Ї-лактиду) зі складноефірними кінцевими групами (із характеристичною в'язкістю 0,09-0,10дл/г, вимірюваною при О,5г/дл в СНСІз при 302С, одержаного від Абзограріе Роїутег Тесппоіодіев) « розчиняли в бог дихлорметану. 2,0г сполуки формули (Ії) розчиняли в З5г дихлорметану, потім вливали в розчин то полімеру. Одержану суміш розпорошували з використанням мініпристрою для сушіння розпилюванням при но) с температурі 402С, що приводило до утворення мікросфер. :з» Імплантати різних діаметрів формували шляхом екструзії цих мікросфер через штампи діаметром від 1,0 до 2,О0мм при температурах від 60-9596.
Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати со вводили підшкірно.
Приклад 12 іо) Імплантати одержували шляхом екструзії мікросфер. з З,Ог полімеру полі(О,-лактиду) (не містить СООН, із характеристичною в'язкістю 0,09-0,1Одл/г, вимірюваною при 0,5г/дл в СНСІз, при 302С, одержаний від Абзограріе Роїутег Тесппоіодіев) розчиняли в бог іо) дихлорметану. 2,0г сполуки формули (ІІ) розчиняли в З5г дихлорметану, потім вливали в розчин полімеру. б Одержану суміш розпорошували з використанням мініпристрою для сушіння розпилюванням при температурі 402С, що приводило до утворення мікросфер.
Імплантати різних діаметрів формували шляхом екструзії цих мікросфер через штампи діаметром від 1,0 до 2,0мм при температурах від 60 до 9520.
Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. (Ф. Приклад 13 ка Процедуру, відому як суха екструзія, використовували для одержання імплантатів, що складаються з полімеру полі(О,І -лактиду) і сполуки формули (ПІ). 60 Спочатку готовили фізичну суміш шляхом змішування 2,1г здрібненого полімеру полі(О,Ї-лактиду) з кінцевими складноефірними групами (із характеристичною в'язкістю 0,09-0,1Одл/г, вимірюваною при 0,5г/дл в
СНеСЇ» при 302С, одержаний від Арзограріе Роїутег Тесппоіодіев) і 900мг сполуки формули (Ії) з використанням ступки та товкачика. Фізичну суміш екструдували при температурі 300-509 через штампи 1,0-2,О0мм, використовуючи пресс-екструдер. 65 Одержимий єкструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати вводили підшкірно.
Приклад 14
Процедуру, відому як суха екструзія, використовували для одержання імплантатів, що складаються з полімеру полі(О,І -лактиду) і сполуки формули (ПІ).
Спочатку готовили фізичну суміш шляхом змішування 2,1г здрібненого полімеру полі(О,! -лактиду) (не містить
СООН, із характеристичною в'язкістю 0,09-0,10дл/г, вимірюваною при 0,5г/дл в СНСІз при 302С, одержаний від
Арзограріє Роїутег Тесппоіодієв) і З0Омг сполуки формули (ІІ) з використанням ступки та товкачика. Фізичну суміш екструдували при температурі 30-50 через штампи 1,0-2,О0мм, використовуючи пресс-екструдер.
Одержаний екструдат розрізали на імплантати та стерилізували гамма-випромінюванням. Імплантати 70 вводили підшкірно.
Claims (15)
1. Система підшкірної доставки у формі твердого імплантату, яка містить матрикс із біодеградуючого полімерного матеріалу та щонайменше одну фармакологічно активну речовину загальної формули (1): (), Й Ше о 4 А -- де радикал А означає аміногрупу -МН», або амонійну групу -МНз", або радикал загальної формули (І): сч двох (1, м і) Ї хо (Се) х з с кі с де кожний з Х/-Х5 незалежно означає атом водню, лінійну або розгалужену Сі-Св-алкільну групу, лінійну су або розгалужену С.-Св-алкілоксигрупу, гідроксильну групу -ОН, аміногрупу -МНо, первинну або вторинну Зо С.-Св-алкіламіногрупу, атом галогену, нітрогрупу -МО»; при цьому зазначена речовина включена в зазначений со матрикс.
2. Система доставки за п. 1, яка відрізняється тим, що в загальній формулі (І) радикал А означає аміногрупу -МН», або амонійну групу -МНа", або радикал загальної формули (І): « І! 1 с ЇЇ ; . з 2 Ка со х, ко - . де кожний з Х/-Х5 незалежно означає атом водню, метильну або етильну групу, метоксигрупу, гідроксильну іо) групу -ОН, аміногрупу -МН», метиламіногрупу або диметиламіногрупу, атом хлору або брому або нітрогрупу -МО». з 50 З.
Система доставки за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена фармакологічно активна речовина має формулу (ПІ): (42) (ПІ. 59 МН Ф) й ї о М -- ко СІ 60 но осн, 65
4. Система доставки за п. 1, яка відрізняється тим, що біодеградуючий полімерний матеріал зазначеного матриксу вибраний з групи, що включає поліацеталі та складні ефіри поліоксикислот, поліортоефіри,
поліангідриди, полілактони або їхні суміші.
5. Система доставки за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначені складні ефіри поліоксикислот вибрані з групи, що включає гомополімери та співполімери ЮО-молочної кислоти та/або І|-молочної кислоти, та/або гліколевої кислоти та їхні блок-полімери з поліетиленгліколем, зазначені полілактони вибрані з групи, що включає полікапролактон, полі(З-гідроксибутиролактон) та співполімер гідроксибутиролактону "та гідроксивалеролактону.
6. Система доставки за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначений біодеградуючий полімерний матеріал вибраний з групи, що включає полімолочну кислоту і співполімери Ю-молочної кислоти та/або І|-молочної 7/0 Кислоти, та/або 0, -молочної кислоти, та/або гліколевої кислоти.
7. Система доставки за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначений біодеградуючий полімерний матеріал вибраний з групи, що складається з полі(О,Ї-лактид-когліколіду) та полілактиду, і співвідношення між
ОР.І-лактидом та гліколідом, які утворюють біодеградуючий полімерний матеріал, знаходиться в діапазоні від 25:75 до 100:0 мол. 95, краще від 50:50 до 75:25 мол. 95, характеристична в'язкість біодеградуючого полімерного матеріалу знаходиться в діапазоні від 0,10 до 0,9 дл/г, краще від 0,15 до 0,6 дл/г.
8. Система доставки за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений твердий імплантат має циліндричну форму.
9. Спосіб одержання системи доставки, охарактеризованої в п. 8, який включає такі стадії: а) приготування гомогенної суміші відповідної кількості сухого порошку щонайменше однієї фармакологічно 2о активної речовини загальної формули (І) та відповідної кількості сухого порошку біодеградуючого полімерного матеріалу; Б) екструдування суміші, одержаної на стадії (а), з контрольованою швидкістю через штамп із відповідним круглим перерізом при температурі від 70 С до 100 ес; с) нарізування екструдату, одержаного на стадії (Б), по суті в поперечному напрямку на шматочки с Відповідної довжини, і а) стерилізацію імплантатів, одержаних на стадії (с). і)
10. Застосування системи доставки, охарактеризованої в п. 1, для виготовлення лікарського засобу для лікування суб'єкта, що страждає холінергічними дефіцитними розладами, або для поліпшення функцій, пов'язаних з холінергічною системою. «се
11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що зазначені розлади включають хворобу Альцгеймера, помірні когнітивні розлади, астенічний бульбарний параліч, деменцію, деменцію судинного походження, а с зазначені когнітивні функції залучені до процесів, що протікають у людини, вибрані з групи, яка включає сі сприйняття, увагу, навчання, пам'ять, мислення, утворення понять, читання, рішення проблем і мову.
12. Застосування за п, 10, яке відрізняється тим, що зазначений лікарський засіб призначений для і. Зз5 профілактики або лікування суб'єкта, підданого дії агентів з холінестеразною інгібіторною активністю та/або со інтоксикованого зазначеними агентами.
13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що зазначені агенти вибрані з групи органофосфатів.
14. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що фармакологічно активна речовина загальної формули (І), що міститься в зазначеній системі доставки, безперервно вивільняється протягом щонайменше одного « 70 Місяця. -о с
15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, що лікарський засіб вводять пацієнту з регулярними . інтервалами тривалістю щонайменше один місяць. и? со ко ко ко (42) Ф) ко 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB0300942 | 2003-03-14 | ||
| IB0304945 | 2003-11-05 | ||
| PCT/IB2004/000734 WO2004080436A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82226C2 true UA82226C2 (uk) | 2008-03-25 |
Family
ID=32992641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200509681A UA82226C2 (uk) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | Система підшкірної доставки інгібітора холінестерази у формі твердого імплантату, спосіб її одержання та її застосування для лікування холінергічних дефіцитних розладів |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070059369A1 (uk) |
| EP (2) | EP1977735A1 (uk) |
| JP (1) | JP2006520378A (uk) |
| KR (1) | KR20060023111A (uk) |
| AT (1) | ATE404170T1 (uk) |
| AU (1) | AU2004218896B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0407818A (uk) |
| CA (1) | CA2518883A1 (uk) |
| CY (1) | CY1108482T1 (uk) |
| DE (1) | DE602004015744D1 (uk) |
| DK (1) | DK1603532T3 (uk) |
| EA (1) | EA011169B1 (uk) |
| ES (1) | ES2312981T3 (uk) |
| HK (1) | HK1089085A1 (uk) |
| IL (1) | IL170759A (uk) |
| IS (1) | IS8067A (uk) |
| MX (1) | MXPA05009626A (uk) |
| NO (1) | NO20054258L (uk) |
| NZ (1) | NZ542459A (uk) |
| PL (1) | PL1603532T3 (uk) |
| PT (1) | PT1603532E (uk) |
| SI (1) | SI1603532T1 (uk) |
| UA (1) | UA82226C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004080436A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1781264E (pt) | 2004-08-04 | 2013-10-16 | Evonik Corp | Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma |
| US8124601B2 (en) * | 2007-11-21 | 2012-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of Hepatitis C |
| US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US8956636B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac |
| US20130040982A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-02-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Oral sustained release formulation of huperzine a |
| WO2013173096A2 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Insero Health Inc. | Conjugates of huperzine and analogs thereof |
| KR101811797B1 (ko) * | 2013-04-03 | 2017-12-22 | 동국제약 주식회사 | 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 |
| JP7111375B2 (ja) * | 2017-10-19 | 2022-08-02 | 株式会社佐藤園 | 学習記憶能力増強組成物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106979A (en) * | 1989-02-21 | 1992-04-21 | University Of Pittsburgh | Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein |
| CN1125725A (zh) * | 1994-12-28 | 1996-07-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类海克林碱衍生物及它的用途 |
| FR2756493B1 (fr) * | 1996-12-02 | 2001-04-13 | Delab | Dispositif d'administration locale de formulations solides ou semi-solides |
| US6352715B1 (en) | 1998-02-19 | 2002-03-05 | Sagittarius Life Science Corp | Transdermal rate-controlled delivery of Huperzine A for treatment of alzheimer's disease |
| US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| CN1279065A (zh) | 1999-07-06 | 2001-01-10 | 青岛科达生物工程有限公司 | 一种治疗记忆障碍和老年痴呆的药物组合物 |
| CN1194688C (zh) * | 2001-07-03 | 2005-03-30 | 山东绿叶制药股份有限公司 | 石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球及其制备方法 |
| CN1383824A (zh) | 2002-05-21 | 2002-12-11 | 浙江省医学科学院 | 石杉碱鼻腔给药制剂 |
-
2004
- 2004-03-15 NZ NZ542459A patent/NZ542459A/en unknown
- 2004-03-15 BR BRPI0407818-7A patent/BRPI0407818A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 WO PCT/IB2004/000734 patent/WO2004080436A1/en active IP Right Grant
- 2004-03-15 UA UAA200509681A patent/UA82226C2/uk unknown
- 2004-03-15 CA CA002518883A patent/CA2518883A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-15 KR KR1020057016999A patent/KR20060023111A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-03-15 AT AT04720662T patent/ATE404170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 PT PT04720662T patent/PT1603532E/pt unknown
- 2004-03-15 JP JP2006506340A patent/JP2006520378A/ja active Pending
- 2004-03-15 MX MXPA05009626A patent/MXPA05009626A/es active IP Right Grant
- 2004-03-15 PL PL04720662T patent/PL1603532T3/pl unknown
- 2004-03-15 DE DE602004015744T patent/DE602004015744D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 SI SI200430920T patent/SI1603532T1/sl unknown
- 2004-03-15 EA EA200501433A patent/EA011169B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 AU AU2004218896A patent/AU2004218896B2/en not_active Ceased
- 2004-03-15 EP EP08159962A patent/EP1977735A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-15 ES ES04720662T patent/ES2312981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 DK DK04720662T patent/DK1603532T3/da active
- 2004-03-15 EP EP04720662A patent/EP1603532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 US US10/549,167 patent/US20070059369A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-08 IL IL170759A patent/IL170759A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-15 NO NO20054258A patent/NO20054258L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-10-11 IS IS8067A patent/IS8067A/is unknown
-
2006
- 2006-08-25 HK HK06109458.0A patent/HK1089085A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-06 CY CY20081101257T patent/CY1108482T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1603532E (pt) | 2008-11-20 |
| DK1603532T3 (da) | 2008-12-08 |
| DE602004015744D1 (de) | 2008-09-25 |
| NO20054258D0 (no) | 2005-09-15 |
| EP1603532A1 (en) | 2005-12-14 |
| IS8067A (is) | 2005-10-11 |
| WO2004080436A1 (en) | 2004-09-23 |
| ES2312981T3 (es) | 2009-03-01 |
| AU2004218896A1 (en) | 2004-09-23 |
| AU2004218896B2 (en) | 2010-04-01 |
| ATE404170T1 (de) | 2008-08-15 |
| IL170759A (en) | 2010-06-16 |
| EP1977735A1 (en) | 2008-10-08 |
| JP2006520378A (ja) | 2006-09-07 |
| EP1603532B1 (en) | 2008-08-13 |
| MXPA05009626A (es) | 2005-10-18 |
| CY1108482T1 (el) | 2014-04-09 |
| SI1603532T1 (sl) | 2009-02-28 |
| NZ542459A (en) | 2008-12-24 |
| EA011169B1 (ru) | 2009-02-27 |
| CA2518883A1 (en) | 2004-09-23 |
| KR20060023111A (ko) | 2006-03-13 |
| BRPI0407818A (pt) | 2006-02-14 |
| HK1089085A1 (en) | 2006-11-24 |
| US20070059369A1 (en) | 2007-03-15 |
| EA200501433A1 (ru) | 2006-02-24 |
| PL1603532T3 (pl) | 2009-02-27 |
| NO20054258L (no) | 2005-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6290974B2 (ja) | Ｒ−バクロフェンプロドラッグの持効性放出経口投与形 | |
| KR101811797B1 (ko) | 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 | |
| US7939522B1 (en) | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors | |
| US20230414572A1 (en) | Prevention or treatment of sleep disorders using dexmedetomidine formulation | |
| AU2005229543A1 (en) | Use of an NMDA receptor antagonist for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity | |
| US8475823B2 (en) | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier | |
| RU2095060C1 (ru) | Композиция, обладающая аналгетической или противовоспалительной активностью, способ аналгезии или лечения аллергических заболеваний | |
| WO2009129531A2 (en) | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier | |
| IL170759A (en) | Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders | |
| TW202302094A (zh) | 用於治療激躁之方法及組合物 | |
| EP1154795A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and corresponding means | |
| JP2016535794A (ja) | 急速崩壊性製剤及びその使用法 | |
| JPH0640914A (ja) | フィソスチグミンの新誘導体、それらの用途及びそれらを含む製薬組成物 | |
| WO2022103635A1 (en) | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans | |
| EA029157B1 (ru) | Терапия макулярной дегенерации на основе баклофена и акампросата | |
| CN100398093C (zh) | 皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途 | |
| US11672761B2 (en) | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans | |
| RU2680244C1 (ru) | Комбинации флупиртина и циклобензаприна для лечения болевых синдромов | |
| CN112358477A (zh) | 一种用于治疗胆囊炎的药物及其制备方法 | |
| CN110812331A (zh) | 一种氟比洛芬咽部滞留颗粒 | |
| WO2012009973A1 (zh) | 一种含有抗帕金森病药物的微球组合药物及其应用 |