TW202302094A - 用於治療激躁之方法及組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於對激躁個體由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁的治療。本發明提供口腔黏膜劑型，其包含有效量的拉特皮定(latrepirdine)單獨或與右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽組合及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。亦提供其使用方法。本發明亦提供一種藉由經口腔黏膜投與治療有效量之右美托咪啶單獨或與拉特皮定組合來治療抑鬱的方法。

Description

用於治療激躁之方法及組合物
本發明係關於藉由投與口腔黏膜劑型治療有需要之個體之激躁，該口腔黏膜劑型包含有效量的拉特皮定(latrepirdine)單獨或與有效量之右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽組合及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。本發明亦提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含經口腔黏膜投與治療有效量之右美托咪啶單獨或與拉特皮定組合。本發明進一步關於對與去甲腎上腺素過度激發(noradrenergic hyperarousal)相關之其他病症之治療。
激躁為表示行為控制之喪失的複雜生物現象。單一藥物對所有類型之激躁無效。許多神經路徑及相關受體介導激躁之態樣。此等路徑包括扁桃體、額葉皮質、伏隔核(nucleus acumbens)及藍斑(locus coeruleus)。治療此等腦區域中之激躁作用之藥物及相關藥物目標包括抗精神病劑及多巴胺D2受體、苯并二氮呯及GABA受體、氯胺酮及麩胺酸受體，及血清素吸收抑制劑(Miller CW, Hodzic V, Weintraub E. Current Understanding of the Neurobiology of Agitation. Western Journal of Emergency Medicine. 2020年7月; 21(4):841)。抑鬱為一種情緒疾病，其造成由社會、心理及生物因素之複雜相互作用產生的持久性悲傷感覺及興趣喪失。在抑鬱發作期間，個人經歷抑鬱情緒(例如感覺悲傷、急躁或空虛)或對活動中之樂趣或關注喪失，持續當天中之大部分時間、幾乎每天、至少兩週。視症狀之次數及嚴重程度以及對個體之功能的影響而定，抑鬱發作可為分類為輕度、中度或重度。研發靶向特定路徑之藥物且因此治療激躁之特定態樣的大量科學及醫療工作日益增加。
本發明提供口腔黏膜劑型，其包含有效量的拉特皮定單獨或與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。本發明提供治療個體之與去甲腎上腺素介導之過度激發相關之病症的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供治療個體之激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供治療個體之急性激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供治療激躁個體之急性激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供治療或預防個體之慢性激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供治療或預防激躁個體之慢性激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療激躁個體之激躁之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，激躁個體亦展現攻擊性。在實施例中，在不另外誘導顯著鎮靜之情況下治療激躁。本發明亦提供一種治療激躁個體之急性激躁之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。本發明亦提供一種治療個體之慢性激躁之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜(例如經舌下、經口頰或經齒齦)投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜(例如經舌下、經口頰或經齒齦)投與包含約1 mg至約100 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜(例如經舌下、經口頰或經齒齦)投與包含約10 mg至約60 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，例如約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg (包括其間所有範圍及值)的劑型。
在實施例中，一天一次投與約10 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天兩次投與約10 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天三次投與約10 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天一次投與約20 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天兩次投與約20 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天三次投與約20 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天一次投與約30 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天兩次投與約30 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，一天三次投與約30 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向個體投與總日劑量約10 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向個體投與總日劑量約20 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向個體投與總日劑量約30 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向個體投與總日劑量約40 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向個體投與總日劑量約60 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供治療個體中去甲腎上腺素介導之過度激發之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含以下之劑型： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)。 在實施例中，口腔黏膜投與包括舌下、口頰或齒齦投與。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含以下之劑型： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶(dexmedetomidine hydrochloride))。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約1 mg至約500 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約5微克至約360微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約1 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約10微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約5 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約20微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約5 mg至約60 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約10微克至約200微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含以口腔黏膜劑型形式向個體投與提供激躁之快速緩解的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，且接著繼續用拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽治療持續有效時段。在實施例中，經舌下投與拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，經口頰投與拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑形式經舌下或經口頰投與。在實施例中，錠劑為凍乾的。在實施例中，拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以粉片形式經舌下或經口頰或經齒齦投與。在實施例中，拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以貼片形式經舌下或經口頰或經齒齦投與。在實施例中，拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜形式經舌下或經口頰或經齒齦投與。
在實施例中，本發明提供一種協同組合，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽， 以治療有需要之個體之激躁。
在實施例中，激躁與選自由以下組成之群的神經退化性病症相關：阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、額顳葉型失智(FTD)、失智、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies；DLB)、創傷後壓力症(PTSD)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、血管性失智、血管認知障礙、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、多發性系統萎縮症、進行性核上麻痺及其他相關神經退化性病症。在實施例中，激躁與阿茲海默氏症/失智中之日落症候群(sundown syndrome)相關。在實施例中，激躁為慢性的且與失智相關。
在實施例中，激躁與選自由以下組成之群的神經精神疾病相關：精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄及抑鬱。在實施例中，激躁與酒精及物質濫用戒斷，包括類鴉片戒斷(opioid withdrawal)相關。在實施例中，激躁與OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活檢、拔牙或其他牙科程序)相關。
在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，在不另外誘導顯著鎮靜之情況下治療激躁。
在實施例中，激躁為投與諸如育亨賓(yohimbine)之α-2腎上腺素受體拮抗劑的結果。在實施例中，激躁係由於投與可卡因(cocaine)而引起。在實施例中，激躁係由於投與魯拉西酮(lurasidone)而引起。在實施例中，激躁係由於投與米氮平(mirtazapine)而引起。在實施例中，激躁係由於投與S-米氮平(esmirtazapine)而引起。在實施例中，激躁係由於投與阿替美唑(atipamezole)而引起。在實施例中，激躁係由於投與曲唑酮(trazodone)而引起。在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之激躁的方法，其包含向個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型，其中該激躁係由於投與育亨賓而引起。
在實施例中，激躁可為急性或慢性的。在實施例中，激躁可為重度或輕度的。在實施例中，激躁可為急性或慢性的。在實施例中，激躁可為重度或輕度的。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約1 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約10微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，如藉由HAM-D-17抑鬱分量表所量測觀測到抑鬱症狀之改善。在實施例中，個體在開始治療時具有≥18之HAM-D-17總評分。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在HDRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在HDRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在HDRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的與拉特皮定組合之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在MADRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在MADRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在MADRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的與拉特皮定組合之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，抑鬱為中度或重度的。在實施例中，抑鬱為重度抑鬱、躁鬱症或混合型抑鬱。
在實施例中，每日一次、每日兩次、每日三次或一天四次、五次、六次，較佳每日一次、兩次或三次投與包含拉特皮定及右美托咪啶或其鹽之組合。
在實施例中，投與包含拉特皮定及右美托咪啶或其鹽之組合持續至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更長時間。
在實施例中，本發明提供一種協同組合，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，以治療有需要之個體之抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(例如經舌下、經口頰或經齒齦)投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜(例如經舌下、經口頰或經齒齦)投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，治療有效而不引起顯著鎮靜。
在實施例中，治療有效而不經歷臨床顯著的心血管效應。在實施例中，使用PANSS量表評定個體之精神病之嚴重程度。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，PANSS評分降低為相對於基線評分之至少約20%至約50%。在實施例中，PANSS評分降低為相對於基線評分之約25%。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約30%。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約35%點。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約40%點。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約45%點。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約50%點。
在實施例中，精神病為急性的。在實施例中，精神病為慢性的。在實施例中，個體為激躁的。在實施例中，個體為不激躁的。
在實施例中，精神病與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、情感性精神分裂症、抑鬱、失智及躁鬱症或另一相關神經精神病症。在實施例中，精神病與神經退化性病症相關。
在實施例中，精神病與諸如物質濫用障礙(例如，酒精、類鴉片及其他物質戒斷)之患病病狀相關。
在實施例中，精神病為急性的。在實施例中，精神病為慢性的。在實施例中，精神病係單次發作。在實施例中，精神病為復發的或包括復發性發作。在實施例中，急性精神病與急性精神病性發作及/或混合發作相關。
在實施例中，該劑型在與口腔黏膜接觸時約1秒至約10分鐘內崩解。在實施例中，該劑型在與口腔黏膜接觸時超過1分鐘內崩解。在實施例中，該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約2分鐘內崩解。在實施例中，該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約5分鐘內崩解。在實施例中，該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。在實施例中，該劑型在少於60秒內崩解。
在實施例中，該劑型為包含以下之口腔黏膜劑型： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，該劑型為包含以下之口腔黏膜劑型： (i)        治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，該劑型為包含以下之口腔黏膜劑型： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (iii)    一或多種黏膜黏附劑；及 (iv)     一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，口腔黏膜劑型為可根據此項技術中標準之方法進行調配的錠劑、膠囊、貼片、膜、藥囊、粉片、散劑、微型錠劑、丸粒、糊劑、凝膠、軟膏、乳膏、滴劑、液體(例如溶液、懸浮液或乳液)、噴霧劑、微球體或奈米球。
在實施例中，該劑型為用於舌下或口頰或齒齦投與之口腔黏膜錠劑。在實施例中，該劑型為凍乾的(或冷凍乾燥的)。
在實施例中，該劑型為凍乾的舌下或口頰或齒齦錠劑，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      海藻酸鈉； (iii)    交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉； (iv)     蔗糖素； (v)       硬脂酸鎂及/或二氧化矽； (vi)     乳糖或甘露糖醇，及 (vii)   視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，該劑型為凍乾的舌下或口頰或齒齦錠劑，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      卡波姆(carbomer)； (iii)    交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉； (iv)     蔗糖素； (v)       硬脂酸鎂及/或二氧化矽； (vi)     乳糖或甘露糖醇，及 (vii)   視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑；其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，該劑型為凍乾的舌下或口頰或齒齦錠劑，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      黃原膠； (iii)    交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉； (iv)     蔗糖素； (v)       硬脂酸鎂及/或二氧化矽； (vi)     乳糖或甘露糖醇；及 (vii)   視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，該劑型為凍乾的舌下或口頰或齒齦錠劑，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其鹽； (iii)    海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚氧化乙烯； (iv)     交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉； (v)       蔗糖素； (vi)     硬脂酸鎂及/或二氧化矽； (vii)   乳糖或甘露糖醇，及 (viii)  視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定係以單一劑型提供為用於治療激躁之口腔黏膜錠劑，其包含治療有效量之右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，在不另外誘導顯著鎮靜之情況下治療激躁。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定係以單一劑型提供為用於治療抑鬱之口腔黏膜錠劑，其包含治療有效量之右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定係以兩種各別劑型提供為用於治療激躁之口腔黏膜錠劑，一種劑型包含治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，且另一劑型包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向有需要之個體並行投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定。在實施例中，向有需要之個體依序投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，在不另外誘導顯著鎮靜之情況下治療激躁。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定係以兩種各別劑型提供為用於治療個體之抑鬱的口腔黏膜錠劑，一種劑型包含治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，且另一劑型包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，向有需要之個體並行投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定。在實施例中，向有需要之個體依序投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定。
在實施例中，向個體並行(例如單一劑型或兩種各別劑型)投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽特定時段(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天左右)，隨後向個體單一藥劑投與拉特皮定特定時段(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月左右)。在實施例中，在投與拉特皮定之前至少1小時投與右美托咪啶或其鹽，使得儘可能早地減輕症狀。在實施例中，在投與拉特皮定之前至少0.5小時投與右美托咪啶，使得儘可能早地減輕症狀。在實施例中，在投與拉特皮定之前至少0.25小時投與右美托咪啶，使得儘可能早地減輕症狀。在實施例中，右美托咪啶係與拉特皮定同時投與以使得儘可能早地減輕症狀。
在實施例中，向個體間歇地(例如單一劑型或兩種各別劑型)投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽特定時段(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天、1個月、2個月、3個月左右)，隨後為休息期(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天左右)且接著為給藥期(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天、1個月、2個月、3個月左右)。
在實施例中，活性劑係藉由適當時段間隔來依序投與，該時段諸如約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約8分鐘、約9分鐘、約10分鐘、約11分鐘、約12分鐘、約13分鐘、約14分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約35分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約50分鐘、約55分鐘、約60分鐘(1小時)、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或約24小時(包括其間所有範圍及值)。在實施例中，活性劑係在同一時間或在較短時段，通常少於約60分鐘(亦即，約1小時)，較佳約45分鐘，更佳約15分鐘內同時投與。在實施例中，活性劑係在同一時間或在較短時段，通常少於約60分鐘(亦即，約1小時)，較佳約45分鐘，更佳約15分鐘內同時投與。
在實施例中，本發明提供一種以套組形式提供之個別單位口腔黏膜凍乾錠劑劑型，其包含： (i)        治療劑有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (iii)    用於向有需要之個體投與(i)及(ii)之說明書。
在實施例中，本發明提供一種以套組形式提供之雙單位劑型，其包含： (i)        第一口腔黏膜凍乾錠劑劑型，其包含治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      第二口腔黏膜凍乾錠劑劑型，其包含治療量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (iii)    用於向有需要之個體同時、依序或單獨投與(i)及(ii)之說明書。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年2月26日申請之美國臨時申請案第63/154,281號的優先權及權益，該申請案之內容以全文併入本文中，如同在本文中所闡述一般。
育亨賓為α-2腎上腺素拮抗劑且適用於測試去甲腎上腺素介導之過度激發路徑。如本文中所描述，育亨賓用於誘導嚙齒動物中之交感神經過度激發，且測試三種不同類別之藥物以判定其減少過度激發之能力。出人意料地，僅拉特皮定(迪美本(Dimebon)) (一種具有複雜藥理學之藥物)能夠減少過度激發。拉特皮定為經由多個作用機制運行且經由複雜機制起作用之經口活性小分子化合物。
投與α-2腎上腺素受體促效劑或其醫藥學上可接受之鹽對於治療激躁尤其有效且安全干預。右美托咪啶為α-2腎上腺素促效劑，且報導在手術程序及重症監護病房(ICU)設置期間靜脈內投與時具有抗激躁作用。
本申請案之發明人已發現，投與拉特皮定單獨或與右美托咪啶組合提供抗激躁反應之顯著改良結果以及相對於習知治療之其他益處。
在嚙齒動物中之強迫游泳模型中，發現相較於個別投與之右美托咪啶及拉特皮定，投與包含拉特皮定及右美托咪啶之組合提供 游泳行為之顯著增加 ( 與抗抑鬱劑作用有關 )，如下文在實例4中所描述。 縮寫  AD：阿茲海默氏症 AMPA：α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異㗁唑丙酸 ANOVA：變異數分析 CNS：中樞神經系統 CT/CAT掃描：電腦斷層攝影術掃描 EPM：高架十字迷宮 FTD：額顳葉型失智 GABA：γ-胺基丁酸 5-HT：5-羥基色胺 HDRS或(HAM-D)：漢密爾頓抑鬱評級量表(Hamilton Depression Rating Scale) ICU：重症監護病房 IPD：住院部 IM：肌肉內 IP：腹膜內 MRI：磁共振成像 µg：微克 mg：毫克 MADRS：蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) MW：分子量 NE：去甲腎上腺素 NMDA： N-甲基-D-天冬胺酸 OPD：門診部 PANSS：陽性及陰性症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale) PTSD：創傷後壓力症 wt%：重量百分比 定義
應理解，本文所使用之術語僅出於描述實施例之目的且不意欲為限制性的。如本說明書中所使用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
除非另外指示，否則藉由結構、名稱或任何其他方式對本文中之化合物(諸如拉特皮定、右美托咪啶)的任何提及包括醫藥學上可接受之鹽；替代固體形式，諸如多形體、溶劑合物、水合物等；互變異構物；經氘修飾之化合物，諸如經氘修飾之拉特皮定或右美托咪啶；或可在如本文中所描述使用化合物之條件下快速轉化為本文所描述之化合物的任何化學物質。
如本文中所使用，當結合數值變數使用時，「約」或「大致」一般係指變數之值及在實驗誤差內(例如，在平均值之95%信賴區間內)或在指定值之±10%內(以較大者為準)的變數之所有值。
貫穿本說明書，提供某些量之數值範圍。應理解，此等範圍包含其中的所有子範圍。因此，「50至80」之範圍包括其中所有可能的範圍(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，既定範圍內之所有值可為藉此涵蓋之範圍的端點(例如範圍50-80包括具有諸如55-80、50-75等端點之範圍)。
術語「一(a/an)」係指該實體中之一或多者。另外，藉由不定冠詞「一(a/an)」提及「藥劑」不一定排除存在超過一種藥劑之可能性。
如本文中所使用，本說明書及申請專利範圍中所使用之術語「包含」及其詞形變化形式係以其非限制性意義使用，意謂包括該字語之後的項目，但不排除未具體提及之項目。本發明可適當地「包含」申請專利範圍中所描述之步驟、要素及/或試劑、「由其組成」或「基本上由其組成」。
如本文中所使用，術語「個體」較佳指人類患者。在實施例中，個體可為任何動物，包括非人類哺乳動物，諸如小鼠、大鼠；其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物。
如本文中所使用，除非另外指示，否則術語「劑型」、「醫藥組合物」、「組合物」、「調配物」及「本發明之組合物」可互換使用。除非另外陳述，否則術語意謂涵蓋且不限於含有藥物物質(亦即，右美托咪啶或拉特皮定或兩者)之劑型。
如本文中所使用，術語「有效量」可與「治療有效劑量」或「治療有效量」互換，且係指足以產生所需作用之量。有效量足以使得個體之臨床上顯著之病狀得到改善。有效量可以一或多次投與、施用或劑量形式投與。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指已知無毒且醫藥文獻中常用之鹽。用於形成此類鹽之典型無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸及其類似者。亦可使用衍生自有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥烷酸及羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸之鹽。較佳鹽為鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)。
術語「治療」在本文中用以意謂減輕或緩解個體之疾病之至少一種症狀。舉例而言，關於行為障礙，術語「治療」可意謂減輕或緩解激躁個體中之激躁及其表現之任何組合(例如，踱步、搖晃、手勢(gesturing)、手指(pointing finger)、不安、進行重複習性、叫喊、以過度大聲的語音說話、使用褻瀆、尖叫、叫嚷、抓握、猛推、推動、抵抗、撞擊其他人、踢物體或人類、抓撓、啃咬、投擲物體、撞擊自己、抨擊門、撕裂事物、破壞特性等)。治療可量測為相較於對照，至少10%或更高、較佳20%或更高、更佳40%或更高、甚至更佳60%或更高、再更佳80%或更高及90%或更高之降低位準。舉例而言，在激躁之情形下，熟習此項技術者應理解治療可根據熟知激躁量表，諸如PEC評分、CGI-I及ACES (其中之每一者詳細地描述於WO/2020/006119中，該專利出於所有目的以全文引用之方式併入)進行量測。作為一實例，當治療患者之激躁時，患者可經歷PEC總評分相對於基線降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%或更大(例如，在給藥後2小時量測)。類似地，所治療患者可在CGI-I量表上量測且可指具有1分或2分(例如在給藥後1、2或4小時量測)之患者，或激躁-平靜評估量表(Agitation-Calmness Evaluation Scale；ACES)上量測且可指患者具有3分、4分、5分、6分或7分之患者。
術語「口腔黏膜遞送」或「口腔黏膜投與」及其類似者意謂向口腔黏膜中投與。其包括跨越口腔、咽、喉、氣管或上胃腸道之任何組織遞送，尤其包括舌下、口頰、齒齦及齶黏膜組織。
術語「舌下」意謂「在舌頭下」且係指一種經由口腔以使得物質經由舌頭下之血管而非經由消化道快速吸收的方式投與物質之方法。舌下吸收經由高度血管化舌下黏膜進行，其允許物質直接進入血液循環，藉此提供與胃腸道影響無關之直接全身性投與且避免非所需的首過肝臟代謝(first-pass hepatic metabolism)。因此，藉由經舌下投與本發明之劑型，可減少拉特皮定及/或右美托咪啶之總量，藉此減少有害副作用之可能性且為製造商提供成本益處。
術語「口頰」意謂投與針對牙齦以及內唇或面頰之劑型。口腔黏膜吸收經由高度血管化轉化黏液質黏膜(transmucosal mucosa)進行，其允許物質直接進入血液循環，藉此提供與胃腸道影響無關之直接全身性投與且避免非所需的首過肝臟代謝。
術語「崩解」係指包含固體調配物之組成粒子之結構內聚力的破裂或喪失。此可以多種不同方式發生，包括斷裂成較小碎片且最終為精細且大的顆粒，或替代地自外部沖蝕，直至劑型已消失為止。
術語「口服劑型」、「口腔黏膜劑型」及「經口腔黏膜劑型(oral transmucosal dosage form)」可在本文中互換使用且係指用於實踐本發明之劑型，其包含如本文中所描述之藥物調配物。口服劑型通常為舌下或口頰劑型，但在一些情況下可採用其他經口腔黏膜途徑。本發明依賴於此類口服劑型以提供藥物跨越口腔黏膜之持續遞送；藉由控制調配物設計，可達成藥物之立即釋放、中間釋放及持續釋放，如下文所描述。劑型包含活性成分(右美托咪啶及/或拉特皮定)及一或多種提供對患者之口腔黏膜之黏著性的黏膜黏附劑，以及本文中更詳細地描述之其他載劑及賦形劑。
術語「口服崩解錠劑」(ODT)係指由經設計以在口腔中崩解而無需咀嚼或使用液體吞咽之錠劑構成的口服劑型。口服崩解錠劑可具有由美國食品與藥物管理局(U.S. Food & Drug Administration)在 Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets(Dept. of Health and Human Services, U.S. FDA Center for Drug Evaluation and Research, 2008年12月)中所闡述之特徵。可使用各種活體外測試方法，例如USP ＜701＞崩解測試量測本發明之固體醫藥組合物之崩解速率。如美國藥典之前述部分中所解釋，USP崩解測試係藉由將待測試之劑型置放於籃式架總成中，在35℃與39℃之間的溫度下將總成浸沒於指定流體中持續既定時段，且以每分鐘約30次循環之頻率升高及降低浸沒流體中之籃約5.5 cm的距離來進行。在指定時間目視檢查劑型之完全崩解，其在USP 24-NF 19之第701部分中定義為其中測試裝置之籃式架中剩餘的劑型之任何殘餘物為「沒有可感覺的堅硬核心之軟塊」的狀態。因此，應瞭解，本發明劑型對於在口腔中崩解為最佳的，而無需飲用額外水。吸收可經由口腔黏膜。
本文中之術語「膜」包括呈任何形狀，包括矩形、正方形或其他所需形狀之薄膜、薄片及粉片。膜可具有任何所需厚度及大小，使得其可方便地置放於患者之舌下。舉例而言，膜可為具有約20微米至約200微米之厚度的相對薄之膜，或可為具有約20微米至約1000微米之略粗之膜。在實施例中，膜可能甚至更厚，例如具有大於約30毫米之厚度。
術語「黏膜黏附」在本文中用於指黏附至黏膜，諸如口腔中之黏膜。可以「黏膜黏附強度」或「黏膜黏附峰力(mucoadhesive peak force)」量測黏膜黏附。
術語「黏膜黏附劑」為黏附至活體內黏膜組織表面之材料。此類黏附將劑型以黏著方式定位至黏膜上，且需要施加力以將黏膜黏附材料與黏膜分離。
如本文中所使用，「治療性(Therapeutic)」可意謂視情形而定之治療及/或預防。
如本文中所使用，術語「激躁」意謂特徵為易怒、情感爆發、思維受損或過度運動及語言活動之症狀的病症，該等症狀可由於諸如前額葉之特定腦區域之功能障礙或由於諸如去甲腎上腺素系統之神經傳遞素系統之功能障礙而發生。在實施例中，激躁可由去甲腎上腺素過度激發所引起。在本發明中，激躁個體亦可展現攻擊性。激躁可為急性或慢性的。激躁可為嚴重的。
術語「急性激躁」意謂快速發生之激躁且在發作時為嚴重且急劇的。急性激躁可能與例如神經退化性病症及神經精神病症相關，但其可能尤其存在於神經精神病狀中。若急性激躁保持未經治療，則其可導致慢性激躁。
術語「慢性激躁」意謂在較長時段內產生之激躁，且與急性激躁相比不太嚴重。慢性激躁可能與例如神經退化性病症及神經精神病症相關，但其可能尤其存在於神經退化性病症中。
術語「無顯著鎮靜」或「在不誘導顯著鎮靜之情況下」及其類似者意謂患者在拉姆齊鎮靜量表(Ramsay Sedation Scale)上經歷不超過等級3之鎮靜等級。等級3意謂鎮靜但可對命令作出反應。在實施例中，可給與右美托咪啶以達成-1之里奇蒙激躁鎮靜量表(Richmond Agitation Sedation Scale；RASS) (「輕度鎮靜」)。
術語「神經退化性病症」包括但不限於阿茲海默氏症、額顳葉型失智(或匹克病(Pick's disease))、失智(例如路易氏體失智症、血管性失智)、創傷後壓力症(PTSD)、帕金森氏病、血管認知障礙、亨廷頓氏病、多發性硬化症、庫賈氏病、多發性系統萎縮症、進行性核上麻痺。
術語「神經精神病症」包括但不限於精神分裂症、雙相性疾病(bipolar illness) (躁鬱症、雙相躁狂)、抑鬱、譫妄。
術語「日落症候群」係指通常在患有一些形式之失智的患者中具有增加之混亂、激躁及/或不安的深夜晝夜節律症候群(late-day circadian syndrome)。一些受日落症候群影響之個體可患有超過一種疾病或病症。舉例而言，患有日落症候群之患者可罹患失智、阿茲海默氏症或兩者。約20%至45%之阿茲海默症型患者將經歷某種日落症混亂。日落症候群亦指在傍晚、晚上或在太陽落下時混亂及/或激躁惡化。
術語「行為及心理症狀」係指激躁/攻擊、妄想及/或幻覺、異常運動行為、異常發聲、焦慮、欣快症/情感高漲、易怒、抑鬱/煩躁不安、無表情、抑制解除、睡眠及夜間行為變化，以及食慾及飲食變化。
術語「冷凍乾燥」或「凍乾」係指用於藉由冷凍含有物質之流體調配物且在真空下實質上去除冷凍液體來產生物質之穩定製劑的製程。術語「凍乾」係指冷凍乾燥組合物之習知的此項技術中公認的程序。「凍乾」及「冷凍乾燥」在本文中用作同義詞。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指用作載劑之藥理學惰性物質。如本文中所使用，片語「載劑」及「賦形劑」可互換地使用，除非其他方面明確規定具有不同含義。
如本文中所使用之術語「單位劑型」係指適用作單位劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以與所需醫藥載劑結合產生所要治療效果的預定量之活性成分。
然而，應理解，本發明之組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。
在本發明之含義中，術語「聯合投與」或「同時投與」用於指以單獨調配物形式或以組合調配物形式，亦即以單一劑型同時投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「依序投與」係指一者在另一者之後(亦即，不同時)以兩個或更多個各別劑型投與拉特皮定及右美托咪啶。若依序投與所揭示藥物物質，則通常在開始投與第一藥物物質之後一小時或小於一小時(一般為30分鐘或更短時間)開始投與最後一種藥物物質。
如本文中所使用，「奈米化(nanonization)」意謂將粒子減小至介於使得平均粒度小於1000奈米大小，較佳小於100奈米大小之範圍內的製程。
片語「噴霧乾燥」係指在噴霧乾燥裝置中將液體混合物分解成小液滴(霧化)且自混合物快速移除溶劑所涉及之製程，其中存在用於自液滴蒸發溶劑之強驅動力。習知地且廣泛地使用片語噴霧乾燥。噴霧乾燥製程及噴霧乾燥設備大體上描述於Perry, Robert H.及Don W. Green (編), Perry's Chemical Engineers' Handbook, New York: McGraw-Hill, 2007 (第8版)中。
術語「昇華」係指自固態直接至氣態之物理相變。更具體而言，昇華為其中物質自固體變成氣體而不經歷液相之製程。可經由冷凍乾燥製程獲得溶液之昇華。
如本文中所使用，術語「造粒」係指將粉末粒子聚結成含有活性劑之較大聚結物(亦即，顆粒)之製程。術語「造粒」包括乾式及濕式造粒技術。術語「濕式造粒」係指包含以下步驟之任何製程：將包含液體(較佳水)之水添加至粉末起始物質中，較佳捏合，及乾燥以得到固體劑型。術語「乾式造粒」係指包含通常藉由摻雜或利用輥壓機壓實粉末，及較佳碾磨所壓實粉末以獲得顆粒之任何製程。乾式造粒不採用液體。如本文所揭示之一或多種壓實顆粒較佳藉由乾式造粒製備。
「直接壓縮」係指涉及摻合成分且接著壓縮成錠劑之製程。 I. 活性劑
右美托咪啶具有IUPAC名稱(+) 4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作為單鹽酸鹽，其主要用作在重症監護環境中之治療期間用於患者之鎮靜或在手術及其他程序之前及/或期間鎮靜患者的藥物。此類藥物當前以註冊商標名「PRECEDEX ®」出售。
本文中可使用之右美托咪啶之醫藥學上可接受之鹽大體上包括已由或可由US FDA或其他適合之國外或國內機構批准用於向人類投與的任何適合鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、氫硫酸及氫碘酸)之鹽。其他實例包括衍生自無毒有機酸，包括乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸及甲磺酸之鹽，或此等酸鹽之組合。例示性鹽包括鹽酸右美托咪啶、氫溴酸右美托咪啶、硫酸右美托咪啶、磺酸右美托咪啶、磷酸右美托咪啶、硝酸右美托咪啶、甲酸右美托咪啶、檸檬酸右美托咪啶、酒石酸右美托咪啶、蘋果酸右美托咪啶、苯甲酸右美托咪啶、水楊酸右美托咪啶、抗壞血酸右美托咪啶或類似者。在實施例中，可包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之氘化形式。
拉特皮定(亦稱為迪美本)具有2,8-二甲基-5-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之IUPAC名稱，且在本文中應理解為包括任何醫藥學上可接受之形式。「醫藥學上可接受之形式」意謂任何醫藥學上可接受之形式，包括溶劑合物、水合物、同晶型體、多形體、共結晶體、假晶型體(pseudomorphs)、中性形式、酸加成鹽形式及前驅藥。其可以與醫藥學上可接受之酸之鹽的形式及以四級化衍生物形式存在。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及/或有機鹼製備。
拉特皮定之醫藥學上可接受之酸加成鹽係以習知方式，藉由用例如醫藥學上可接受之酸之一種或兩種化學等效物處理游離鹼之溶液或懸浮液來製備。適合酸之例子為乙酸、乳酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、反丁烯二酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫氯酸、二氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺酸、磺酸(諸如甲磺酸、苯磺酸)及相關酸。在實施例中，拉特皮定係以游離鹼形式存在。在實施例中，拉特皮定係以拉特皮定二鹽酸鹽形式存在。在實施例中，拉特皮定係以鹽酸拉特皮定形式存在。在實施例中，拉特皮定係以拉特皮定二鹽酸鹽二水合物形式存在。在實施例中，拉特皮定係以拉特皮定二鹽酸鹽水合物形式存在。 II. 劑量
在實施例中，所投與之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可適宜地在約0.5微克至約300微克之間的範圍內。適合劑量之實例包括：約0.5微克至約280微克、約1微克至約270微克、約1微克至約260微克、約1微克至約250微克、約1微克至約240微克、約1微克至約230微克、約1微克至約220微克、約1微克至約210微克、約1微克至約200微克、約1微克至約190微克、約1微克至約180微克、約1微克至約170微克、約1微克至約160微克、約1微克至約150微克、約1微克至約140微克、約1微克至約130微克、約1微克至約120微克、約1微克至約110微克、約1微克至約100微克、約3微克至約90微克、約3微克至約80微克、約3微克至70微克、約3微克至約60微克、約3微克至50微克、約3微克至約40微克、約3微克至約35微克、約5微克至約35微克、約10微克至約50微克、約10微克至約40微克、約10微克至約35微克或約15微克至35微克。劑量可一天投與一或多次，例如每天兩次、三次、四次、五次或六次。
在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之每單位劑量為約10微克、約15微克、約20微克、約25微克、約30微克、約35微克、約40微克、約45微克、約50微克、約55微克、約60微克、約65微克、約70微克、約75微克、約80微克、約85微克、約90微克、約95微克、約100微克、約105微克、約110微克、約115微克、約120微克、約125微克、約130微克、約135微克、約140微克、約145微克、約150微克、約155微克、約160微克、約165微克、約170微克、約175微克、約180微克、約185微克、約190微克、約195微克、約200微克、約205微克、約210微克、約215微克、約220微克、約225微克、約230微克、約235微克、約240微克、約245微克、約250微克、約255微克、約260微克、約265微克、約270微克、約275微克、約280微克、約285微克、約290微克、約295微克或約300微克(包括其間所有值及範圍)。
各單位可每天向個體投與一或多次，例如每天1、2、3、4、5或6次。在實施例中，各單位可以適當的給藥時間間隔(例如在各劑量之間為約1小時)投與，或可並行投與。
有效總日劑量可例如包括一個或多個單位劑量，至多約1 mg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的總日劑量。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之總日劑量為約0.5微克至約500微克，例如總日劑量為約20微克、約25微克、約30微克、約35微克、約40微克、約45微克、約50微克、約55微克、約60微克、約65微克、約70微克、約75微克、約80微克、約85微克、約90微克、約95微克、約100微克、約110微克、約120微克、約130微克、約140微克、約150微克、約160微克、約170微克、約180微克、約190微克、約200微克、約210微克、約220微克、約230微克、約240微克、約250微克、約260微克、約270微克、約280微克、約290微克、約300微克、約310微克、約320微克、約330微克、約340微克、約350微克、約360微克、約370微克、約380微克、約390微克、約400微克、約410微克、約420微克、約430微克、約440微克、約450微克、約460微克、約470微克、約480微克、約490微克或約500微克(包括其間所有範圍及值)。
在實施例中，所投與之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量可適宜地在約0.5 mg至約100 mg之間的範圍內。適合劑量之實例包括：約0.5 mg至約450 mg、約0.5 mg至約400 mg、約0.5 mg至約350 mg、約0.5 mg至約300 mg、約0.5 mg至約250 mg、約0.5 mg至約200 mg、約0.5 mg至約150 mg、約0.5 mg至約100 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約450 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約350 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約150 mg、約1 mg至約100 mg、約2 mg至約500 mg、約2 mg至約450 mg、約2 mg至約400 mg、約2 mg至約350 mg、約2 mg至約300 mg、約2 mg至約250 mg、約2 mg至約200 mg、約2 mg至約150 mg、約2 mg至約100 mg、約3 mg至約500 mg、約3 mg至約450 mg、約3 mg至約400 mg、約3 mg至約350 mg、約3 mg至約300 mg、約3 mg至約250 mg、約3 mg至約200 mg、約3 mg至約150 mg、約3 mg至約100 mg、約4 mg至約500 mg、約4 mg至約450 mg、約4 mg至約400 mg、約4 mg至約350 mg、約4 mg至約300 mg、約4 mg至約250 mg、約4 mg至約200 mg、約4 mg至約150 mg、約4 mg至約100 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約450 mg、約5 mg至約400 mg、約5 mg至約350 mg、約5 mg至約300 mg、約5 mg至約250 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約150 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約90 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約70 mg、約5 mg至約60 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約20 mg或約5 mg至約10 mg。在實施例中，所投與之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量可適宜地在約5 mg至約60 mg之範圍內，例如約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、約31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg、約35 mg、約36 mg、約37 mg、約38 mg、約39 mg、約40 mg、約41 mg、約42 mg、約43 mg、約44 mg、約45 mg、約46 mg、約47 mg、約48 mg、約49 mg、約50 mg、約51 mg、約52 mg、約53 mg、約54 mg、約55 mg、約56 mg、約57 mg、約58 mg、約59 mg或約60 mg (包括其間所有值及範圍)。
在實施例中，拉特皮定之每單位劑量為約100 mg、約95 mg、約90 mg、約85 mg、約80 mg、約75 mg、約70 mg、約65 mg、約60 mg、約55 mg、約50 mg、約45 mg、約40 mg、約35 mg、約30 mg、約25 mg、約20 mg、約15 mg、約10 mg、約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mg、約1 mg、約0.5 mg或約0.1 mg (包括其間所有範圍及值)。
向特定患者投與的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽(例如二鹽酸鹽)之例示性劑量將視病狀之類型及程度、特定患者之整體健康狀態、所投與之右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的特定形式及用於治療患者之特定調配物而定。 III.劑型
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜劑型，其包含拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種黏膜黏附劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在實施例中，本文所描述之劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內，例如在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘、約5秒至約5分鐘、約5秒至約1分鐘、約5秒至約30秒、約5秒至約10秒、約30秒至約10分鐘、約30秒至約5分鐘、約30秒至約1分鐘、約1分鐘至約10分鐘、約1分鐘至約5分鐘、約1分鐘至約2分鐘、約2分鐘至約10分鐘、約2分鐘至約5分鐘、約2分鐘至約3分鐘、約3分鐘至約10分鐘、約3分鐘至約5分鐘、約4分鐘至約10分鐘、約4分鐘至約5分鐘、約5分鐘至約10分鐘、約5分鐘至約7分鐘或約7分鐘至約10分鐘內崩解。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時少於約1分鐘，例如約5秒、約10秒、約15秒、約20秒、約25秒、約30秒、約35秒、約40秒、約45秒、約50秒、約55秒或約60秒(包括其間所有範圍及值)內崩解。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時1分鐘內不崩解。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時超過1分鐘，例如約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約8分鐘、約9分鐘或約10分鐘內崩解。因此，當藉由＜701＞崩解測試方法(參見行業指南，其以引用之方式併入本文中)測試時，根據本發明之實施例中之一者產生的劑型符合在約5秒至約10分鐘內崩解之崩解時間標準。
在實施例中，至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之於包含本發明之調配物的劑型中之藥物係經由口腔黏膜吸收。
在實施例中，本發明之劑型具有足夠的機械強度以抵抗在包裝於泡殼及瓶子中、儲存及運輸用於商業配送及最終用途期間的磨損/碎裂。
在實施例中，本文所描述之劑型有效治療激躁個體之激躁。舉例而言，如藉由PEC、CGI-I及/或ACES所量測，本文所描述之劑型有效治療個體之激躁。在實施例中，劑型有效治療個體之激躁而不另外誘導顯著鎮靜。在實施例中，個體在不經歷臨床顯著的心血管效應之情況下得到治療。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，本文所描述之劑型有效降低去甲腎上腺素過度激發。
在實施例中，本文所描述之劑型有效治療個體之抑鬱。舉例而言，如藉由HAM-D量表或MADRS量表所量測，本文所描述之劑型有效治療個體之抑鬱。在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜劑型，其包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)、一或多種黏膜黏附劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑以治療激躁。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時少於約1分鐘內崩解。舉例而言，劑型可在約5秒、約10秒、約15秒、約20秒、約25秒、約30秒、約35秒、約40秒、約45秒、約50秒、約55秒或約60秒(包括其間所有範圍及值)內崩解。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時崩解超過約1分鐘。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時在不少於約1分鐘，例如約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約8分鐘、約9分鐘或約10分鐘內崩解。在實施例中，劑型有效治療個體之激躁。在實施例中，劑型有效治療個體之激躁而不另外誘導顯著鎮靜。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，本文所描述之劑型有效治療個體之抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜劑型，其包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種黏膜黏附劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑以治療激躁。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時少於約1分鐘內崩解。舉例而言，劑型可在與口腔黏膜接觸時約5秒、約10秒、約15秒、約20秒、約25秒、約30秒、約35秒、約40秒、約45秒、約50秒、約55秒或約60秒內崩解。在實施例中，劑型在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。舉例而言，劑型可在約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約8分鐘、約9分鐘或約10分鐘內崩解。在實施例中，劑型有效治療個體之激躁。在實施例中，劑型有效治療個體之激躁而不另外誘導顯著鎮靜。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，本文所描述之劑型有效治療個體之抑鬱。
在實施例中，本發明提供包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的第一口腔黏膜劑型及包含拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的第二口腔黏膜劑型，用於並行地或依序地聯合投與以治療激躁。
在實施例中，劑型經投與用於治療與神經退化性病症、神經精神病症及酒精戒斷或物質濫用戒斷(包括類鴉片戒斷)相關之激躁。在實施例中，劑型經投與用於治療與OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活檢、拔牙或其他牙科程序)相關之激躁。
在實施例中，本發明提供包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的第一口腔黏膜劑型及包含拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的第二口腔黏膜劑型，用於並行地或依序地聯合投與以治療個體之抑鬱。
在實施例中，本發明之口腔黏膜(例如舌下或口頰)劑型為可根據此項技術中標準之方法進行調配的錠劑、膠囊、盤片(disc)、貼片或膜、藥囊、粉片、散劑、微型錠劑、丸粒、糊劑、凝膠、軟膏、乳膏、滴劑、液體(溶液、懸浮液或乳液)、噴霧劑、微球體或奈米球。
在實施例中，劑型為口腔黏膜粉片。在實施例中，粉片為凍乾的。在實施例中，粉片在與口腔黏膜接觸時少於約1分鐘內崩解。在實施例中，粉片在與口腔黏膜接觸時超過約1分鐘內崩解。在實施例中，粉片包含賦形劑，諸如羥丙基纖維素、乳糖、甘露糖醇、甘胺酸及其類似者。
在實施例中，劑型為口腔黏膜微型錠劑。在實施例中，微型錠劑在與口腔黏膜接觸時少於約1分鐘內崩解。在實施例中，微型錠劑在與口腔黏膜接觸時超過約1分鐘內崩解。在實施例中，微型錠劑包含基於共處理之甘露糖醇之賦形劑。在實施例中，微型錠劑含有可直接壓縮賦形劑。在實施例中，可壓縮賦形劑呈水合物形式，且可選自有機化合物，諸如單水合右旋糖、麥芽糊精、單水合乳糖及糊精；以及無機化合物，包括二水合磷酸氫鈣、二水合磷酸氫二鈉、七水合磷酸氫二鈉、十二水合磷酸氫二鈉、單水合磷酸二氫鈉及二水合磷酸二氫鈉。在實施例中，快速崩解錠劑部分包括選自由以下組成之群的可壓縮賦形劑：異麥芽酮糖醇(isomalt)、單水合右旋糖、氫化澱粉水解物基質、麥芽糊精、單水合乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、蔗糖及乳糖。
在實施例中，口腔黏膜劑型呈錠劑或盤片或填充散劑之形式。
在實施例中，劑型為硬的或經壓縮之粉末狀舌下或口頰錠劑，其具有用於感官上令人愉快的口感之低粗粒組分。在實施例中，錠劑(或其含有活性劑之粒子，其可經壓縮以形成錠劑)包含保護性外包衣，例如習知用於形成微米粒子及微膠囊之任何聚合物。在實施例中，劑型為含有起泡劑之舌下(或口頰)錠劑。包含起泡劑之舌下組合物揭示於美國專利第6,200,604號中，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在實施例中，口腔黏膜錠劑適宜地包括基質內之活性成分。在實施例中，基質由例如至少一種填充劑及/或潤滑劑構成。填充劑包括例如乳糖或甘露糖醇，且適合潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、二氧化矽及滑石。基質亦可包括以下中之一或多者：黏合劑(例如聚維酮、糖或羧甲基纖維素)、崩解劑(例如交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉)、甜味劑(例如蔗糖素)及其類似者。錠劑可適宜地具有約2%或更小之脆度及約15至約50牛頓之硬度。
在實施例中，口腔黏膜劑型呈貼片或膜(例如薄膜)之形式。貼片可具有黏著品質以預防貼片移動或吞咽。包含右美托咪啶之適合膜組合物揭示於美國專利第10,792,246號中，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在實施例中，口腔黏膜劑型呈糊劑、凝膠或軟膏之形式。可調節糊劑、凝膠或軟膏之黏度以允許滯留在舌頭下或在牙齦或面頰或上唇附近。
在實施例中，口腔黏膜劑型呈液體形式(例如呈溶液、懸浮液或乳液形式)，且可例如以噴霧劑或滴劑形式呈現。在本發明之一特定實施例中，拉特皮定及/或右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以液體形式，例如以經調味或未經調味之生理鹽水溶液形式經口腔黏膜投與。液體劑型可適宜地以滴劑或噴霧劑形式在舌頭下或在牙齦或面頰或上唇附近投與。溶液包括活性成分以及稀釋劑，諸如水、生理鹽水(normal saline)、氯化鈉溶液或任何其他適合的溶劑(諸如丙二醇、甘油、乙醇等)。溶液之稀釋劑可尤其為生理鹽水溶液或水。
用於口腔黏膜投與之本發明之噴霧劑型可包括一或多種醫藥學上可接受之液體(例如以組合物之約30重量%至約99.99重量%的量存在)。此類液體可為用於右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的溶劑、共溶劑或非溶劑。醫藥學上可接受之液體之實例包括水、乙醇、二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、醫藥學上可接受之油(例如，大豆、葵花、花生、胡椒薄荷等)及其類似者。選擇醫藥學上可接受之液體以溶解活性醫藥成分，以產生其穩定均勻懸浮液或溶液，或以形成懸浮液或溶液之任何組合。除此等成分以外，噴霧調配物可包括一或多種賦形劑，諸如黏度調節材料(例如聚合物、糖、糖醇、膠、黏土、二氧化矽及其類似者)，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；防腐劑(例如，乙醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸甲酯)；調味劑(例如薄荷油)、甜味劑(例如糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖等)、人工甜味劑(例如糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸、蔗糖素)或糖醇(例如甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇糖漿)；緩衝劑及pH調節劑(例如，氫氧化鈉、檸檬酸鹽及檸檬酸)；著色劑；芳香劑、螯合劑(例如，EDTA)；UV吸收劑及消泡劑(例如，低分子量醇、二甲聚矽氧烷)。除適用於舌下或口頰投與之前述成分中之一或多者以外，噴霧劑可包括一或多種賦形劑，諸如黏度調節材料(例如水溶性或水可膨脹聚合物，諸如卡波莫(carbopol)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)。
可藉由根據標準良好製造規範混合適當量之前述成分來製備噴霧劑。此類賦形劑可包括於調配物中以改良患者或個體接受性或味覺、改良生物可用性、增加存放期、降低製造及包裝成本、符合政府監管機構之要求及出於其他目的。各成分之相對量不應干擾所得調配物之所需藥理學及藥物動力學特性。
在一個實施例中，可藉由經舌下或經口頰投與來自噴霧泵之1至2個致動來治療患者。噴霧遞送之優勢為能夠藉由根據單一致動所需之1或2種劑量容易地滴定患者。
泵作用噴霧之特徵在於需要施加用於致動之外部壓力，例如外部手動、機械或電引發之壓力。此與加壓系統，例如推進器驅動之氣溶膠噴霧形成對比，在加壓系統中，致動通常藉由壓力之控制釋放，例如藉由閥門之控制開啟來達成。
本發明之非固體劑型可適宜地藉由在舌頭下或在牙齦或面頰或上唇附近噴塗、滴注、塗刷或噴射組合物來投與。
在實施例中，藉由凍乾(或冷凍乾燥)製備口腔黏膜錠劑劑型。包含活性劑之懸浮液可用適當賦形劑製備，且活性劑(拉特皮定/右美托咪啶)懸浮液可分配至泡殼包裝中且經冷凍乾燥。可用於拉特皮定及/或右美托咪啶口服崩解錠劑(ODT)之例示性冷凍乾燥製劑平台為ZYDIS ®(Catalent, Somerset, NJ, USA)調配物。特定言之，摻合賦形劑且將活性劑單獨碾磨至一定大小且與賦形劑混合。溶液/懸浮液接著利用急驟冷凍及冷凍乾燥進行凍乾。此水溶液/懸浮液在整個給藥過程中必須為化學及形態穩定的。可使用明膠以為劑型提供足夠強度以防止自包裝移除期間斷裂，但一旦置於口腔中，則明膠允許劑型立即崩解。可使用其他替代物，諸如魚明膠及改質澱粉。在處理期間，所給與溶液/懸浮液較佳藉由穿過氣態介質冷凍。此用以快速固定溶液/懸浮液，藉此改良製造效率。口腔黏膜劑型之實例包括以下中所揭示之口服崩解錠劑：美國專利第6,509,040號、美國專利第7,972,621號、美國專利第1,054,8839號、美國專利第9,775,819號、美國專利第5,188,825號、美國專利第5,631,023號、美國專利第6,297,240號、美國專利第6,413,549號、美國專利第5,976,577號、美國專利第6,156,339號、美國專利第5,827,541號、美國專利第5,729,958號、美國專利第6,726,928號、美國專利第9,192,580號、美國專利第6,709,669號、美國申請公開案第20200138721號、美國申請公開案第20190276707號、美國申請公開案第20190314274號、美國申請公開案第20040156894號、PCT公開案第1999038496號、PCT公開案第2000044351號，以及美國申請公開案第20090226522號及相關專利/專利申請案，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
可無限制地使用製備諸如ODT之口腔黏膜劑型之其他方法，且其通用方法之詳細描述已揭示於例如以下中：美國專利第5,837,287號；美國專利第6,149,938號；美國專利第6,212,791號；美國專利第6,284,270號；美國專利第6,316,029號；美國專利第6,465,010號；美國專利第6,471,992號；美國專利第6,471,992號；美國專利第6,814,978號；美國專利第6,908,626號；美國專利第6,908,626號；美國專利第6,982,251號；美國專利第7,282,217號；美國專利第7,425,341號；美國專利第7,939,105號；美國專利第7,993,674號；美國專利第8,048,449號；美國專利第8,127,516號；美國專利第8,158,152號；美國專利第8,221,480號；美國專利第8,256,233號；美國專利第8,313,768號；美國專利第5,039,540號；美國專利第5,120,549號；美國專利第5,330,763號；美國專利第4,760,093號；美國專利第4,760,094號；及美國專利第4,767,789號，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
可用於製備本發明之口腔黏膜劑型的不同技術包括但不限於Flash Dose、Orasolv、durasolv、wowtab技術、Flash Tab技術、Oraquick技術、Quick-Dis技術、奈米晶體技術(Nanocrystal Technology)、Shearform技術、Ceform技術、Pharmaburst技術、Frosta技術、Ziplet技術、濕度處理、燒結、Lyoc技術、Quicksolv技術、奈米晶體技術、Pharmafreeze、AdvaTab技術、棉花糖技術(cotton-candy technology)及其類似者。
在實施例中，本發明之口腔黏膜劑型(例如舌下或口頰或齒齦錠劑)可藉由昇華、奈米化、噴霧乾燥、造粒(包括濕式造粒、乾式造粒)或直接壓縮及其類似者製備。美國專利第5,178,878號、第6,269,615號及第6,221,392號揭示藉由直接壓縮及包裝於專門設計之穹狀泡殼包裝中使用機器人控制之整合式製錠-包裝系統製造易碎口服崩解錠劑；該等專利出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在實施例中，如本文中所使用之口腔黏膜錠劑劑型可藉由包含將活性劑(拉特皮定及/或右美托咪啶)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合、潤滑摻合物及直接壓縮成錠劑之直接壓縮來製備。
在實施例中，提供一種藉由乾式造粒製備口腔黏膜錠劑劑型之製程，其包含以下步驟： (i)        製備含有活性劑(拉特皮定及/或右美托咪啶)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的混合物； (ii)      壓實步驟(i)中獲得之混合物以形成顆粒， (iii)    視情況將步驟(ii)中獲得之顆粒與其餘賦形劑混合，及 (iv)     使顆粒經受壓縮以獲得錠劑。
在實施例中，步驟(ii)中之壓實係藉由輥壓或摻雜技術進行。
在實施例中，提供一種藉由濕式造粒製備口腔黏膜錠劑劑型之製程，其包含以下步驟： (i)        製備含有活性劑(拉特皮定及/或右美托咪啶)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的混合物； (ii)      用適合之造粒液體造粒使步驟(i)中獲得之混合物粒化以形成濕式顆粒， (iii)    乾燥步驟(ii)中獲得之濕式顆粒， (iv)     視情況將步驟(iii)中獲得之乾燥顆粒與一或多種賦形劑混合，及 (v)使步驟(iii)中獲得之顆粒或步驟(iv)中獲得之混合物經受壓縮以獲得錠劑。
在實施例中，步驟(i)之混合物用任何適合之溶劑粒化，該溶劑包括但不限於水、諸如乙醇或異丙醇之醇，或其混合物。
可向哺乳動物(包括人類)，以及有需要之非哺乳動物(例如大鼠、貓及狗)投與本發明之劑型。
在實施例中，拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經調配為舌下錠或口頰錠。
在實施例中，劑型包含黏膜黏附劑以使一或多種活性劑黏附於口腔黏膜。黏膜黏附劑可具有與水接觸時溶脹及膨脹之特性，由此使錠劑在唾液潤濕時崩解。在實施例中，劑型以約0.5%至約30% w/w之量包含一或多種黏膜黏附劑。舉例而言，一或多種黏膜黏附劑係以範圍介於約0.5% w/w至約30% w/w、約0.5% w/w至約25% w/w、約0.5% w/w至約20% w/w、約0.5% w/w至約10% w/w、約0.5% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約30% w/w、約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約3% w/w至約30% w/w、約3% w/w至約20% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約30% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約30% w/w、約10% w/w至約20% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約15% w/w至約30% w/w、約15% w/w至約20% w/w、約20% w/w至約30% w/w、約20% w/w至約25% w/w或約25% w/w至約30% w/w的量存在。在實施例中，黏膜黏附劑係以約1% w/w至約5% w/w之量存在。在實施例中，黏膜黏附劑係以約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約11% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w、約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w、約20% w/w、約21% w/w、約22% w/w、約23% w/w、約24% w/w、約25% w/w、約26% w/w、約27% w/w、約28% w/w、約29% w/w或約30% w/w (包括其間所有範圍及值)的量存在。
在實施例中，黏膜黏附劑型具有至少約50達因/平方公分，例如約50達因/平方公分、約75達因/平方公分、約100達因/平方公分、約150達因/平方公分、約200達因/平方公分、約250達因/平方公分、約300達因/平方公分、約350達因/平方公分、約400達因/平方公分、約450達因/平方公分、約500達因/平方公分、約550達因/平方公分、約600達因/平方公分、約650達因/平方公分、約700達因/平方公分、約750達因/平方公分、約800達因/平方公分、約850達因/平方公分、約900達因/平方公分、約950達因/平方公分或約1000達因/平方公分(包括其間所有範圍及值)之黏膜黏附強度。在實施例中，黏膜黏附劑型具有大於約1000達因/平方公分之黏膜黏附強度。在實施例中，劑型具有大於約50 g、約100 g、約200 g、約300 g、約400 g、約500 g、約600 g、約700 g、約800 g、約900 g、約1000 g、約1100 g、約1200 g、約1300 g、約1400 g或約1500 g之黏膜黏附峰力。在實施例中，劑型具有約50 g、約100 g、約200 g、約300 g、約400 g、約500 g、約600 g、約700 g、約800 g、約900 g、約1000 g、約1100 g、約1200 g、約1300 g、約1400 g或約1500 g (包括其間所有範圍及值)之黏膜黏附峰力。
在實施例中，如本發明中所使用之適合黏膜黏附劑包括但不限於聚丙烯酸聚合物(諸如卡波姆(例如具有低黏度)、聚卡波非(polycarbophil)等)、甲基丙烯酸聚合物、纖維素衍生物，諸如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC-諸如MW ＜150K道爾頓之較低黏度級別)、乙基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC-諸如具有較低黏度，如K100L或4000cps或更小之級別)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硫醇化羧甲基纖維素；多醣(諸如聚葡萄胺糖、果膠等)；黃原膠、刺梧桐膠(karaya gum)、黃蓍膠；丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、聚氧化乙烯(PEO)、微晶纖維素(Avicel)、交聯羧甲纖維素、泊洛沙姆(poloxamers) (亦即非離子性三嵌段共聚物，其由藉由聚氧化乙烯之兩條親水鏈側接的聚環氧丙烷之中心疏水鏈構成；例如泊洛沙姆407)及其混合物。
在實施例中，包括在口腔黏膜劑型中之賦形劑或載劑係選自由以下組成之群：崩解劑、填充劑/稀釋劑(基質形成劑)、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、塑化劑、pH調節劑、著色劑、調味劑、掩味劑(taste masking agent)、黏度增強劑、甜味劑及其組合。容易溶解於唾液中之載劑較佳。
在實施例中，如本發明中所使用之適合崩解劑的實例包括但不限於交聯聚乙烯吡咯啶酮、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基澱粉、天然澱粉、羧甲基澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、糊精及其他改質澱粉(其羥基已酯化之澱粉、羥丙基磷酸雙澱粉(hydroxypropyl di-starch phosphate)、酶改質澱粉、預糊化磷酸雙澱粉、羥乙基澱粉、羥丙基澱粉、預糊化乙醯化磷酸雙澱粉及預糊化純化澱粉)；羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(或交聯羧甲纖維素鈉)、微晶纖維素、纖維素膠及其混合物。在實施例中，存在於劑型中之崩解劑之量可在約1% w/w至約5% w/w之範圍內。舉例而言，存在於劑型中之崩解劑之量可在約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約4% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約2% w/w至約5% w/w、約2% w/w至約4% w/w、約2% w/w至約3% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約3% w/w至約4% w/w或約4% w/w至約5% w/w之範圍內。在實施例中，崩解劑係以約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w或約5% w/w之量存在。在實施例中，崩解劑係以約1% w/w之量存在。在實施例中，崩解劑係以約2% w/w之量存在。在實施例中，崩解劑係以約3% w/w之量存在。在實施例中，崩解劑係以約4% w/w之量存在。在實施例中，崩解劑係以約5% w/w之量存在。
在實施例中，適合稀釋劑/填充劑(亦稱為基質形成劑)之實例包括但不限於衍生自動物或植物蛋白質之材料，諸如哺乳動物明膠、非哺乳動物明膠、魚明膠(例如其中明膠之超過50%、超過60%或超過70%之分子量分佈大於30,000道爾頓的高分子量明膠)；標準分子量明膠，其中明膠之超過實質50%，較佳超過60%且最佳超過70%之分子量分佈低於30,000道爾頓且可形成組合，在該等組合中，高分子量明膠與標準分子量明膠之比率(HMW:SMW)範圍實質上介於1:1至1:9)、糊精及大豆、小麥及洋車前子蛋白質；膠，諸如阿拉伯膠、瓜爾豆膠、瓊脂及黃原膠；多醣；海藻酸鹽；羧基甲基纖維素；角叉菜膠；聚葡萄糖；果膠；諸如聚乙烯吡咯啶酮之合成聚合物；及多肽/蛋白質或多醣複合物，諸如明膠-阿拉伯膠複合物、澱粉、甘露糖醇、磷酸二鈣、硫酸鉀、微晶纖維素、右旋糖、乳糖、半乳糖及海藻糖；諸如環糊精之環狀糖；無機鹽，諸如磷酸鈉、氯化鈉及矽酸鋁；及具有2至12個碳原子之胺基酸，諸如甘胺酸、L-丙胺酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-羥脯胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸及L-苯丙胺酸及其混合物。在實施例中，稀釋劑/填充劑(或基質形成劑)係以劑型之約1%至約50% w/w之範圍存在。舉例而言，存在於劑型中之稀釋劑/填充劑之量可在約1% w/w至約50% w/w、約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約50% w/w、約5% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約50% w/w、約10% w/w至約40% w/w、約10% w/w至約30% w/w、約10% w/w至約20% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約20% w/w至約50% w/w、約20% w/w至約40% w/w、約20% w/w至約30% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約30% w/w至約50% w/w、約30% w/w至約40% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約40% w/w至約50% w/w或約40% w/w至約45% w/w之範圍內。在實施例中，稀釋劑/填充劑係以約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w或約50% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合黏合劑之實例包括但不限於澱粉、預膠凝化澱粉、PVP (聚乙烯吡咯啶酮)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、阿拉伯膠、褐藻酸、黃蓍膠、蔗糖、瓜爾膠、膨潤土、纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)及羧甲基纖維素(CMC)及其鹽；及其混合物。在實施例中，黏合劑係以劑型之約0%至約20% w/w之範圍存在。舉例而言，存在於劑型中之黏合劑之量可在約1% w/w至約20% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約20% w/w或約10% w/w至約15% w/w之範圍內。在實施例中，黏合劑係以約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約11% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w、約15% w/w、約16% w/w、約17% w/w、約18% w/w、約19% w/w或約20% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合助滑劑之實例係選自包含以下之群組：磷酸鈣、矽酸鈣、粉末狀纖維素、矽酸鎂、三矽酸鎂、滑石、膠態二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽及其混合物。在實施例中，助滑劑係以劑型之約0%至約5% w/w之範圍存在。舉例而言，存在於劑型中之助滑劑之量可在約0.1% w/w至約5% w/w、約0.1% w/w至約3% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約5% w/w、約0.5% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約4% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約2% w/w至約5% w/w、約2% w/w至約4% w/w、約2% w/w至約3% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約3% w/w至約4% w/w或約4% w/w至約5% w/w之範圍內。在實施例中，助滑劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w或約5% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合潤滑劑之實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、富馬酸硬脂酸鈉(sodium fumarate stearate)、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鋁、酒石酸鉀鈉、輕質矽酸酐(light silicic anhydride)、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、水合二氧化矽、氫化油、氫化菜籽油及其混合物。在實施例中，潤滑劑係以劑型之約0%至約3% w/w之範圍存在。舉例而言，存在於劑型中之潤滑劑之量可在約0.1% w/w至約3% w/w、約0.1% w/w至約2% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約2% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w或約2% w/w至約3% w/w之範圍內。在實施例中，潤滑劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w或約3% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合塑化劑之實例包括但不限於聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、乙醯化單甘油酯、丙三醇、單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯衍生物，如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯及鄰苯二甲酸二丁酯、聚山梨醇酯80及丙二醇、1,2,3-丙三醇三乙酸酯、氫化澱粉水解產物、玉米糖漿、經蒸餾之乙醯化單酸甘油酯、蓖麻油或其衍生物、蔗糖乙酸異丁酸酯，及其混合物。在實施例中，塑化劑係以劑型之約0%至約10% w/w之範圍存在。舉例而言，存在於劑型中之塑化劑之量可在約0.1% w/w至約10% w/w、約0.1% w/w至約5% w/w、約0.1% w/w至約3% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約10% w/w、約0.5% w/w至約5% w/w、約0.5% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約4% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約5% w/w、約2% w/w至約4% w/w、約2% w/w至約3% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約3% w/w至約4% w/w、約4% w/w至約10% w/w、約4% w/w至約5% w/w或約5% w/w至約10% w/w之範圍內。在實施例中，塑化劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w或約10% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合pH調節劑之實例包括但不限於無機酸(例如，氫氯酸、硫酸、磷酸)、無機鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣)、有機酸(例如，檸檬酸、乙酸、酒石酸、丁二酸、硼酸(boric acid)、依地酸、葡糖醛酸、戊二酸、蘋果酸、甲酸、葡萄糖酸、抗壞血酸或脂肪酸)及/或有機鹼(例如，乙醇胺、三乙醇胺)或其混合物。在實施例中，pH調節劑係以劑型之約0%至約2% w/w之範圍存在。舉例而言，存在於劑型中之pH調節劑之量可在約0.1% w/w至約2% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約2% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w或約1% w/w至約2% w/w之範圍內。在實施例中，pH調節劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w或約2% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合著色劑之實例包括但不限於食品、藥物與化妝品(FD&C)染料(FD&C藍、FD&C綠、FD&C紅、FD&C黃、FD&C色澱(FD&C lake))、麗春紅、靛藍藥物與化妝品(D&C)藍、靛藍胭脂紅；氧化鐵(例如紅色氧化鐵、黃色、黑色)、喹啉黃、火焰紅、亮紅(胭脂紅)、淡紅(carmoisine)、晚霞黃(sunset yellow)及其混合物。在實施例中，所使用之著色劑之量範圍介於劑型之約0%至約3% w/w。舉例而言，存在於劑型中之著色劑之量可在約0.1% w/w至約3% w/w、約0.1% w/w至約2% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約2% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w或約2% w/w至約3% w/w之範圍內。在實施例中，著色劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w或約3% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合調味劑之實例包括但不限於草莓、蘋果、梨、桃子、李子、橙子、菠蘿、杏子、檸檬、薄荷、黑醋栗(black currant)、香蕉、樹莓、樹莓香味、野生漿果、焦糖、薄荷、甘草、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃及葡萄香料、調味劑油，諸如肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、大茴香油、桉油、瑞香草油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油及桂皮油，及其混合物。在實施例中，所使用之調味劑之量範圍介於劑型之約0%至約3% w/w。舉例而言，存在於劑型中之調味劑之量可在約0.1% w/w至約3% w/w、約0.1% w/w至約2% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約2% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w或約2% w/w至約3% w/w之範圍內。在實施例中，調味劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w或約3% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合掩味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精夾雜化合物、被吸附物(adsorbates)或微膠囊化活性劑。在實施例中，所使用之掩味劑之量範圍介於劑型之約0%至約10% w/w。舉例而言，存在於劑型中之掩味劑之量可在約0.1% w/w至約10% w/w、約0.1% w/w至約5% w/w、約0.1% w/w至約3% w/w、約0.1% w/w至約1% w/w、約0.5% w/w至約10% w/w、約0.5% w/w至約5% w/w、約0.5% w/w至約3% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w、約1% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約5% w/w、約1% w/w至約4% w/w、約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約2% w/w、約2% w/w至約10% w/w、約2% w/w至約5% w/w、約2% w/w至約4% w/w、約2% w/w至約3% w/w、約3% w/w至約10% w/w、約3% w/w至約5% w/w、約3% w/w至約4% w/w、約4% w/w至約10% w/w、約4% w/w至約5% w/w或約5% w/w至約10% w/w之範圍內。在實施例中，掩味劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w或約10% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合黏度增強劑包括但不限於聚合物、糖、糖醇、膠、黏土、二氧化矽及其類似者。在實施例中，所使用之黏度增強劑之量範圍介於劑型之約0%至約65% w/w。舉例而言，存在於劑型中之黏度增強劑之量可在約0.1% w/w至約65% w/w、約0.1% w/w至約50% w/w、約0.1% w/w至約20% w/w、約0.1% w/w至約10% w/w、約0.1% w/w至約5% w/w、約5% w/w至約65% w/w、約5% w/w至約50% w/w、約5% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約15% w/w、約5% w/w至約10% w/w、約10% w/w至約65% w/w、約10% w/w至約50% w/w、約10% w/w至約40% w/w、約10% w/w至約30% w/w、約10% w/w至約20% w/w、約10% w/w至約15% w/w、約20% w/w至約65% w/w、約20% w/w至約50% w/w、約20% w/w至約40% w/w、約20% w/w至約30% w/w、約20% w/w至約25% w/w、約30% w/w至約65% w/w、約30% w/w至約50% w/w、約30% w/w至約40% w/w、約30% w/w至約35% w/w、約40% w/w至約65% w/w、約40% w/w至約50% w/w、約40% w/w至約45% w/w、約50% w/w至約65% w/w、約50% w/w至約60% w/w或約50% w/w至約55% w/w之範圍內。在實施例中，黏度增強劑係以約0% w/w、約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約25% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w或約65% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，適合甜味劑之實例包括但不限於果糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊提取物、甘草、羅漢果苷、環己胺基磺酸鈉、糖精、糖精鈉、乙醯磺胺酸、右旋糖、蔗糖素、甘草酸單鈉、甘草酸單銨、異麥芽酮糖醇、甘油、甘草酸二鉀、索馬甜(thaumatin)及其混合物。在實施例中，甜味劑之量範圍介於劑型之約0.5%至約2% w/w。舉例而言，存在於劑型中之甜味劑之量可在約0.5% w/w至約2% w/w、約0.5% w/w至約1% w/w或約1% w/w至約2% w/w之範圍內。在實施例中，甜味劑係以約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w、約1% w/w或約2% w/w (包括其間所有範圍及值)之量存在。
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜劑型，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。在實施例中，該劑型為凍乾的(冷凍乾燥的)。
在實施例中，黏膜黏附劑為海藻酸鈉。在實施例中，黏膜黏附劑為卡波姆。
在實施例中，提供一種口腔黏膜(例如舌下或口頰或齒齦)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)海藻酸鈉；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)硬脂酸鎂；(vi)單水合乳糖；及(vii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時超過約1分鐘內崩解。
在實施例中，提供一種口腔黏膜(例如舌下或口頰或齒齦)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)海藻酸鈉；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)二氧化矽；(vi)甘露糖醇；及(vii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時超過約1分鐘內崩解。
在實施例中，提供一種口腔黏膜(例如舌下或口頰或齒齦)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)卡波姆；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)硬脂酸鎂；(vi)甘露糖醇；及(vii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，提供一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)卡波姆；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)二氧化矽；(vi)單水合乳糖；及(vii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，黏膜黏附劑為黃原膠。
在實施例中，提供一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)黃原膠；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)硬脂酸鎂；(vi)單水合乳糖；及(vii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，提供一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)黃原膠；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)二氧化矽；(vi)甘露糖醇；及(vii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，劑型為舌下錠且為橢圓形的(elliptical/oval)。在實施例中，劑型為口頰錠且形狀為橢圓形。在實施例中，劑型用於治療激躁。在實施例中，劑型用於減少去甲腎上腺素過度激發。在實施例中，劑型用於治療抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜錠劑劑型，其包含： (i)        治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜錠劑劑型，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜劑型，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (iii)    一或多種黏膜黏附劑；及 (iv)     一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
在實施例中，劑型為凍乾的(冷凍乾燥的)。
在實施例中，劑型用於治療由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁。在實施例中，治療個體之激躁而不引起顯著鎮靜。在實施例中，劑型用於治療個體之抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種口腔黏膜(舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；(iii)海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚氧化乙烯；(iv)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(v)蔗糖素；(vi)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(vii)乳糖或甘露糖醇；及(viii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。在實施例中，錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
在實施例中，口腔黏膜錠劑包含每單位約5微克至約300微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約0.1 mg至約100 mg之拉特皮定。在實施例中，口腔黏膜錠劑包含每單位約10微克至240微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如約30微克、約60微克、約90微克、約120微克、180微克、約210微克或約240微克，包括其間所有範圍及值)及約1 mg至約50 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽(例如約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg，包括其間所有範圍及值)。
在實施例中，經舌下、經口頰或經齒齦投與錠劑。在實施例中，劑型經由單一劑型或經由多個劑型投與。 IV.方法及投與
在實施例中，本發明提供治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，投與(例如每日)拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽持續至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週、至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月或至少一年。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)組合。在實施例中，治療在減少或無副作用(例如心臟或呼吸副作用)之情況下有效。在實施例中，治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。在實施例中，治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。在實施例中，治療有效量的拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於如本文中所描述之相同劑型或各別劑型中。
在實施例中，向個體並行(相同劑型或各別劑型)投與活性劑右美托咪啶及拉特皮定特定時段(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天左右)，隨後向個體單一藥劑投與拉特皮定特定時段(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月左右)。
本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)組合。在實施例中，治療在減少或無副作用(例如心臟或呼吸副作用)之情況下有效。在實施例中，組合之單次投與治療激躁且維持鎮靜作用持續至少12小時。在實施例中，治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。在實施例中，治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。在實施例中，治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於如本文中所描述的相同劑型或各別劑型中。
在實施例中，激躁可為急性激躁、慢性激躁或兩者。
在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
在實施例中，治療激躁而不引起任何顯著鎮靜。
在實施例中，激躁與選自以下之神經精神病症相關：精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄、抑鬱或其他相關神經精神病症。
在實施例中，激躁與選自由以下組成之群的神經退化性病症相關：阿茲海默氏症、額顳葉型失智(或匹克病)、失智、路易氏體失智症、創傷後壓力症、帕金森氏病、血管性失智、血管認知障礙、亨廷頓氏病、多發性硬化症、庫賈氏病、多發性系統萎縮症、進行性核上麻痺或其他相關神經退化性病症。
在實施例中，激躁與酒精戒斷或包括類鴉片戒斷之物質濫用戒斷相關。
本發明提供一種治療個體之慢性激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)組合。在實施例中，個體罹患失智。在實施例中，失智包括阿茲海默氏症失智(AD)、額顳葉型失智(FTD)、血管性失智、路易體疾病(Lewy body disease；LBD)及唐氏失智(Down dementia)。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之慢性激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。在實施例中，本發明提供一種治療個體之慢性激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與包含治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合的劑型。在實施例中，個體罹患失智。在實施例中，失智包括阿茲海默氏症失智(AD)、額顳葉型失智(FTD)、血管性失智、路易體疾病(LBD)及唐氏失智。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。在實施例中，治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以如本文中所描述之劑型存在。
在實施例中，激躁為重度的。在實施例中，激躁為輕度的。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨阿茲海默氏症。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨阿茲海默氏症。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨失智。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨失智。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨帕金森氏病。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨帕金森氏病。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨PTSD。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨PTSD。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨血管認知障礙。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨血管認知障礙。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨亨廷頓氏病。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨亨廷頓氏病。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨精神分裂症。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨精神分裂症。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨躁鬱症。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨躁鬱症。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨譫妄。
在實施例中，本發明提供一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合，其中該個體患有伴隨譫妄。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與： (i)        約5微克至約300微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)，及 (ii)      約0.1 mg至約100 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，在不另外誘導顯著鎮靜之情況下治療激躁。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於如本文中所描述的相同劑型或各別劑型中。
在實施例中，本發明提供一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與： (i)        約5微克至約200微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)，及 (ii)      約5 mg至約50 mg之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，在不另外誘導顯著鎮靜之情況下治療激躁。在實施例中，激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。在實施例中，治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於如本文中所描述的相同劑型或各別劑型中。
在實施例中，本發明提供一種減少去甲腎上腺素過度激發之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種減少去甲腎上腺素過度激發之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定係以單一劑型一起投與。在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定係以各別劑型聯合投與。在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以單次劑量形式經由同時投與之單個單位劑型或多個單位劑型投與。在實施例中，右美托咪啶或其鹽係以至多約0.5微克至約500微克之總日劑量的一或多個單位劑量投與。在實施例中，拉特皮定或其鹽係以至多約1 mg至約100 mg之總日劑量的一或多個單位劑量投與。
在實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含以口腔黏膜劑型形式向個體投與提供激躁之快速緩解的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，且接著繼續用拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽治療持續有效時段。
在實施例中，本發明提供一種治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，行為及心理症狀包括激躁或攻擊。
在實施例中，本發明提供一種治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，行為及心理症狀包括激躁或攻擊。
在實施例中，本發明提供一種治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，行為及心理症狀包括激躁或攻擊。
在實施例中，本發明提供一種治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，行為及心理症狀包括激躁或攻擊。
在實施例中，本發明提供治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀。
在實施例中，本發明提供治療有效量之拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀。
在實施例中，本發明提供治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀。
在實施例中，本發明提供治療有效量之拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，其包含向個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。在實施例中，拉特皮定係以約1 mg至約100 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約10 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約20 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約30 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約20 mg之劑量一天兩次投與。在實施例中，拉特皮定係以約20 mg之劑量一天三次投與。在實施例中，拉特皮定係以約30 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約30 mg之劑量一天兩次投與。在實施例中，拉特皮定係以約60 mg之總日劑量向個體投與。
本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約1 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約5微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，如藉由HAM-D-17抑鬱分量表所量測觀測到抑鬱症狀之改善。
在實施例中，個體在開始治療時具有≥18之HAM-D-17總評分。
在實施例中，提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在HDRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的右美托咪啶單獨或與拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，提供一種降低罹患抑鬱之人類個體的在MADRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的右美托咪啶單獨或與拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
HAM-D或HDRS用作用於評定抑鬱之症狀之儀器。儀器係在患者之結構化或非結構化訪談之後由臨床醫師投與以確定其症狀。藉由對來自各問題之個別評分求和來計算總評分。低於7之評分通常表示抑鬱之不存在或緩解。7至17之間的評分表示輕度抑鬱。18至24之間的評分表示中度抑鬱。25及超過25之評分表示重度抑鬱。大多數抑鬱研究考慮到若評分降低超過50%，則患者已經歷『對治療之反應』。『緩解』通常應理解為低於7之評分。
蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale；MADRS)為十項診斷調查表，精神病學家使用該調查表來量測患有情緒障礙之患者之抑鬱發作之嚴重程度。MADRS評分較高指示抑鬱更嚴重，且各項目產生0至6之評分。總評分範圍介於0至60。調查表包括關於以下症狀之問題：1.明顯悲傷，2.報導悲傷，3.內在緊張，4.睡眠減少，5.食慾下降，6.集中困難，7.乏力，8.沒有感覺，9.悲觀想法，10.自殺想法。
在實施例中，包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定之單位劑型係在同一時間或在較短時段(通常少於1小時，較佳0.5小時，更佳0.25小時)內同時投與。
在實施例中，包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定之單位劑型係藉由在約24小時內之任何時段間隔，例如彼此間隔約12小時、約11小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時或約1小時依序投與。
在實施例中，每日一次、每日兩次、每日三次或一天四次、五次、六次，較佳每日一次、兩次或三次投與包含拉特皮定及右美托咪啶或其鹽之組合。
在實施例中，投與包含拉特皮定及右美托咪啶或其鹽之組合持續至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更長時間。
在實施例中，抑鬱為中度或重度的。在實施例中，抑鬱為重度抑鬱、躁鬱症或混合型抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種協同組合，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，以治療有需要之個體之抑鬱。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，拉特皮定係以約1 mg至約100 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約10 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約20 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約30 mg之劑量一天一次投與。在實施例中，拉特皮定係以約10 mg之劑量一天兩次投與。在實施例中，拉特皮定係以約20 mg之劑量一天兩次投與。在實施例中，拉特皮定係以約30 mg之劑量一天兩次投與。在實施例中，拉特皮定係以約10 mg之劑量一天三次投與。在實施例中，拉特皮定係以約20 mg之劑量一天三次投與。在實施例中，拉特皮定係以約30 mg之劑量一天三次投與。在實施例中，拉特皮定係以約60 mg之總日劑量向個體投與。
在實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
本發明提供一種治療有需要之個體之精神病的方法，該方法包含向個體經口腔黏膜(例如經舌下、經口頰或經齒齦)投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，治療有效而不引起顯著鎮靜。
在實施例中，治療有效而不經歷臨床顯著的心血管效應。在實施例中，使用PANSS量表評定個體之精神病之嚴重程度。
陽性及陰性症候群量表(PANSS)標準已廣泛地用於臨床試驗中且被視為用於評定抗精神病治療功效之「最高準則(gold standard)」。為使用PANSS評定患者，進行大致45分鐘臨床訪談。基於訪談以及家族成員或初級照護醫院工作者之報導，針對30種不同症狀對患者評級為1至7。通常單獨給定陽性項目、陰性項目及一般精神病理學之評分。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，本發明提供一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在實施例中，PANSS評分降低為相對於基線評分之至少約20%至約50%。在實施例中，PANSS評分降低為相對於基線評分之約25%。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約30%。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約35%點。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約40%點。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約45%點。在實施例中，PANSS總評分降低為相對於基線評分之約50%點。
在實施例中，精神病為急性的。在實施例中，精神病為慢性的。在實施例中，個體為激躁的。在實施例中，個體為不激躁的。
在實施例中，精神病與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、情感性精神分裂症、抑鬱、失智及躁鬱症或另一相關神經精神病症。在實施例中，精神病與神經退化性病症相關。
在實施例中，精神病與諸如物質濫用障礙(例如，酒精、類鴉片及其他物質戒斷)之患病病狀相關。
在實施例中，精神病為急性的。在實施例中，精神病為慢性的。在實施例中，精神病係單次發作。在實施例中，精神病為復發的或包括復發性發作。在實施例中，急性精神病與急性精神病性發作及/或混合發作相關。在實施例中，藉由口頰途徑投與右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，藉由舌下途徑投與右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑或盤片形式經舌下或經口頰投與。
只要需要即可投與本文所揭示之組合以治療激躁。在實施例中，一天至少一次(諸如每日一次或每日兩次)投與該組合，持續至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更長時間。只要需要即可投與本文所揭示之組合以治療抑鬱。
可每日一次、每日兩次、每日三次或一天四次、五次、六次，較佳每日一次、兩次或三次投與單位劑量。日劑量視投與之頻率而定，較佳一天一次或兩次，或三次或五次。日劑量可分成兩次、三次、四次、五次或六次。
在實施例中，本發明提供一種組合，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽， 以治療有需要之個體之行為及心理症狀。
在實施例中，本發明提供一種協同組合，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽， 以治療有需要之個體之激躁。
在實施例中，治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
在實施例中，治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽為拉特皮定鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
在實施例中，激躁個體在PEC量表中之基線評分為約14或更高。
在實施例中，激躁個體在根據本文所描述之方法投與本發明之劑型後經歷PEC評分降低。在實施例中，患者在投與組合物之2小時內達成PEC評分相對於基線超過-2分之變化。舉例而言，PEC評分降低相對於基線為約-1、約-2、約-3、約-4、約-5、約-6、約-7、約-8、約-9或約-10。在實施例中，劑型包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約500微克(例如約30、約60、約80、約90、約120、約180或約240微克)之劑量存在。在實施例中，劑型包含拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5 mg至約100 mg之劑量存在。在實施例中，劑型包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，在投與組合物後，PEC評分降低持續約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或約24小時。
在實施例中，激躁個體在ACES評分中之基線評分為約3或更低。
在實施例中，激躁個體在根據本文所描述之方法投與本發明之劑型後經歷激躁-平靜評估量表(ACES)評分改良。在實施例中，如藉由激躁-平靜評估量表(ACES)所量測，激躁在投與組合物之後2小時降低至2 (中度激躁)、3 (輕度激躁)或4 (正常行為)。舉例而言，ACES評分改良至約3 (輕度激躁)或4 (正常行為)。在實施例中，劑型包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約500微克(例如約30、約60、約90、約120、約180或約240微克)之劑量存在。在實施例中，劑型包含拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5 mg至約500 mg之劑量存在。在實施例中，劑型包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，在投與組合物後，ACES評分改良持續約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或約24小時。在實施例中，治療後之ACES評分較佳在3與7之間；例如3、4、5、6或7。有利地，在投與拉特皮定(單獨或較佳地，與右美托咪啶一起)之後即刻獲得改良之ACES評分；舉例而言，可在投與組合物之約2小時內獲得改良之ACES評分。舉例而言，可在約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約50分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約80分鐘、約90分鐘、約100分鐘、約110分鐘或約120分鐘內獲得改良之ACES評分。可在投與組合物之後的約5分鐘至約120分鐘、約5分鐘至約60分鐘、約5分鐘至約30分鐘、約30分鐘至約120分鐘、約30分鐘至約90分鐘、約30分鐘至約60分鐘、約60分鐘至約120分鐘、約60分鐘至約90分鐘或約90分鐘至約120分鐘內獲得改良之ACES評分。
在實施例中，激躁個體在CGI-I中之基線評分為約3或更高。
在實施例中，激躁個體在根據本文所描述之方法投與本發明之劑型後經歷CGI-I評分改良。舉例而言，CGI-I評分改良至約1 (極改良)或約2 (改良許多)。在實施例中，劑型包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5微克至約500微克(例如30、60、90、120或180微克)之劑量存在。在實施例中，劑型包含拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5 mg至約500 mg之劑量存在。在實施例中，拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 mg至約100 mg之劑量存在。在實施例中，拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約50 mg之劑量存在。在實施例中，劑型包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，在投與組合物後，CGI-I評分改良持續約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或約24小時。在實施例中，CGI-I評分為約1。 V.醫療套組：
根據本發明，提供一種分裝部分之套組(kit of parts)，其包含兩種口腔黏膜凍乾錠劑劑型(i)及(ii)，該等劑型包含： (i)        治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；及視情況 (iii)    用於向有需要之個體同時、依序或單獨投與(i)及(ii)之說明書。
根據本發明，亦提供一種分裝部分之套組，其包含單一口腔黏膜凍乾錠劑劑型，該劑型包含： (i)        治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii)      治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；及視情況 (iii)    用於向有需要之個體投與單一劑型之說明書。
右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽各自以適用於與另一者結合投與之形式提供。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係作為相同或單一劑型之一部分提供。
在實施例中，右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以兩種各別劑型形式提供，以在與另一劑型一起投與之前、之後及/或同時投與(視情況重複)一種劑型。當依序投與時，依序投與可在時間上接近或在時間上遠離。此可包括其中兩種劑型在時間上足夠接近地投與(視情況重複)以使患者之有益作用在相關病狀之治療過程中比在相同治療過程中之單獨投與(視情況重複)兩種組合物中之任一者時更大的情形。
當在本文中使用時，術語「同時投與(administered simultaneously/administered at the same time)」包括在約24小時內，例如彼此間隔約23小時、約22小時、約21小時、約20小時、約19小時、約18小時、約17小時、約16小時、約15小時、約14小時、約13小時、約12小時、約11小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時或少於約1小時(亦即約45分鐘、約30分鐘、約15分鐘、約10分鐘、約9分鐘、約8分鐘、約7分鐘、約6分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘或約1分鐘)投與個別劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，同時投與右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，活性劑係以單一劑型一起投與。當右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以各別劑型形式提供時，各劑型可單獨包裝以在組合療法中與另一者結合使用。替代地，可將兩種劑型包裝且作為「組合包裝」之單獨組分一起呈遞以在組合療法中彼此結合使用。 特定實施例
實施例1. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與治療量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，與治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合。
實施例2. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
實施例3. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例4. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與經口腔黏膜包含以下之劑型： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)      治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例5. 一種減少去甲腎上腺素過度激發之方法，其包含向個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
實施例6. 一種減少去甲腎上腺素過度激發之方法，其包含經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
實施例7. 一種治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例8. 一種治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例9. 一種治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例10. 一種治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例11. 一種治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀。
實施例12. 一種治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀。
實施例13. 一種治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經退化性病症之個體之行為及心理症狀。
實施例14. 一種治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療患有神經精神病症之個體之行為及心理症狀。
實施例15. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨阿茲海默氏症。
實施例16. 一種治療個體之慢性激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨失智。
實施例17. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨帕金森氏病。
實施例18. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨PTSD。
實施例19. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨血管認知障礙。
實施例20. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨亨廷頓氏病。
實施例21. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨精神分裂症。
實施例22. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨躁鬱症。
實施例23. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨抑鬱。
實施例24. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨譫妄。
實施例25. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨阿茲海默氏症。
實施例26. 一種治療個體之慢性激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨失智。
實施例27. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨帕金森氏病。
實施例28. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨PTSD。
實施例29. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨亨廷頓氏病。
實施例29. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨精神分裂症。
實施例30. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨躁鬱症。
實施例31. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨抑鬱。
實施例32. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨血管認知障礙。
實施例33. 一種治療個體之激躁之方法，其包含經口腔黏膜投與治療有效量的與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽組合之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有伴隨譫妄。
實施例34. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁為重度的。
實施例35. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁為輕度或中度的。
實施例36. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定係以約10 mg之劑量一天一次投與。
實施例37. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定係以約20 mg之劑量一天一次投與。
實施例38. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定係以約10 mg之劑量一天兩次投與。
實施例39. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定係以約10 mg之劑量一天三次投與。
實施例40. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定係以約20 mg之劑量一天兩次投與。
實施例41. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定係以約60 mg之總日劑量向該個體投與。
實施例42. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約0.1 mg至約500 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約0.5微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例42. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約0.1 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約10微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例43. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約5 mg至約60 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約20微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例44. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與約1 mg至約40 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約10微克至約200微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例45. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例46. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例47. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例48. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例49. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例50. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例51. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例52. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例53. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例54. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例55. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例56. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例57. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例58. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例59. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例60. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約120微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例61. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例62. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例63. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例64. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約180微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例65. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
實施例66. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
實施例67. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體投與包含治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合的劑型。
實施例68. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合的劑型。
實施例69. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約5 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約10微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例70. 如實施例65至69之方法，其中抑鬱為中度或重度的。
實施例71. 如實施例65至69之方法，其中抑鬱為嚴重抑鬱。
實施例72. 如實施例65至69之方法，其中抑鬱為混合抑鬱。
實施例73. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例74. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例75. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例76. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約30微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例77. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約40微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例78. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例79. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約60微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例80. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約10 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例81. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約20 mg拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約80微克右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例82. 一種降低罹患抑鬱之人類個體的在HDRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的右美托咪啶單獨或與拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
實施例83. 一種降低罹患抑鬱之人類個體的在MADRS量表上之評分之方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的右美托咪啶單獨或與拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
實施例84. 如實施例1、4、6、8、10、13、14、25至33、42至64、66至69、73至78中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)及拉特皮定係以兩種各別劑型並行或依序投與。
實施例85. 如實施例1、4、6、8、10、13、14、25至33、42至64、66至69、73至78中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及拉特皮定係以單一單位劑型同時投與。
實施例86. 如實施例85之方法，其中該兩種各別劑型係藉由特定時段，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘，或1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時間隔依序投與。
實施例87. 如前述實施例中任一項之方法，其中該劑型為凍乾的。
實施例88. 如前述實施例中任一項之方法，其中經舌下或經口頰投與該劑型。
實施例89. 如前述實施例中任一項之方法，其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例90. 如前述實施例中任一項之方法，其中該劑型為黏膜黏附性的。
實施例91. 如實施例88之方法，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以選自由以下組成之群的劑型經口腔黏膜投與：膜、粉片、貼片、口含錠、凝膠、噴霧劑、錠劑及液滴。
實施例92. 如實施例91之方法，其中該右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑形式經舌下或經口頰投與。
實施例93. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁與選自由以下組成之群的神經退化性病症相關：阿茲海默症、額顳葉型失智(FTD)、失智、路易氏體失智症(DLB)、創傷後壓力症、帕金森氏病、血管性失智、血管認知障礙、亨廷頓氏病、多發性硬化症、庫賈氏病、多發性系統萎縮症及進行性核上麻痺。
實施例94. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄及抑鬱。
實施例95. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁與酒精戒斷、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷及物質濫用戒斷相關。
實施例96. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁與OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活檢、拔牙或其他牙科程序)相關。
實施例97. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁為急性的。
實施例98. 如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁為慢性的。
實施例99：如前述實施例中任一項之方法，其中該激躁係由去甲腎上腺素過度激發所引起。
實施例100. 如前述實施例中任一項之方法，其中治療激躁而不引起顯著鎮靜。
實施例101. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5 mg至約500 mg之量投與。
實施例102. 如實施例101之方法，其中該拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg至約100 mg之量投與。
實施例103. 如前述實施例中任一項之方法，其中該右美托咪啶係以約0.5微克至約300微克之量存在。
實施例104. 如實施例103之方法，其中該右美托咪啶係以約10微克至約300微克之量存在。
實施例105. 如前述實施例中任一項之方法，其中一天多次投與該(該等)劑型。
實施例106. 如前述實施例中任一項之方法，其中一天一次投與該(該等)劑型。
實施例107. 如前述實施例中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例108. 如前述實施例中任一項之方法，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽為拉特皮定鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)。
實施例109. 一種口腔黏膜劑型，其包含： (i)        治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例110. 一種口腔黏膜劑型，其包含： (i)        治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)    一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例111. 一種口腔黏膜劑型，其包含： (iv)     治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (v)       治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (vi)     一或多種黏膜黏附劑；及 (vii)   一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例112. 如實施例109或110之口腔黏膜劑型，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例113. 如實施例109至111中任一項之口腔黏膜劑型，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽為拉特皮定鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
實施例114. 如實施例110或111之口腔黏膜劑型，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)之該治療量為每單位劑量約5微克至約300微克，例如每單位劑量約20微克至約200微克，每單位劑量約30微克至約100微克或每單位劑量約10微克至約50微克。
實施例115. 如實施例114之口腔黏膜劑型，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療量為約30微克、約60微克、約90微克、約120微克或約180微克。
實施例116. 如實施例109至111之口腔黏膜劑型，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽之治療量為每單位劑量約0.5 mg至約100 mg。
實施例117. 如實施例109至111之口腔黏膜劑型，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽之治療量為每單位劑量約10 mg至約100 mg。
實施例118. 如實施例109至111之口腔黏膜劑型，其中一或多種黏膜黏附劑係選自由以下組成之群：聚丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、纖維素衍生物，諸如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硫醇化羧甲基纖維素；多醣、黃原膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、聚氧化乙烯、微晶纖維素(Avicel)、交聯羧甲纖維素及其混合物。
實施例119. 如實施例118之口腔黏膜劑型，其中該一或多種黏膜黏附劑係以約0.5%至約20% w/w之量存在。
實施例120. 如實施例118之口腔黏膜劑型，其中聚丙烯酸聚合物為卡波姆、聚卡波非或其組合。
實施例121. 如實施例118之口腔黏膜劑型，其中多醣為果膠、聚葡萄胺糖或其組合。
實施例122. 如實施例109至111之口腔黏膜劑型，其中醫藥學上可接受之賦形劑或載劑中之一或多者係選自由以下組成之群：崩解劑、填充劑/稀釋劑(基質形成劑)、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、塑化劑、pH調節劑、著色劑、調味劑、掩味劑、黏度增強劑、甜味劑及其組合。
實施例123. 如前述實施例中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型具有大於約50 g (例如約100 g、約200 g、約300 g、約400 g、約500 g、約600 g、約700 g、約800 g、約900 g、約1000 g、約1100 g、約1200 g、約1300 g、約1400 g或約1500 g)之黏膜黏附峰力。
實施例124. 如前述實施例中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型係藉由噴霧乾燥、昇華、奈米化、造粒、直接壓縮或凍乾，較佳凍乾來製備。
實施例125. 如前述實施例中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型為舌下錠。
實施例126. 如前述實施例中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型為口頰錠。
實施例127. 一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)黃原膠；(iii)交聯羧甲纖維素鈉(或)羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(vi)單水合乳糖(或)甘露糖醇及視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑；其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例128. 一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)海藻酸鈉；(iii)交聯羧甲纖維素鈉(或)羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(vi)單水合乳糖或甘露糖醇及視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑；其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例129. 一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)卡波姆；(iii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iv)蔗糖素；(v)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(vi)單水合乳糖或甘露糖醇及視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑；其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例130. 一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；(iii)卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚氧化乙烯；(iv)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(v)蔗糖素；(vi)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(vii)乳糖或甘露糖醇；及(viii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑；其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例131. 一種口腔黏膜(例如舌下或口頰)凍乾錠劑，其包含：(i)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；(iii)海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚氧化乙烯；(iv)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(v)蔗糖素；(vi)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(vii)乳糖或甘露糖醇；及(viii)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑；其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例132. 如實施例127至131之口腔黏膜凍乾錠劑，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約10微克至約300微克。
實施例133. 如實施例132之口腔黏膜凍乾錠劑，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約30微克、約60微克、約90微克、約120微克、約180微克或約240微克。
實施例134. 如實施例127至131之口腔黏膜凍乾錠劑，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約10 mg至約100 mg。
實施例135. 如實施例133之口腔黏膜凍乾錠劑，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為約30 mg。
實施例136. 如前述實施例中任一項之口腔黏膜劑型，其經投與用於治療由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁。
實施例137. 如實施例136之口腔黏膜劑型，其中由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁與選自由以下組成之群的神經退化性病症相關：失智、阿茲海默氏症、額顳葉型失智、帕金森氏症(Parkinsonism)、阿茲海默氏症/失智中之日落症候群，或其他神經退化性病症。
實施例138. 如實施例136之口腔黏膜劑型，其中由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄、抑鬱或另一相關神經精神病症。
實施例139. 如實施例136之口腔黏膜劑型，其中由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁與酒精戒斷、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷及物質濫用戒斷相關。
實施例140. 如前述實施例中任一項之口腔黏膜劑型，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以單個單位劑型或各別劑型提供。
實施例141. 一種用於治療由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁之醫藥組合，其包含治療量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)及治療量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例142. 如實施例141之組合，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例143. 如實施例141之組合，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸拉特皮定。
實施例144. 如實施例141之組合，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療量包括每單位劑量約5微克至約300微克。
實施例145. 如實施例141之組合，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽之治療量包括每單位劑量約10 mg至約100 mg。
實施例146. 如實施例141之組合，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以選自由以下組成之群的劑型經舌下或經口頰投與：膜、粉片、貼片、口含錠、凝膠、噴霧劑、錠劑及液滴。
實施例147. 如實施例146之組合，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑形式經舌下投與。
實施例148. 如實施例146之組合，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑形式經口頰投與。
實施例149. 如實施例147或148之組合，其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於1分鐘內崩解。
實施例150. 如實施例141之組合，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以單一劑型同時投與。
實施例151. 如實施例141之組合，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以各別劑型並行或依序投與。
實施例152. 如實施例141之組合，其中每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次投與右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例153. 一種分裝部分之套組，其包含至少兩種單獨的口腔黏膜凍乾錠劑劑型(a)及(b)，該等劑型包含： (a)治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (b)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；及視情況 (c)用於向有需要之個體同時、依序或單獨投與(a)及(b)之說明書。
實施例154. 一種分裝部分之套組，其包含單一口腔黏膜凍乾錠劑劑型，該劑型包含： (i)        治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)      治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽；及視情況 (iii)    用於向有需要之個體投與單一劑型之說明書。
實施例155. 如實施例153或154之套組，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例156. 如實施例153或154之套組，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸拉特皮定。
實施例157. 如實施例153或154之套組，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg至約100 mg之量存在。
實施例158. 如實施例154之套組，其中每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次以單一單位劑量投與右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例159. 如實施例153至158中任一項之套組，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以舌下或口頰錠劑形式一起投與或單獨投與。
實施例160. 如實施例159之套組，其中該錠劑在與口腔黏膜接觸時不少於約1分鐘內崩解。
實施例161. 如實施例153至160中任一項之套組，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽經投與用於治療由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁。
實施例162. 如實施例161之套組，其中該激躁為急性或慢性的。
實施例163. 如實施例161之套組，其中由去甲腎上腺素過度激發所引起之激躁與選自由以下組成之群的神經退化性病症相關：失智、阿茲海默氏症、額顳葉型失智、帕金森氏症、與阿茲海默氏症/失智中之日落症候群相關之激躁，或與其他神經退化性病症相關之激躁/激躁症狀。
實施例164. 如實施例161之套組，其中由去甲腎上腺素過度激發所引起之該激躁與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄、抑鬱或另一相關神經精神病症。
實施例165. 如實施例161之套組，其中由去甲腎上腺素過度激發所引起之該激躁與酒精戒斷、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷、物質濫用戒斷或OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活檢、拔牙或其他牙科程序)相關。
實施例166. 如實施例155之套組，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約10微克至300微克(包括約30微克、約60微克、約90微克、約120微克、約180微克、約240微克)之量存在。
實施例167. 如前述實施例中任一項之方法/劑型/組合或套組，其中治療個體之激躁而不引起顯著鎮靜。
實施例168. 如前述實施例中任一項之方法/劑型/組合或套組，其中治療個體之激躁而不引起心血管作用。
實施例169. 一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例170. 如實施例169之治療方法，其中拉特皮定係以一天一次約1 mg至約100 mg、一天一次約10 mg、一天一次約20 mg、一天一次約30 mg、一天兩次約20 mg、一天三次約20 mg、一天一次約30 mg、一天兩次約30 mg、一天一次約60 mg之劑量投與。
實施例171. 一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例172. 一種治療有需要之個體之精神病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
實施例173. 一種治療有需要之個體之精神病的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
實施例174. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，該方法包含向該個體經口腔黏膜投與約1 mg至約100 mg的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽及約5微克至約300微克的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例175. 如實施例169至174之方法，其中該治療有效而不引起顯著鎮靜。
實施例176. 如實施例169至174之方法，其中該治療有效而不經歷臨床顯著的心血管效應。
實施例177. 如實施例169至174之方法，其中該個體之精神病之嚴重程度係使用PANSS量表評定。
實施例178. 如實施例169至174之方法，其中該精神病為急性的。
實施例179. 如實施例169至174之方法，其中該精神病為慢性的。
實施例180. 如實施例169至174之方法，其中該個體為激躁的。
實施例181. 如實施例169至174之方法，其中該個體為不激躁的。
實施例182. 一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例183. 一種在個體中經持續時段達成精神病之PANSS評分降低的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
實施例184. 如實施例182或183之方法，其中該PANSS評分降低為相對於基線評分之至少約20%至約50%。
實施例185. 如實施例184之方法，其中該PANSS評分降低為相對於基線評分之約25%。
實施例186. 如實施例184之方法，其中該PANSS評分降低為相對於基線評分之約50%點。
實施例187. 如實施例169至186中任一項之方法，其中該精神病與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、情感性精神分裂症、抑鬱、失智及躁鬱症或另一相關神經精神病症。
實施例188. 如實施例169至186中任一項之方法，其中精神病與神經退化性病症相關。
實施例189. 如實施例169至186中任一項之方法，其中該精神病與諸如物質濫用障礙(例如，酒精、類鴉片及其他物質戒斷)之患病病狀相關。
實施例190. 如實施例169至189中任一項之方法，其中該精神病為單一、復發性或混合發作。
在下文參考非限制性例示性說明更詳細地解釋本發明之細節、其目標及優點。 實例：  實例1.具有黏膜黏附特性之拉特皮定二鹽酸鹽水合物及鹽酸右美托咪啶舌下/口頰/齒齦錠劑： 表 1 ： 拉特皮定口腔黏膜錠劑 (A 至 F)
成分 實例 A 實例 B 實例 C 實例 D 實例 E 實例 F
拉特皮定 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
羥丙甲纖維素(較低黏度級別，如K100L或4000cps或更小) 3.0 mg               
羥丙基纖維素(MW ＜150K道爾頓之較低黏度級別)    2.5 mg            
聚氧化乙烯       2.5 mg         
黃原膠(或)海藻酸鈉          2.5 mg      
卡波姆(較低黏度級別)             2.0 mg   
交聯羧甲纖維素鈉(或)羥基乙酸澱粉鈉 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg
蔗糖素 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
硬脂酸鎂(及)/(或)二氧化矽 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
單水合乳糖(或)甘露糖醇 24.4 mg 24.9 mg 24.9 mg 24.9 mg 25.4 mg 25.4 mg
錠劑重量 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg
表 2 ： 拉特皮定口腔黏膜錠劑 (G 至 L)
成分 實例 G 實例 H 實例 I 實例 J 實例 K 實例 L
拉特皮定 30 mg 30 mg 30 mg    30 mg 30 mg 30 mg
羥丙甲纖維素(較低黏度級別，如K100L或4000cps或更小) 3.0 mg                  
羥丙基纖維素(MW ＜150K道爾頓之較低黏度級別)    2.5 mg               
聚氧化乙烯       2.5 mg            
黃原膠(或)海藻酸鈉             2.5 mg      
卡波姆(較低黏度級別)                2.0 mg   
明膠(低黏度) 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg    1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg
交聯羧甲纖維素鈉(或)羥基乙酸澱粉鈉 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg    2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg
蔗糖素 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg    0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
硬脂酸鎂(及)/(或)二氧化矽 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg    0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
單水合乳糖(或)甘露糖醇 24.4 mg 24.9 mg 24.9 mg    24.9 mg 25.4 mg 25.4 mg
錠劑重量 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg    60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg
表 3 ： 右美托咪啶及拉特皮定口腔黏膜錠劑 (M 至 R)
成分 實例 M 實例 N 實例 O 實例 P 實例 Q 實例 R
右美托咪啶 120 mcg 120 mcg 120 mcg 120 mcg 120 mcg   
拉特皮定 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg   
羥丙甲纖維素(較低黏度級別，如K100L或4000cps或更小) 3.0 mg               
羥丙基纖維素(MW ＜150K道爾頓之較低黏度級別)    2.5 mg            
聚氧化乙烯       2.5 mg         
黃原膠(或)海藻酸鈉          2.5 mg      
卡波姆(較低黏度級別)             2.0 mg   
交聯羧甲纖維素鈉(或)羥基乙酸澱粉鈉 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg
蔗糖素 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
硬脂酸鎂(及)/(或)二氧化矽 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
單水合乳糖(或)甘露糖醇 24.4 mg 24.9 mg 24.9 mg 24.9 mg 25.4 mg 25.4 mg
錠劑重量 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg
表 4 ： 右美托咪啶及拉特皮定口腔黏膜錠劑 (S 至 X)
成分 實例 S 實例 T 實例 U 實例 V 實例 W 實例 X
右美托咪啶 120 mcg 120 mcg 120 mcg 120 mcg 120 mcg   
拉特皮定 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg   
羥丙甲纖維素(較低黏度級別，如K100L或4000cps或更小) 3.0 mg               
羥丙基纖維素(MW ＜150K道爾頓之較低黏度級別)    2.5 mg            
聚氧化乙烯       2.5 mg         
黃原膠(或)海藻酸鈉          2.5 mg      
卡波姆(較低黏度級別)             2.0 mg   
明膠(低黏度) 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg 1.5 mg
交聯羧甲纖維素鈉(或)羥基乙酸澱粉鈉 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg 2.0 mg
蔗糖素 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
硬脂酸鎂(及)/(或)二氧化矽 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
單水合乳糖(或)甘露糖醇 24.4 mg 24.9 mg 24.9 mg 24.9 mg 25.4 mg 25.4 mg
錠劑重量 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg 60.0 mg
可根據本文所描述之製程製備描述於此實例中之錠劑(參見表1至4)。下文說明代表性製程。 1.將藥物物質(拉特皮定及/或右美托咪啶)、黏合劑、甜味劑分散於水中。 2.製備及篩分(sift)除硬脂酸鎂/二氧化矽外之成分之其餘部分的摻合物。 3.藉由在適合的快速混合器製粒機中使用步驟1之溶液使摻合物粒化。 4.在適合的流化床乾燥器中乾燥顆粒。 5.適當地在quadro-co-mill或multimill中對乾燥顆粒設定大小且負載至諸如V型摻合器之適合摻合器中。 6.用硬脂酸鎂/二氧化矽進行潤滑且使用適當工具將最終潤滑摻合物壓縮成特定尺寸之錠劑。 實例2.拉特皮定二鹽酸鹽水合物在威斯塔大鼠中育亨賓誘導之去甲腎上腺素介導之過度激發中的作用
背景：育亨賓為據報導引發健康志願者之恐慌發作且使患有恐慌症之患者之症狀加劇的α 2-腎上腺素受體拮抗劑(Charney等人, 1992 Acta Psychiatr Scand., 第86卷(4): 273-282)。如藉由EPM範例所評定，外周投與育亨賓引起大鼠中去甲腎上腺素介導之過度激發。
基本原理：藥物育亨賓為用於測試特定路徑去甲腎上腺素介導之過度激發之天然產物。公認，育亨賓為α2-腎上腺素受體拮抗劑且活化藍斑(LC)並且增加去甲腎上腺素傳訊(與α2-腎上腺素促效劑，如右美托咪啶及可樂定(clonidine)相反)。增加之LC活性及去甲腎上腺素傳訊使動物焦慮及激躁，其可藉由使用高架十字迷宮量測。在高架十字迷宮中，嚙齒動物處於閉合臂中且視其焦慮及激躁而定探索開放臂(大鼠及小鼠通常在平靜時充分地探索其環境)。藉由投與育亨賓，動物通常停留在閉合臂中且不探索開放臂。
動物組：雄性：威斯塔大鼠用於此研究中且隨機劃分為不同實驗組(12隻動物/組)。
適應：在開始實驗之前，將動物編號且使其適應環境持續5至7天之時間段。在適應期期間，定期地檢查雄性威斯塔大鼠，操縱且將其稱重以確保足夠健康及適用性。
飲食及水：使動物隨意維持正常嚙齒動物食物且提供自由獲取新鮮高壓處理之可飲用的飲用水。
根據用於控制及監督動物實驗委員會(CPCSEA)、印度政府評定及鑑定實驗室動物護理國際協會(AAALAC)之準則進行所有動物實驗。
研究藥物：選擇四種具有與激躁有關之不同作用機制之測試藥物以尋找有效減少育亨賓誘導之激躁之藥物：(1)氟伏沙明(選擇性血清素再吸收抑制劑) (2)右甲嗎喃(NMDA訊號之調節劑) (3)安定(Diazepam) (γ-胺基丁酸(GABA)之調節劑作為陽性對照)及(4)拉特皮定(複雜藥理學)。
表5.治療組細節：
群組編號 治療* 劑量及途徑 n隻/組
1 媒劑1 鹽水; i.m. 12
2 媒劑2 鹽水+ 30%乙醇; i.m. 12
3 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 3 mg/kg; i.m. 12
4 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 10 mg/kg; i.m. 12
5 氫溴酸右甲嗎喃 10 mg/kg; i.m. 12
6 馬來酸氟伏沙明 10 mg/kg; i.m. 12
7 安定 1 mg/kg; i.p. 12
*按游離鹼計計算重量。IM =肌肉內；IP：腹膜內。所有治療組均用育亨賓2.5mg/kg預處理。
測試藥物獲自Sigma或Tocris。來自Sigma Aldrich，目錄號D9684之右甲嗎喃；來自Sigma Aldrich，目錄號D6196或Tocris目錄號3201之拉特皮定；來自Sigma Aldrich，目錄號F2802或Tocris，目錄號1033之安定及氟伏沙明。除了氟伏沙明調配於含30%乙醇之0.9%鹽水中以外，所有此等測試藥物均以足夠量調配於0.9%鹽水中。
裝置：使用高架十字迷宮(EPM) (圖1)。迷宮由形成交叉之兩個閉合臂及兩個開放臂組成，具有正方形中心平台。所有可見表面均由黑色丙烯酸製成。將迷宮之各臂置放於地板上方之支撐柱上。抗靜電黑色乙烯幕用於環繞EPM以製造殼體。
研究設計及給藥：藉由腹膜內注射(i.p.)以2.5 mg/kg之劑量(在研究前30分鐘)投與育亨賓以誘導激躁，且在育亨賓注射後30分鐘藉由量測開放臂進入次數及EPM之探索時間來評定效果。測試藥物氟伏沙明、右甲嗎喃及拉特皮定二鹽酸鹽水合物經由肌肉內途徑投與，且安定經由腹膜內途徑投與至大鼠之後腿大腿肌肉中(在研究前60分鐘；在育亨賓投與前30分鐘)。在分析之前30分鐘腹膜內注射安定，亦即與育亨賓投與一起。在圖2及表5中說明研究設計。
在測試藥物投與之後，將大鼠置放於與閉合臂對置之平台上。在5 min時段期間記錄進入次數及各臂中所耗費之時間。當動物將其四個腳掌置放至臂中時，其被視為進入臂中。
統計分析：對結果資料進行變異數分析(ANOVA)。費希爾氏PLSD (Fisher's PLSD)用於成對比較且 p值≤0.05視為顯著。
結果：出乎意料地，發現藉由用拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg及10 mg/kg，肌肉內)預處理動物1小時來減少去甲腎上腺素介導之過度激發，如藉由顯著增加之開放臂進入次數及增加之探索時間所指示。換言之，拉特皮定二鹽酸鹽水合物逆轉育亨賓誘導之去甲腎上腺素介導之過度激發。拉特皮定二鹽酸鹽水合物對去甲腎上腺素介導之過度激發之減少的作用為特定的，因為用右甲嗎喃(在10 mg/kg下，肌肉內)或氟伏沙明(在10 mg/kg下，肌肉內)預處理動物為無效的。使用安定(在1 mg/kg下，腹膜內)之預處理充當陽性對照。
圖3及圖4顯示與安定(在1 mg/kg下，腹膜內)相當，拉特皮定二鹽酸鹽水合物顯著增加進入開放臂之次數及開放臂中所耗費之時間(秒)。其他測試藥物右甲嗎喃(在10 mg/kg下，肌肉內)及氟伏沙明(在10 mg/kg下，肌肉內)顯示無作用。
結論：拉特皮定二鹽酸鹽水合物能夠減少與高去甲腎上腺素傳訊相關之行為且其預處理逆轉大鼠中由選擇性α2-腎上腺素受體拮抗作用所引起之焦慮行為，從而為在過度激發相關病症中使用經由α-2腎上腺素受體促效作用起作用之化合物的假定多向藥理學方法提供支援。因此，拉特皮定二鹽酸鹽水合物在患有相關高去甲腎上腺素介導之過度激發之彼等患者中應有效。 實例3.評估不同劑量之拉特皮定二鹽酸鹽水合物在威斯塔大鼠中育亨賓誘導之去甲腎上腺素過度激發中的作用。
材料及方法：
藥物製備：所有化合物/藥物均在生理鹽水(0.9% NaCl)中製備。
製備呈2.5 mg/mL之溶液的育亨賓，其在以1 mL/kg之劑量體積腹膜內注射時，產生2.5 mg/kg之劑量。製備呈1 mg/mL之溶液的安定，其在以1 mL/kg之劑量體積腹膜內注射時產生1 mg/kg之劑量。製備呈7.5、2.5、0.75及0.25 mg/mL之溶液的拉特皮定二鹽酸鹽水合物，其在針對250 g之大鼠以100 µL之體積肌肉內注射時，分別產生3；1；0.3及0.1 mg/kg之劑量。亦製備0.3 mg/mL之拉特皮定二鹽酸鹽水合物，其在以1 mL/kg之劑量體積腹膜內投與時產生3 mg/kg之劑量。
測試動物：
雄性威斯塔大鼠(Janvier; Le Genest St Isle - France)用於研究。購買體重為150 g之大鼠，且在使用時達至約220 g之體重。將其分組圈養(3至4隻大鼠/籠)且維持在具有受控溫度(21至22℃)及顛倒的光照-黑暗循環(12h/12h；燈打開：17:30 - 05:30；燈關閉：05:30 - 17:30)之房間內，其中食物及水可隨意獲得。
治療時程：
將大鼠分配於9個不同實驗組中，其中每組12隻大鼠，如表6中所說明。亦對各實驗組進行編碼，使得實驗者在EPM試驗時變為不知曉真實驗組。劑量、途徑及治療前時間亦提供於表6中。
表6.治療時程
群組編號 n 名稱/描述
1 12 鹽水(腹膜內，30 min)/媒劑(肌肉內，60 min)
2 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/媒劑(肌肉內，60 min)
3 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/安定(1 mg/kg，腹膜內，30 min)
4 12 鹽水(腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg；肌肉內，60 min)
5 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg；腹膜內，60 min)
6 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.1 mg/kg；肌肉內，60 min)
7 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.3 mg/kg；肌肉內，60 min)
8 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg；肌肉內，60 min)
9 12 鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg；肌肉內，60 min)
*按游離鹼計計算重量。
實驗程序：
將大鼠隨機分配至不同實驗組中之一者。各動物藉由其群組名稱、籠子編號、實驗系列(天數)及在其尾部上用永久墨水書面之數字(1至9)鑑別。其藉由實驗者在EPM試驗當天之前1週期間每天操縱約3 min。裝置為覆蓋有塑膠玻璃(Plexiglas)之PVC迷宮且再分為四個相等探索臂(40×10 cm)，其皆藉由小平台(10×10 cm)互連。將裝置置放在地板上方65 cm處。打開兩個臂，且其餘兩個臂用壁(高：10 cm)封閉。在化合物投與之後，將大鼠置放於與閉合臂對置之平台上。在5 min時段期間記錄進入次數及各臂中所耗費之時間。當動物將其四個腳掌置放於臂中時，其被視為進入臂中。使用酒精(70%)清潔各動物之間之裝置。自迷宮移除尿液及糞便。在試驗期間，儘可能地最小化動物操縱及操作者之可視性。
計算及統計分析：
對結果資料進行變異數分析(ANOVA)。費希爾氏PLSD用於成對比較且 p值≤0.05視為顯著。出於比較起見，育亨賓大鼠之EPM效能的變化表述為參考媒劑中記錄之水準(設定為0%變化)之增加/減少的百分比。因此，對於EPM參數中之每一者，使用下式：[既定基團之效能-媒劑組之效能]/[媒劑組之效能]×100。
結果
一般健康 ：未觀測到與化合物治療有關之宏觀上可見之副作用的跡象。
EPM中之行為
圖5及圖6分別顯示在開放臂之進入次數及進入開放臂所耗費之時間方面各實驗組的平均效能。表7提供參考媒劑效能水準(設定為0%變化)之EPM參數之變化(減少或增加)百分比。如圖5及圖6中所示，相較於經媒劑處理之鹽水大鼠，經媒劑處理之育亨賓投與大鼠顯示開放臂之訪問次數及進入開放臂所耗費之時間明顯顯著減少。此表明育亨賓誘導之去甲腎上腺素介導之過度激發之發生，如EPM範例中所評定。藉由1 mg/kg安定治療逆轉育亨賓誘導之去甲腎上腺素介導之過度激發，如藉由開放臂之訪問次數及進入開放臂所耗費之時間的顯著增加(分別為294%及642%增加) (表7)所示。另一拉特皮定二鹽酸鹽水合物誘導育亨賓投與之大鼠的開放臂之訪問次數及進入開放臂所耗費之時間之劑量依賴性增加，且在1及3 mg/kg之劑量下之作用為顯著的，如表7及圖5及圖6中所示。亦觀測到，用拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg，肌肉內)處理之育亨賓大鼠的EPM效能與腹膜內處理之試樣之EPM效能相當，表明肌肉內(i.m.)拉特皮定二鹽酸鹽水合物與藉由腹膜內(i.p.)途徑投與一樣有效(參見表7及圖5及圖6)。值得注意的係，拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg，肌肉內)不顯著修飾鹽水處理之大鼠(無育亨賓大鼠)之EPM效能，表明拉特皮定二鹽酸鹽水合物並不誘導無育亨賓大鼠之任何顯著抗激躁行為(參見表7及圖5及圖6)。
表7.在EPM測試期間行為效能之變化
名稱/描述 參考媒劑水準之增加百分比
進入 時間
鹽水(腹膜內，30 min)/媒劑(肌肉內，60 min) 233 525
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/媒劑(肌肉內，60 min) 0 0
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/安定(1 mg/kg，腹膜內，30 min) 294 642
鹽水(腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg；肌肉內，60 min) 167 377
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg；腹膜內，60 min) 183 486
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.1 mg/kg；肌肉內，60 min) 21 21
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.3 mg/kg；肌肉內，60 min) 11 73
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg；肌肉內，60 min) 106 274
鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg/mL；腹膜內，30 min)/拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg；肌肉內，60 min) 172 392
結論：結果顯示拉特皮定二鹽酸鹽水合物(在1及3 mg/kg下)以劑量依賴性方式顯著減少育亨賓投與之大鼠中去甲腎上腺素介導之過度激發(參見表7及圖5及圖6)。 實例4.在黑暗階段中評估鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之組合在大鼠強迫游泳測試模型中之抗抑鬱作用。 材料及方法測試系統 物種：褐家鼠 品系：史泊格多利(SD) 性別及年齡：雄性，8至10週齡 來源：Hylasco Biotechnology Pvt. Ltd. 4B, M.N. Park, Turkaplly (Vil), Shameerpet (Mdl), Medchal Dist, -500078 群組數目：7；動物之總數目：78 每組動物數目：9至12 表 8. 治療組細節 ：
群組編號 治療* 劑量及途徑 n隻/組 給藥體積 頻率
1 媒劑 0.9%鹽水; i.m. 9 100微升/部位 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
2 鹽酸地昔帕明(Desipramine hydrochloride) 30 mg/kg於0.9%鹽水中; p.o 9 10 mL/kg 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
3 鹽酸右美托咪啶 1 µg/kg於0.9%鹽水中; i.m. 12 100微升/部位 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
4 鹽酸右美托咪啶 5 µg/kg於0.9%鹽水中; i.m. 12 100微升/部位 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
5 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 1 mg/kg於0.9%鹽水中; i.m. 12 100微升/部位 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
6 拉特皮定二鹽酸鹽水合物+鹽酸右美托咪啶 1 mg/kg於0.9%鹽水中; i.m.; 1 µg/kg於0.9%鹽水中; i.m. 12 50微升/部位拉特皮定+ 50微升/部位右美托咪啶 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
7 拉特皮定二鹽酸鹽水合物+鹽酸右美托咪啶 1 mg/kg於0.9%鹽水中; i.m.; 5 µg/kg於0.9%鹽水中; i.m. 12 50微升/部位拉特皮定+ 50微升/部位右美托咪啶 單次劑量，在第2次游泳之前60 min
*按游離鹼計計算重量。i.m.=肌肉內；p.o.=經口 表 9. 治療組交錯細節
群組編號 治療 n隻/組 第1組(n) 第2組(n) 第3組(n)
1 媒劑 9 3 3 3
2 鹽酸地昔帕明 9 3 3 3
3 鹽酸右美托咪啶 12 4 4 4
4 鹽酸右美托咪啶 12 4 4 4
5 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 12 4 4 4
6 拉特皮定二鹽酸鹽水合物+ 鹽酸右美托咪啶 12 4 4 4
7 拉特皮定二鹽酸鹽水合物+ 鹽酸右美托咪啶 12 4 4 4
環境條件
將動物圈養在22±3℃及30%至70%之相對濕度下之環境受控房間中。在研究期間，維持12/12光照/黑暗循環。在06:00 PM關閉適應區域之燈。所有實驗均在環境溫度下在光照之黑暗階段(在06:00 PM至06:00 AM之間)下進行。在實驗房間中維持12至15次換氣/小時之足夠新鮮空氣供應。每日一次記錄實驗房間中之最高及最低溫度及相對濕度。每日根據乾球溫度及濕球溫度記錄計算實驗房間中之相對濕度。 圈養
將動物分組圈養在標準動物籠中，每籠2隻，該等動物籠具有在具有不鏽鋼吸管之聚碳酸酯瓶中用於粒狀食物及飲用水之設施。在實驗期期間，將動物圈養於單一實驗房間中。
飲食
向所有動物隨意提供標準嚙齒動物飲食。
水
向動物隨意提供穿過活性炭過濾器且在由Eureka Forbes Ltd., Mumbai - 400 001, India製造之Aquaguard水過濾器兼併純化器(water filter-cum-purifier)中暴露於UV射線之鑽孔井水(Bore-well water)。 隨機化
基於體重資料將動物分配為不同群組。
方案：
A. 適應期：
隔離期後，使動物適應7天。確保組間體重變化最小且不超過整個組中平均體重之±10%。
研究以交錯治療形式進行，各治療組劃分為第1組、第2組及第3組。
在18:30至21:30之間進行第1次游泳。
在19:30至21:30之間進行第2次游泳。在FST 2之前60分鐘以交錯方式自18:30起向動物投與測試化合物。
肌肉內注射後，觀測動物由於肌肉內注射所引起之任何異常效應。
在第1次游泳及第2次游泳程序期間，實驗房間配備有50瓦紅色燈泡。
B. 強迫游泳測試
在黑暗階段中進行強迫游泳測試。
在第1天，動物經受強迫游泳測試訓練持續15分鐘(第1次游泳)且在第2天，在處理後進行第2次游泳。
在第2天，在進行FST之前，向動物給與各別處理60 min。
在無視訊記錄之情況下對強迫游泳測試(第2次游泳)進行人工評分。
強迫游泳測試(FST)用於研究嚙齒動物之抑鬱樣行為。在量測為46 cm高度及20 cm直徑之透明圓柱形玻璃容器中進行測試。
容器用水(23至25℃)填充至30 cm之深度。
潔淨的乾燥籠、熱燈及熱墊用於完成程序以避免體溫過低之動物。
在開始實驗程序之前，所有動物每日操縱約2 min持續5天。
存在2個游泳作業階段，相隔24 h。第一作業階段第1次游泳為預測試/訓練階段(15 min)且第二作業階段第2次游泳為測試階段(8 min)。
在第2次游泳中，自分析排除前1分鐘資料且考慮其餘7分鐘資料。在7分鐘內，其劃分為5分鐘及2分鐘。
第 1 次游泳
將大鼠置放於水填充圓筒中持續15 min (第1次游泳)。
在已過去15分鐘之後，自圓筒移除大鼠且將其置放於在其上方具有熱燈且在其下方具有熱墊的暫時性乾燥籠中持續15分鐘。
在預測試第1次游泳及15分鐘乾燥時段之後，動物返回至其飼養籠。
在每個作業階段之後改變水以避免對下一大鼠之任何影響。
第 2 次游泳
在第1次游泳開始後二十四小時，進行測試游泳(第2次游泳)。
將大鼠置放於水填充圓筒中持續8 min (第2次游泳)。
在過去8分鐘之後，獲取來自容器之大鼠且將其置放於在其上方具有熱燈且在其下方具有熱墊的暫時性乾燥籠中持續15分鐘。在此籠中恢復的同時密切且連續地監測大鼠。
在每個作業階段之後改變水以避免對下一大鼠之任何影響。
在第2次游泳期間，在不存在任何移動(靜止)、攀爬及游泳之情況下觀測動物之浮動。
藉由對治療組不知情之觀測者觀測靜止、游泳及攀爬所耗費之持續時間。
觀測標準
靜止期
當大鼠保持漂浮於水中而無掙扎且僅進行使其頭部保持在水上方所必需之彼等運動時，判定其為靜止的。
游泳行為
若大鼠顯示主動的水平(游泳)運動，超過僅維持其頭部在水上方所必需之動作(例如，在圓筒周圍移動)，則判定其為游泳的。
攀爬行為
當大鼠顯示主動的豎直運動，其前爪進出水，通常指向壁時，判定其為攀爬的。
統計分析
關於媒劑鹽水應用單因素ANOVA鄧尼特氏多重比較檢驗(Dunnet's multiple comparison test)，且應用圖基氏多重比較檢驗(Tukey's multiple comparison test)以使用GraphPad Prism版本9軟體比較群組之間的資料。
結果
治療藥物(鹽酸地昔帕明、鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物)對靜止、游泳及攀爬之作用顯示於圖7A至圖7D中。
標準抗抑鬱藥物，亦即鹽酸地昔帕明(30 mg/kg，經口)顯示在對FST測試日之5分鐘觀測期間相較於媒劑鹽水組，靜止時間顯著減少且攀爬時間增加。然而，鹽酸地昔帕明(30 mg/kg，經口)之治療未能顯示對游泳時間之任何顯著影響， 表明在 FST 大鼠模型中去甲腎上腺素機制參與地昔帕明介導之抗抑鬱作用 (Detke等人, 1995) (參見圖7A至圖7D)。
相較於媒劑鹽水組，鹽酸右美托咪啶(1及5 μg/kg，肌肉內)之治療顯著減少靜止時間。此外，相較於媒劑鹽水組，鹽酸右美托咪啶(1 μg/kg，肌肉內)顯著增加攀爬時間。此外，鹽酸右美托咪啶(5 μg/kg，肌肉內)顯著增加游泳時間，此指示其產生抗抑鬱作用(參見圖7C)。
與媒劑鹽水組相比，用鹽酸右美托咪啶(1 μg/kg，肌肉內)與拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg，肌肉內)之組合進行治療顯著增加游泳時間(~64.3%)，而相較於媒劑鹽水，對於個別藥物之游泳時間之增加按鹽酸右美托咪啶(1 μg/kg，肌肉內)計為約1.6%且按拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg，肌肉內)計為9.8%， 表明處於特定劑量組合下之此等兩種藥物之間的協同相互作用 。組合藥物治療對游泳行為之影響可歸因於腦血清素含量(已知具有情緒升高作用之神經傳遞素)之增加(參見圖7B)。
結論 ：可推斷出特定劑量(分別為1 μg/kg及1 mg/kg)的鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之間觀測到之協同作用係由藉由藥物之彼等劑量實現的特定腦去甲腎上腺素(NE)及血清素含量引起的。
上述研究使用強迫游泳測試大鼠模型在黑暗階段中評估鹽酸右美托咪啶(1及5 μg/kg，肌肉內)單獨或與拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg，肌肉內)組合之抗抑鬱劑樣功效。組合使得 游泳行為顯著增加，其甚至超過5 μg/kg，肌肉內鹽酸右美托咪啶之增加，個別地顯示兩種次最佳劑量之鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物的協同作用。 實例 5. 評估鹽酸右美托咪啶、拉特皮定二鹽酸鹽水合物及其組合對居住者入侵者任務中之雄性瑞士白化小鼠之攻擊行為的影響。
材料及方法
測試系統：小鼠
品系 / 性別 ：瑞士白化/雄性
來源：Vivo Bio Tech Ltd. Hyderabad, Telangana, India
群組分配
表10.治療時程
群組編號 n 治療組 劑量及途徑
1 14 媒劑 10 mL/kg，腹膜內
2 11 鹽酸右美托咪啶 4 μg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
3 7 鹽酸右美托咪啶 10 μg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
4 9 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 0.3 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
5 9 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 1 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
6 7 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 3 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
7 7 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 10 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
8 9 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 4 µg/kg，腹膜內+ 0.3 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
9 9 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 4 µg/kg，腹膜內+ 1 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
10 7 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 4 µg/kg，腹膜內+ 3 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
11 7 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 4 µg/kg，腹膜內+ 10 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
12 6 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 10 µg/kg，腹膜內+ 1 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
13 10 丙戊酸鈉 300 mg/kg，腹膜內(10 mL/kg，腹膜內)
*按游離鹼計計算重量。
動物之總數目 ：280隻雄性及140隻雌性。
研究時之年齡：3至6週
體重範圍：~25-40 g (140隻居住者雄性)/ ~10-20 g (140隻入侵者雄性) /15-25 g (140隻雌性)
獸醫檢查 ：在最終分配至研究之前，小鼠經受獸醫檢查以確保所選擇小鼠處於良好健康狀態。
鑑別 ：用永久標記物標記之尾部。
適應 ：在健康檢查之後，動物在測試條件下適應一週之時段。僅不具有任何可見疾病跡象之動物用於研究。
飼養
條件 ：標準實驗室條件，在12 h光照/黑暗循環(燈在07:00至19:00 h之間打開)下，溫度維持在21±3℃之間且相對濕度維持在30%至70%之間。
住宿 ：個別地圈養(1隻動物/籠)所有居住者小鼠且將入侵者小鼠社會地圈養(5隻動物/籠)於滅菌固體底部聚碳酸酯籠(尺寸17吋(L)×10吋(W)×8吋(H)，具有不鏽鋼護柵頂部、用於食物及水瓶之設施及潔淨玉米穗軸之墊褥)中。將籠子懸掛在不鏽鋼架上。
飲食 ：提供由SAFE, France製造之粒狀嚙齒動物SAFETM實驗室飲食。
水 ：穿過水過濾系統之飲用水隨意提供於具有不鏽鋼吸管之聚碳酸酯瓶中。
動物操縱 ：藉由合格及經訓練之科學人員(在動物操縱、藥物投與及實驗方面有所訓練)進行實驗。
安全性注意事項 ：遵循常規衛生程序(圍裙、手套、護目鏡、面罩及頭帽)。
劑量調配 ：將測試物質溶解於充當媒劑之0.9%生理鹽水中。
化合物之媒劑 ：鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物*：0.9%生理鹽水。
丙戊酸鈉之調配物製備 ：將丙戊酸鈉溶解於0.9%生理鹽水中。
β- 雌二醇之調配物製備 ：將β-雌二醇溶解於0.9%生理鹽水中。
調配物外觀 ：鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物(澄清溶液)、丙戊酸鈉(澄清溶液)、β-雌二醇(澄清溶液)。 *拉特皮定之註釋：可應用渦旋及音波處理5分鐘以獲得澄清溶液。
調配物之穩定性：
所有調配物均在處理當天新製。鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物調配物儲存於4℃下，避光直至投與為止。
處理方法：腹膜內
適應之持續時間：至少一週
投與頻率：一次
劑量體積：10 mL/kg
實驗程序：
在3至4週齡雌性瑞士白化小鼠中根據標準方法(Alagwu及Nneli, 2005)進行雙側卵巢切除手術。使用阿佛丁(Avertin) (2,2,2-三溴乙醇)以250 mg/kg，腹膜內麻醉動物且使其躺在手術台上且用膠布固定。在脊下方及側向中線之任一側面的1 cm之背側區域上進行中線切口，對筋膜進行小切口以分離支撐卵巢之脂肪。藉由緩慢拉出脂肪組織，鑑別卵巢且切除以下具有絲縫合線之子宮角結紮。用縫合線覆蓋筋膜且亦在另一側重複類似程序。縫合淺表皮膚層，且給與慶大黴素(gentamicin) (80 mg/kg，皮下)作為抗生素及美洛昔康(meloxicam) (4 mg/kg，皮下)作為止痛劑，接著將聚維酮碘施加於淺表皮膚層上。施加聚乙二醇(PEG)以防止眼球乾燥且保持3週之恢復期(藉由單一實驗者進行手術)。個別地圈養(亦即1隻動物/籠)雄性瑞士白化小鼠(25至40公克，居住者動物)，其中切除卵巢之雌性瑞士白化小鼠持續三週之時段(隔離適應)。在此適應期期間，雌性小鼠用β-雌二醇以0.2 mg/kg，皮下之劑量處理。將雄性瑞士白化小鼠(10至20公克，入侵者動物)以5隻動物/籠圈養持續五天之時段(社會適應)。在暴露當天，使動物在開始實驗之前60分鐘進入實驗房間，使其適應實驗條件。在第1天及第2天，將入侵者置放於居住者動物之飼養籠中持續10分鐘之時段且返回至其飼養籠。在此10分鐘暴露期間，居住者動物之攻擊行為(尾部咔嗒聲、追逐、啃咬、側向攻擊、扭打攻擊)指出為攻擊持續時間以及攻擊潛伏期。在此暴露期間，雌性小鼠自居住者籠移除(藉由3名實驗者在9 AM與1 PM之間進行選擇階段)。
選擇符合以下標準之動物進行處理。
居住者動物之平均攻擊持續時間(第1天及第2天)應超過30秒。基於所選擇動物之攻擊持續時間將其隨機分為不同組。
在初始暴露第4天，向居住者動物投與測試物/媒劑/丙戊酸鈉，且在試驗之前60 min將相同入侵者暴露於相同居住者動物。在試驗之前30 min，向居住者動物投與丙戊酸鈉。
統計分析：
將所獲得之資料藉由使用史都登氏配對雙尾t檢驗(Student's paired two tailed t-test)與基礎得分進行比較。使用單因素ANOVA，隨後使用邦弗朗尼氏事後檢驗(Bonferroni's posthoc test)分析群組之間的攻擊持續時間及攻擊潛伏期。使用Graph pad prism套裝軟體(版本7或更高)進行所有統計分析，且p值小於0.05被視為顯著。 觀測結果：監測且報導關於死亡率及臨床病徵之觀測結果。 結果：
發現拉特皮定二鹽酸鹽水合物減少居住者小鼠之激躁/攻擊性。在圖8A及圖8B中，拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg；腹膜內)顯著減少攻擊持續時間。類似地，發現相較於媒劑，幾種鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之組合(右美托咪啶4 mcg/kg，腹膜內+拉特皮定3 mg/kg，腹膜內；右美托咪啶4 mcg/kg，腹膜內+拉特皮定10 mg/kg，腹膜內；及右美托咪啶10 mcg/kg，腹膜內+拉特皮定1 mg/kg，腹膜內)對攻擊持續時間之減少具有顯著作用(圖9A及圖9B)。兩種右美托咪啶與拉特皮定之組合(亦即，右美托咪啶4 µg/kg，腹膜內+拉特皮定3 mg/kg，腹膜內及右美托咪啶10 µg/kg，腹膜內+拉特皮定1 mg/kg，腹膜內)在減少攻擊持續時間中顯示與拉特皮定10 mg/kg，腹膜內幾乎相同的功效，其中攻擊持續時間之平均值分別為42.58秒、40.73秒及36.87秒(圖10)。自藥物安全視角看，可使用此等兩種組合，其中降低劑量的個別組分中之每一者可作為組合使用，替代較高劑量的具有類似功效之單獨單一化合物。 實例6：鹽酸右美托咪啶及拉特皮定在使用Smart-cube系統之小鼠中之抗精神病作用。
當在SmartCube ®系統(Psychogenics, Inc., Paramus, NJ；亦參見美國專利第7,580,798號，其以全文引用之方式併入本文中)中測試時，右美托咪啶及拉特皮定具有抗精神病作用。此系統使用來源於小鼠行為資料之特徵來首先將服用化合物與媒劑之小鼠分類。此量測指示系統可在服用化合物之小鼠與服用媒劑之小鼠之間如何充分區分。其次，藉由將該等特徵與行為特徵集之專有參考資料庫進行比較，該等行為特徵集與已知治療神經-精神症狀之市售藥物類別有關，SmartCube ®向行為分配標誌。因此，該系統可用作模型以藉由將化合物相對於藥物之作用與已知的經驗證作用進行比較來鑑別化合物之活性及精神病學作用兩者。
藉由比較動物對已知藥物之反應，測試藥物可根據其功能分類；例如致幻劑、抗焦慮劑(anxiogenic)、止痛劑、認知增強劑、精神刺激劑、情緒穩定劑、高劑量抗精神病劑、抗精神病劑、鎮靜劑/催眠劑、抗焦慮劑(anxiolytic)、高劑量抗抑鬱劑、抗抑鬱劑。
一旦所有特徵經由自動化管線自原始資料提取出，則專有生物資訊演算法用以對特徵組去相關且尋找最佳分離所關注之不同群組的值之組合。對於各化合物，在各劑量下，其系統提供藥物具活性且將此類假定活性分解成所關注之不同類別的機率。
本文所使用之SmartCube參考資料包括在若干劑量範圍下測試之抗精神病劑及抗抑鬱劑。如圖例中所指示，「抗精神病劑」與「高劑量抗精神病劑」反映抗精神病劑參考資料為劑量依賴性之概念。抗精神病劑在以較高劑量投與時可參與額外受體系統，且因此不同地影響小鼠行為。其適用於不同劑量之抗抑鬱劑。
材料及方法：
動物：使用來自Taconic Laboratories之雄性C57/BL6小鼠(N=12隻/組)。在接收後，將小鼠分組圈養於OPTI小鼠通風籠子中，每籠4隻小鼠。在測試之前使小鼠適應群落室至少一週，且隨後在大致8至9週齡時進行測試。在開始研究之前檢查、操縱及稱重所有動物以確保足夠健康及適用性且最小化與操控相關之非特異性壓力。
在研究期間，維持12/12光照/黑暗循環。室溫維持在20℃與23℃之間，其中相對濕度大約維持在30%至70%之間。在研究時間隨意提供食物及水。
在開始研究之前，使動物適應飼養室，持續至多一週。在固定房間中連續地記錄室溫及濕度。實驗者對治療分配不知情。根據經IACUC委員會批准之已建立之方案及PGI之標準操作程序(SOP)進行行為測試。標準安全性注意事項應用於所有研究。在動物房間及實驗室中工作之人員穿戴防護服。
治療：8個組(N=12隻/組)
將所測試之所有化合物調配於NP3 (媒劑溶液)：5% Pharmasolve；30% P3(1:1:1 PEG200:PEG400:丙二醇)；65%鹽水；pH為5.1至6中。 所有SmartCube運行均使用NP3作為媒劑及在相同環境下進行。 測試組為： ●  媒劑：NP3 ●  0.005及0.010 mg/kg之右美托咪啶 ●  1及10 mg/kg之拉特皮定 ●  右美托咪啶及拉特皮定組合(以mg/kg計)：0.005/1.0；0.005/10；0.010/1.0；0.010/10 在將動物置放於SmartCube中用於評定之前，腹膜內(IP)注射測試化合物持續15 min。
SmartCube圖例之解釋：
媒劑：腹膜內(IP)注射有媒劑之小鼠之活性概況(NPS)
抗精神病劑：SmartCube將使用測試化合物之小鼠行為分類為類似於用治療相關劑量之市售抗精神病劑進行的治療。
高劑量抗精神病劑：SmartCube將服用測試化合物之小鼠行為分類為類似於用被視為治療性高之劑量的市售抗精神病劑進行之治療。高劑量之抗精神病劑通常引起鎮靜。
抗抑鬱劑：SmartCube將使用測試化合物之小鼠行為分類為類似於用治療相關劑量之市售抗抑鬱劑進行的治療。
高劑量抗抑鬱劑：SmartCube將服用測試化合物之小鼠行為分類為類似於用視為治療性高之劑量的市售抗抑鬱劑進行之治療。
情緒穩定劑：SmartCube將服用測試化合物之小鼠行為分類為類似於用視為治療性高之劑量的市售情緒穩定劑進行之治療。
結果：
類別分析之結果呈現為標準化條形圖，其中各劑量之百分比總和為100。百分比指示分類器可在媒劑組與測試組之間區分之機率。圖案指示分配何種類別標誌。
右美托咪啶在SmartCube中具有抗精神病標誌。
Smart-Cube自以2種劑量(0.005及0.010 mg/kg)之右美托咪啶(一種α2-腎上腺素受體促效劑)給與(IP mg/kg；N=12隻/組)之小鼠突出(signatures) (圖11)。Smart-Cube深度學習分類器藉由比較注射有右美托咪啶之小鼠之表型行為與用已知化合物獲得之參考資料庫來分配活性標誌。在0.005及0.010 mg/kg下，Smart-Cube以增加之準確度(相較於媒劑)將右美托咪啶組分類且分配抗精神病標誌。
拉特皮定在SmartCube中具有抗精神病標誌。
Smart-Cube自以2種劑量(1.0及10 mg/kg)之拉特皮定給與(IP mg/kg；N=12隻/組)之小鼠突出(圖11)。Smart-Cube深度學習分類器藉由比較注射有拉特皮定之小鼠之表型行為與用已知化合物獲得之參考資料庫來分配活性標誌。在1及10 mg/kg下，Smart-Cube以增加之準確度(相較於媒劑)將拉特皮定組分類且分配抗精神病標誌。
在0.010 mg/kg右美托咪啶及1 mg/kg拉特皮定下有協同作用。
Smart-Cube自藉由右美托咪啶與拉特皮定之組合：0.005/1.0；0.005/10；0.010/1.0；0.010/10 (右美托咪啶/拉特皮定；mg/kg；圖11)給與(IP mg/kg；N=12隻/組)之小鼠突出。Smart-Cube深度學習分類器藉由比較注射有右美托咪啶及拉特皮定組合之小鼠之表型行為與用已知化合物獲得之參考資料庫來分配活性標誌。在0.005/1.0 (以mg/kg計之右美托咪啶/拉特皮定)之劑量下：Smart-Cube分配抗精神病標誌及總活性，其大致為單獨之各劑量(9%及20%分別為右美托咪啶及拉特皮定之個別劑量)的總和(25%)。在0.005/10 (以mg/kg計之右美托咪啶/拉特皮定)之劑量下：Smart-Cube分配高劑量抗精神病標誌及總活性，其大致為單獨之各劑量(9%及80%分別為右美托咪啶及拉特皮定之個別劑量)的總和(90%)。在0.010/1.0 (以mg/kg計之右美托咪啶/拉特皮定)之劑量下：Smart-Cube分配抗精神病標誌，外加一些高劑量抗精神病標誌，其中總活性大於單獨之各劑量(對於右美托咪啶及拉特皮定之個別劑量分別為40%及20%)的總和。總和為60%，但劑量組合作用為76%。在0.01/10 (以mg/kg計之右美托咪啶/拉特皮定)之劑量下：Smart-Cube分配高劑量抗精神病標誌及最高95%之總活性。
此等資料指示在次最佳劑量下，右美托咪啶(呈0.010 mg/kg)及拉特皮定(呈1 mg/kg)協同地起作用，同時大部分保持抗精神病標誌。 實例 7.評估鹽酸右美托咪啶、拉特皮定二鹽酸鹽水合物及其組合對曠場試驗中之雄性瑞士白化小鼠之運動活動(移動)及鎮靜行為的影響。 材料及方法  測試系統  測試系統：小鼠 品系/性別：瑞士白化/雄性 研究：曠場試驗
曠場試驗 ：在曠場試驗中量測關於所行進之總距離的自發運動活動。行進距離相對較短將指示運動活動較少或鎮靜。 群組分配：
表 11. 治療時程
群組編號 N隻/組 治療組 劑量/途徑/給藥體積
1 12 媒劑 10 mL/kg，腹膜內
2 12 鹽酸右美托咪啶 (4 μg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
3 12 鹽酸右美托咪啶 (10 μg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
4 12 鹽酸右美托咪啶 (20 μg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
5 12 鹽酸右美托咪啶 (30 μg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
6 12 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 (1 mg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
7 12 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 (3 mg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
8 12 拉特皮定二鹽酸鹽水合物 (10 mg/kg，腹膜內) (10 mL/kg，腹膜內)
9 12 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 (4 μg/kg，腹膜內) + (10 mg/kg，腹膜內)
10 12 鹽酸右美托咪啶+拉特皮定二鹽酸鹽水合物 (10 μg/kg，腹膜內) + (1 mg/kg，腹膜內)
動物之總數目 ：120隻雄性 研究時之年齡 ：6至7週 體重範圍：~25-40 g
適應 ：在健康檢查之後，動物在測試條件下適應一週之時段。僅不具有任何可見疾病跡象之動物用於研究。
飼養
條件 ：標準實驗室條件，在12 h光照/黑暗循環(燈在07:00至19:00 h之間打開)下，溫度維持在21±3℃之間且相對濕度維持在30%至70%之間。
住宿 ：將所有小鼠以4隻一組圈養(尺寸17吋(L)×10吋(W)×8吋(H)，具有不鏽鋼護柵頂部、用於食物及水瓶之設施及潔淨玉米穗軸之墊褥)。將籠子懸掛在不鏽鋼架上。
飲食 ：提供由SAFE, France製造之粒狀嚙齒動物SAFE TM實驗室飲食。
水 ：穿過水過濾系統之飲用水隨意提供於具有不鏽鋼吸管之聚碳酸酯瓶中。
動物操縱 ：藉由合格及經訓練之科學人員(在動物操縱、藥物投與及實驗方面有所訓練)進行實驗。
安全性注意事項 ：遵循常規衛生程序(圍裙、手套、護目鏡、面罩及頭帽)。
劑量調配
將測試物質溶解於充當媒劑之0.9%生理鹽水中。
鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物*之媒劑：0.9%生理鹽水。
調配物外觀 ：鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物(澄清溶液)。
* 拉特皮定二鹽酸鹽水合物之註釋 ：可應用渦旋及音波處理5分鐘以獲得澄清溶液。
調配物之穩定性
所有調配物均在處理當天新製。鹽酸右美托咪啶及拉特皮定二鹽酸鹽水合物調配物儲存於4℃下，避光直至投與為止。
實驗程序
使小鼠進入實驗室且使其適應環境至少7天。在40 lux光之光照條件下進行曠場試驗。根據分配對小鼠給藥。在60分鐘之給藥後時間間隔之後，將來自一組之4隻小鼠置放於曠場中且追蹤移動30分鐘之時段。在試驗結束後，自曠場移除小鼠且清潔該場所。在此之後，將下一組之4隻小鼠置放於場所中且進行追蹤。
統計分析
在5分鐘之分組(bins)中分析行進30分鐘之時段的距離，且使用單因素ANOVA，隨後使用鄧尼特氏檢驗(Dunnett's test)將其與媒劑組之行進距離進行比較。使用Graph pad prism套裝軟體(版本7或更高)進行所有統計分析，且 p值小於0.05被視為顯著。
結果：
鹽酸右美托咪啶(呈4 μg/kg、10 μg/kg及20 μg/kg)並不顯示行進距離之任何顯著減少(圖12)。另外，在1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg下測試之拉特皮定二鹽酸鹽水合物並不顯示行進距離之任何顯著減少。此外，鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之組合(分別為4 μg/kg + 10 mg/kg及10 μg/kg + 1 mg/kg)亦不顯示行進距離之任何顯著減少。然而，僅在30 μg/kg下之鹽酸右美托咪啶顯示行進距離之顯著減少。
1:開放臂 2:閉合臂 3:平台 4:高架台
圖1：描繪高架十字迷宮裝置。根據實例2，迷宮由形成交叉之兩個閉合臂及兩個開放臂組成，具有正方形中心平台。
圖2：描繪根據實例2之各種藥物的研究設計及投與時間點。
圖3：描繪根據實例2的相較於右甲嗎喃(dextromethorphan) (10 mg/kg)及馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate) (10 mg/kg)與鹽酸育亨賓(yohimbine hydrochloride) (2.5 mg/kg)投與大鼠，威斯塔大鼠(Wistar rat)在投與拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg及10 mg/kg)之後在高架十字迷宮之開放臂中耗費的時間(以秒計)。
圖4：描繪根據實例2的相較於氫溴酸右甲嗎喃(dextromethorphan hydrobromide) (10 mg/kg)及馬來酸氟伏沙明(10 mg/kg)與鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg)投與大鼠，威斯塔大鼠在投與拉特皮定(3 mg/kg及10 mg/kg)之後進入高架十字迷宮之開放臂的次數。
圖5：描繪根據實例3的相比於鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg)投與大鼠，威斯塔大鼠在投與拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg及3 mg/kg)之後在高架十字迷宮之開放臂中耗費的時間(以秒計)，其中拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg +鹽水)作為本身處理。
圖6：描繪根據實例3的相比於鹽酸育亨賓(2.5 mg/kg)投與大鼠，威斯塔大鼠在投與拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg及3 mg/kg)之後進入高架十字迷宮之開放臂的次數，其中拉特皮定二鹽酸鹽水合物(3 mg/kg +鹽水)作為本身處理。
圖7：描繪根據實例4的在投與鹽酸右美托咪啶(1 μg/kg及5 μg/kg)、拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg)及鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物的組合(分別為1 μg/kg + 1 mg/kg及5 μg/kg + 1 mg/kg)之後，對處於黑暗階段之史泊格-多利(Sprague-Dawley；SD)大鼠的5分鐘FST測試期間之靜止(7A)、游泳(7B)、攀爬(7C)及總活動(7D)行為(以秒計)的影響。
圖8A及圖8B：描繪根據實例5的鹽酸右美托咪啶(4 μg/kg及10 μg/kg)及拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg)對居住者入侵者任務(resident intruder task)中之瑞士白化小鼠(Swiss albino mice)之攻擊持續時間(以秒計)的影響。
圖9A及圖9B：描繪根據實例5的鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之組合(分別為4 μg/kg + 0.3 mg/kg、4 μg/kg + 1 mg/kg、4 μg/kg + 3 mg/kg、4 μg/kg + 10 mg/kg及10 μg/kg + 1 mg/kg)對居住者入侵者任務中之瑞士白化小鼠之攻擊持續時間(以秒計)的影響。
圖10：描繪根據實例5的鹽酸右美托咪啶(4 μg/kg及10 μg/kg)、拉特皮定二鹽酸鹽水合物(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg)及鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之組合(分別為4 μg/kg + 0.3 mg/kg、4 μg/kg + 1 mg/kg、4 μg/kg + 3 mg/kg、4 μg/kg + 10 mg/kg及10 μg/kg + 1 mg/kg)對居住者入侵者任務中之瑞士白化小鼠之攻擊持續時間(以秒計)的影響。
圖11：展示根據實例6的針對抗精神病行為之鹽酸右美托咪啶、拉特皮定及鹽酸右美托咪啶與拉特皮定之組合的SMARTCUBE標誌。
圖12：描繪根據實例7的鹽酸右美托咪啶(4 μg/kg、10 μg/kg、20 μg/kg及30 μg/kg)、拉特皮定二鹽酸鹽水合物(1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg)及鹽酸右美托咪啶與拉特皮定二鹽酸鹽水合物之組合(分別為4 μg/kg + 10 mg/kg及10 μg/kg + 1 mg/kg)對曠場試驗中之瑞士白化小鼠之行進距離(以公分計)的影響。

Claims (39)

  1. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與治療有效量的右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定(latrepirdine)或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  2. 一種治療激躁個體之激躁之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
  3. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，其包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  4. 一種治療有需要之個體之抑鬱的方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
  5. 一種治療有需要之個體之精神病的方法，其包含向該個體投與治療有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量的拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽組合。
  6. 一種治療個體之精神病之方法，其包含向該個體經口腔黏膜投與包含治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
  7. 如請求項1之方法，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以各別劑型依序投與。
  8. 如請求項1之方法，其中右美托咪啶及拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽係以單一劑型調配。
  9. 如請求項2、4及6至8中任一項之方法，其中一天一次投與該劑型。
  10. 如請求項2、4及6至8中任一項之方法，其中一天多次投與該劑型。
  11. 如請求項2、4及6至10之方法，其中該劑型為凍乾的口腔黏膜錠劑，且較佳經舌下或經口頰投與。
  12. 如請求項1至2之方法，其中該激躁與選自由以下組成之群的神經退化性病症相關：阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、額顳葉型失智(FTD)、失智、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies；DLB)、創傷後壓力症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、血管性失智、血管認知障礙、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、多發性系統萎縮症及進行性核上麻痺。
  13. 如請求項1至2之方法，其中該激躁與選自由以下組成之群的神經精神病症相關：精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄及抑鬱。
  14. 如請求項1至2之方法，其中該激躁與酒精、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷(opioid withdrawal)及物質使用戒斷相關。
  15. 如請求項1至2之方法，其中該激躁係由去甲腎上腺素介導之過度激發(hyperarousal)所引起。
  16. 如請求項1至2之方法，其中該治療有效地抑制激躁個體之激躁，而不亦引起顯著鎮靜。
  17. 如請求項1至2之方法，其中該激躁為急性或慢性的。
  18. 一種口腔黏膜劑型，其包含： (i)    治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   一或多種黏膜黏附劑；及 (iii)  一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於5分鐘內崩解。
  19. 一種口腔黏膜劑型，其包含： (i)    治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)   治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (iii)  一或多種黏膜黏附劑；及 (iv)   一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中該劑型在與口腔黏膜接觸時不少於1分鐘內崩解。
  20. 如請求項18至19之口腔黏膜劑型，其中一或多種黏膜黏附劑係以約0.5%至約30% w/w之量存在。
  21. 如請求項18至20之口腔黏膜劑型，其中該劑型係藉由噴霧乾燥、昇華、奈米化(nanonization)、造粒、直接壓縮或凍乾，較佳凍乾來製備。
  22. 如請求項18至21之口腔黏膜劑型，其中該劑型具有大於約50 g、約100 g、約200 g、約300 g、約400 g、約500 g、約600 g、約700 g、約800 g、約900 g、約1000 g、約1100 g、約1200 g、約1300 g、約1400 g或約1500 g之黏膜黏附峰力(mucoadhesive peak force)。
  23. 如請求項18至22中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型為舌下錠。
  24. 如請求項18至223中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型為口頰或齒齦錠劑。
  25. 如請求項18之口腔黏膜劑型，其中該劑型為包含以下之凍乾錠劑： (i)海藻酸鈉；(ii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iii)蔗糖素；(iv)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(v)乳糖或甘露糖醇；及(vi)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。
  26. 如請求項18之口腔黏膜劑型，其中該劑型為包含以下之凍乾錠劑： (i)卡波姆(carbomer)；(ii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iii)蔗糖素；(iv)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(v)乳糖或甘露糖醇；及(vi)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。
  27. 如請求項18之口腔黏膜劑型，其中該劑型為包含以下之凍乾錠劑： (i)黃原膠；(ii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iii)蔗糖素；(iv)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(v)乳糖或甘露糖醇；及(vi)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。
  28. 如請求項18之口腔黏膜劑型，其中該劑型為包含以下之凍乾錠劑： (i)卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚氧化乙烯；(ii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iii)蔗糖素；(iv)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(v)乳糖或甘露糖醇；及(vi)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。
  29. 如請求項18之口腔黏膜劑型，其中該劑型為包含以下之凍乾錠劑： (i)海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚氧化乙烯；(ii)交聯羧甲纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉；(iii)蔗糖素；(iv)硬脂酸鎂及/或二氧化矽；(v)乳糖或甘露糖醇；及(vi)視情況選用之其他醫藥可接受之賦形劑。
  30. 一種套組，其包含口腔黏膜凍乾錠劑劑型，該錠劑劑型包含： (i)治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii)治療有效量之拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)；及視情況 (iii)用於向有需要之個體投與該劑型之說明書。
  31. 如前述請求項中任一項之口腔黏膜劑型/方法/套組，其中拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽為拉特皮定鹽酸鹽或拉特皮定二鹽酸鹽。
  32. 如前述請求項中任一項之口腔黏膜劑型/方法/套組，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶(dexmedetomidine hydrochloride)。
  33. 如前述請求項中任一項之口腔黏膜劑型/方法/套組，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量在約10微克至約300微克之範圍內。
  34. 如前述請求項中任一項之口腔黏膜劑型/方法/套組，其中該拉特皮定或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量在約10 mg至約100 mg之範圍內。
  35. 如請求項20至27中任一項之口腔黏膜劑型，其中一或多種黏膜黏附劑係選自由以下組成之群：聚丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、纖維素衍生物，諸如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硫醇化羧甲基纖維素；多醣、黃原膠、刺梧桐膠(karaya gum)、黃蓍膠、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、聚氧化乙烯、微晶纖維素(Avicel)、交聯羧甲纖維素及其混合物。
  36. 如請求項38之口腔黏膜劑型，其中該等聚丙烯酸聚合物為卡波姆、聚卡波非(polycarbophil)或其組合。
  37. 如請求項38之口腔黏膜劑型，其中該等多醣為果膠、聚葡萄胺糖或其組合。
  38. 如請求項20至27中任一項之口腔黏膜劑型，其中一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑係選自由以下組成之群：崩解劑、填充劑/稀釋劑、黏合劑、助滑劑、潤滑劑、塑化劑、pH調節劑、著色劑、調味劑、甜味劑及其組合。
  39. 如前述請求項中任一項之口腔黏膜劑型，其中該劑型在與口腔黏膜接觸時約5秒至約10分鐘內崩解。
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