EA011169B1 - Система подкожной доставки, способ ее получения и ее применение для лечения холинергических дефицитных расстройств - Google Patents

Система подкожной доставки, способ ее получения и ее применение для лечения холинергических дефицитных расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA011169B1
EA011169B1 EA200501433A EA200501433A EA011169B1 EA 011169 B1 EA011169 B1 EA 011169B1 EA 200501433 A EA200501433 A EA 200501433A EA 200501433 A EA200501433 A EA 200501433A EA 011169 B1 EA011169 B1 EA 011169B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
delivery system
general formula
formula
implants
Prior art date
Application number
EA200501433A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501433A1 (ru
Inventor
Ролан-Ив Моверне
Эрве Порше
Пьетро Скальфаро
Фредерик Хаймгартнер
Бертран Дюкре
Франсуа Пфефферле
Серджио Капансьони
Марк Мак Кормик
Original Assignee
Дебио Решерш Фармасётик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дебио Решерш Фармасётик С.А. filed Critical Дебио Решерш Фармасётик С.А.
Publication of EA200501433A1 publication Critical patent/EA200501433A1/ru
Publication of EA011169B1 publication Critical patent/EA011169B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Изобретение относится к системе подкожной доставки, содержащей матрикс из биодеградируемого полимерного материала и по меньшей мере одно из фармакологически активных веществ общей формулы (I)где А представляет собой аминогруппу -NH, или аммонийную группу -NH, или радикал общей формулы (II)где каждый из Х-Хнезависимо представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С-Салкильную группу, линейную или разветвленную С-Салкилоксигруппу, гидроксильную группу -ОН, аминогруппу -NH, первичную или вторичную C-Салкиламиногруппу, атом галогена, нитрогруппу -NO; при этом указанное вещество включено в указанный матрикс. Изобретение также относится к способу получения системы доставки и к ее применению для изготовления лекарства.

Description

Настоящее изобретение относится к системе подкожной доставки, содержащей ингибитор ацетилхолинэстеразы. Оно относится также к способу получения указанной системы подкожной доставки и к ее применению для лечения нервной дисфункции, более конкретно для лечения холинергических дефицитных расстройств и/или для улучшения связанных с холинергической системой функций.
Нейрональная дисфункция включает в себя когнитивное нарушение, которое характеризуется потерей концентрации, потерей памяти и обучаемости и потерей навыков хранения информации или ее воспроизведения. Нейрональная дисфункция может быть также результатом повреждения центральной нервной системы, такого как удар, повреждения спинного мозга и повреждения периферических нервов. Когнитивное нарушение является симптомом нейрональных расстройств, таких как когнитивное нарушение, связанное со старением, и минимальных когнитивных расстройств, а также тяжелых нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Нейрональная дисфункция также связана с расстройствами, которые приводят к потере двигательных навыков, например болезнью Паркинсона и амиотрофическим боковым склерозом. Предполагают, что дегенерация центральной холинергической системы способствует развитию когнитивного нарушения. Болезнь Альцгеймера представляет собой наиболее общую форму деменции, поражающей пожилых людей, со средней продолжительностью около 8,5 лет от появления клинических симптомов до смерти. В случае болезни Альцгеймера были экспериментально доказаны неокортикальный дефицит холинацетилтрансферазы - фермента, отвечающего за синтез ацетилхолина (АХ), а также уменьшение захвата холина и высвобождения АХ и гибель холинергических нейронов.
В настоящее время никакого радикального лечения болезни Альцгеймера не существует, а симптоматическое лечение направлено на усиление холинергической нейротрансмиссии. В продаже уже имеются несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера. Они включают в себя обратимые ингибиторы, такие как такрин, донепезил, галантамин, и псевдообратимые ингибиторы, такие как ривастигмин.
Все эти активные агенты нужно вводить ежедневно пероральным путем. Такой путь введения лекарства не подходит для регулярного лечения пациентов, страдающих потерей памяти.
Гуперзин А (Нирегапе А, рег. № СА8: 102518-79-6), алкалоид, выделенный из китайского растения Нирегаа 8егга!а (род Ьусоробшш), стал многообещающим агентом сразу же после первого сообщения о его антихолинэстеразной активности (^апд е1 а1., 2йопддио УаоБ ХиеЬао, 1986, 7, 110-3). В настоящее время показано, что он является обратимым, высокоселективным ингибитором ацетилхолинэстеразы и оказывает усиливающие эффекты на память пожилых пациентов и пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Кроме того, данные ίη уйго и ίη νί\Ό подтверждают, что гуперзин А обладает, кроме того, нейропротективными свойствами. После сообщения о фармакологических свойствах гуперзина А был синтезирован ряд производных гуперзина А с целью выявления более эффективных продуктов. Ζΐιιι с соавт. в патентной заявке ЕР 0806416 описал очень многообещающие производные гуперзина А, в частности, производные, которые считаются основаниями Шиффа. Показано, что такие соединения имеют лучший лечебный эффект и меньшую токсичность, чем гуперзин А. В частности, показано, что производное гуперзина А формулы (III)
имеющее регистрационный номер СА8 180694-97-7, обладает высокоизбирательной активностью в отношении ацетилхолинэстеразы по сравнении с бутирилхолинэстеразой. Одним из недостатков этих производных гуперзина А является их чувствительность к воде, препятствующая любой обработке с использованием неконтролируемых условий при контакте с водой.
Одним из предложенных путей введения для лечения гуперзином А является пероральный путь. Но одним из недостатков такого лечения является частое введение лекарства: от двух до четырех раз в день или даже больше, что едва ли может быть точно соблюдено пациентом, страдающим болезнью Альцгеймера. Другим недостатком такого лечения является вариабельность при воздействии, приводящая к менее заметному нейропротективному действию при исследовании различных типов церебральных поражений. Такая вариабельность, в частности, зависит от или находится под влиянием поглощения пищи и колебаний в уровнях гуперзина А в плазме крови.
- 1 011169
Кроме перорального были изучены еще и другие пути введения.
Например, в патентной заявке ΟΝ 1383824 \Уапд с соавт. предлагает для лечения старческого слабоумия и нарушения памяти или для улучшения функций памяти вводить гуперзин А через полость носа, используя, например, назальные спреи, назальные капли, мази, гели, порошки или микросферы. Эти авторы упоминают, что при каждом введении в организм может доставляться от 80 до 500 мкг гуперзина А. Аналогичные назальные системы доставки лекарств предложены Ζ1ι;·ιη§ в патентной заявке Ο'Ν 1279065. Такой путь введения лекарства позволяет ему непосредственно проникать через слизистую оболочку в кровь и быстро достигать мозга. Однако дозу, подлежащую введению, почти невозможно контролировать, и такое введение необходимо повторять в течение дня. По аналогичным причинам, описанным выше, такой путь не подходит для регулярного лечения пациентов, страдающих потерей концентрации и памяти.
В патенте И8 6352715 Кои с соавт. предлагает использовать для пациентов с болезнью Альцгеймера устройство для чрескожной доставки, сконструированное таким образом, что оно обеспечивает контролируемое высвобождение гуперзина А в течение 7-дневного периода времени с терапевтически эффективной скоростью не менее чем от 0,833 до 146 мкг/см2-ч. Общепризнанно, что такие кожные пластыри с контролируемым высвобождением, разработанные для применения один раз в неделю, обеспечивают терапевтические преимущества для пациентов при сохранении всех их умственных и физических способностей. Однако местное раздражающее воздействие и тот факт, что пациенты, страдающие потерей памяти и имеющие проблемы с поведением, могут сдирать их, препятствуют лечению.
В международной патентной заявке XVО 03/04024 Ьш с соавт. предлагает лечить пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, посредством инъекции каждые две недели гуперзина А, инкапсулированного в микросферы с замедленным высвобождением, содержащие в качестве биодеградируемого полимера поли(лактидкогликолид). Эти микросферы получают согласно двум классическим способам, первый из которых известен как способ эмульгирования-упаривания с использованием в качестве растворителей дихлорметана и воды, а второй способ известен как способ сушки распылением. Принимая во внимание профиль высвобождения лекарства, полученный с этими микросферами, становится очевидным, что гуперзин А высвобождается в течение по меньшей мере 17 дней, причем высвобождение включает две отдельные фазы. Почти 40% количества гуперзина А, инкапсулированного в микросферы, высвобождается в течение первых двух дней, оставшееся количество лекарства высвобождается преимущественно между восьмым и пятнадцатым днем. Такой двухфазный профиль высвобождения со значительным выбросом при высвобождении лекарства сразу после инъекции может вызывать значительные вредные побочные эффекты в результате слишком длительного воздействия на ацетилхолинэстеразный ингибитор в течение очень короткого периода времени и с учетом незначительного терапевтического индекса такого лекарства.
Из обзора имеющегося уровня техники очевидно, что все еще существует необходимость обеспечения клинических врачей галеновым препаратом, дающим постепенное и контролируемое высвобождение гуперзина А и/или некоторых его фармакологически активных веществ-аналогов в течение периода времени, варьирующего от нескольких недель до нескольких месяцев, при минимальном контроле медицинского работника и без обращения пациента за какой-либо помощью и исключении самолечения.
Неожиданно эти цели были успешно достигнуты с помощью системы доставки по настоящему изобретению.
Соответственно объектом настоящего изобретения является система подкожной доставки, включающая матрикс из биодеградируемого полимерного материала и по меньшей мере одно из фармакологически активных веществ общей формулы (I)
где радикал А представляет собой аминогруппу -ΝΗ2, или аммонийную группу -ΝΗ3 +, или радикал общей формулы (II)
- 2 011169
Х« (II) где каждый из Х1-Х5 независимо представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную ΟιС6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-О6алкилоксигруппу, гидроксильную группу -ОН, аминогруппу -ΝΗ2, первичную или вторичную С1-С6алкиламиногруппу, атом галогена, нитрогруппу -ΝΟ2;
при этом указанное вещество включено в указанный матрикс.
Так как фармакологически активные вещества общей формулы (I) обладают асимметрией, то соединение формулы (I) охватывает любой из возможных оптически чистых изомеров и любые смеси указанных оптически чистых изомеров. Предпочтительно асимметричный атом углерода, несущий радикал А, имеет, по существу, абсолютную конфигурацию Я (в отношении радикала А, представляющего собой аминогруппу -ΝΗ2).
Когда в общей формуле (I) радикал А представляет собой аммонийную группу -ΝΗ3 +, тогда соответствующее вещество представлено в системе доставки вместе с соответствующим фармакологически приемлемым противоионом, таким как, например, галогенид, предпочтительно анион хлора.
Когда в общей формуле (I) радикал А представляет собой аминогруппу -ΝΗ2, тогда определенное таким образом фармакологически активное вещество представляет собой гуперзин А, предпочтительно (-)гуперзин А. (-)Гуперзин А может быть получен в равной степени либо экстракцией из растений, например из Нирегаа 8егта1а, либо полным синтезом или полусинтезом. Оба способа уже известны из литературы.
Когда в общей формуле (I) радикал А представляет собой радикал общей формулы (II), тогда определенные таким образом фармакологически активные вещества получают с использованием способов, описанных в патентной заявке ЕР 0806416, или по аналогии с такими способами - путем конденсации между гуперзином А и подходящими группировками, имеющими альдегидную группу, что дает соответствующее основание Шиффа.
Предпочтительно радикал А представляет собой аминогруппу -ΝΗ2, или аммонийную группу
<Н>
где каждый из Х1-Х5 независимо представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, метоксигруппу, гидроксильную группу -ОН, аминогруппу -ΝΗ2, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, атом хлора или брома, нитрогруппу -ΝΟ2.
Более предпочтительно фармакологически активное вещество имеет следующую формулу (III):
- 3 011169
Основным фармакологическим эффектом определенного выше фармакологически активного вещества, в особенности соединения формулы (III), является его способность ингибировать холинэстеразы. Кроме того, соединение формулы (III) является эффективным и селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы (АХЭ) у разных видов (крыса, крупный рогатый скот и человек). При этом оно проявляет гораздо более слабую ингибиторную активность в отношении бутирилхолинэстеразы (БуХЭ). Эти ферменты отвечают за расщепление нейромедиатора ацетилхолина (АХ). Поэтому ингибирование холинэстераз приводит к увеличению концентрации АХ с увеличением холинергической активности в мозге и в меньшей степени также в периферических органах-мишенях (например, мышцах, проводящей автономной нервной системе, желудочно-кишечной системе).
Благодаря такому ингибиторному профилю соединение формулы (III) является полезным при холинергических дефицитных расстройствах (например, при болезни Альцгеймера, астеническом бульбарном параличе (туаййеша дгауЦ), деменции другого происхождения, например сосудистого) или улучшает когнитивную функцию в случае связанных с холинергической системой функций (таких как внимание, память, концентрация, восприятие, обучение) и, следовательно, является полезным в преморбидных состояниях (таких как минимальные когнитивные расстройства) или в условиях, когда полезно постоянное улучшение когнитивной функции (например, у лиц, управляющих кораблями или самолетами, и т.д.). Кроме того, обратимое профилактическое селективное ингибирование холинэстеразы с предпочтением центрального ингибирования могло бы защитить субъектов, интоксицированных, например, органофосфатами.
Данные ίη νίΐτο и ίη νίνο подтверждают, что гуперзин А имеет, кроме того, нейропротективные свойства. Этот двойной фармакологический механизм действия позволяет фармакологически активным веществам общей формулы (I) осуществлять нейропротекцию при различных церебральных расстройствах. Эти эффекты могут быть опосредованы через модуляцию рецептора Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΆ) и другие механизмы. ΝΜΌΆ-рецепторы широко распространены в мозге и играют важную роль в развитии мозга, формировании памяти и обучении. Кроме того, активность ΝΜΌΆ-рецепторов могла бы вносить определенный вклад в этиологию многих нейродегенеративных заболеваний через механизмы, описанные как эксайтотоксичность. Эксайтотоксичность заключается в неконтролируемой синаптической гиперактивности, приводящей к повышенному высвобождению возбуждающих нейромедиаторов. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в кортикальных и гиппокампальных нейронах. Он запускает сигнальный каскад путем активации постсинаптических ΝΜΌΆ-рецепторов. После их активации открытие ассоциированных с ними пор ионных каналов приводит к поступлению Са2+ в клетку. Избыток внутриклеточных ионов Са2+ затем активирует Са2+-зависимые пути, которые могут приводить к гибели нервных клеток.
Многие исследования показали, что различные нейропатологические условия могли бы быть улучшены путем блокирования ΝΜΌΆ-рецепторов. В мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, повышенные уровни глутамата вызывают частичную деполяризацию ΝΜΌΆ-рецепторов, приводящую к увеличению притока Са2+. Длительное и постоянное предотвращение этого притока Са2+ может привести к лучшим клиническим результатам при БА и других нейродегенеративных заболеваниях, в которые вовлечена эксайтотоксичность. Кроме того, было показано, что полезный нейропротективный эффект гуперзина А обеспечивает лечебный эффект на крысиной модели церебральной гипоксии-ишемии. Снижение гибели нервных клеток в значительной степени связано с уменьшением когнитивного расстройства.
В системе доставки по настоящему изобретению матрикс изготовлен из биодеградируемого полимерного материала, и этот материал выбран из группы, включающей полиацетали и полигидроксикарбоновые сложные эфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полилактоны или их смесь. Предпочтительно полигидроксикарбоновые сложные эфиры выбраны из группы, включающей гомополимеры и сополимеры Ό-молочной кислоты и/или Ь-молочной кислоты, и/или гликолевой кислоты, и их блок-полимеры с полиэтиленгликолем; и полилактоны выбраны из группы, включающей поликапролактон, поли(3гидроксибутиролактон) и сополимер гидроксибутиролактона и гидроксивалеролактона.
Более предпочтительно биодеградируемый полимерный материал выбран из группы, включающей в себя полимолочную кислоту и сополимеры Ό-молочной кислоты и/или Ь-молочной кислоты, и/или Ό,Ό-молочной кислоты, и/или гликолевой кислоты. Более предпочтительно биодеградируемый полимерный материал выбран из группы, состоящей из полиЩЬ-лактидкогликолида) и полилактида. Соотношение между Ό,Ό-лактидом и гликолидом, составляющими биодеградируемый полимерный материал, находится в диапазоне от 25:75 до 100:0 мол.%, предпочтительно от 50:50 до 75:25 мол.%. Характеристическая вязкость биодеградируемого полимерного материала находится в диапазоне от 0,10 до 0,9 дл/г, предпочтительно от 0,15 до 0,6 дл/г. Соотношения задаются следующими регистрируемыми спектрами ЯМР рассматриваемого полимера, и данные значения должны рассматриваться как имеющие обычные пределы погрешности. Значения характеристической вязкости измеряют при температуре 25°С, при этом полимер находится в растворе в хлороформе в концентрации 0,5 г/дл, и данные значения должны рассматриваться в обычных пределах ошибки. Исходя из соответствующего выбора из предложенных выше диапазонов между, с одной стороны, соотношением Ό,Ό-лактида и гликолида в полимере поли(О.Ьлактидкогликолиде) и, с другой стороны, характеристической вязкостью, специалист в данной области
- 4 011169 техники сможет легко выбрать соответствующий полимер поли(П,Ь-лактидкогликолид), который будет использоваться в качестве матриксной системы доставки по настоящему изобретению и обеспечивать постепенное и контролируемое высвобождение фармакологически активных веществ общей формулы (I) в течение по меньшей мере одного месяца. Как правило, выбранный полимер имеется в продаже. Например, Воейпидет 1пдс111спп (Германия) предлагает полимер поли(П,Ь-лактидкогликолид) под торговым наименованием Кекотег®, который имеет молярное соотношение Ό,Ε-лактид/гликолид 75:25 и характеристическую вязкость в диапазоне от 0,14 до 0,22 дл/г, а Мйкш Сйешюак (Япония) предлагает полимер поли(Э.Б-лактидкогликолид) под торговым наименованием РЬСА 5-50, который имеет молярное соотношение Ό,Ε-лактид/гликолид 50:50 и характеристическую вязкость в диапазоне от 0,47 до 0,53 дл/г.
Предпочтительно система доставки по настоящему изобретению имеет форму твердого имплантата. Для этого твердого имплантата может рассматриваться любая форма. Предпочтительно этот твердый имплантат имеет цилиндрическую форму.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения системы доставки по настоящему изобретению. Этот способ включает следующие стадии:
a) приготовление гомогенной смеси соответствующего количества сухого порошка по меньшей мере одного фармакологически активного вещества общей формулы (I) и соответствующего количества сухого порошка указанного биодеградируемого полимерного материала;
b) экструдирование смеси, полученной на стадии (а), с контролируемой скоростью через штамп с соответствующим круглым сечением при температуре от 60 до 120°С;
c) нарезание экструдата, полученного на стадии (Ь), по существу в поперечном направлении на участки соответствующей длины с получением твердых имплантатов; и
б) стерилизация имплантатов, полученных на стадии (с).
Когда фармакологически активным веществом является соединение формулы (III), а полимерный материал представляет собой полимер поли(П,Ь-лактидкогликолид), тогда относительное соотношение этого активного вещества, в мас.% относительно общей массы полученного имплантата, составляет от 20 до 60%, предпочтительно от 25 до 35%. Подходящий размер для соответствующих порошков может быть легко выбран специалистом. Предпочтительно во время стадии (Ь) настоящего способа температура составляет от 60 до 100°С, более предпочтительно от 60 и 90°С. Предпочтительно внутренний диаметр штампа составляет менее 1,6 мм, и полученный экструдат нарезают кусками длиной от 2 до 6 мм.
Этот способ особенно удобен для получения системы доставки по настоящему изобретению, включающей фармакологически активное вещество общей формулы (I), в котором А представляет собой радикал формулы (II), так как ни на какой стадии способа не применяют воду, что фактически предотвращает какое-либо разрушение указанного вещества либо в процессе осуществления способа, либо уже после получения системы доставки. Полученная система доставки удовлетворяет критериям стабильности согласно фармакопее и может храниться в течение месяцев при комнатной температуре (около 25°С).
Другим объектом настоящего изобретения является применение системы доставки, как она определена выше, для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего холинергическими дефицитными расстройствами, и/или для улучшения таких связанных с холинергической системой функций субъекта. Такие расстройства включают болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные расстройства, астенический бульбарный паралич, деменцию, деменцию сосудистого происхождения; и такие когнитивные функции вовлечены в протекающие у человека процессы, выбранные из группы, включающей в себя восприятие, внимание, обучение, память, мышление, формирование понятий, чтение, решение проблем и язык.
В применении по настоящему изобретению лекарственное средство предназначено также для профилактики и/или для лечения субъекта, подвергнутого действию агентов с холинэстеразной ингибиторной активностью и/или интоксицированного такими агентами. Большинство указанных агентов выбрано из группы органофосфатов.
Систему доставки по настоящему изобретению вводят непосредственно под кожу в брюшной области или в других обычно используемых местах для подкожного введения лекарственных препаратов (например в руку, бедро). Медицинский работник сможет сделать складку кожи на животе, вставить иглу снизу под кожу и ввести имплантат. Перед введением может быть использован местный анестетик для уменьшения возможного дискомфорта.
Предполагают, что систему доставки по настоящему изобретению следует вводить с регулярными интервалами от нескольких недель до месяца, предпочтительно с интервалами по меньшей мере в один месяц и возможно 3 месяца или даже больше, и дозовый диапазон составляет от 3 до 50 мг, относительно вещества формулы (III). Доза может быть скорректирована в зависимости от реакции пациента и может потребовать применения соответствующего устройства для введения, например любого имеющегося в продаже устройства троакар. Это устройство позволит упростить и проконтролировать введение конкретной дозы путем введения нескольких имплантатов через один участок для инъекции.
Дополнительное преимущество подкожной инъекции состоит в том, что она, как правило, лучше переносится, чем внутримышечная инъекция, например, с микросферами, аналогичными известным из уровня техники. Кроме того, действие фармакологически активного вещества может быть отменено, если
- 5 011169 нужно прервать лечение. Подкожное введение имплантата можно осуществить также просто, как введение микросфер внутримышечно. Подкожный путь также дает возможность легко контролировать местную переносимость. Имплантат может быть извлечен с помощью простой и минимально инвазивной хирургической процедуры в случае местной или общей непереносимости.
Система доставки по настоящему изобретению, ее получение и ее свойства описаны в следующих примерах.
Эти примеры проиллюстрированы графическими материалами, где на фиг. 1 представлен фармакокинетический профиль соединения формулы (III) после однократного подкожного введения крысам препарата с замедленным высвобождением из примера 1; и на фиг. 2 представлен фармакокинетический профиль соединения формулы (III) после однократного подкожного введения крысам препарата с замедленным высвобождением из примера 2.
Пример 1.
Следующую процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера поли(И,Ь-лактидкогликолида) и соединения формулы (III).
Сначала приготавливали смесь путем смешивания 14,0 г измельченного (500 мкм) поли(И,Ьлактидкогликолида) (молярное соотношение И,Ь-лактид/гликолид: от 54/51 до 46/49 мол.%; характеристическая вязкость: 0,47-0,53 дл/г в хлороформе (0,5 г/дл в СНС1з) при 25°С; известен под наименованием РЬСЛ 5-50, ΜίΙδίιί О11С1шеа15 Ше.) и 6,0 г соединения формулы (III) в шаровой мельнице (400 об/мин, 4 мин). Затем полученную смесь экструдировали через расположенные последовательно зоны винтового экструдера при температурах 70, 80, 90, 90°С через штамп диаметром 1,3 мм. Полученный экструдат, содержащий соединение формулы (III) (теоретическая загрузка активной зоны 30% мас./мас.), разрезали на имплантаты (средний диаметр 1,5 мм) и стерилизовали гамма-излучением (25 кГр).
Имплантаты тестировали на крысах согласно следующему способу. Группе из шести 10-11недельных самцов крыс 8ргадие-ОаМеу делали однократное подкожное введение имплантата (доза примерно 15 мг/кг соединения формулы (III), т.е. 37 мкмоль/кг) под кожу шеи с помощью троакара.
За день до введения отбирали контрольный образец плазмы. Образцы плазмы для количественного определения лекарства затем собирали через 2, 6, 8, 10 ч после введения дозы и затем дважды в неделю от 2 дня до 35 дня после введения.
Уровни в плазме крови как соединения формулы (III), так и полученного ίη νίνο гуперзина А измеряли одновременно в образцах плазмы крыс с помощью ЖХ/МС/МС способа, используя восстанавливающий агент, такой как ЫаВН4, в качестве ингибитора гидролиза основания Шиффа. Для каждой крысы определяли кривые зависимости концентрации от времени, которые представлены на фиг. 1. Рассчитывали средние фармакокинетические профили [± 8ЕМ (стандартная средняя погрешность), п=6]. В течение всего исследования животных наблюдали в отношении клинических признаков. В конце исследования животных умерщвляли, и участок имплантации извлекали для оценки местного воспаления и разрушения имплантата.
Могут быть сделаны следующие выводы. Постепенное высвобождение гуперзина А (полученного путем гидролиза ίη νίνο соединения формулы (III)) в плазму наблюдали между 7 и 35 днями, при этом нулевой день является днем введения. Постоянные уровни гуперзина А в плазме были достигнуты в течение 1-месячного периода, тогда как уровни соединения формулы (III) были пренебрежимо малыми. Различия между отдельными особями были небольшими. В течение всего исследования не наблюдали никаких клинических признаков и никаких признаков местной непереносимости. Имплантаты почти полностью разрушались в течение 35 дней после введения.
Пример 2.
Следующую процедуру, аналогичную той, которая описана в примере 1, использовали для получения имплантатов, но с другим полиЩЬ-лактидкогликолидным) полимером.
Сначала смесь приготавливали путем смешивания 14,0 г измельченного полиЩЬ-лактидкогликолида) (молярное соотношение Ό,Ε-лактид/гликолид: от 76/74 до 24/26; характеристическая вязкость: 0,16-0,20 дл/г, (0,1 % в хлороформе при 25°С); известен под наименованием Векотег ВС 75:25Н, Воейгшдег ШдеШет) и 6,0 г соединения формулы (III) в шаровой мельнице (400 об/мин, 4 мин). Затем полученную смесь экструдировали через расположенные последовательно зоны винтового экструдера при температурах 60, 70, 80, 75°С через штамп диаметром 1,3 мм. Полученный экструдат, содержащий соединение формулы (III) (теоретическая загрузка активной зоны 30% мас./мас.), разрезали на имплантаты (средний диаметр 1,3 мм) и стерилизовали гамма-излучением (25 кГр).
Имплантаты тестировали на крысах согласно способу, описанному в примере 1, и определяли соответствующие кривые зависимости концентрации от времени для каждой крысы, которые представлены на фиг. 2. Можно сделать такие же выводы, что и для примера 1.
Препараты с замедленным высвобождением, приготовленные в соответствии со следующими способами, удовлетворяют всем целям настоящего изобретения.
Пример 3.
Имплантаты, состоящие из полимера полиЩЬ-лактидкогликолида) и соединения формулы (III), получали путем экструзии пленки в соответствии со следующей процедурой.
- 6 011169
Сначала из этилацетата удаляли воду путем суспендирования безводного сульфата магния в растворителе и последующего удаления осушителя фильтрацией. 600 мг соединения формулы (III) растворяли в 10,0 г этилацетата. Суспензию полимера приготавливали путем суспендирования 1,40 г полимера полиЩЬ-лактидкогликолида) (50:50) в 80,0 г этилацетата. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Раствор соединения формулы (III) и суспензию полимера помещали в круглодонную колбу. Эту круглодонную колбу нагревали до 37°С и вращали при 75 об/мин, удаляя таким образом примерно 90% растворителя путем упаривания. Вязкую суспензию выливали на слой тефлона, сушили в вытяжном шкафу и затем под вакуумом в сушильной печи при комнатной температуре для формирования пленки. Масса полученной пленки составляла 1,64 г.
Пленку разрезали на кусочки и экструдировали при температуре 54°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гаммаизлучением. Имплантаты имели средний диаметр 1,30 мм и содержали 24,80 мас.% соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 95,06%.
Пример 4.
Процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера полиЩЬ-лактидкогликолида) и соединения формулы (III).
Сначала полимер полиЩЬ-лактидкогликолид) (50:50) измельчали для получения микрогранул. Затем готовили физическую смесь путем смешивания 1400 мг измельченного полимера и 600 мг соединения формулы (III) с использованием ступки и пестика. Физическую смесь экструдировали при температуре 71-77°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат весил 1,3 г.
Экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты имели средний диаметр 1,3 мм и содержали 30% мас./мас. соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 97,56%. Имплантаты вводили крысам подкожно.
Пример 5.
Процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера полиЩЬ-лактидкогликолида) и соединения формулы (III).
Сначала приготавливали физическую смесь путем смешивания 1400 мг полимера поли(Э,Ьлактидкогликолида) (50:50), известного как Кекотег® КС 503Н (Э,Ь-лактид: 48-52 мол.%; гликолид: 4852 мол.%; характеристическая вязкость: 0,1% в СНС13 при 25°С: 0,32-0,44 дл/г), и 600 мг соединения формулы (III) с использованием ступки и пестика. Физическую смесь экструдировали при температуре 74°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат весил 1,320 г. Экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты имели средний диаметр 1,40 мм и содержали 27,65 мас.% соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 97,37%. Имплантаты вводили крысам подкожно.
Пример 6.
Имплантаты, состоящие из полимера полиЩЬ-лактидкогликолида) и соединения формулы (III), получали путем экструзии пленки согласно следующей процедуре.
Сначала из этилацетата удаляли воду путем суспендирования безводного сульфата магния в растворителе и последующего удаления осушителя фильтрацией. 900 мг соединения формулы (III) растворяли в 20,0 г этилацетата. Раствор полимера готовили путем растворения 2,10 г полимера поли(Э,Ьлактидкогликолида) (50:50) с концевыми группами лаурилового эфира в 20,0 г этилацетата. Два раствора помещали в круглодонную колбу, которую вращали при 75 об/мин. Раствор нагревали до 37°С. Массу раствора уменьшали на 33 г путем упаривания растворителя. Вязкий раствор выливали на слой тефлона. Вязкий раствор сушили в вытяжном шкафу и затем под вакуумом в сушильной печи при комнатной температуре для формирования пленки. Масса полученной пленки составляла 2,77 г.
Пленку разрезали на кусочки и экструдировали при температуре 38-49°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат весил 1,18 г. Экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты имели средний диаметр 1,2 мм и содержали 26,50% (мас./мас.) соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 94,74%. Имплантаты вводили крысам подкожно.
Пример 7.
Процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера поли(лактидкогликолида) и соединения формулы (III).
Сначала полимер поли(О,Ь-лактидкогликолид) (50:50) с концевыми группами лаурилового эфира измельчали для получения микрогранул. Физическую смесь приготавливали путем смешивания 1,400 г измельченного полимера и 600 мг соединения формулы (III) с использованием ступки и пестика. Физическую смесь экструдировали при температуре 65°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат весил 1,170 г.
Экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты имели средний диаметр 1,3 мм и содержали 27,59 мас.% соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 97,43%. Имплантаты вводили крысам подкожно.
- 7 011169
Пример 8.
Имплантаты, состоящие из полимера поли(Р,Ь-лактидкогликолида) и соединения формулы (III), получали путем экструзии пленки согласно следующей процедуре.
Сначала из этилацетата удаляли воду путем суспендирования безводного сульфата магния в растворителе и последующего удаления осушителя фильтрацией. Затем 600 мг соединения формулы (III) растворяли в 14,8 г этилацетата. Затем приготавливали раствор полимера путем растворения 1,4 г полимера поли(О,Ь-лактидкогликолида) (75:25) (известного как Кекотег® КС 75:25Н; молярное соотношение И,Ь-лактид/гликолид: от 76/74 до 24/26; характеристическая вязкость: 0,16-0,20 дл/г (0,1% в хлороформе при 25°С)) в 15,2 г этилацетата. Раствор соединения формулы (III) и раствор полимера помещали в круглодонную колбу. Эту круглодонную колбу нагревали до 37°С и вращали при 75 об/мин, удаляя таким образом примерно 90% растворителя путем упаривания. Вязкую суспензию выливали на слой тефлона, сушили в вытяжном шкафу и затем под вакуумом в сушильной печи при комнатной температуре для формирования пленки. Масса полученной пленки составляла 1,56 г.
Пленку разрезали на кусочки и экструдировали при температуре 59°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гаммаизлучением. Диаметр имплантатов составлял примерно 1,3 мм. Имплантаты содержали 24,8 мас.% соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 92,59%. Имплантаты вводили крысам подкожно.
Пример 9.
Процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера поли (Ό,Ε-лактидкогликолида) и соединения формулы (III).
Сначала приготавливали физическую смесь путем смешивания 1400 мг полимера поли(Э,Ьлактидкогликолида) (75:25) (известного как Кекотег® КС 75:25Н; молярное соотношение Э.Ьлактид/гликолид: от 76/74 до 24/26; характеристическая вязкость: 0,16-0,20 дл/г (0,1% в хлороформе при 25°С)) и 600 мг соединения формулы (III) с использованием ступки и пестика. Физическую смесь экструдировали при температуре 65°С через штамп 0,8 мм, используя пресс-экструдер. Полученный экструдат весил 1,283 г.
Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты имели средний диаметр 1,5 мм и содержали 27,2 мас.% соединения формулы (III). Чистота включенного активного вещества составляла 97,3%.
Пример 10.
Имплантаты получали путем экструзии микросфер.
3,5 г полимера поли (Ό,Ε-лактидкогликолида) (50:50), известного как Кекотег КС 503Н (Ό,Εлактид: 48-52 мол.%; гликолид, 48-52 мол.%; характеристическая вязкость: 0,1% в СНС13 при 25°С: 0,320,44 дл/г), растворяли в 60 г дихлорметана. 1,5 г соединения формулы (III) растворяли в 35 г дихлорметана, затем вливали в раствор полимера. Полученную смесь распыляли с использованием миниустройства для сушки распылением при температуре 45°С, что приводило к образованию микросфер.
Имплантаты разных диаметров формовали путем экструзии этих микросфер через штампы диаметром от 1,0 до 2,0 мм при температурах от 60 до 95°С.
Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты вводили подкожно.
Пример 11.
Имплантаты получали путем экструзии микросфер.
3,0 г полимера поли (Ό,Ε-лактида) со сложноэфирными концевыми группами (с характеристической вязкостью 0,09-0,10 дл/г, измеренной при 0,5 г/дл в СНС13 при 30°С, полученного из АЬкогЬаЫе Ро1утег Тее1то1ощек) растворяли в 60 г дихлорметана. 2,0 г соединения формулы (III) растворяли в 35 г дихлорметана, затем вливали в раствор полимера. Полученную смесь распыляли с использованием миниустройства для сушки распылением при температуре 40°С, что приводило к образованию микросфер.
Имплантаты разных диаметров формовали путем экструзии этих микросфер через штампы диаметром от 1,0 до 2,0 мм при температурах от 60-95°С.
Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты вводили подкожно.
Пример 12.
Имплантаты получали путем экструзии микросфер.
3,0 г полимера поли(П,Ь-лактида) (не содержащего СООН, с характеристической вязкостью 0,090,10 дл/г, измеренной при 0,5 г/дл в СНС13, при 30°С, получен из АЬкогЬаЬ1е Ро1утег Тее1то1ощек) растворяли в 60 г дихлорметана. 2,0 г соединения формулы (III) растворяли в 35 г дихлорметана, затем вливали в раствор полимера. Полученную смесь распыляли с использованием мини-устройства для сушки распылением при температуре 40°С, что приводило к образованию микросфер.
Имплантаты разных диаметров формовали путем экструзии этих микросфер через штампы диаметром от 1,0 до 2,0 мм при температурах от 60 до 95°С.
- 8 011169
Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением.
Пример 13.
Процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера поли(Р,Ь-лактида) и соединения формулы (III).
Сначала готовили физическую смесь путем смешивания 2,1 г измельченного полимера поли(О,Ьлактид) с концевыми сложноэфирными группами (с характеристической вязкостью 0,09-0,10 дл/г, измеренной при 0,5 г/дл в СНС13 при 30°С, полученного из ЛЬкогЬаЫе Ро1утег Тсе1то1ощс5) и 900 мг соединения формулы (III) с использованием ступки и пестика. Физическую смесь экструдировали при температуре 30-50°С через штампы 1,0-2,0 мм, используя пресс-экструдер.
Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты вводили подкожно.
Пример 14.
Процедуру, известную как сухая экструзия, использовали для получения имплантатов, состоящих из полимера полиГОП-лактида) и соединения формулы (III).
Сначала готовили физическую смесь путем смешивания 2,1 г измельченного полимера поли(О,Ьлактида) (не содержащего СООН, с характеристической вязкостью 0,09-0,10 дл/г, измеренной при 0,5 г/дл в СНС13 при 30°С, полученного из ЛЬкогЬаЫе Ро1утег Тее1шо1още5) и 900 мг соединения формулы (III) с использованием ступки и пестика. Физическую смесь экструдировали при температуре 30-50°С через штампы 1,0-2,0 мм, используя пресс-экструдер.
Полученный экструдат разрезали на имплантаты и стерилизовали гамма-излучением. Имплантаты вводили подкожно.

Claims (15)

1. Система подкожной доставки в форме твердого имплантата, представляющего собой экструдат, содержащая матрикс из биодеградируемого полимерного материала и по меньшей мере одно фармакологически активное вещество общей формулы (I) где радикал А представляет собой аминогруппу -ΝΗ2, или аммонийную группу -ΝΗ3 +, или радикал общей формулы (II)
Хд (II) где каждый из Х1-Х5 независимо представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1С6алкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6алкилоксигруппу, гидроксильную группу -ОН, аминогруппу -ΝΗ2, первичную или вторичную С1-С6алкиламиногруппу, атом галогена, нитрогруппу -ΝΟ2; при этом указанное вещество включено в матрикс.
2. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что в общей формуле (I) радикал А представляет собой аминогруппу -ΝΗ2, или аммонийную группу -ΝΗ3 +, или радикал общей формулы (II)
- 9 011169 '2.
тем, что (П) где каждый из Х1-Х5 независимо представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, метоксигруппу, гидроксильную группу -ОН, аминогруппу -ΝΗ2, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, атом хлора или брома или нитрогруппу -ΝΟ:
3. Система доставки по п.1, отличающаяся формулу (III) фармакологически активное вещество имеет
4. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что биодеградируемый полимерный материал матрикса выбран из группы, включающей полиацетали и полигидроксикарбоновые сложные эфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полилактоны или их смеси.
5. Система доставки по п.4, отличающаяся тем, что полигидроксикарбоновые сложные эфиры выбраны из группы, включающей гомополимеры и сополимеры Ό-молочной кислоты, и/или Ь-молочной кислоты, и/или гликолевой кислоты и их блок-полимеры с полиэтиленгликолем; полилактоны выбраны из группы, включающей поликапролактон, поли(З-гидроксибутиролактон) и сополимер гидроксибутиро лактона и гидроксивалеролактона.
6. Система доставки по п.4, отличающаяся тем, что биодеградируемый полимерный материал выбран из группы, включающей полимолочную кислоту и сополимеры Ό-молочной кислоты, и/или Ьмолочной кислоты, и/или Ό,Ό-молочной кислоты, и/или гликолевой кислоты.
7. Система доставки по п.6, отличающаяся тем, что биодеградируемый полимерный материал выбран из группы, состоящей из полиЩЬ-лактидкогликолида) и полилактида, и соотношение между Ό,Όлактидом и гликолидом, составляющими биодеградируемый полимерный материал, находится в диапазоне от 25:75 до 100:0 мол.%, предпочтительно от 50:50 до 75:25 мол.%; характеристическая вязкость биодеградируемого полимерного материала находится в диапазоне от 0,10 до 0,9 дл/г, предпочтительно от 0,15 до 0,6 дл/г.
8. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что твердый имплантат имеет цилиндрическую форму.
9. Способ получения системы доставки по п.8, включающий следующие стадии:
a) приготовление гомогенной смеси сухого порошка по меньшей мере одного фармакологически активного вещества общей формулы (I) и сухого порошка биодеградируемого полимерного материала;
b) экструдирование смеси, полученной на стадии (а), с контролируемой скоростью через штамп с круглым сечением при температуре от 70 до 100°С;
c) нарезание экструдата, полученного на стадии (Ь), по существу, в поперечном направлении на участки соответствующей длины и
ά) стерилизация имплантатов, полученных на стадии (с).
10. Применение системы доставки по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего холинергическими дефицитными расстройствами, и/или для улучшения связанных с холинергической системой функций.
11. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанные расстройства включают болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные расстройства, астенический бульбарный паралич, деменцию, деменцию сосудистого происхождения; а указанные когнитивные функции вовлечены в протекающие в организме человека процессы, выбранные из группы, включающей восприятие, внимание, обучение, память, мышление, образование понятий, чтение, решение проблем и язык.
- 10 011169
12. Применение по п.10, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для профилактики и/или лечения субъекта, подвергнутого действию агентов с холинэстеразной ингибиторной активностью и/или интоксицированного указанными агентами.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанные агенты выбраны из группы органофосфатов.
14. Применение по п.10, отличающееся тем, что фармакологически активное вещество общей формулы (I), содержащееся в системе доставки, непрерывно высвобождается в течение по меньшей мере одного месяца.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят пациенту с регулярными интервалами длительностью по меньшей мере один месяц.
EA200501433A 2003-03-14 2004-03-15 Система подкожной доставки, способ ее получения и ее применение для лечения холинергических дефицитных расстройств EA011169B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB0300942 2003-03-14
IB0304945 2003-11-05
PCT/IB2004/000734 WO2004080436A1 (en) 2003-03-14 2004-03-15 Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501433A1 EA200501433A1 (ru) 2006-02-24
EA011169B1 true EA011169B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=32992641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501433A EA011169B1 (ru) 2003-03-14 2004-03-15 Система подкожной доставки, способ ее получения и ее применение для лечения холинергических дефицитных расстройств

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20070059369A1 (ru)
EP (2) EP1977735A1 (ru)
JP (1) JP2006520378A (ru)
KR (1) KR20060023111A (ru)
AT (1) ATE404170T1 (ru)
AU (1) AU2004218896B2 (ru)
BR (1) BRPI0407818A (ru)
CA (1) CA2518883A1 (ru)
CY (1) CY1108482T1 (ru)
DE (1) DE602004015744D1 (ru)
DK (1) DK1603532T3 (ru)
EA (1) EA011169B1 (ru)
ES (1) ES2312981T3 (ru)
HK (1) HK1089085A1 (ru)
IL (1) IL170759A (ru)
IS (1) IS8067A (ru)
MX (1) MXPA05009626A (ru)
NO (1) NO20054258L (ru)
NZ (1) NZ542459A (ru)
PL (1) PL1603532T3 (ru)
PT (1) PT1603532E (ru)
SI (1) SI1603532T1 (ru)
UA (1) UA82226C2 (ru)
WO (1) WO2004080436A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2594259A1 (en) 2004-08-04 2013-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8956636B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
EP2560623A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Oral sustained release formulation of huperzine a
WO2013173096A2 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Insero Health Inc. Conjugates of huperzine and analogs thereof
KR101811797B1 (ko) * 2013-04-03 2017-12-22 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
WO2019078233A1 (ja) * 2017-10-19 2019-04-25 株式会社佐藤園 学習記憶能力増強組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0806416A1 (en) * 1994-12-28 1997-11-12 Tsumura & Co. Huperzine a derivatives, their preparation and their use
WO2003004024A1 (fr) * 2001-07-03 2003-01-16 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Microspheres injectables a liberation prolongee de composes d'huperzine a

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106979A (en) * 1989-02-21 1992-04-21 University Of Pittsburgh Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
FR2756493B1 (fr) * 1996-12-02 2001-04-13 Delab Dispositif d'administration locale de formulations solides ou semi-solides
US6352715B1 (en) 1998-02-19 2002-03-05 Sagittarius Life Science Corp Transdermal rate-controlled delivery of Huperzine A for treatment of alzheimer's disease
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
CN1279065A (zh) 1999-07-06 2001-01-10 青岛科达生物工程有限公司 一种治疗记忆障碍和老年痴呆的药物组合物
CN1383824A (zh) 2002-05-21 2002-12-11 浙江省医学科学院 石杉碱鼻腔给药制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0806416A1 (en) * 1994-12-28 1997-11-12 Tsumura & Co. Huperzine a derivatives, their preparation and their use
WO2003004024A1 (fr) * 2001-07-03 2003-01-16 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Microspheres injectables a liberation prolongee de composes d'huperzine a

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LIU, WANHUI ET AL.: "Injectable release-sustained microsphere of huperzine A, its derivative, or its salt and its preparation", XP002289907, retrieved from STN, Database accession no. 140:327054, abstract & CN 1393220 CN (GREEN LEAF PHARMACEUTICAL CO., LTD., SHANDONG, PEOP. REP. CHINA) 3 July 2001 (2001-07-03) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LIU, WANHUI ET AL.: "Injectable sustained-release microspheres of huperzine A compounds", XP002289908, retrieved from STN, Database accession no. 138:112410, abstract & WO 03/004024 A1 (SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL CO., LTD., PEOP. REP. CHINA) 16 January 2003 (2003-01-16) *
LALLEMENT G. ET AL.: '"New prospect for pretreatment of organophosphate intoxication: Huperzine. A. Experimental data.!" MEDECINE ET ARMEES, vol. 30, no. 3, 2002, pages 219-224, XP008033273, ISSN: 0300-4937 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0407818A (pt) 2006-02-14
MXPA05009626A (es) 2005-10-18
AU2004218896A1 (en) 2004-09-23
IL170759A (en) 2010-06-16
PL1603532T3 (pl) 2009-02-27
UA82226C2 (ru) 2008-03-25
EA200501433A1 (ru) 2006-02-24
EP1603532B1 (en) 2008-08-13
DK1603532T3 (da) 2008-12-08
CY1108482T1 (el) 2014-04-09
KR20060023111A (ko) 2006-03-13
EP1603532A1 (en) 2005-12-14
NZ542459A (en) 2008-12-24
US20070059369A1 (en) 2007-03-15
DE602004015744D1 (de) 2008-09-25
AU2004218896B2 (en) 2010-04-01
ES2312981T3 (es) 2009-03-01
JP2006520378A (ja) 2006-09-07
NO20054258D0 (no) 2005-09-15
CA2518883A1 (en) 2004-09-23
EP1977735A1 (en) 2008-10-08
ATE404170T1 (de) 2008-08-15
HK1089085A1 (en) 2006-11-24
NO20054258L (no) 2005-11-24
IS8067A (is) 2005-10-11
SI1603532T1 (sl) 2009-02-28
WO2004080436A1 (en) 2004-09-23
PT1603532E (pt) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10335370B2 (en) Controlled release composition
KR101811797B1 (ko) 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
TWI255186B (en) Sustained-release analgesic compounds
ES2591110T3 (es) Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada
US20230414572A1 (en) Prevention or treatment of sleep disorders using dexmedetomidine formulation
IL170759A (en) Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
JP2000511873A (ja) 睡眠時呼吸障害を治療および診断する方法、並びにこの方法を実施する手段
US8940315B2 (en) Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier
TW202302094A (zh) 用於治療激躁之方法及組合物
WO2008067549A2 (en) Stabilized zolpidem pharmaceutical compositions
RU2476209C1 (ru) Имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов
ZA200507367B (en) Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
MXPA06015196A (es) Tratamiento del dolor neuropatico, la fibromialgia o la artritis reumatoide.
KR100672184B1 (ko) 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
EP1368023B1 (de) Verwendung von buprenorphin zur therapie der harninkontinenz
CN115942934A (zh) 卟啉症的预防或治疗剂
WO2011107283A2 (de) Formulierungen von taurolidin und verfahren zu seiner herstellung
US7288269B2 (en) Asafetida extract as medicine for abstinence of drugs
KR100742062B1 (ko) 파록세틴의 쓴맛을 차폐시킨 우울증, 불안공황장애, 월경전불쾌장애 또는 사회장애 치료용 약제학적 조성물
WO2009096817A2 (ru) Средство, уменьшающее степень острой алкогольной интоксикации (опьянения) и его применение
WO2019166098A1 (de) Orale darreichungsform mit theobrominfreiem kakao
Basha Formulation And Evaluation of Nimodipine Sublingual Tablets
WO2012009973A1 (zh) 一种含有抗帕金森病药物的微球组合药物及其应用
JPS62128B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU