JP2024507991A - 激越を処置するための方法及び組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、激越を呈する対象におけるノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越の処置に関する。本開示は、有効量の単独のラトレピルジンもしくはそれとデクスメデトミジンとの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体及び／賦形剤を含む、口腔粘膜剤形を提供する。また、それらの使用方法も提供される。本開示はまた、治療有効量の単独のデクスメデトミジンまたはそれとラトレピルジンとの組み合わせを口腔粘膜投与することによる、うつ病の処置方法も提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月２６日に出願された米国仮出願第６３／１５４，２８１号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容は、あたかも本明細書に記載されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、有効量の単独のラトレピルジンもしくはそれと有効量のデクスメデトミジンとの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含む、口腔粘膜剤形を投与することによる、激越の処置を必要とする対象におけるその処置に関する。本開示はまた、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量の単独のデクスメデトミジンまたはそれとラトレピルジンとの組み合わせを口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。本開示はさらに、ノルアドレナリン作動性過覚醒に関連する他の障害の処置に関する。
激越は複雑な生物現象であり、行動制御の喪失を表す。単一の薬物が、すべてのタイプの激越に対して有効なわけではない。多くの神経路及び関連受容体が激越の態様を媒介する。これらの神経路には、扁桃体、前頭皮質、側坐核及び青斑核が含まれる。これらの脳領域に作用する、激越を処置するための薬物及び関連する薬物標的としては、抗精神病薬及びドパミンＤ２受容体、ベンゾジアゼピン及びＧＡＢＡ受容体、ケタミン及びグルタミン酸受容体、ならびにセロトニン取り込み阻害薬が挙げられる（Ｍｉｌｌｅｒ ＣＷ，Ｈｏｄｚｉｃ Ｖ，Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ Ｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ．Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０２０ Ｊｕｌ；２１（４）：８４１）。うつ病は、社会的、心理的、及び生物学的因子の複雑な相互作用に起因する、持続的な悲哀感及び興味喪失を引き起こす、気分障害である。うつ病エピソードの間、患者は少なくとも２週間、ほぼ毎日、ほとんど１日中、抑うつ気分（例えば、悲哀感、過敏性、または空虚感）を経験するか、または活動における喜びもしくは興味の喪失を経験する。うつ病エピソードは、症状の数及び重症度、ならびに個々の機能への影響に応じて、軽度、中等度、または重度に分類することができる。特定の経路を標的とし、したがって、激越の特定の態様を処置する薬物を開発するため、ますます、大規模な科学的及び医学的努力がなされている。
Ｍｉｌｌｅｒ ＣＷ，Ｈｏｄｚｉｃ Ｖ，Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ Ｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ．Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０２０ Ｊｕｌ；２１（４）：８４１
本開示は、有効量の単独のラトレピルジンもしくはそれとデクスメデトミジンとの組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含む、口腔粘膜剤形を提供する。本開示は、対象におけるノルアドレナリン媒介性過覚醒に関連する障害を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示は、対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示はまた、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。本開示はまた、対象における急性激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。本開示はまた、激越を呈する対象における急性激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。本開示はまた、対象における慢性激越を処置または予防する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。本開示はまた、激越を呈する対象における慢性激越を処置または予防する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。
本開示はまた、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、激越を呈する対象は攻撃性も示す。実施形態において、激越は、顕著な鎮静を誘導することもなく処置される。本開示はまた、激越を呈する対象における急性激越を処置する方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。本開示はまた、対象における慢性激越を処置する方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法も提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を該対象に口腔粘膜（例えば、舌下、バッカル、または歯肉）投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を該対象に口腔粘膜（例えば、舌下、バッカル、または歯肉）投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、例えば、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇ（中間のすべての範囲及び値を含む）のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を該対象に口腔粘膜（例えば、舌下、バッカル、または歯肉）投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。実施形態において、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。実施形態において、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される。実施形態において、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。実施形態において、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。実施形態において、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される。実施形態において、約３０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。実施形態において、約３０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。実施形態において、約３０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される。実施形態において、１日総用量約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、対象に投与される。実施形態において、１日総用量約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、対象に投与される。実施形態において、１日総用量約３０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、対象に投与される。実施形態において、１日総用量約４０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、対象に投与される。実施形態において、１日総用量約６０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩が、対象に投与される。
実施形態において、本開示は、対象におけるノルアドレナリン媒介性過覚醒を処置する方法であって、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）、
を含む剤形を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、口腔粘膜投与には、舌下投与、バッカル投与、または歯肉投与が含まれる。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）、
を含む剤形を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１ｍｇ～約５００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約５マイクログラム～約３６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１０マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約５ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約２０マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約５ｍｇ～約６０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１０マイクログラム～約２００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含み、該激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩を、激越を迅速に緩和させる口腔粘膜剤形で対象に投与し、次いで、ラトレピルジンまたは薬学的に許容される塩による処置を、有効期間継続することを含む、処置方法を提供する。実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、舌下投与される。実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、バッカル投与される。実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、錠剤として舌下またはバッカル投与される。実施形態において、錠剤は凍結乾燥される。実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、カシェ剤として舌下またはバッカルまたは歯肉投与される。実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、パッチ剤として舌下またはバッカルまたは歯肉投与される。実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、フィルム剤として舌下またはバッカルまたは歯肉投与される。
実施形態において、本開示は、激越の処置を必要とする対象における激越の処置のための、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む相乗的組み合わせを提供する。
実施形態において、激越は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、血管性認知症、血管性認知障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺及び他の関連する神経変性障害からなる群から選択される神経変性障害に関連する。実施形態において、激越は、アルツハイマー病／認知症における日没症候群に関連する。実施形態において、激越は慢性であり、認知症に関連する。
実施形態において、激越は、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄、及びうつ病からなる群から選択される神経精神疾患に関連する。実施形態において、激越は、オピオイド離脱を含むアルコール及び物質乱用離脱に関連する。実施形態において、激越は、ＯＰＤ／ＩＰＤ手技（例えば、ＭＲＩ、ＣＴまたはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯または他の歯科処置）に関連する。
実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。
実施形態において、激越は、顕著な鎮静を誘導することもなく処置される。
実施形態において、激越は、ヨヒンビン等のアルファ２アドレナリン受容体拮抗薬の投与結果である。実施形態において、激越は、コカインの投与結果として引き起こされる。実施形態において、激越は、ルラシドンの投与結果として引き起こされる。実施形態において、激越は、ミルタザピンの投与結果として引き起こされる。実施形態において、激越は、エスミルタザピンの投与結果として引き起こされる。実施形態において、激越は、アチパメゾールの投与結果として引き起こされる。実施形態において、激越は、トラゾドンの投与結果として引き起こされる。実施形態において、本開示は、激越の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、該対象に口腔粘膜投与することを含み、前記激越は、ヨヒンビンの投与に起因して引き起こされる、前記方法を提供する。
実施形態において、激越は急性または慢性であり得る。実施形態において、激越は、重度または軽度であり得る。実施形態において、激越は急性または慢性であり得る。実施形態において、激越は、重度または軽度であり得る。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１０マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、うつ症状の改善は、ＨＡＭ－Ｄ－１７うつ病サブスケールにより測定される通りに認められる。実施形態において、処置開始時における対象のＨＡＭ－Ｄ－１７総スコアは≧１８である。
実施形態において、本開示は、有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＨＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法を提供する。実施形態において、本開示は、有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＨＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法を提供する。
実施形態において、本開示は、有効量のデクスメデトミジンとラトレピルジンとの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＨＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法を提供する。
実施形態において、本開示は、有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＭＡＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法を提供する。実施形態において、本開示は、有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＭＡＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法を提供する。実施形態において、本開示は、有効量のデクスメデトミジンとラトレピルジンとの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＭＡＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法を提供する。
実施形態において、うつ病は中等度または重度である。実施形態において、うつ病は、大うつ病、双極性障害または混合うつ病である。
実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの塩を含む組み合わせは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、５回、６回、好ましくは１日１回、２回または３回投与される。
実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの塩を含む組み合わせは、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、またはそれより長い間投与される。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるうつ病の処置のための、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む相乗的組み合わせを提供する。
実施形態において、本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、該対象に口腔粘膜（例えば、舌下、バッカル、または歯肉）投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に口腔粘膜（例えば、舌下、バッカル、または歯肉）投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、処置は、顕著な鎮静を引き起こすことなく有効である。
実施形態において、処置は、臨床的に有意な心血管効果を経験することなく有効である。実施形態において、対象における精神病の重症度は、ＰＡＮＳＳスケールを用いて評価される。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に口腔粘膜投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に口腔粘膜投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから少なくとも約２０％～約５０％である。実施形態において、ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから約２５％である。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約３０％である。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約３５％ポイントである。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約４０％ポイントである。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約４５％ポイントである。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約５０％ポイントである。
実施形態において、精神病は急性である。実施形態において、精神病は慢性である。実施形態において、対象は激越を呈している。実施形態において、対象は激越を呈していない。
実施形態において、精神病は、統合失調症、統合失調感情障害、うつ病、認知症及び双極性障害からなる群から選択される神経精神障害または別の関連する神経精神障害に関連する。実施形態において、精神病は神経変性障害に関連する。
実施形態において、精神病は、物質乱用障害（例えば、アルコール、オピオイド及び他の物質の離脱）等の病状に関連している。
実施形態において、精神病は急性である。実施形態において、精神病は慢性である。実施形態において、精神病は単一エピソードである。実施形態において、精神病は再発性であるか、または再発エピソードを含む。実施形態において、急性精神病は、急性精神病エピソード及び／または混合性エピソードに関連する。
実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１秒～約１０分以内で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから１分超で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約２分以内で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約５分以内で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。実施形態において、剤形は、６０秒未満で崩壊する。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であり、該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であり、該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であり、該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、口腔粘膜剤形は、当技術分野における標準的な方法に従って製剤化することができる錠剤、カプセル剤、パッチ剤、フィルム剤、サシェ剤、カシェ剤、散剤、ミニタブレット剤、ペレット剤、ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、液体剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤または乳濁液剤）、噴霧剤、マイクロスフェア剤またはナノ粒子剤である。
実施形態において、剤形は、舌下またはバッカル投与または歯肉投与用の口腔粘膜錠剤である。実施形態において、剤形は凍結乾燥（またはフリーズドライ）される。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アルギン酸ナトリウム、
（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、
（ｉｖ）スクラロース、
（ｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、
（ｖｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び
（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、
を含む凍結乾燥された舌下またはバッカルまたは歯肉錠であり、該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）カルボマー、
（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、
（ｉｖ）スクラロース、
（ｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、
（ｖｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び
（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、
を含む凍結乾燥された舌下またはバッカルまたは歯肉錠であり、該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）キサンタンガム、
（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、
（ｉｖ）スクラロース、
（ｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、
（ｖｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び
（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、
を含む凍結乾燥された舌下またはバッカルまたは歯肉錠であり、
（ｖｉｉｉ）該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその塩、
（ｉｉｉ）アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシド、
（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、
（ｖ）スクラロース、
（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、
（ｖｉｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び
（ｖｉｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、
を含む凍結乾燥された舌下またはバッカルまたは歯肉錠であり、該剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、治療有効量のデクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む、激越を処置するための口腔粘膜錠剤として、単一の剤形として提供される。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、激越は、顕著な鎮静を誘導することもなく処置される。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、治療有効量のデクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む、うつ病を処置するための口腔粘膜錠剤として、単一の剤形として提供される。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、激越を処置するための口腔粘膜錠剤として、２つの別々の剤形として提供され、一方は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含み、他方は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、活性薬剤デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、それを必要とする対象に同時投与される。実施形態において、活性薬剤デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、それを必要とする対象に逐次投与される。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、激越は、顕著な鎮静を誘導することもなく処置される。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、対象におけるうつ病を処置するための口腔粘膜錠剤として、２つの別々の剤形として提供され、一方は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含み、他方は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、活性薬剤デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、それを必要とする対象に同時投与される。実施形態において、活性薬剤デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、それを必要とする対象に逐次投与される。
実施形態において、活性薬剤であるデクスメデトミジン及びラトレピルジン、またはそれらの薬学的に許容される塩は、特定の期間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日など）、対象に同時投与（例えば、単一の剤形または２つの別々の剤形）され、それに続いて、特定の期間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月など）、ラトレピルジン単剤が対象に投与される。実施形態において、デクスメデトミジンまたはその塩は、症状が可能な限り早期に緩和されるように、ラトレピルジン投与の少なくとも１時間前に投与される。実施形態において、デクスメデトミジンは、症状が可能な限り早期に緩和されるように、ラトレピルジン投与の少なくとも０．５時間前に投与される。実施形態において、デクスメデトミジンは、症状が可能な限り早期に緩和されるように、ラトレピルジン投与の少なくとも０．２５時間前に投与される。実施形態において、デクスメデトミジンは、症状が可能な限り早期に緩和されるように、ラトレピルジンと同時に投与される。
実施形態において、活性薬剤であるデクスメデトミジン及びラトレピルジン、またはそれらの薬学的に許容される塩は、特定の期間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月など）、それに続く休薬期間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日など）、次いで投与期間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月など）で、対象に断続的に投与（例えば、単一の剤形または２つの別々の剤形）される。
実施形態において、活性薬剤は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分（１時間）、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間等（中間のすべての範囲及び値を含む）の適切な時間で隔てられて逐次投与される。実施形態において、活性薬剤は、同時にまたは短時間内に、通常、約６０分（すなわち、約１時間）未満、好ましくは約４５分、より好ましくは約１５分以内に同時投与される。実施形態において、活性薬剤は、同時にまたは短期間に、通常、約６０分（すなわち、約１時間）未満、好ましくは約４５分、より好ましくは約１５分以内に同時投与される。
実施形態において、本開示は、以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）をそれを必要とする対象に投与するための説明書、
を含むキットとして提供される、個々の単位の口腔粘膜凍結乾燥錠剤形を提供する。
実施形態において、本開示は、以下：
（ｉ）治療量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、第１の口腔粘膜凍結乾燥錠剤形、
（ｉｉ）治療量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、第２の口腔粘膜凍結乾燥錠剤形及び
（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）をそれを必要とする対象に同時投与、逐次投与または別々に投与するための説明書、
を含むキットとして提供される、２単位の剤形を提供する。
高架式十字迷路装置を表している。実施例２に従い、迷路は、十字を形成する２本のクローズドアーム及び２本のオープンアームから構成され、中央に正方形のプラットフォームを有する。 実施例２による研究デザイン及び各種薬物の投与時点を表している。 実施例２に従い、ヨヒンビン塩酸塩（２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与したＷｉｓｔａｒラットにラトレピルジン二塩酸塩水和物（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した後、ラットが高架式十字迷路のオープンアームで費やした時間（秒）を、デキストロメトルファン（１０ｍｇ／ｋｇ）及びフルボキサミンマレイン酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）と比較して表している。 実施例２に従い、ヨヒンビン塩酸塩（２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与したＷｉｓｔａｒラットにラトレピルジン（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した後、ラットが高架式十字迷路のオープンアームに侵入した回数を、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）及びフルボキサミンマレイン酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）と比較して表している。 実施例３に従い、ヨヒンビン塩酸塩（２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与したＷｉｓｔａｒラットにラトレピルジン二塩酸塩水和物（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ）を投与した後、ラットが高架式十字迷路のオープンアームで費やした時間（秒）を、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（３ｍｇ／ｋｇ＋食塩水）それ自体で処理したものと共に表している。 実施例３に従い、ヨヒンビン塩酸塩（２．５ｍｇ／ｋｇ）を投与したＷｉｓｔａｒラットにラトレピルジン二塩酸塩水和物（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ）を投与した後、ラットが高架式十字迷路のオープンアームに侵入した回数を、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（３ｍｇ／ｋｇ＋食塩水）それ自体で処理したものと共に表している。 実施例４に従い、デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ）、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、１μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける暗期５分間ＦＳＴ試験中の無動行動（秒）に対する効果を表している。 実施例４に従い、デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ）、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、１μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける暗期５分間ＦＳＴ試験中の水泳行動（秒）に対する効果を表している。 実施例４に従い、デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ）、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、１μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける暗期５分間ＦＳＴ試験中のよじ登り行動（秒）に対する効果を表している。 実施例４に従い、デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ）、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、１μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ及び５μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける暗期５分間ＦＳＴ試験中の全活動行動（秒）に対する効果を表している。 実施例５に従い、レジデント・イントルーダー試験におけるスイスアルビノマウスの攻撃継続時間（秒）に対する、デクスメデトミジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ）及びラトレピルジン二塩酸塩水和物（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）の効果を表している。 実施例５に従い、レジデント・イントルーダー試験におけるスイスアルビノマウスの攻撃継続時間（秒）に対する、デクスメデトミジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ）及びラトレピルジン二塩酸塩水和物（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）の効果を表している。 実施例５に従い、レジデント・イントルーダー試験におけるスイスアルビノマウスの攻撃継続時間（秒）に対する、デクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、４μｇ／ｋｇ＋０．３ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋３ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）の効果を表している。 実施例５に従い、レジデント・イントルーダー試験におけるスイスアルビノマウスの攻撃継続時間（秒）に対する、デクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、４μｇ／ｋｇ＋０．３ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋３ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）の効果を表している。 実施例５に従い、レジデント・イントルーダー試験におけるスイスアルビノマウスの攻撃継続時間（秒）に対する、デクスメデトミジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ）、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、４μｇ／ｋｇ＋０．３ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋３ｍｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）の効果を表している。 実施例６に従い、抗精神病行動に対するデクスメデトミジン塩酸塩、ラトレピルジン及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジンの組み合わせのＳＭＡＲＴＣＵＢＥシグネチャーを示している。 実施例７に従い、オープンフィールド試験におけるスイスアルビノマウスの移動距離（センチメートル）に対する、デクスメデトミジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ及び３０μｇ／ｋｇ）、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）及びデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、４μｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）の効果を表している。
ヨヒンビンは、アルファ２アドレナリン作用拮抗薬であり、ノルエピネフリン媒介性過覚醒経路を試験するのに有用である。本明細書に記載される通り、ヨヒンビンを用いてげっ歯類に交感神経性過覚醒を誘導し、３種の異なるクラスの薬物を試験して、過覚醒を低減させるそれらの能力を決定した。驚いたことに、複雑な薬理作用を有する薬物であるラトレピルジン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）のみが過覚醒を低減させることができた。ラトレピルジンは、経口活性の小分子化合物であり、複数の作用機序を通じて作用し、複雑な機序を通じて機能する。
アルファ２アドレナリン受容体作動薬またはその薬学的に許容される塩の投与は、激越の処置に特に有効であり、安全な介入である。デクスメデトミジンは、アルファ２アドレナリン作動薬であり、外科的処置及び集中治療室（ＩＣＵ）のセットアップの間に静脈内投与される際、抗激越効果を有することが報告されている。
本出願の発明者らは、ラトレピルジンの単独投与またはデクスメデトミジンとの併用投与により、従来の処置以上に、他の利点に加え、抗激越反応において有意に改善された転帰が得られることを見出した。
下記実施例４に記載するように、げっ歯類の強制水泳モデルにおいて、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンを含む組み合わせの投与により、デクスメデトミジン及びラトレピルジンを個々に投与した場合と比較して、水泳行動の有意な増加（抗うつ効果と相関する）が得られたことを発見した。
略語
ＡＤ：アルツハイマー病
ＡＭＰＡ：α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸
ＡＮＯＶＡ：分散分析
ＣＮＳ：中枢神経系
ＣＴ／ＣＡＴスキャン：コンピュータ断層撮影スキャン
ＥＰＭ：高架式十字迷路
ＦＴＤ：前頭側頭型認知症
ＧＡＢＡ：ガンマ－アミノ酪酸
５－ＨＴ：５－ヒドロキシトリプタミン
ＨＤＲＳまたは（ＨＡＭ－Ｄ）：ハミルトンうつ病評価尺度
ＩＣＵ：集中治療室
ＩＰＤ：入院部門
ＩＭ：筋肉内
ＩＰ：腹腔内
ＭＲＩ：磁気共鳴画像法
μｇ：マイクログラム
ｍｇ：ミリグラム
ＭＡＤＲＳ：モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度
ＭＷ：分子量
ＮＥ：ノルエピネフリン
ＮＭＤＡ：Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸
ＯＰＤ：外来部門
ＰＡＮＳＳ：陽性・陰性症状評価尺度
ＰＴＳＤ：心的外傷後ストレス障害
ｗｔ％：重量百分率
定義
本明細書で使用される用語は、実施形態を説明する目的のみに関するものであり、限定することを意図するものではないことが理解されよう。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈で別途明示されない限り、複数の指示対象が含まれる。
別段の指示がない限り、構造、名称、または任意の他の手段による、本明細書におけるラトレピルジン、デクスメデトミジン等の化合物への言及には、薬学的に許容される塩、代替固体形態、例えば、多形体、溶媒和物、水和物など、互変異性体、重水素修飾化合物、例えば、重水素修飾ラトレピルジンまたはデクスメデトミジン、または本明細書に記載される化合物が本明細書に記載されるように使用される条件下で該化合物に迅速に変換し得る任意の化学種が含まれる。
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」は、数値変数に関連して使用される際、一般に、その変数の値、及び実験誤差（例えば、平均値の９５％信頼区間）内または指示値±１０％内のいずれか大きい方にある変数のすべての値を指す。
本明細書全体にわたって、特定の量に対して数値範囲が提供される。これらの範囲には、その範囲にあるすべての下位範囲が含まれることを理解されたい。したがって、「５０～８０」という範囲には、その範囲にあるすべてのあり得る範囲（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０など）が含まれる。さらに、所与の範囲内のすべての値が、それによって包含される範囲の終点であり得る（例えば、範囲５０～８０には、５５～８０、５０～７５等の終点を有する範囲が含まれる）。
用語「ａ」または「ａｎ」は、その実体の１つ以上を指す。加えて、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、必ずしも２つ以上の薬剤が存在する可能性を排除するものではない。
本明細書で使用される場合、本明細書及び特許請求の範囲で使用されるような用語「含む」及びその活用語は、その語に続く事項が含まれるが、具体的に言及されていない事項が除外されないことを意味する、その非限定的な意味において使用される。本開示は、適切に、特許請求の範囲に記載されるステップ、要素、及び／または試薬「を含む」、「からなる」、または「から本質的になる」場合がある。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、好ましくはヒト患者を指す。実施形態において、対象は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類等の非ヒト哺乳動物を含む任意の動物であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「剤形」、「医薬組成物」、「組成物」、「製剤」及び「本開示の組成物」は、別段明記されない限り、互換的に使用される。別段の記載がない限り、該用語は、原薬、すなわちデクスメデトミジンもしくはラトレピルジンまたはそれら両方を含有する剤形を包含することを意味し、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、「治療有効用量」または「治療有効量」と互換性があり、所望の効果をもたらすのに十分な量を指す。有効量は、対象の臨床的に有意な状態が改善されるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与、適用、または投与量で投与され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、無毒であることが知られており、医薬文献において一般的に使用される塩を指す。かかる塩を形成するために用いられる典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシルアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸に由来する塩も用いられる場合がある。好ましい塩は、塩酸塩（または二塩酸塩）である。
本明細書で使用される場合、用語「処置」は、対象における疾患の少なくとも１つの症状を緩和または軽減することを意味する。例えば、行動障害に関して、用語「処置」は、激越及び激越を呈する対象におけるその徴候の任意の組み合わせ（例えば、うろうろする、揺れ動く、身振りをする、指さす、落ち着きがない、反復的な癖の実行、叫ぶ、過度に大きな声で話す、冒涜する、絶叫する、怒鳴る、つかむ、押す、突く、抵抗する、他人を殴る、物または人を蹴る、掻く、噛む、物を投げる、自身を殴る、ドアをバタンと閉める、物を引き裂く、所有物を破壊するなど）を緩和または軽減することを意味し得る。処置は、対照と比較して、少なくとも１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは４０％以上、さらに好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、及び９０％以上のレベル低下として測定され得る。例えば、激越という面に関して、処置が、ＰＥＣスコア、ＣＧＩ－Ｉ、及びＡＣＥＳ（これらの各々は、すべての目的のために参照により全体が組み込まれるＷＯ／２０２０／００６１１９に詳細に記載されている）等の周知の激越スケールに関して測定され得ることを、当業者は理解するであろう。一例として、患者において激越が処置される場合、該患者は、ベースラインから少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％またはそれ以上のＰＥＣ総スコアの低下（例えば、投与２時間後に測定）を経験し得る。同様に、処置された患者は、ＣＧＩ－Ｉスケールで測定され得、スコア１または２（例えば、投与１、２、または４時間後に測定）の患者を指すことがあるか、またはＡｇｉｔａｔｉｏｎ－Ｃａｌｍｎｅｓｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＡＣＥＳ）スケールで測定され得、スコア３、４、５、６、または７の患者を指すことがある。
用語「口腔粘膜送達」または「口腔粘膜投与」などの用語は、口腔粘膜への投与を意味する。それには、口腔、咽頭、喉頭、気管、または上部消化管のうちの任意の組織にわたる送達が含まれ、特に舌下、バッカル、歯肉、及び口蓋粘膜組織にわたる送達が含まれる。
用語「舌下」は、「舌の下」を意味し、物質が消化管を介してではなく、舌下の血管を介して速やかに吸収されるような様式で、口腔を介して物質を投与する方法を指す。舌下吸収が高度に血管形成された舌下粘膜を通じて生じることにより、物質が血液循環に直接アクセスすることができ、それによって、消化管作用とは無関係に直接的な全身投与がもたらされ、望ましくない初回通過肝代謝が回避される。したがって、本開示の剤形を舌下投与することにより、ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジンの総量が減少され得、それによって、有害な副作用の可能性が減少し、製造者にコスト上の利益がもたらされる。
用語「バッカル」は、歯茎及び内唇または頬に対する剤形の投与を意味する。口腔粘膜吸収が高度に血管形成された粘膜を経由して生じることにより、物質が血液循環に直接アクセスすることができ、それによって、消化管作用とは無関係に直接的な全身投与がもたらされ、望ましくない初回通過肝代謝が回避される。
用語「崩壊」は、固形製剤を含む構成粒子の構造的凝集が分解されるかまたは損失することを指す。このことは、より小さい小片、最終的には微粒子及び大粒子へと分解されること、あるいは剤形が消失するまで外側から浸食することを含む、多くの異なる様式で生じ得る。
用語「経口剤形」、「口腔粘膜剤形」、及び「経口経粘膜剤形」は、本明細書で互換的に使用される場合があり、本明細書に記載されるような薬物製剤を含む、本開示の実施に使用するための剤形を指す。経口剤形は、典型的には、舌下またはバッカル剤形であるが、場合によっては、他の経口経粘膜経路が採用され得る。本開示は、口腔粘膜を越えて薬物を持続的に送達させるために、かかる経口剤形に依存し、以下に記載するように、製剤設計を調整することにより、薬物の即時放出、中程度放出及び持続放出を達成することができる。剤形は、活性成分（デクスメデトミジン及び／またはラトレピルジン）及び患者の口腔粘膜に付着する１つ以上の粘膜付着剤、ならびに本明細書でより詳細に記載されている他の担体及び賦形剤を含む。
用語「口腔内崩壊錠」（ＯＤＴ）は、咀嚼または液体との嚥下を必要とせずに口腔内で崩壊するように設計された錠剤で構成される経口剤形を指す。口腔内崩壊錠は、米国食品医薬品局により、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００８）において示された特性を有し得る。本開示の固形医薬組成物の崩壊速度は、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験法、例えば、ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験法を用いて測定され得る。米国薬局方の前述のセクションで説明されるように、ＵＳＰ崩壊試験法は、試験する剤形をバスケットラックアセンブリ内に配置し、該アセンブリを所与の時間、３５℃～３９℃の間の温度で規定の流体中に浸漬し、毎分約３０サイクルの頻度において、該バスケットを浸漬液中約５．５ｃｍの距離で昇降させることによって実施される。剤形は、試験装置のバスケットラックに残留するいかなる剤形の残渣も「触知可能な堅い芯を有しない軟質の塊」である状態としてＵＳＰ ２４－ＮＦ １９のＳｅｃｔｉｏｎ ７０１において定義される完全崩壊について、規定の時間に目視検査される。このように、本剤形は、さらに水を飲む必要がない、口腔内での崩壊に最適なものであることが理解されよう。吸着は、口腔粘膜を通じたものであり得る。
本明細書において用語「フィルム」は、長方形、正方形、または他の所望の形状を含む任意の形状の薄い膜、シート及び薄片を含む。フィルムは、患者の舌下に好都合に配置することができるように、任意の所望の厚さ及びサイズのものであり得る。例えば、フィルムは、約２０マイクロメートル～約２００マイクロメートルの厚さを有する比較的薄い膜であってもよく、または約２０マイクロメートル～約１０００マイクロメートルの厚さを有する幾分厚い膜であってもよい。実施形態では、フィルムはさらに厚くてもよく、例えば、約３０ミリメートル超の厚さを有する。
本明細書において、用語「粘膜付着」は、口腔内の粘膜等の粘膜に対する付着を指すために使用される。粘膜付着は、「粘膜付着強度」または「粘膜付着ピーク力」で測定され得る。
用語「粘膜付着性」は、ｉｎ ｖｉｖｏで粘膜組織表面に付着する物質である。かかる付着性は、粘膜上に剤形を付着させて局在化させ、粘膜付着性物質を粘膜から分離するために力を加えることが必要になるものである。
本明細書で使用される場合「治療」は、文脈に応じて、処置及び／または予防を意味し得る。
本明細書で使用される場合、用語「激越」は、前頭葉等の特定の脳領域の機能障害、またはノルアドレナリン系等の神経伝達物質系の機能障害のいずれかに起因して生じ得る、過敏性、感情の爆発、思考障害、または過剰な運動及び言語行動の症状によって特徴付けられる障害を意味する。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされ得る。本開示では、激越を呈する対象は、攻撃性も示す場合がある。激越は急性または慢性であり得る。激越は、重度であり得る。
用語「急性激越」は、急速に生じ、重度かつ突然発症する激越を意味する。急性激越は、例えば、神経変性障害及び神経精神障害に関連することがあるが、それは特に神経精神病態において存在し得る。急性激越が未処置のままである場合、急性激越は慢性激越を導くことがある。
用語「慢性激越」は、長期間にわたって発症し、急性激越よりも重症度が低い激越を意味する。慢性激越は、例えば、神経変性障害及び神経精神障害に関連することがあるが、それは特に神経変性障害において存在し得る。
「顕著な鎮静を伴わない」または「顕著な鎮静を誘導しない」などの用語は、患者がＲａｍｓａｙ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅのレベル３以下の鎮静レベルを経験することを意味する。レベル３とは、鎮静しているが命令に反応することを意味する。実施形態において、デクスメデトミジンは、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＲＡＳＳ）－１（「軽度の鎮静」）を達成するように投薬され得る。
用語「神経変性障害」には、限定されないが、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（またはピック病）、認知症（例えば、レビー小体型認知症、血管性認知症）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、血管性認知障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺が含まれる。
用語「神経精神障害」には、限定されないが、統合失調症、双極性疾患（双極性障害、双極性躁病）、うつ病、せん妄が含まれる。
用語「日没症候群」は、一般に何らかの認知症を有する患者における、錯乱、激越、及び／または落ち着きのなさが１日の後半に増大する概日性症候群を指す。日没症候群に罹患している対象によっては、１つ超の疾患または障害を有していることがある。例えば、日没症候群の患者は、認知症、アルツハイマー病、またはその両方を患っている場合がある。アルツハイマー型患者の約２０～４５％は、ある種の日没時錯乱を経験することになる。日没症候群はまた、午後遅く、夕方、または日が沈むにつれて悪化する錯乱及び／または激越も指す。
用語「行動心理症状」は、激越／攻撃性、妄想及び／または幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感／高揚感、過敏性、抑うつ／不快気分、無気力、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、ならびに食欲及び摂食の変化を指す。
用語「フリーズドライ」または「凍結乾燥」は、物質を含有する液体製剤を凍結し、真空下で凍結液を実質的に除去することにより、該物質の安定な調製物を作製する際に用いられるプロセスを指す。用語「凍結乾燥」は、組成物をフリーズドライする、従来の当技術分野で認識されている手法を指す。「凍結乾燥された」及び「フリーズドライされた」は、本明細書では同義語として使用される。
用語「薬学的に許容される担体」は、担体として使用されることになる薬理学的に不活性な物質を指す。本明細書で使用される場合、語句「担体」及び「賦形剤」は、異なる意味を有することが別段明確に意図されなければ、互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、用語「単位剤形」は、単位投薬量として適している、物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体とともに、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。
しかしながら、本開示の組成物の１日総使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。
本開示の意味の範囲内で、用語「共投与」または「同時投与」は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩とを、別々の製剤で、または組み合わせ製剤として（すなわち、単一の剤形で）、同時に投与することを指すために使用される。
用語「逐次投与」は、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンを、２つ以上の別々の剤形で、順々に（すなわち、同時ではなく）投与することを指す。開示される薬物物質が逐次投与される場合では、典型的に、最後の薬物物質の投与は、最初の薬物物質の投与が開始されてから１時間以内、一般的には３０分以内に開始される。
本明細書で使用される場合、「ナノ化」は、粒子を小さくして、平均粒径が１０００ナノメートル未満のサイズ、好ましくは１００ナノメートル未満のサイズのような範囲にあるようにするプロセスを意味する。
語句「噴霧乾燥」とは、液滴から溶媒を蒸発させる強力な駆動力がある噴霧乾燥装置において、液体混合物を小液滴に分解（噴霧化）し、混合物から溶媒を迅速に除去することに関与するプロセスを指す。噴霧乾燥という語句は、従来広く使用されている。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機は、一般的に、Ｐｅｒｒｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．，ａｎｄ Ｄｏｎ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（ｅｄｓ．），Ｐｅｒｒｙ’ｓＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００７（８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されている。
用語「昇華」は、固体状態から蒸気状態への直接的な物理的相転移を指す。より具体的には、昇華は、物質が液相を経由せずに固体から気体になるプロセスである。溶液の昇華は、フリーズドライプロセスによって得られる場合がある。
本明細書で使用される場合、用語「造粒」は、粉末粒子を凝集させて、活性剤を含有するより大きな凝集体（すなわち、顆粒）にするプロセスを指す。用語「造粒」には、乾式造粒技術及び湿式造粒技術が含まれる。用語「湿式造粒」は、粉末出発材料に、水を含む液体、好ましくは水を加え、好ましくは混練し、乾燥して固形剤形を得るステップを含む、任意のプロセスを指す。用語「乾式造粒」は、通常、スラッギングによるかまたはローラーコンパクターを用いて粉末を圧縮し、好ましくは圧縮された粉末を製粉して顆粒を得ることを含む、任意のプロセスを指す。乾式造粒には液体が用いられない。本明細書に開示される通りの圧縮造粒物または圧縮顆粒は、好ましくは乾式造粒によって調製される。
「直接打錠法」は、成分を混合し、次いで、錠剤へと圧縮することを伴うプロセスを指す。
Ｉ．活性剤
デクスメデトミジンのＩＵＰＡＣ名は、（＋）４－（Ｓ）－［１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル］－１Ｈ－イミダゾールである。一塩酸塩として、それは、集中治療環境における処置中の患者の鎮静に向けた医薬、または外科手術及び他の手技の前及び／またはその間に患者を鎮静させるための医薬として主に使用される。かかる医薬は、現在「ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）」という登録商標名で販売されている。
本明細書で使用され得るデクスメデトミジンの薬学的に許容される塩には、一般に、ヒトへの投与がＵＳ ＦＤＡまたは他の適切な国内外機関により承認されているか、または承認される可能性のある任意の適切な塩が含まれる。適切な薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、及びヨウ化水素酸等の無機酸の塩が挙げられる。他の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸、またはこれらの酸塩を組み合わせたものを含む無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。例示的な塩としては、デクスメデトミジン塩酸塩、デクスメデトミジン臭化水素酸塩、デクスメデトミジン硫酸塩、デクスメデトミジンスルホン酸塩、デクスメデトミジンリン酸塩、デクスメデトミジン硝酸塩、デクスメデトミジンギ酸塩、デクスメデトミジンクエン酸塩、デクスメデトミジン酒石酸塩、デクスメデトミジンリンゴ酸塩、デクスメデトミジン安息香酸塩、デクスメデトミジンサリチル酸塩、デクスメデトミジンアスコルビン酸塩などが挙げられる。実施形態において、デクスメデトミジンの重水素化形態またはその薬学的に許容される塩が含まれ得る。
ラトレピルジン（Ｄｉｍｅｂｏｎとしても知られている）は、ＩＵＰＡＣ名が、２，８－ジメチル－５－［２－（６－メチルピリジン－３－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールであり、本明細書では、任意の薬学的に許容される形態を含むと理解されるべきである。「薬学的に許容される形態」に関しては、任意の薬学的に許容される形態を意味し、これには、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、共結晶、偽形体、中性形態、酸付加塩形態、及びプロドラッグが含まれる。それは、薬学的に許容される酸との塩の形態、及び第四級化誘導体の形態で存在し得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び／または有機塩基から調製することができる。
ラトレピルジンの薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基溶液または懸濁液を、例えば、１または２化学当量の薬学的に許容される酸で処理することによる、従来の様式で調製される。例示的な適切な酸は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メシル酸、トシル酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硝酸、硫酸、リン酸、塩酸、二塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸、及び関連する酸である。実施形態において、ラトレピルジンは遊離塩基として存在する。実施形態において、ラトレピルジンは、ラトレピルジン二塩酸塩として存在する。実施形態において、ラトレピルジンは、ラトレピルジン塩酸塩として存在する。実施形態において、ラトレピルジンは、ラトレピルジン二塩酸塩二水和物として存在する。実施形態において、ラトレピルジンは、ラトレピルジン二塩酸塩水和物として存在する。
ＩＩ．投薬量
実施形態において、投与されるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、好都合には、約０．５マイクログラム～約３００マイクログラムの間の範囲であり得る。適切な投薬量の例としては、約０．５マイクログラム～約２８０マイクログラム、約１マイクログラム～約２７０マイクログラム、約１マイクログラム～約２６０マイクログラム、約１マイクログラム～約２５０マイクログラム、約１マイクログラム～約２４０マイクログラム、約１マイクログラム～約２３０マイクログラム、約１マイクログラム～約２２０マイクログラム、約１マイクログラム～約２１０マイクログラム、約１マイクログラム～約２００マイクログラム、約１マイクログラム～約１９０マイクログラム、約１マイクログラム～約１８０マイクログラム、約１マイクログラム～約１７０マイクログラム、約１マイクログラム～約１６０マイクログラム、約１マイクログラム～約１５０マイクログラム、約１マイクログラム～約１４０マイクログラム、約１マイクログラム～約１３０マイクログラム、約１マイクログラム～約１２０マイクログラム、約１マイクログラム～約１１０マイクログラム、約１マイクログラム～約１００マイクログラム、約３マイクログラム～約９０マイクログラム、約３マイクログラム～約８０マイクログラム、約３マイクログラム～７０マイクログラム、約３マイクログラム～約６０マイクログラム、約３マイクログラム～５０マイクログラム、約３マイクログラム～約４０マイクログラム、約３マイクログラム～約３５マイクログラム、約５マイクログラム～約３５マイクログラム、約１０マイクログラム～約５０マイクログラム、約１０マイクログラム～約４０マイクログラム、約１０マイクログラム～約３５マイクログラムまたは約１５マイクログラム～３５マイクログラムが挙げられる。用量は１日に１回以上、例えば、１日あたり２回、３回、４回、５回または６回投与され得る。
実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、単位用量あたり、約１０マイクログラム、約１５マイクログラム、約２０マイクログラム、約２５マイクログラム、約３０マイクログラム、約３５マイクログラム、約４０マイクログラム、約４５マイクログラム、約５０マイクログラム、約５５マイクログラム、約６０マイクログラム、約６５マイクログラム、約７０マイクログラム、約７５マイクログラム、約８０マイクログラム、約８５マイクログラム、約９０マイクログラム、約９５マイクログラム、約１００マイクログラム、約１０５マイクログラム、約１１０マイクログラム、約１１５マイクログラム、約１２０マイクログラム、約１２５マイクログラム、約１３０マイクログラム、約１３５マイクログラム、約１４０マイクログラム、約１４５マイクログラム、約１５０マイクログラム、約１５５マイクログラム、約１６０マイクログラム、約１６５マイクログラム、約１７０マイクログラム、約１７５マイクログラム、約１８０マイクログラム、約１８５マイクログラム、約１９０マイクログラム、約１９５マイクログラム、約２００マイクログラム、約２０５マイクログラム、約２１０マイクログラム、約２１５マイクログラム、約２２０マイクログラム、約２２５マイクログラム、約２３０マイクログラム、約２３５マイクログラム、約２４０マイクログラム、約２４５マイクログラム、約２５０マイクログラム、約２５５マイクログラム、約２６０マイクログラム、約２６５マイクログラム、約２７０マイクログラム、約２７５マイクログラム、約２８０マイクログラム、約２８５マイクログラム、約２９０マイクログラム、約２９５マイクログラム、または約３００マイクログラム（中間のすべての値及び範囲を含む）である。
各単位は、１日に１回以上、例えば、１日に１、２、３、４、５、または６回、対象に投与され得る。実施形態において、各単位は、適切な投与間隔（例えば、各投与の間に約１時間）で投与されてもよく、または同時投与され得る。
有効な１日総用量は、例えば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の１日総用量約１ｍｇまで、１つ以上の単位用量を含む場合がある。実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の１日総用量は、約０．５マイクログラム～約５００マイクログラムであり、例えば、１日総用量は、約２０マイクログラム、約２５マイクログラム、約３０マイクログラム、約３５マイクログラム、約４０マイクログラム、約４５マイクログラム、約５０マイクログラム、約５５マイクログラム、約６０マイクログラム、約６５マイクログラム、約７０マイクログラム、約７５マイクログラム、約８０マイクログラム、約８５マイクログラム、約９０マイクログラム、約９５マイクログラム、約１００マイクログラム、約１１０マイクログラム、約１２０マイクログラム、約１３０マイクログラム、約１４０マイクログラム、約１５０マイクログラム、約１６０マイクログラム、約１７０マイクログラム、約１８０マイクログラム、約１９０マイクログラム、約２００マイクログラム、約２１０マイクログラム、約２２０マイクログラム、約２３０マイクログラム、約２４０マイクログラム、約２５０マイクログラム、約２６０マイクログラム、約２７０マイクログラム、約２８０マイクログラム、約２９０マイクログラム、約３００マイクログラム、約３１０マイクログラム、約３２０マイクログラム、約３３０マイクログラム、約３４０マイクログラム、約３５０マイクログラム、約３６０マイクログラム、約３７０マイクログラム、約３８０マイクログラム、約３９０マイクログラム、約４００マイクログラム、約４１０マイクログラム、約４２０マイクログラム、約４３０マイクログラム、約４４０マイクログラム、約４５０マイクログラム、約４６０マイクログラム、約４７０マイクログラム、約４８０マイクログラム、約４９０マイクログラムまたは約５００マイクログラム（中間のすべての範囲及び値を含む）である。
実施形態において、投与されるラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の１日用量は、好都合には、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの間の範囲であり得る。適切な投薬量の例としては、約０．５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約４００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約１ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約２ｍｇ～約５００ｍｇ、約２ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２ｍｇ～約４００ｍｇ、約２ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２ｍｇ～約３００ｍｇ、約２ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２００ｍｇ、約２ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２ｍｇ～約１００ｍｇ、約３ｍｇ～約５００ｍｇ、約３ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３ｍｇ～約４００ｍｇ、約３ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３ｍｇ～約３００ｍｇ、約３ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３ｍｇ～約２００ｍｇ、約３ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約４ｍｇ～約５００ｍｇ、約４ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４ｍｇ～約４００ｍｇ、約４ｍｇ～約３５０ｍｇ、約４ｍｇ～約３００ｍｇ、約４ｍｇ～約２５０ｍｇ、約４ｍｇ～約２００ｍｇ、約４ｍｇ～約１５０ｍｇ、約４ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４００ｍｇ、約５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇまたは約５ｍｇ～約１０ｍｇが挙げられる。実施形態において、投与されるラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の１日用量は、好都合には、約５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲であり得、例えば、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、または約６０ｍｇ（中間のすべての値及び範囲を含む）である。
実施形態において、ラトレピルジンは、単位用量あたり、約１００ｍｇ、約９５ｍｇ、約９０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約７０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約８ｍｇ、約７ｍｇ、約６ｍｇ、約５ｍｇ、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１ｍｇ、約０．５ｍｇまたは約０．１ｍｇ（中間のすべての範囲及び値を含む）である。
特定の患者に投与されることになるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩酸塩）の例示的な投薬量は、病態の種類及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、投与されるデクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩の特定の形態、ならびに患者を処置するために使用される特定の製剤に依存する。
ＩＩＩ．剤形
実施形態において、本開示は、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の粘膜付着剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、口腔粘膜剤形を提供する。
実施形態において、本明細書に記載される剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内、例えば、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分、約５秒～約５分、約５秒～約１分、約５秒～約３０秒、約５秒～約１０秒、約３０秒～約１０分、約３０秒～約５分、約３０秒～約１分、約１分～約１０分、約１分～約５分、約１分～約２分、約２分～約１０分、約２分～約５分、約２分～約３分、約３分～約１０分、約３分～約５分、約４分～約１０分、約４分～約５分、約５分～約１０分、約５分～約７分、または約７分～約１０分で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分未満、例えば、約５秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、または約６０秒（中間のすべての範囲及び値を含む）で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから１分以内で崩壊しない。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから１分超、例えば、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分で崩壊する。したがって、本開示の実施形態のうちの１つに従って製造される剤形は、＜７０１＞崩壊試験法（参照により本明細書に組み込まれるＧｕｉｄａｎｃｅ ｔｏ Ｉｎｄｕｓｔｒｙを参照されたい）によって試験される場合に、約５秒～約１０分以内に崩壊するという崩壊時間の基準を満たす。
実施形態において、本開示の配合物を含む剤形における薬物の少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％が、口腔粘膜を介して吸収される。
実施形態において、本開示の剤形は、ブリスター及びボトルへのパッケージング、商業的流通のための保管及び輸送ならびに最終使用における摩擦／欠けに耐えるのに十分な機械的強度を持つ。
実施形態において、本明細書に記載される剤形は、激越を呈する対象の激越を効果的に処置する。例えば、本明細書に記載される剤形は、ＰＥＣ、ＣＧＩ－Ｉ、及び／またはＡＣＥＳによって測定される通り、対象における激越を効果的に処置する。実施形態において、剤形は、顕著な鎮静を誘導することもなく、対象の激越を効果的に処置する。実施形態において、対象は、臨床的に有意な心血管効果を経験することなく処置される。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、本明細書に記載される剤形は、ノルアドレナリン作動性過覚醒を効果的に軽減する。
実施形態において、本明細書に記載される剤形は、対象におけるうつ病を効果的に処置する。例えば、本明細書に記載される剤形は、ＨＡＭ－ＤスケールまたはＭＡＤＲＳスケールによって測定される通り、対象におけるうつ病を効果的に処置する。実施形態において、本開示は、激越を処置するための、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）、１つ以上の粘膜付着剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む口腔粘膜剤形を提供する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分未満で崩壊する。例えば、剤形は、約５秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、または約６０秒（中間のすべての範囲及び値を含む）で崩壊し得る。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分超で崩壊する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分以上、例えば、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分で崩壊する。実施形態において、剤形は対象の激越を効果的に処置する。実施形態において、剤形は、顕著な鎮静を誘導することもなく、対象の激越を効果的に処置する。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、本明細書に記載される剤形は、対象におけるうつ病を効果的に処置する。
実施形態において、本開示は、激越を処置するための、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の粘膜付着剤、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む口腔粘膜剤形を提供する。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分未満で崩壊する。例えば、剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、または約６０秒で崩壊し得る。実施形態において、剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。例えば、剤形は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分で崩壊し得る。実施形態において、剤形は対象の激越を効果的に処置する。実施形態において、剤形は、顕著な鎮静を誘導することもなく、対象の激越を効果的に処置する。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、本明細書に記載される剤形は、対象におけるうつ病を効果的に処置する。
実施形態において、本開示は、激越を処置するために、同時または逐次のいずれかで共投与するための、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の口腔粘膜剤形、及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の口腔粘膜剤形を提供する。
実施形態において、剤形は、神経変性障害、神経精神障害及びアルコール離脱またはオピオイド離脱を含む物質乱用離脱に関連する激越の処置のために投与される。実施形態において、剤形は、ＯＰＤ／ＩＰＤ手技（例えば、ＭＲＩ、ＣＴまたはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯または他の歯科処置）に関連する激越の処置のために投与される。
実施形態において、本開示は、対象におけるうつ病を処置するために、同時または逐次のいずれかで共投与するための、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の口腔粘膜剤形、及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の口腔粘膜剤形を提供する。
実施形態において、本開示の口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）剤形は、当技術分野における標準的な方法に従って製剤化することができる錠剤、カプセル剤、平円形剤、パッチ剤もしくはフィルム剤、サシェ剤、カシェ剤、散剤、ミニタブレット剤、ペレット剤、ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、液体剤（溶液剤、懸濁液剤または乳濁液剤）、噴霧剤、マイクロスフェア剤またはナノ粒子剤である。
実施形態において、剤形は口腔粘膜カシェ剤である。実施形態において、カシェ剤は凍結乾燥される。実施形態において、カシェ剤は、口腔粘膜と接触してから約１分未満で崩壊する。実施形態において、カシェ剤は、口腔粘膜と接触してから約１分超で崩壊する。実施形態において、カシェ剤は、賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、マンニトール、グリシンなどを含む。
実施形態において、剤形は口腔粘膜ミニタブレット剤である。実施形態において、ミニタブレット剤は、口腔粘膜と接触してから約１分未満で崩壊する。実施形態において、ミニタブレット剤は、口腔粘膜と接触してから約１分超で崩壊する。実施形態において、ミニタブレット剤は、混合抽出マンニトールをベースとする賦形剤を含む。実施形態において、ミニタブレット剤は、直接圧縮できる賦形剤を含有する。実施形態において、圧縮性賦形剤は水和物形態であり、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、及びデキストリン等の有機化合物、ならびに第二リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸ナトリウム二水和物、第二リン酸ナトリウム七水和物、第二リン酸ナトリウム十二水和物、第一リン酸ナトリウム一水和物及び第一リン酸ナトリウム二水和物を含む無機化合物から選択され得る。実施形態において、速崩壊錠部分は、イソマルト、デキストロース一水和物、加水分解水添デンプンベース、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、及びラクトースからなる群から選択される圧縮性賦形剤を含む。
実施形態において、口腔粘膜剤形は、タブレットもしくは平円形の形態または充填された粉末形態である。
実施形態において、剤形は、感覚刺激的に心地よい口あたりのための低粗粒成分を有する、硬質もしくは圧縮粉末状の舌下錠またはバッカル錠である。実施形態において、錠剤（または錠剤を形成するために圧縮され得る活性薬剤を含有するその粒子）は、保護外部皮膜、例えば、微粒子及びマイクロカプセルの形成において従来使用されている任意のポリマーを含む。実施形態において、剤形は、発泡剤を含有する舌下（またはバッカル）錠である。発泡剤を含む舌下組成物は、すべての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２００，６０４号に開示されている。
実施形態において、口腔粘膜錠剤は、好都合には基剤内に活性成分を含む。実施形態において、基剤は、例えば、少なくとも１つの充填剤及び／または滑沢剤で構成される。充填剤としては、例えば、ラクトースまたはマンニトールが挙げられ、適切な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。基剤はまた、結合剤（例えば、ポビドン、糖またはカルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、甘味剤（例えば、スクラロース）などのうちの１つ以上を含み得る。錠剤は、好都合には、約２％以下の摩損度及び約１５～約５０ニュートンの硬度を有し得る。
実施形態において、口腔粘膜剤形は、パッチ形態またはフィルム（例えば、薄膜）形態である。パッチ剤は、パッチの移動または嚥下を防止するために粘着性を有し得る。デクスメデトミジンを含む適切なフィルム組成物は、すべての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，７９２，２４６号に開示されている。
実施形態において、口腔粘膜剤形は、ペースト形態、ゲル形態または軟膏形態である。ペースト剤、ゲル剤または軟膏剤の粘度は、舌下または歯茎もしくは頬の近傍または上唇に保持できるように調整され得る。
実施形態において、口腔粘膜剤形は、液体形態（例えば、溶液、懸濁液または乳濁液として）であり、例えば、噴霧剤または滴剤として提示され得る。本開示の特定の実施形態において、ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジン、またはそれらの薬学的に許容される塩は、液体形態、例えば、風味のあるまたは風味のない生理食塩水溶液で口腔粘膜投与される。液体剤形は、好都合には、滴剤または噴霧剤として、舌下または歯茎もしくは頬の近傍または上唇に投与され得る。溶液は、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、塩化ナトリウム溶液、または任意の他の適切な溶媒、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、エチルアルコールなどと共に活性成分を含む。溶液用の希釈剤は、特に生理食塩水溶液または水であり得る。
口腔粘膜投与のための本開示の噴霧剤形は、１つ以上の薬学的に許容される液体（例えば、組成物の約３０重量％～約９９．９９重量％の量で存在する）を含み得る。かかる液体は、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩の溶媒、共溶媒、または非溶媒であり得る。薬学的に許容される液体の例としては、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、薬学的に許容される油（例えば、ダイズ、ヒマワリ、ピーナッツ、ハッカなど）及びこれらに類するものが挙げられる。薬学的に許容される液体は、活性医薬成分を溶解するか、その安定で均質な懸濁液もしくは溶液を生成するか、または懸濁液もしくは溶液の任意の組み合わせを形成するように選択される。これらの成分に加えて、噴霧製剤は、粘度調節物質（例えば、ポリマー、糖、糖アルコール、ガム、粘土、シリカなど、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））等の１つ以上の賦形剤、保存剤（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン及びメチルパラベン）、賦香剤（例えば、ハッカ油）、甘味剤（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、マルトース、フルクトースなどのような糖）、人工甘味剤（例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム、スクラロース）、または糖アルコール（マンニトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトールシロップ）、緩衝剤及びｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸塩、及びクエン酸）、着色剤、芳香剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、ＵＶ吸収剤ならびに消泡剤（例えば、低分子量アルコール、ジメチコン）を含み得る。舌下またはバッカル投与に適切な前述の成分のうちの１つ以上に加えて、噴霧剤は、粘度調節物質（例えば、カーボポール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の水溶性または水膨潤性ポリマー）等の１つ以上の賦形剤を含み得る。
噴霧剤は、標準的な製造管理基準に従って、前述の成分を適量混合することにより製造され得る。かかる賦形剤は、患者または対象による受け入れまたは味を改善するため、バイオアベイラビリティを改善するため、保存期間を向上させるため、製造及びパッケージングコストを削減するため、政府規制当局の要件を遵守するため、ならびに他の目的のために、製剤に含まれ得る。各成分の相対量は、得られる製剤の望ましい薬理学的及び薬物動態学的特性に干渉しないものでなければならない。
一実施形態において、患者は、スプレーポンプを１～２回作動させて舌下またはバッカル投与することによって処置され得る。噴霧送達の利点は、必要に応じて、単一の作動により１または２用量ずつ、患者に対し容易に滴定できることである。
ポンプ作動式スプレーは、作動のために外部圧力、例えば、外部から手動で、機械的にまたは電気的に惹起される圧力の印加を必要とすることにおいて特徴付けられる。これは、加圧システム、例えば、作動が典型的には、圧力制御放出（例えば、バルブの開口制御による）によって達成される噴射剤駆動型のエアゾールスプレーとは対照的である。
本開示の非固形剤形は、好都合には、舌下または歯茎もしくは頬の近傍または上唇に、組成物を噴霧、滴下、塗布または噴射することによって投与され得る。
実施形態において、口腔粘膜錠剤形は、凍結乾燥（またはフリーズドライ）によって調製される。活性薬剤（複数可）を含む懸濁液を、適切な賦形剤と共に調製してもよく、活性薬剤（ラトレピルジン／デクスメデトミジン）懸濁液をブリスターパックに分注し、フリーズドライしてもよい。ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジン口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）に使用され得る例示的なフリーズドライ調製プラットフォームは、ＺＹＤＩＳ（登録商標）（Ｃａｔａｌｅｎｔ，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＮＪ，ＵＳＡ）製剤である。詳細には、賦形剤を配合し、活性薬剤を別に製粉して整粒し、次いで、賦形剤と混合する。次いで、溶液／懸濁液を、急速凍結及びフリーズドライにより凍結乾燥させる。この水溶液／懸濁液は、投与プロセスを通じて化学的及び形態学的に安定でなければならない。パッケージから取り出す際の破損を防止するために、剤形に十分な強度を与えるため、ゼラチンが使用され得るが、剤形は一旦口内に入ると、ゼラチンにより直ちに崩壊する。フィッシュゼラチン及び加工デンプン等の他の代替物を使用してもよい。処理中、投与溶液／懸濁液は、好ましくは、気体媒体を通過することにより凍結する。これにより、溶液／懸濁液が急速に固定化され、それによって製造効率が向上する。口腔粘膜剤形の例としては、すべての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５０９，０４０号、米国特許第７，９７２，６２１号、米国特許第１，０５４，８８３９号、米国特許第９，７７５，８１９号、米国特許第５，１８８，８２５号、米国特許第５，６３１，０２３号、米国特許第６，２９７，２４０号、米国特許第６，４１３，５４９号、米国特許第５，９７６，５７７号、米国特許第６，１５６，３３９号、米国特許第５，８２７，５４１号、米国特許第５，７２９，９５８号、米国特許第６，７２６，９２８号、米国特許第９，１９２，５８０号、米国特許第６，７０９，６６９号、米国出願公開第２０２００１３８７２１号、米国出願公開第２０１９０２７６７０７号、米国出願公開第２０１９０３１４２７４号、米国出願公開第２００４０１５６８９４号、ＰＣＴ公開第１９９９０３８４９６号、ＰＣＴ公開第２００００４４３５１号、及び米国出願公開第２００９０２２６５２２号ならびに関連する特許／特許出願に開示されている口腔内崩壊錠が挙げられる。
ＯＤＴ等の口腔粘膜剤形を調製する他の方法が制限なく使用され得、その一般的な方法の詳細な説明は、例えば、すべての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８３７，２８７号、米国特許第６，１４９，９３８号、米国特許第６，２１２，７９１号、米国特許第６，２８４，２７０号、米国特許第６，３１６，０２９号、米国特許第６，４６５，０１０号、米国特許第６，４７１，９９２号、米国特許第６，４７１，９９２号、米国特許第６，８１４，９７８号、米国特許第６，９０８，６２６号、米国特許第６，９０８，６２６号、米国特許第６，９８２，２５１号、米国特許第７，２８２，２１７号、米国特許第７，４２５，３４１号、米国特許第７，９３９，１０５号、米国特許第７，９９３．６７４号、米国特許第８，０４８，４４９号、米国特許第８，１２７，５１６号、米国特許第８，１５８，１５２号、米国特許第８，２２１，４８０号、米国特許第８，２５６，２３３号、米国特許第８，３１３，７６８号、米国特許第５，０３９，５４０号、米国特許第５，１２０，５４９号、米国特許第５，３３０，７６３号、米国特許第４，７６０，０９３号、米国特許第４，７６０，０９４号、及び米国特許第４，７６７，７８９号に開示されている。
本開示の口腔粘膜剤形を調製するために使用され得る種々の技術としては、限定されないが、Ｆｌａｓｈ Ｄｏｓｅ、Ｏｒａｓｏｌｖ、ｄｕｒａｓｏｌｖ、ｗｏｗｔａｂ技術、Ｆｌａｓｈ Ｔａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｏｒａｑｕｉｃｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｑｕｉｃｋ－Ｄｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃｅｆｏｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ技術、Ｆｒｏｓｔａ技術、Ｚｉｐｌｅｔ技術、Ｈｕｍｉｄｉｔｙ処理、Ｓｉｎｔｅｒｉｎｇ、Ｌｙｏｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｑｕｉｃｋｓｏｌｖ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ技術、Ｐｈａｒｍａｆｒｅｅｚｅ、ＡｄｖａＴａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、綿菓子技術などが挙げられる。
実施形態において、本開示の口腔粘膜剤形（例えば、舌下またはバッカルまたは歯肉錠）は、昇華、ナノ化、噴霧乾燥、造粒（湿式造粒、乾式造粒を含む）または直接打錠法などによって調製され得る。すべての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，１７８，８７８号、第６，２６９，６１５号及び第６，２２１，３９２号は、ロボット制御された統合錠剤成形パッケージングシステムを用いて、直接打錠し、特別に設計されたドーム形ブリスターパッケージにパッケージングすることにより、砕けやすい口腔内崩壊錠を製造することを開示している。
実施形態において、本明細書で使用される口腔粘膜錠剤形は、活性薬剤（ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジン）と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の混合、混合物の滑沢化、及び直接打錠での錠剤化を含む、直接打錠法によって調製され得る。
実施形態において、以下のステップ：
（ｉ）活性薬剤（ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジン）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する混合物を調製するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を圧縮して顆粒を形成するステップ、
（ｉｉｉ）任意選択で、ステップ（ｉｉ）で得られた顆粒を残りの賦形剤と混合するステップ、及び
（ｉｖ）顆粒を圧縮に供して錠剤を得るステップ、
を含む、乾式造粒による口腔粘膜錠剤形の調製プロセスが提供される。
実施形態において、ステップ（ｉｉ）における圧縮は、ローラー圧縮またはスラッギング技術によって行われる。
実施形態において、以下のステップ：
（ｉ）活性薬剤（ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジン）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する混合物を調製するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を適切な造粒液と共に造粒して湿潤顆粒を形成するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿潤顆粒を乾燥するステップ、
（ｉｖ）任意選択で、ステップ（ｉｉｉ）で得られた乾燥顆粒を１つ以上の賦形剤と混合するステップ、及び
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた顆粒またはステップ（ｉｖ）で得られた混合物を圧縮に供して錠剤を得るステップ、
を含む、湿式造粒による口腔粘膜錠剤形の調製プロセスが提供される。
実施形態において、ステップ（ｉ）の混合物は、限定されないが、水、エタノールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール、またはそれらの混合物を含む、任意の適切な溶媒で造粒される。
本開示の剤形は、それを必要とするヒトを含む哺乳動物ならびに非哺乳動物（例えば、ラット、ネコ及びイヌ）に投与され得る。
実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、舌下錠またはバッカル錠として製剤化される。
実施形態において、剤形は、活性薬剤（複数可）を口腔粘膜に付着させるための粘膜付着剤を含む。粘膜付着剤は、水と接触して膨潤及び膨張する特性を持ち、したがって、唾液で濡れると錠剤を崩壊させ得る。実施形態において、剤形は、約０．５％～約３０％ｗ／ｗの量で１つ以上の粘膜付着剤を含む。例えば、１つ以上の粘膜付着剤は、約０．５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する。実施形態において、粘膜付着剤は、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。実施形態において、粘膜付着剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、粘膜付着剤形は、少なくとも約５０ダイン／ｃｍ２、例えば、約５０ダイン／ｃｍ２、約７５ダイン／ｃｍ２、約１００ダイン／ｃｍ２、約１５０ダイン／ｃｍ２、約２００ダイン／ｃｍ２、約２５０ダイン／ｃｍ２、約３００ダイン／ｃｍ２、約３５０ダイン／ｃｍ２、約４００ダイン／ｃｍ２、約４５０ダイン／ｃｍ２、約５００ダイン／ｃｍ２、約５５０ダイン／ｃｍ２、約６００ダイン／ｃｍ２、約６５０ダイン／ｃｍ２、約７００ダイン／ｃｍ２、約７５０ダイン／ｃｍ２、約８００ダイン／ｃｍ２、約８５０ダイン／ｃｍ２、約９００ダイン／ｃｍ２、約９５０ダイン／ｃｍ２、または約１０００ダイン／ｃｍ２（中間のすべての範囲及び値を含む）の粘膜付着強度を有する。実施形態において、粘膜付着剤形は、約１０００ダイン／ｃｍ２超の粘膜付着強度を有する。実施形態において、剤形は、約５０ｇ、約１００ｇ、約２００ｇ、約３００ｇ、約４００ｇ、約５００ｇ、約６００ｇ、約７００ｇ、約８００ｇ、約９００ｇ、約１０００ｇ、約１１００ｇ、約１２００ｇ、約１３００ｇ、約１４００ｇまたは約１５００ｇ超の粘膜付着ピーク力を有する。実施形態において、剤形は、約５０ｇ、約１００ｇ、約２００ｇ、約３００ｇ、約４００ｇ、約５００ｇ、約６００ｇ、約７００ｇ、約８００ｇ、約９００ｇ、約１０００ｇ、約１１００ｇ、約１２００ｇ、約１３００ｇ、約１４００ｇまたは約１５００ｇ（中間のすべての範囲及び値を含む）の粘膜付着ピーク力を有する。
実施形態において、本開示において使用される適切な粘膜付着剤としては、限定されないが、ポリアクリル酸ポリマー（例えば、カルボマー（例えば、低粘度のもの）、ポリカルボフィルなど）、メタクリル酸ポリマー、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＭＷ＜１５０Ｋダルトンの低粘度グレード等）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－Ｋ１００Ｌまたは４０００ｃｐｓ以下のような低粘度グレード等）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チオール化カルボキシメチルセルロース、多糖類（例えば、キトサン、ペクチンなど）、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、クロスカルメロース、ポロキサマー（すなわち、中央のポリオキシプロピレン疎水性鎖を２個のポリオキシエチレン親水性鎖で挟んで構成される非イオン性トリブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー４０７）、及びそれらの混合物が挙げられる。
実施形態において、口腔粘膜剤形に含めるための賦形剤または担体は、崩壊剤、充填剤／希釈剤（基剤形成剤）、結合剤、流動化剤、滑沢剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤、矯味剤、粘度増強剤、甘味剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、担体は唾液に容易に溶解する。
実施形態において、本開示で使用される適切な崩壊剤の例としては、限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプン、天然デンプン、カルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、デキストリン、及び他の加工デンプン（ヒドロキシル基がエステル化されているデンプン、ヒドロキシプロピルジデンプンホスフェート、酵素的加工デンプン、アルファ化ジデンプンホスフェート、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、アルファ化アセチル化ジデンプンホスフェート及びアルファ化精製デンプン）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（またはクロスカルメロースナトリウム）、微結晶性セルロース、セルロースガム及びそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、剤形中に存在する崩壊剤の量は、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗにわたり得る。例えば、剤形中に存在する崩壊剤の量は、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗまたは約４％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、崩壊剤は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。実施形態において、崩壊剤は約１％ｗ／ｗの量で存在する。実施形態において、崩壊剤は約２％ｗ／ｗの量で存在する。実施形態において、崩壊剤は約３％ｗ／ｗの量で存在する。実施形態において、崩壊剤は約４％ｗ／ｗの量で存在する。実施形態において、崩壊剤は約５％ｗ／ｗの量で存在する。
実施形態において、適切な希釈剤／充填剤（基剤形成剤とも呼ばれる）の例としては、限定されないが、動物性または植物性タンパク質に由来する物質、例えば、哺乳動物ゼラチン、非哺乳動物ゼラチン、フィッシュゼラチン（例えば、ゼラチンの分子量分布の５０％超、６０％超、または７０％超が３０，０００ダルトンより大きい高分子量ゼラチン、ゼラチンの分子量分布の実質的に５０％超、好ましくは６０％超、及び最も好ましくは７０％超が３０，０００ダルトンを下回る標準分子量ゼラチン、及び実質的に１：１～１：９にわたる高分子量ゼラチン対標準分子量ゼラチンの比（ＨＭＷ：ＳＭＷ）で形成され得る組み合わせ）、デキストリンならびにダイズ、コムギ及びオオバコ種子タンパク質；アカシア、グアー、寒天及びキサンタン等のガム；多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー；ならびにゼラチン－アカシア複合体、デンプン、マンニトール、リン酸二カルシウム、硫酸カリウム、微結晶性セルロース、デキストロース、ラクトース、ガラクトース及びトレハロース等のポリペプチド／タンパク質または多糖複合体；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム等の無機塩；ならびにグリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン及びＬ－フェニルアラニン等の２～１２個の炭素原子を有するアミノ酸ならびにそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、希釈剤／充填剤（または基剤形成剤）は、剤形の約１％～約５０％ｗ／ｗの範囲で存在する。例えば、剤形中に存在する希釈剤／充填剤の量は、約１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、希釈剤／充填剤は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な結合剤の例としては、限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、アカシア、アルギン酸、トラガカント、スクロース、グアーガム、ベントナイト、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びそれらの塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、結合剤は、剤形の約０％～約２０％ｗ／ｗの範囲で存在する。例えば、剤形中に存在する結合剤の量は、約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、結合剤は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な流動化剤の例は、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、沈殿シリカ及びそれらの混合物を含む群から選択される。実施形態において、流動化剤は、剤形の約０％～約５％ｗ／ｗの範囲で存在する。例えば、剤形中に存在する流動化剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗまたは約４％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、流動化剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｆｕｍａｒａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミニウム、酒石酸ナトリウムカリウム、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、二酸化ケイ素水和物、硬化油、硬化ナタネ油、及びそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、滑沢剤は、剤形の約０％～約３％ｗ／ｗの範囲で存在する。例えば、剤形中に存在する滑沢剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、滑沢剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な可塑剤の例としては、限定されないが、マクロゴール、クエン酸トリエチル、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、ジメチル、ジエチル及びジブチルフタレートのようなフタル酸誘導体、ポリソルベート８０、及びプロピレングリコール、１，２，３－プロパントリオールトリアセテート（１，２，３－ｐｒｏｐａｎｅｔｉｏｌ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、加水分解水添デンプン、コーンシロップ、蒸留したアセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、その誘導体、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、及びそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、可塑剤は、剤形の約０％～約１０％ｗ／ｗの範囲で存在する。例えば、剤形中に存在する流動化剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、可塑剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切なｐＨ調整剤の例としては、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム）、有機酸（例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、ホウ酸、エデト酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、ギ酸、グルコン酸、アスコルビン酸または脂肪酸）、及び／または有機塩基（例えば、エタノールアミン、トリエタノールアミン）、またはそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、ｐＨ調整剤は、剤形の約０％～約２％ｗ／ｗの範囲で存在する。例えば、剤形中に存在するｐＨ調整剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、ｐＨ調整剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な着色剤の例としては、限定されないが、食品、医薬品、及び化粧品（ＦＤ＆Ｃ）染料（ＦＤ＆Ｃブルー、ＦＤ＆Ｃグリーン、ＦＤ＆Ｃレッド、ＦＤ＆Ｃイエロー、ＦＤ＆Ｃレーキ）、ポンソー、インジゴ医薬品化粧品（Ｄ＆Ｃ）ブルー、インジゴカルミン、酸化鉄（例えば、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄）、キノリンイエロー、フレームレッド、ブリリアントレッド（カルミン）、カルモイシン、サンセットイエロー及びそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、使用される着色剤の量は、剤形の約０％～約３％ｗ／ｗにわたる。例えば、剤形中に存在する着色剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、着色剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な香味剤の例としては、限定されないが、イチゴ、リンゴ、セイヨウナシ、モモ、プラム、オレンジ、パイナップル、アンズ、レモン、ハッカ、クロフサスグリ、バナナ、ラズベリー、ラズベリーアロマ、野生のベリー類、キャラメル、ミント、カンゾウ、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、サクランボ、及びブドウの香料、桂皮油、冬緑油、ハッカ油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、サイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、苦扁桃油及びカッシア油等の香油ならびにそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、使用される香味剤の量は、剤形の約０％～約３％ｗ／ｗにわたる。例えば、剤形中に存在する香味剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、香味剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な矯味剤としては、炭酸水素ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着剤またはマイクロカプセル化活性物質が挙げられる。実施形態において、使用される矯味剤の量は、剤形の約０％～約１０％ｗ／ｗにわたる。例えば、剤形中に存在する矯味剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、矯味剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な粘度増強剤としては、限定されないが、ポリマー、糖、糖アルコール、ガム、粘土、シリカなどが挙げられる。実施形態において、使用される粘度増強剤の量は、剤形の約０％～約６５％ｗ／ｗにわたる。例えば、剤形中に存在する粘度増強剤の量は、約０．１％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、粘度増強剤は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、または約６５％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、適切な甘味剤の例としては、限定されないが、フルクトース、スクロース、グルコース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、アスパルテーム、ステビアエキス、カンゾウ、モグロサイド、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファム、デキストロース、スクラロース、グリチルリチン酸一ナトリウム、グリチルリチン酸一アンモニウム、イソマルト、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、タウマチン、及びそれらの混合物が挙げられる。実施形態において、甘味剤の量は、剤形の約０．５～約２％ｗ／ｗにわたる。例えば、剤形中に存在する甘味剤の量は、約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗにわたり得る。実施形態において、甘味剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ（中間のすべての範囲及び値を含む）の量で存在する。
実施形態において、本開示は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記剤形を提供する。実施形態において、剤形は凍結乾燥（フリーズドライ）される。
実施形態において、粘膜付着剤はアルギン酸ナトリウムである。実施形態において、粘膜付着剤はカルボマーである。
実施形態において、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アルギン酸ナトリウム、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）ステアリン酸マグネシウム、（ｖｉ）ラクトース一水和物、及び（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカルまたは歯肉）凍結乾燥錠剤が提供される。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分超で崩壊する。
実施形態において、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アルギン酸ナトリウム、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）二酸化ケイ素、（ｖｉ）マンニトール、及び（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカルまたは歯肉）凍結乾燥錠剤が提供される。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分超で崩壊する。
実施形態において、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）カルボマー、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）ステアリン酸マグネシウム、（ｖｉ）マンニトール、及び（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカルまたは歯肉）凍結乾燥錠剤が提供される。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）カルボマー、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）二酸化ケイ素、（ｖｉ）ラクトース一水和物、及び（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤が提供される。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、粘膜付着剤はキサンタンガムである。
実施形態において、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）キサンタンガム、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）ステアリン酸マグネシウム、（ｖｉ）ラクトース一水和物、及び（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤が提供される。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）キサンタンガム、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）二酸化ケイ素、（ｖｉ）マンニトール、及び（ｖｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤が提供される。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、剤形は、舌下錠であり、楕円形または長円形である。実施形態において、剤形は、バッカル錠であり、長円形である。実施形態において、剤形は、激越を処置するために使用される。実施形態において、剤形は、ノルアドレナリン作動性過覚醒の軽減に使用される。実施形態において、剤形は、うつ病を処置するために使用される。
実施形態において、本開示は、以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜錠剤形を提供する。
実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、本開示は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜錠剤形を提供する。
実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、本開示は、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜錠剤形を提供する。
実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する。
実施形態において、剤形は凍結乾燥（フリーズドライ）される。
実施形態において、剤形は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越を処置するために使用される。実施形態において、激越は、顕著な鎮静を引き起こすことなく対象において処置される。実施形態において、剤形は、対象におけるうつ病を処置するために使用される。
実施形態において、本開示は、（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレンオキシド、（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｖ）スクラロース、（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖｉｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む口腔粘膜（舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤を提供する。実施形態において、錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する。
実施形態において、口腔粘膜錠剤は、単位あたり、約５マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約０．１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンを含む。実施形態において、口腔粘膜錠剤は、単位あたり、約１０マイクログラム～約２４０マイクログラム（例えば、約３０マイクログラム、約６０マイクログラム、約９０マイクログラム、約１２０マイクログラム、１８０マイクログラム、約２１０マイクログラムまたは約２４０マイクログラム（中間のすべての範囲及び値を含む））のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇ（中間のすべての範囲及び値を含む））のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
実施形態において、錠剤は、舌下、バッカルまたは歯肉に投与される。実施形態において、剤形は、単一の剤形を介して、または複数の剤形を介して投与される。
ＩＶ．方法及び投与
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月または少なくとも１年間（例えば、毎日）投与される。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、処置は、副作用（例えば、心臓または呼吸器の副作用）が低減されるかまたは全くなく有効である。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。実施形態において、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。実施形態において、治療有効量のラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りに、同一の剤形中または別々の剤形中に存在する。
実施形態において、活性薬剤であるデクスメデトミジン及びラトレピルジンは、特定の期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０日など）、対象に同時投与（同一の剤形または別々の剤形）され、それに続いて、特定の期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月など）、ラトレピルジン単剤が対象に投与される。
本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と組み合わせて該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、処置は、副作用（例えば、心臓または呼吸器の副作用）が低減されるかまたは全くなく有効である。実施形態において、組み合わせの単回投与により、激越が処置され、少なくとも１２時間の鎮静効果が維持される。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。実施形態において、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りに、同一の剤形中または別々の剤形中に存在する。
実施形態において、激越は、急性激越、慢性激越またはその両方であり得る。
実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。
実施形態において、激越は、いかなる顕著な鎮静も引き起こすことなく処置される。
実施形態において、激越は、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄、うつ病または他の関連する神経変性障害から選択される神経精神障害に関連する。
実施形態において、激越は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（またはピック病）、認知症、レビー小体型認知症、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、血管性認知症、血管性認知障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺または他の関連する神経変性障害から選択される神経変性障害に関連する。
実施形態において、激越は、アルコール離脱またはオピオイド離脱を含む物質乱用離脱に関連する。
本開示は、対象における慢性激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）と組み合わせて該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、対象は認知症に罹患している。実施形態において、認知症には、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、血管性認知症、レビー小体病（ＬＢＤ）、及びダウン症認知症が含まれる。
実施形態において、本開示は、対象における慢性激越の処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、本開示は、対象における慢性激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む剤形を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、対象は認知症に罹患している。実施形態において、認知症には、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、血管性認知症、レビー小体病（ＬＢＤ）、及びダウン症認知症が含まれる。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。実施形態において、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りの剤形中に存在する。
実施形態において、激越は重度である。実施形態において、激越は軽度である。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はアルツハイマー病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はアルツハイマー病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は認知症を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は認知症を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はパーキンソン病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はパーキンソン病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はＰＴＳＤを併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はＰＴＳＤを併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は血管性認知障害を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は血管性認知障害を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はハンチントン病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はハンチントン病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は統合失調症を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は統合失調症を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は双極性障害を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象は双極性障害を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はうつ病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はうつ病を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はせん妄を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、該対象はせん妄を併発している、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、以下：
（ｉ）約５マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）及び
（ｉｉ）約０．１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、激越は、顕著な鎮静を誘導することもなく処置される。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りに、同一の剤形中または別々の剤形中に存在する。
実施形態において、本開示は、激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、以下：
（ｉ）約５マイクログラム～約２００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）及び
（ｉｉ）約５ｍｇ～約５０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、激越は、顕著な鎮静を誘導することもなく処置される。実施形態において、激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる。実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される通りに、同一の剤形中または別々の剤形中に存在する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に口腔粘膜投与することを含む、ノルアドレナリン作動性過覚醒の軽減方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及び治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を対象に口腔粘膜投与することを含む、ノルアドレナリン作動性過覚醒の軽減方法を提供する。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、単一の剤形において一緒に投与される。実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、別々の剤形において共投与される。実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の単位剤形または同時に投与される複数の単位剤形を介して、単一用量として投与される。実施形態において、デクスメデトミジンまたはその塩は、１日総用量約０．５マイクログラム～約５００マイクログラムまで、１つ以上の単位用量で投与される。実施形態において、ラトレピルジンまたはその塩は、１日総用量約１ｍｇ～約１００ｍｇまで、１つ以上の単位用量で投与される。
実施形態において、本開示は、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩を、激越を迅速に緩和させる口腔粘膜剤形で対象に投与し、次いで、ラトレピルジンまたは薬学的に許容される塩による処置を、有効期間継続することを含む、処置方法を提供する。
実施形態において、本開示は、神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、行動的及び心理的症状には激越または攻撃性が含まれる。
実施形態において、本開示は、神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、行動的及び心理的症状には激越または攻撃性が含まれる。
実施形態において、本開示は、神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、行動的及び心理的症状には激越または攻撃性が含まれる。
実施形態において、本開示は、神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、行動的及び心理的症状には激越または攻撃性が含まれる。
実施形態において、本開示は、神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施形態において、本開示は、神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施形態において、本開示は、神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施形態において、本開示は、神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、ラトレピルジンは、約１ｍｇ～約１００ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約３０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日２回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約３０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約３０ｍｇの投薬量で１日２回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、１日総用量約６０ｍｇで対象に投与される。
本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約５マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、うつ症状の改善は、ＨＡＭ－Ｄ－１７うつ病サブスケールにより測定される通りに認められる。
実施形態において、処置開始時における対象のＨＡＭ－Ｄ－１７総スコアは≧１８である。
実施形態において、有効量の単独のデクスメデトミジンもしくはそれとラトレピルジンとの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＨＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法が提供される。
実施形態において、有効量の単独のデクスメデトミジンもしくはそれとラトレピルジンとの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＭＡＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法が提供される。
ＨＡＭ－ＤまたはＨＤＲＳは、うつ病の症状を評価する測定手段として用いられる。該測定手段は、臨床医が患者と構造化または非構造化面接した後、患者の症状を判定するために行われる。総スコアは、各質問の個々のスコアを合計することにより算出される。概して、７を下回るスコアは、うつ病の非存在または寛解を表す。７～１７の間のスコアは、軽度のうつ病を表す。１８～２４の間のスコアは、中等度のうつ病を表す。２５以上のスコアは、重度のうつ病を表す。うつ病の研究のほとんどは、スコアが５０％超減少した場合に、患者に治療の「奏功」が得られたとみなしている。寛解は７を下回るスコアであると一般に理解されている。
モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、精神科医が気分障害患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために用いる、１０項目の診断質問票である。ＭＡＤＲＳスコアが高いほど、うつ病が重症であることが示され、各項目には、０～６のスコアが与えられる。総合スコアは０～６０にわたる。質問票には以下の症状についての質問が含まれる。１．外見に表出される悲しみ、２．言葉で表現される悲しみ、３．内的緊張、４．睡眠の減少、５．食欲低下、６．集中の困難さ、７．けん怠感、８．気分の感じ取りにくさ、９．悲観的な思考、１０．自殺念慮。
実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及びラトレピルジンを含む単位剤形は、同じ時間にまたは短時間に、通常、１時間、好ましくは０．５時間、より好ましくは０．２５時間未満の時間以内に、同時投与される。
実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及びラトレピルジンを含む単位剤形は、約２４時間以内、例えば、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間または約１時間のいずれかの時間で互いに隔てられて、逐次投与される。
実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの塩を含む組み合わせは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、５回、６回、好ましくは１日１回、２回または３回投与される。
実施形態において、ラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの塩を含む組み合わせは、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、またはそれより長い間投与される。
実施形態において、うつ病は中等度または重度である。実施形態において、うつ病は、大うつ病、双極性障害または混合うつ病である。
実施形態において、本開示は、うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置のために、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む相乗的組み合わせを提供する。
実施形態において、本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。実施形態において、ラトレピルジンは、約１ｍｇ～約１００ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約３０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日２回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日２回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約３０ｍｇの投薬量で１日２回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、約３０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。実施形態において、ラトレピルジンは、１日総用量約６０ｍｇで対象に投与される。
実施形態において、本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、該対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
本開示は、精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて該対象に口腔粘膜（例えば、舌下、バッカル、または歯肉）投与することを含む、前記方法を提供する。
実施形態において、処置は、顕著な鎮静を引き起こすことなく有効である。
実施形態において、処置は、臨床的に有意な心血管効果を経験することなく有効である。実施形態において、対象における精神病の重症度は、ＰＡＮＳＳスケールを用いて評価される。
陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）基準は臨床試験で広く用いられており、抗精神病薬の治療効果を評価するための「ゴールドスタンダード」とみなされている。ＰＡＮＳＳを用いて患者を評価するために、約４５分の臨床面接が行われる。面接ばかりでなく、家族または病院の一次医療従事者の報告に基づき、患者は３０種の症状について、１～７で評価される。スコアは多くの場合、陽性項目、陰性項目、及び総合精神病理に対して別々に与えられる。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に口腔粘膜投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に口腔粘膜投与することを含む、該対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法を提供する。
実施形態において、ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから少なくとも約２０％～約５０％である。実施形態において、ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから約２５％である。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約３０％である。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約３５％ポイントである。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約４０％ポイントである。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約４５％ポイントである。実施形態において、ＰＡＮＳＳ総スコアの低下は、ベースラインスコアから約５０％ポイントである。
実施形態において、精神病は急性である。実施形態において、精神病は慢性である。実施形態において、対象は激越を呈している。実施形態において、対象は激越を呈していない。
実施形態において、精神病は、統合失調症、統合失調感情障害、うつ病、認知症及び双極性障害からなる群から選択される神経精神障害または別の関連する神経精神障害に関連する。実施形態において、精神病は神経変性障害に関連する。
実施形態において、精神病は、物質乱用障害（例えば、アルコール、オピオイド及び他の物質の離脱）等の病状に関連している。
実施形態において、精神病は急性である。実施形態において、精神病は慢性である。実施形態において、精神病は単一エピソードである。実施形態において、精神病は再発性であるか、または再発エピソードを含む。実施形態において、急性精神病は、急性精神病エピソード及び／または混合性エピソードに関連する。実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、バッカル経路により投与される。実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、舌下経路により投与される。実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、タブレットまたは平円形の形態で舌下またはバッカル投与される。
本明細書に開示される組み合わせは、激越を処置するのに必要な間で投与され得る。実施形態において、前記組み合わせは、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、またはそれ以上の間、少なくとも１日１回、例えば、１日１回または１日２回投与される。本明細書に開示される組み合わせは、うつ病を処置するのに必要な間で投与され得る。
単位用量は、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、５回、６回、好ましくは１日１回、２回または３回投与され得る。１日用量は、投与頻度に依存し、好ましくは１日１回または２回、あるいは１日３回または５回である。１日用量は、２回、３回、４回、５回または６回に分割され得る。
実施形態において、本開示は、行動的及び心理的症状の処置を必要とする対象におけるその処置のために、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む組み合わせを提供する。
実施形態において、本開示は、激越の処置を必要とする対象におけるその処置のために、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む相乗的組み合わせを提供する。
実施形態において、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、デクスメデトミジン塩酸塩である。
実施形態において、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、ラトレピルジン塩酸塩または二塩酸塩である。
実施形態において、激越を呈する対象では、ＰＥＣスケールのベースラインスコアが約１４以上である。
実施形態において、激越を呈する対象は、本明細書に記載される方法に従って本開示の剤形を投与した後に、ＰＥＣスコアの低下を経験する。実施形態において、患者は、組成物の投与から２時間以内に、ベースラインに対して－２超のＰＥＣスコアの変化を達成する。例えば、ＰＥＣスコアの低下は、ベースラインに対して約－１、約－２、約－３、約－４、約－５、約－６、約－７、約－８、約－９、または約－１０である。実施形態において、剤形は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５マイクログラム～約５００マイクログラム（例えば、約３０、約６０、約８０、約９０、約１２０、約１８０または約２４０マイクログラム）の用量で存在する。実施形態において、剤形は、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの用量で存在する。実施形態において、剤形は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、ＰＥＣスコアの低下は、組成物の投与後、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間持続する。
実施形態において、激越を呈する対象では、ＡＣＥＳスコアのベースラインスコアが約３以下である。
実施形態において、激越を呈する対象は、本明細書に記載される方法に従って本開示の剤形を投与した後に、Ａｇｉｔａｔｉｏｎ－Ｃａｌｍｎｅｓｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＡＣＥＳ）スコアの改善を経験する。実施形態において、激越は、Ａｇｉｔａｔｉｏｎ－Ｃａｌｍｎｅｓｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＡＣＥＳ）によって測定される通り、組成物の投与２時間後に、２（中等度の激越）、３（軽度の激越）または４（正常行動）に低下する。例えば、ＡＣＥＳスコアは、約３（軽度の激越）または４（正常行動）に改善される。実施形態において、剤形は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５マイクログラム～約５００マイクログラム（例えば、約３０、約６０、約９０、約１２０、約１８０または約２４０マイクログラム）の用量で存在する。実施形態において、剤形は、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。実施形態において、剤形は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、ＡＣＥＳスコアの改善は、組成物の投与後、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間持続する。実施形態において、処置後のＡＣＥＳスコアは、好ましくは３～７の間であり、例えば、３、４、５、６、または７である。有利には、改善されたＡＣＥＳスコアは、ラトレピルジン（単独、または好ましくは、デクスメデトミジンと共に）が投与された直後に得られ、例えば、改善されたＡＣＥＳスコアは、組成物の投与から約２時間以内に得られる場合がある。例えば、改善されたＡＣＥＳスコアは、約５分以内、約１０分以内、約２０分以内、約３０分以内、約４０分以内、約５０分以内、約６０分以内、約７０分以内、約８０分以内、約９０分以内、約１００分以内、約１１０分以内、または約１２０分以内に得られる場合がある。改善されたＡＣＥＳスコアは、組成物の投与後、約５分～約１２０分、約５分～約６０分、約５分～約３０分、約３０分～約１２０分、約３０分～約９０分、約３０分～約６０分、約６０分～約１２０分、約６０分～約９０分、または約９０分～約１２０分以内に得られる場合がある。
実施形態において、激越を呈する対象では、ＣＧＩ－Ｉのベースラインスコアが約３以上である。
実施形態において、激越を呈する対象は、本明細書に記載される方法に従って本開示の剤形を投与した後に、ＣＧＩ－Ｉスコアの改善を経験する。例えば、ＣＧＩ－Ｉスコアは、約１（非常に大きな改善）または約２（大きな改善）に改善される。実施形態において、剤形は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５マイクログラム～約５００マイクログラム（例えば、３０、６０、９０、１２０、または１８０マイクログラム）の用量で存在する。実施形態において、剤形は、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で存在する。実施形態において、ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で存在する。実施形態において、剤形は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、ならびにラトレピルジン及びその薬学的に許容される塩を含む。実施形態において、ＣＧＩ－Ｉスコアの改善は、組成物の投与後、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間持続する。実施形態において、ＣＧＩ－Ｉスコアは約１である。
Ｖ．医療キット：
本開示によれば、２つの口腔粘膜凍結乾燥錠剤形（ｉ）及び（ｉｉ）を含むキット・オブ・パーツが提供され、前記剤形は、以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び任意選択で
（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）をそれを必要とする対象に同時投与、逐次投与または別々に投与するための説明書、
を含む。
本開示によれば、以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）、
（ｉｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び任意選択で
（ｉｉｉ）前記単一の剤形をそれを必要とする対象に投与するための説明書、
を含む、単一の口腔粘膜凍結乾燥錠剤形を含むキット・オブ・パーツも提供される。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、それぞれ、他方と組み合わせて投与するのに適切な形態で提供される。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、同一または単一の剤形の一部として提供される。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、一方の剤形を他方の剤形による投与の前に、後に、及び／または同時に、（任意選択で反復して）投与するための２つの別々の剤形として提供される。逐次投与する場合、逐次投与は、時間的に密接してまたは時間的に離れてなされ得る。これには、関連する状態の処置にわたって、２つの剤形を時間的に十分に密接して（任意選択で反復して）投与すると、同一の処置の過程にわたって、２つの組成物のいずれか一方を単独で（任意選択で反復して）投与する場合よりも、患者に対する有益な効果が大きくなる、という状況が含まれ得る。
本文脈において使用される場合、用語「同時に投与される」及び「同一時間に投与される」には、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及びラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の個々の用量が、約２４時間以内、例えば、約２３時間、約２２時間、約２１時間、約２０時間、約１９時間、約１８時間、約１７時間、約１６時間、約１５時間、約１４時間、約１３時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間または約１時間未満（すなわち、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分または約１分）で互いに投与されることが含まれる。
実施形態において、デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、同時に投与される。実施形態において、活性薬剤は、単一の剤形において一緒に投与される。デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩が別々の剤形として提供される場合、各剤形は、併用療法において他方と組み合わせて使用するために、別々にパッケージ化されてもよい。あるいは、２つの剤形は、併用療法において互いに組み合わせて使用するために、「併用パック」の別々の成分として一緒にパッケージ化されて存在してもよい。
具体的実施形態
実施形態１．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態２．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態３．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態４．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態５．ノルアドレナリン作動性過覚醒を軽減する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態６．ノルアドレナリン作動性過覚醒を軽減する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及び治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７．神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態８．神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジン及びデクスメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態９．神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態１０．神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態１１．神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１２．神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１３．神経変性障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１４．神経精神障害を有する対象における行動的及び心理的症状の処置のための、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩及びデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１５．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はアルツハイマー病を併発している、前記方法。
実施形態１６．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における慢性激越の処置方法であって、前記対象は認知症を併発している、前記方法。
実施形態１７．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はパーキンソン病を併発している、前記方法。
実施形態１８．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はＰＴＳＤを併発している、前記方法。
実施形態１９．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象は血管性認知障害を併発している、前記方法。
実施形態２０．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はハンチントン病を併発している、前記方法。
実施形態２１．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象は統合失調症を併発している、前記方法。
実施形態２２．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象は双極性障害を併発している、前記方法。
実施形態２３．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はうつ病を併発している、前記方法。
実施形態２４．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はせん妄を併発している、前記方法。
実施形態２５．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はアルツハイマー病を併発している、前記方法。
実施形態２６．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における慢性激越の処置方法であって、前記対象は認知症を併発している、前記方法。
実施形態２７．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はパーキンソン病を併発している、前記方法。
実施形態２８．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はＰＴＳＤを併発している、前記方法。
実施形態２９．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はハンチントン病を併発している、前記方法。
実施形態２９．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象は統合失調症を併発している、前記方法。
実施形態３０．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象は双極性障害を併発している、前記方法。
実施形態３１．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はうつ病を併発している、前記方法。
実施形態３２．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象は血管性認知障害を併発している、前記方法。
実施形態３３．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて口腔粘膜投与することを含む、対象における激越の処置方法であって、前記対象はせん妄を併発している、前記方法。
実施形態３４．前記激越は重度である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３５．前記激越は軽度または中等度である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３６．ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日１回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３７．ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日１回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３８．ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日２回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態３９．ラトレピルジンは、約１０ｍｇの投薬量で１日３回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４０．ラトレピルジンは、約２０ｍｇの投薬量で１日２回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４１．ラトレピルジンは、１日総用量約６０ｍｇで前記対象に投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態４２．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約０．５マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態４２．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１０マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態４３．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約５ｍｇ～約６０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約２０マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態４４．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１ｍｇ～約４０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１０マイクログラム～約２００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態４５．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態４６．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態４７．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態４８．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態４９．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態５０．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態５１．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態５２．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態５３．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態５４．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態５５．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態５６．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態５７．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態５８．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態５９．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態６０．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１２０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態６１．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態６２．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態６３．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態６４．激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記激越はノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、前記方法。
実施形態６５．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態６６．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態６７．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態６８．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態６９．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約５ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約１０マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７０．前記うつ病は中等度または重度である、実施形態６５～６９に記載の方法。
実施形態７１．前記うつ病は大うつ病である、実施形態６５～６９に記載の方法。
実施形態７２．前記うつ病は混合うつ病である、実施形態６５～６９に記載の方法。
実施形態７３．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７４．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７５．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７６．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約３０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７７．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約４０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７８．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態７９．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約６０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態８０．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態８１．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約２０ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約８０マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態８２．有効量の単独のデクスメデトミジンもしくはそれとラトレピルジンとの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＨＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法。
実施形態８３．有効量の単独のデクスメデトミジンもしくはそれとラトレピルジンとの組み合わせまたはそれらの薬学的に許容される塩を口腔粘膜投与することを含む、うつ病に罹患しているヒト対象におけるＭＡＤＲＳスケールのスコアを低下させる方法。
実施形態８４．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）及びラトレピルジンは、２つの別々の剤形で同時または逐次投与される、実施形態１、４、６、８、１０、１３、１４、２５～３３、４２～６４、６６～６９、７３～７８のいずれかに記載の方法。
実施形態８５．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩及びラトレピルジンは、単一の単位剤形で同時に投与される、実施形態１、４、６、８、１０、１３、１４、２５～３３、４２～６４、６６～６９、７３～７８のいずれかに記載の方法。
実施形態８６．前記２つの別々の剤形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５もしくは６０分、または１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、もしくは２４時間等の特定の時間で隔てられて逐次投与される、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８７．前記剤形は凍結乾燥される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態８８．前記剤形は、舌下またはバッカル投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態８９．前記剤形は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９０．前記剤形は粘膜付着性である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９１．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、フィルム、カシェ剤、パッチ剤、舐剤、ゲル剤、噴霧剤、錠剤及び液滴剤からなる群から選択される剤形において口腔粘膜投与される、実施形態８８に記載の方法。
実施形態９２．前記デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、タブレットの形態で舌下またはバッカル投与される、実施形態９１に記載の方法。
実施形態９３．前記激越は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、血管性認知症、血管性認知障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、及び進行性核上性麻痺からなる群から選択される神経変性障害に関連する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９４．前記激越は、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄、及びうつ病からなる群から選択される神経精神障害に関連する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９５．前記激越は、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱及び物質乱用離脱に関連する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９６．前記激越は、ＯＰＤ／ＩＰＤ手技（例えば、ＭＲＩ、ＣＴまたはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯または他の歯科処置）に関連する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９７．前記激越は急性である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９８．前記激越は慢性である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態９９．前記激越は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１００．前記激越は、顕著な鎮静を引き起こすことなく処置される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０１．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約５００ｍｇの量で投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０２．前記ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３．前記デクスメデトミジンは、約０．５マイクログラム～約３００マイクログラムの量で存在する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０４．前記デクスメデトミジンは、約１０マイクログラム～約３００マイクログラムの量で存在する、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０５．前記剤形（複数可）は、１日に複数回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０６．前記剤形（複数可）は、１日１回投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０７．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、デクスメデトミジン塩酸塩である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０８．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、ラトレピルジン塩酸塩（または二塩酸塩）である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１０９．以下：
（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記剤形。
実施形態１１０．以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記剤形。
実施形態１１１．以下：
（ｉｖ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）（ｉｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
（ｖｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
を含む口腔粘膜剤形であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記剤形。
実施形態１１２．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、デクスメデトミジン塩酸塩である、実施形態１０９または１１０に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１３．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、ラトレピルジン塩酸塩または二塩酸塩である、実施形態１０９～１１１のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の治療量は、単位用量あたり約５マイクログラム～約３００マイクログラム、例えば、単位用量あたり約２０マイクログラム～約２００マイクログラム、単位用量あたり約３０マイクログラム～約１００マイクログラム、または単位用量あたり約１０マイクログラム～約５０マイクログラムである、実施形態１１０または１１１に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の治療量は、約３０マイクログラム、約６０マイクログラム、約９０マイクログラム、約１２０マイクログラム、または約１８０マイクログラムである、実施形態１１４に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１６．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の治療量は、単位用量あたり約０．５ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１０９～１１１に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１７．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の治療量は、単位用量あたり約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１０９～１１１に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１８．前記１つ以上の粘膜付着剤は、ポリアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チオール化カルボキシメチルセルロース、多糖類、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、クロスカルメロース及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態１０９～１１１に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１１９．前記１つ以上の粘膜付着剤は、約０．５％～約２０％ｗ／ｗの量で存在する、実施形態１１８に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２０．前記ポリアクリル酸ポリマーは、カルボマー、ポリカルボフィル、またはそれらの組み合わせである、実施形態１１８に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２１．前記多糖類は、ペクチン、キトサン、またはそれらの組み合わせである、実施形態１１８に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２２．前記薬学的に許容される賦形剤または担体のうちの１つ以上は、崩壊剤、充填剤／希釈剤（基剤形成剤）、結合剤、流動化剤、滑沢剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤、矯味剤、粘度増強剤、甘味剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１０９～１１１に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２３．前記剤形は、約５０ｇ超（例えば、約１００ｇ、約２００ｇ、約３００ｇ、約４００ｇ、約５００ｇ、約６００ｇ、約７００ｇ、約８００ｇ、約９００ｇ、約１０００ｇ、約１１００ｇ、約１２００ｇ、約１３００ｇ、約１４００ｇまたは約１５００ｇ）の粘膜付着ピーク力を有する、先行実施形態のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２４．前記剤形は、噴霧乾燥、昇華、ナノ化、造粒、直接打錠法または凍結乾燥によって、好ましくは凍結乾燥によって調製される、先行実施形態のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２５．前記剤形は舌下錠である、先行実施形態のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２６．前記剤形はバッカル錠である、先行実施形態のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１２７．（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）キサンタンガム、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウム（または）デンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖｉ）ラクトース一水和物（または）マンニトール及び任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記錠剤。
実施形態１２８．（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）アルギン酸ナトリウム、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウム（または）デンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖｉ）ラクトース一水和物またはマンニトール及び任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記錠剤。
実施形態１２９．（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）カルボマー、（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｖ）スクラロース、（ｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖｉ）ラクトース一水和物またはマンニトール及び任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記錠剤。
実施形態１３０．（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレンオキシド、（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｖ）スクラロース、（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖｉｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記錠剤。
実施形態１３１．（ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレンオキシド、（ｉｖ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｖ）スクラロース、（ｖｉ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖｉｉ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉｉｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む口腔粘膜（例えば、舌下またはバッカル）凍結乾燥錠剤であって、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、前記錠剤。
実施形態１３２．前記治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０マイクログラム～約３００マイクログラムである、実施形態１２７～１３１に記載の口腔粘膜凍結乾燥錠剤。
実施形態１３３．治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０マイクログラム、約６０マイクログラム、約９０マイクログラム、約１２０マイクログラム、約１８０マイクログラムまたは約２４０マイクログラムである、実施形態１３２に記載の口腔粘膜凍結乾燥錠剤。
実施形態１３４．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１２７～１３１に記載の口腔粘膜凍結乾燥錠剤。
実施形態１３５．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約３０ｍｇである、実施形態１３３に記載の口腔粘膜凍結乾燥錠剤。
実施形態１３６．ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越の処置のために投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１３７．ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越は、認知症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム、アルツハイマー病／認知症における日没症候群、または他の神経変性障害からなる群から選択される神経変性障害に関連する、実施形態１３６に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１３８．ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越は、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄、うつ病、または別の関連する神経精神障害からなる群から選択される神経精神障害に関連する、実施形態１３６に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１３９．ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越は、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱及び物質乱用離脱に関連する、実施形態１３６に記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１４０．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の単位剤形として、または別々の剤形で提供される、先行実施形態のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
実施形態１４１．ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越を処置するための医薬の組み合わせであって、治療量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）及び治療量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、前記組み合わせ。
実施形態１４２．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、デクスメデトミジン塩酸塩である、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１４３．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、ラトレピルジン塩酸塩である、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１４４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の治療量としては、単位用量あたり約５マイクログラム～約３００マイクログラムが挙げられる、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１４５．前記ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩の治療量としては、単位用量あたり約１０ｍｇ～約１００ｍｇが挙げられる、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１４６．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、フィルム、カシェ剤、パッチ剤、舐剤、ゲル剤、噴霧剤、錠剤及び液滴剤からなる群から選択される剤形において舌下またはバッカル投与される、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１４７．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、タブレットの形態で舌下投与される、実施形態１４６に記載の組み合わせ。
実施形態１４８．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、タブレットの形態でバッカル投与される、実施形態１４６に記載の組み合わせ。
実施形態１４９．前記錠剤は、口腔粘膜と接触してから１分以上で崩壊する、実施形態１４７または１４８に記載の組み合わせ。
実施形態１５０．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の剤形で同時に投与される、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１５１．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、別々の剤形で同時または逐次投与される、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１５２．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与される、実施形態１４１に記載の組み合わせ。
実施形態１５３．少なくとも２つの別々の口腔粘膜凍結乾燥錠剤形（ａ）及び（ｂ）を含むキット・オブ・パーツであって、前記剤形は、以下：
（ａ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び任意選択で
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）をそれを必要とする対象に同時投与、逐次投与または別々に投与するための説明書、
を含む、前記キット・オブ・パーツ。
実施形態１５４．単一の口腔粘膜凍結乾燥錠剤形を含むキット・オブ・パーツであって、以下：
（ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び任意選択で
（ｉｉｉ）前記単一の剤形をそれを必要とする対象に投与するための説明書、
を含む、前記キット・オブ・パーツ。
実施形態１５５．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、デクスメデトミジン塩酸塩である、実施形態１５３または１５４に記載のキット。
実施形態１５６．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、ラトレピルジン塩酸塩である、実施形態１５３または１５４に記載のキット。
実施形態１５７．ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する、実施形態１５３または１５４に記載のキット。
実施形態１５８．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の単位用量で１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与される、実施形態１５４に記載のキット。
実施形態１５９．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、一緒にまたは別々に舌下またはバッカル錠として投与される、実施形態１５３～１５８のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１６０．前記錠剤は、口腔粘膜と接触してから約１分以上で崩壊する、実施形態１５９に記載のキット。
実施形態１６１．デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越の処置のために投与される、実施形態１５３～１６０のいずれか１つに記載のキット。
実施形態１６２．前記激越は急性または慢性である、実施形態１６１に記載のキット。
実施形態１６３．前記ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越は、認知症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソニズム、アルツハイマー病／認知症における日没症候群に関連する激越、または他の神経変性障害に関連する激越の激越／症状からなる群から選択される神経変性障害に関連する、実施形態１６１に記載のキット。
実施形態１６４．前記ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越は、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄、うつ病、または別の関連する神経精神障害からなる群から選択される神経精神障害に関連する、実施形態１６１に記載のキット。
実施形態１６５．前記ノルアドレナリン作動性過覚醒によって引き起こされる激越は、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、物質乱用離脱またはＯＰＤ／ＩＰＤ手技（例えば、ＭＲＩ、ＣＴまたはＣＡＴスキャン、腰椎穿刺、骨髄穿刺／生検、抜歯または他の歯科処置）に関連する、実施形態１６１に記載のキット。
実施形態１６６．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０マイクログラム～３００マイクログラム（約３０マイクログラム、約６０マイクログラム、約９０マイクログラム、約１２０マイクログラム、約１８０マイクログラム、約２４０マイクログラムを含む）の量で存在する、実施形態１５５に記載のキット。
実施形態１６７．前記激越は、顕著な鎮静を引き起こすことなく前記対象において処置される、先行実施形態のいずれかに記載の方法／剤形／組み合わせまたはキット。
実施形態１６８．前記激越は、心血管効果を引き起こすことなく前記対象において処置される、先行実施形態のいずれかに記載の方法／剤形／組み合わせまたはキット。
実施形態１６９．精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１７０．前記ラトレピルジンは、１日１回約１ｍｇ～約１００ｍｇ、１日１回約１０ｍｇ、１日１回約２０ｍｇ、１日１回約３０ｍｇ、１日２回約２０ｍｇ、１日３回約２０ｍｇ、１日１回約３０ｍｇ、１日２回約３０ｍｇ、１日１回約６０ｍｇの投薬量で投与される、実施形態１６９に記載の処置方法。
実施形態１７１．精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態１７２．精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１７３．精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態１７４．うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇのラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、及び約５マイクログラム～約３００マイクログラムのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
実施形態１７５．前記処置は、顕著な鎮静を引き起こすことなく有効である、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１７６．前記処置は、臨床的に有意な心血管効果を経験することなく有効である、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１７７．前記対象における精神病の重症度は、ＰＡＮＳＳスケールを用いて評価される、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１７８．前記精神病は急性である、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１７９．前記精神病は慢性である、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１８０．前記対象は激越を呈している、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１８１．前記対象は激越を呈していない、実施形態１６９～１７４に記載の方法。
実施形態１８２．治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に口腔粘膜投与することを含む、前記対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法。
実施形態１８３．治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に口腔粘膜投与することを含む、前記対象における精神病のＰＡＮＳＳスコアの低下を一定期間維持して達成する方法。
実施形態１８４．前記ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから少なくとも約２０％～約５０％である、実施形態１８２または１８３に記載の方法。
実施形態１８５．前記ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから約２５％である、実施形態１８４に記載の方法。
実施形態１８６．前記ＰＡＮＳＳスコアの低下は、ベースラインスコアから約５０％ポイントである、実施形態１８４に記載の方法。
実施形態１８７．前記精神病は、統合失調症、統合失調感情障害、うつ病、認知症及び双極性障害からなる群から選択される神経精神障害または別の関連する神経精神障害に関連する、実施形態１６９～１８６のいずれかに記載の方法。
実施形態１８８．精神病は神経変性障害に関連する、実施形態１６９～１８６のいずれかに記載の方法。
実施形態１８９．前記精神病は、物質乱用障害（例えば、アルコール、オピオイド及び他の物質の離脱）等の病状に関連している、実施形態１６９～１８６のいずれかに記載の方法。
実施形態１９０．前記精神病は、単発、再発または混合性エピソードである、実施形態１６９～１８９のいずれかに記載の方法。
本開示の詳細、その目的及び利点を、非限定的な模範的実例に関して、以下、より詳細に説明する。
実施例１．ラトレピルジン二塩酸塩水和物及びデクスメデトミジン塩酸塩
粘膜付着特性を有する舌下／バッカル／歯肉錠：
Figure 2024507991000002
Figure 2024507991000003
Figure 2024507991000004
Figure 2024507991000005
本実施例に記載される錠剤（表１～４参照）は、本明細書に記載されるプロセスに従って製造することができる。代表的なプロセスを以下に例示する。
１．原薬（ラトレピルジン及び／またはデクスメデトミジン）、結合剤、甘味剤を水に分散させる。
２．ステアリン酸マグネシウム／二酸化ケイ素を除く残りの成分の混合物を調製し、ふるい分ける。
３．適切な高速撹拌造粒機で、ステップ１の溶液を用いて該混合物を顆粒化する。
４．適切な流動層乾燥機で該顆粒を乾燥する。
５．乾燥した顆粒をクアドロコーミルまたはマルチミルで適切に整粒し、Ｖブレンダー等の適切なブレンダー内に投入する。
６．ステアリン酸マグネシウム／二酸化ケイ素で滑沢化し、最終滑沢化混合物を適切な機械設備を用いて特定の寸法の錠剤へと圧縮する。
実施例２．Ｗｉｓｔａｒラットにおけるヨヒンビン誘発ノルアドレナリン媒介性過覚醒に対するラトレピルジン二塩酸塩水和物の効果
背景：ヨヒンビンは、アルファ２－アドレナリン受容体拮抗薬であり、健常ボランティアにおけるパニック発作を誘発し、パニック障害患者における症状を悪化させることが報告されている（Ｃｈａｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２ Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ．，Ｖｏｌ．８６（４）：２７３－２８２）。ヨヒンビンの末梢投与は、ＥＰＭパラダイムによって評価されるように、ラットにおいてノルアドレナリン媒介性過覚醒を引き起こす。
理論：薬物ヨヒンビンは、ノルアドレナリン介在性過覚醒という特定の経路を試験するために使用される天然物質である。ヨヒンビンは、アルファ２－アドレナリン受容体拮抗薬であり、青斑核（ＬＣ）を活性化し、ノルアドレナリン作動性シグナル伝達を増加させることが十分に確証されている（デクスメデトミジン及びクロニジンのようなアルファ２－アドレナリン作動薬の反対）。ＬＣ活性及びノルアドレナリン作動性シグナル伝達が亢進することにより、動物に不安及び激越が生じるが、これは高架式十字迷路を用いて測定することができる。高架式十字迷路において、げっ歯類はクローズドアームにおり、それらの不安及び激越に応じてオープンアームを探索した（ラット及びマウスは通常、落ち着いているときは広範囲にわたって周りの環境を探索する）。ヨヒンビンを投与することにより、動物は一般的にクローズドアームにとどまり、オープンアームを探索しなくなった。
動物群：雄：本研究ではＷｉｓｔａｒラットを使用し、それらを無作為に異なる実験群に分けた（各群動物１２匹）。
順化：動物を番号付けし、実験開始前の５～７日間、順化させた。順化期間中、雄Ｗｉｓｔａｒラットを定期的に検査し、ハンドリングし、体重測定して、適切な健康状態及び適合性を確実にした。
食餌及び水：通常のげっ歯類用固形飼料の自由摂食を維持し、オートクレーブ滅菌した新鮮な飲料水を自由に摂取させた。
動物実験はすべて、インド政府のＣｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＰＣＳＥＡ）、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）のガイドラインに従って実施した。
試験薬：ヨヒンビン誘導性の激越を軽減する効果がある薬物を見出すために、激越に関連する、作用機序の異なる４種の試験薬を選択した：（１）フルボキサミン（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）（２）デキストロメトルファン（ＮＭＤＡシグナル調節薬）（３）ジアゼパム（陽性対照としてのガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）調節薬）及び（４）ラトレピルジン（複雑な薬理作用）。
Figure 2024507991000006
試験薬はＳｉｇｍａまたはＴｏｃｒｉｓから調達し、デキストロメトルファンはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ Ｎｏ．Ｄ９６８４から、ラトレピルジンはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ Ｎｏ．Ｄ６１９６またはＴｏｃｒｉｓ Ｃａｔ Ｎｏ．３２０１から、ジアゼパム及びフルボキサミンはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ Ｎｏ．Ｆ２８０２またはＴｏｃｒｉｓ，Ｃａｔ Ｎｏ．１０３３から調達した。フルボキサミンを除くこれらの試験薬はすべて０．９％食塩水に十分な量で配合し、フルボキサミンは０．９％食塩水中３０％エタノールに配合した。
装置：高架式プラス迷路（ＥＰＭ）を用いた（図１）。迷路は、十字を形成する２本のクローズドアーム及び２本のオープンアームから構成され、中央に正方形のプラットフォームを有するものとした。見える面はすべて黒のアクリル製であった。迷路の各アームは、床上の支柱上に配置した。ＥＰＭの周囲に帯電防止性の黒色ビニルカーテンを用いて、囲いを作製した。
試験デザイン及び投薬：ヨヒンビンを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で（試験３０分前に）腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により投与して激越を誘導し、ヨヒンビンを注射してから３０分後に、ＥＰＭにおけるオープンアーム侵入数及び探索時間を測定することにより、効果を評価した。試験薬であるフルボキサミン、デキストロメトルファン及びラトレピルジン二塩酸塩水和物は、筋肉内経路を通じてラットの後肢大腿筋内に投与し（試験６０分前、ヨヒンビン投与３０分前）、ジアゼパムは、腹腔内経路を通じて投与した。ジアゼパムは、アッセイ３０分前に、すなわち、ヨヒンビン投与と共に腹腔内に注射した。試験デザインを図２及び表５に示す。
試験薬投与後、ラットをクローズドアームに向き合わせてプラットフォームに配置した。各アームにおける侵入数及び費やした時間を５分間記録した。動物の足４本がアーム内に入った際に、該動物がアーム内に侵入したとみなした。
統計分析：得られたデータに対して分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。対比較にはＦｉｓｈｅｒ’ｓ ＰＬＳＤを用い、ｐ値≦０．０５を有意とみなした。
結果：予想外にも、オープンアームへの侵入数の有意な増加及び探索時間の有意な増加によって指し示されるように、動物を１時間ラトレピルジン二塩酸塩水和物（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）で前処理することにより、ノルアドレナリン媒介性過覚醒が軽減されることが見出された。換言すれば、ラトレピルジン二塩酸塩水和物は、ヨヒンビン誘発ノルアドレナリン媒介性過覚醒を逆転させた。デキストロメトルファン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）またはフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）による動物の前処理では効果がなかったことから、ノルアドレナリン媒介性過覚醒の軽減に対するラトレピルジン二塩酸塩水和物の効果は特異的であった。ジアゼパム（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）による前処理は陽性対照として扱った。
図３及び４は、ラトレピルジン二塩酸塩水和物により、オープンアームへの侵入数及びオープンアームで費やした時間（秒）が、ジアゼパム（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）と匹敵するほど有意に増加したことを示している。他の試験薬であるデキストロメトルファン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）及びフルボキサミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）では効果が示されなかった。
結論：ラトレピルジン二塩酸塩水和物は、ノルアドレナリン作動性シグナル伝達の高さと関連した行動を減少させることができ、その前処理は、選択的アルファ２アドレナリン受容体拮抗作用によって引き起こされたラットの不安行動を逆転させる。このことは、アルファ２アドレナリン受容体活性化作用を介して作用する化合物による過覚醒に関連した疾患における、推定上の多面的な薬理学的アプローチを支持するものである。したがって、ラトレピルジン二塩酸塩水和物は、高度なノルアドレナリン媒介性過覚醒に関連する患者に有効なはずである。
実施例３．Ｗｉｓｔａｒラットにおけるヨヒンビン誘発ノルアドレナリン作動性過覚醒に対する各種用量でのラトレピルジン二塩酸塩水和物の効果の評価。
原料及び方法：
薬物調製：すべての化合物／薬物は、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中で調製した。
ヨヒンビンは、２．５ｍｇ／ｍＬの溶液で調製し、これを１ｍＬ／ｋｇの投薬量でｉ．ｐ．注射すると、２．５ｍｇ／ｋｇの用量となる。ジアゼパムは、１ｍｇ／ｍＬの溶液で調製し、これを１ｍＬ／ｋｇの投薬量でｉ．ｐ．注射すると、１ｍｇ／ｋｇの用量となる。ラトレピルジン二塩酸塩水和物は、７．５、２．５、０．７５及び０．２５ｍｇ／ｍＬの溶液で調製し、これを２５０ｇのラットに１００μＬの量でｉ．ｍ．注射すると、用量はそれぞれ、３、１、０．３及び０．１ｍｇ／ｋｇとなる。また、ラトレピルジン二塩酸塩水和物は、０．３ｍｇ／ｍＬで調製し、これを１ｍＬ／ｋｇの投薬量でｉ．ｐ．投与すると、３ｍｇ／ｋｇの用量となる。
試験動物：
試験には、雄Ｗｉｓｔａｒラット（Ｊａｎｖｉｅｒ；Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ Ｓｔ Ｉｓｌｅ－Ｆｒａｎｃｅ）を用いた。それらは、購入時の体重が１５０ｇであり、使用時には体重が約２２０ｇに達した。それらを群で収容し（ケージあたりラット３～４匹）、温度を制御し（２１～２２℃）、明暗サイクルを逆にした（１２時間／１２時間、点灯：１７：３０～０５：３０、消灯：０５：３０～１７：３０）部屋で維持し、自由に餌及び水を摂食させた。
処理スケジュール：
表６に示すように、ラットを９つの異なる実験群に各群ラット１２匹で割当てた。また、ＥＰＭ試験時に実験者が真の実験群に気づかなくなるように、各実験群をコード化した。用量、経路及び前処理時間も表６に示す。
Figure 2024507991000007
＊重量は遊離塩基に基づいて算出。
実験手順：
ラットを各種実験群のうちの１つに無作為に割当てた。各動物は、その尾にパーマネントインクで書いた、群名、ケージ番号、実験系（日）、及び番号（１～９）により識別した。ＥＰＭ試験日の１週間前から毎日約３分間、実験者がそれらをハンドリングした。装置は、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓで覆われたＰＶＣ迷路であり、４本の同等の探索アーム（４０×１０ｃｍ）に細区画され、それらすべてが小さなプラットフォーム（１０×１０ｃｍ）により相互接続されたものであった。装置は床より６５ｃｍ上に設置した。２本のアームをオープンとし、他の２本のアームを壁（高さ：１０ｃｍ）があるクローズとした。化合物投与後、ラットをクローズドアームに向き合わせてプラットフォームに配置した。各アームにおける侵入数及び費やした時間を５分間記録した。動物の足４本がアーム内に入った際に、該動物がアーム内に侵入したとみなした。各動物間において、装置をアルコール（７０％）を用いて洗浄した。尿及び糞は迷路から除去した。試験中、動物のハンドリング及びオペレーターの視界は、可能な限り最小限にした。
計算及び統計分析：
得られたデータに対して分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。対比較にはＦｉｓｈｅｒ’ｓ ＰＬＳＤを用い、ｐ値≦０．０５を有意とみなした。比較のために、ヨヒンビンラットのＥＰＭパフォーマンスにおける変化は、ビヒクル（０％変化として設定）で記録されたレベルを基準とした、増加／減少の百分率で表した。したがって、ＥＰＭパラメータの各々については、以下の式を用いた：［所与の群のパフォーマンス─ビヒクル群のパフォーマンス］／［ビヒクル群のパフォーマンス］×１００
結果
健康状態：化合物処理に関連した巨視的に見える副作用の徴候は認められなかった。
ＥＰＭにおける行動
図５及び６はそれぞれ、オープンアームにおける侵入数及び費やした時間に関する、各実験群のパフォーマンス平均値を示している。表７は、ビヒクルでのパフォーマンスレベル（０％変化として設定）を基準として、ＥＰＭパラメータにおける変化率（減少または増加）を示すものである。図５及び６に示したように、ビヒクル処理ヨヒンビン投与ラットでは、ビヒクル処理食塩水ラットと比較して、オープンアームにおける訪問数及び費やした時間が著しく有意に減少したことが明らかになった。このことは、ＥＰＭパラダイムで評価した通り、ヨヒンビン誘発ノルアドレナリン媒介性過覚醒の発症を示唆している。ヨヒンビン誘発ノルアドレナリン媒介性過覚醒は、オープンアームにおける訪問数及び費やした時間の有意な増加（それぞれ、２９４％及び６４２％の増加）によって示されるように、１ｍｇ／ｋｇジアゼパム処理により逆転した（表７）。さらに、ラトレピルジン二塩酸塩水和物は、ヨヒンビン投与ラットのオープンアームにおける訪問数及び費やした時間を用量依存的に増加させ、効果は、表７ならびに図５及び６に示したように、１及び３ｍｇ／ｋｇの用量において有意であった。また、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）で処理したヨヒンビンラットのＥＰＭパフォーマンスが、腹腔内処理した検体のそれと同等であることが認められたことから、ラトレピルジン二塩酸塩水和物の筋肉内（ｉ．ｍ．）投与が、腹腔内（ｉ．ｐ．）経路による投与と同程度に有効であることが示唆された（表７ならびに図５及び６を参照のこと）。注目すべきは、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）が、食塩水処理ラット（ヨヒンビン非投与ラット）のＥＰＭパフォーマンスを有意に変更させなかったことであり、このことから、ラトレピルジン二塩酸塩水和物が、ヨヒンビン非投与ラットにおいて、いかなる有意な抗激越行動も誘導しなかったことが示唆された（表７ならびに図５及び６を参照のこと）。
Figure 2024507991000008
 結論：結果により、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１及び３ｍｇ／ｋｇ）が、ヨヒンビン投与ラットにおけるノルアドレナリン媒介性過覚醒を用量依存的に有意に軽減させたことが示された（表７ならびに図５及び６を参照のこと）。
実施例４．暗期ラット強制水泳試験モデルにおけるデクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせの抗うつ効果の評価。
原料及び方法
試験系
種：Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ
系統：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）
性別及び年齢：雄、８～１０週齢
供給源：Ｈｙｌａｓｃｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．４Ｂ，Ｍ．Ｎ．Ｐａｒｋ，Ｔｕｒｋａｐｌｌｙ（Ｖｉｌ），Ｓｈａｍｅｅｒｐｅｔ（Ｍｄｌ），Ｍｅｄｃｈａｌ Ｄｉｓｔ，－５０００７８
群数：７、総動物数：７８匹
各群の動物数：９～１２匹
Figure 2024507991000009
Figure 2024507991000010
環境条件
２２±３℃、相対湿度３０～７０％の環境制御した部屋に動物を収容した。研究中、明暗サイクルを１２／１２で維持した。順化エリアの照明を０６：００ＰＭに消灯した。実験はすべて、暗期照明下（０６：００ＰＭ～０６：００ＡＭ）、周囲温度にて実施した。実験室では、換気１２～１５回／１時間で新鮮な空気を十分に供給して維持した。実験室の最高及び最低温度ならびに相対湿度を１日１回記録した。実験室の相対湿度は、乾球温度及び湿球温度の記録から毎日算出した。
収容
ペレット状の餌用及びステンレススチール先管を有するポリカーボネートボトル中の飲料水用の設備を持つ標準的な動物用ケージに、各ケージ２匹で動物を群分けして収容した。実験期間中、動物を単一の実験室に収容した。
食餌
標準的なげっ歯類用の食餌を全動物に自由摂取させた。
水
Ｅｕｒｅｋａ Ｆｏｒｂｅｓ Ｌｔｄ．，Ｍｕｍｂａｉ－４００ ００１，Ｉｎｄｉａ製のＡｑｕａｇｕａｒｄ ｗａｔｅｒ ｆｉｌｔｅｒ－ｃｕｍ－ｐｕｒｉｆｉｅｒにおいて多孔質活性炭フィルターに通し、紫外線に曝した水を、動物に自由摂取させた。
無作為化
体重データに基づいて動物を異なる群に割当てた。
プロトコール：
Ａ．順化期間
検疫期間後、動物を７日間順化させた。群間の体重差は最小であり、群全体の平均体重の±１０％を超えないことを確認した。
研究は、各処理群をコホート１、コホート２及びコホート３として分け、時差式処理として実施した。
水泳１は、１８：３０～２１：３０の間に実施した。
水泳２は、１９：３０～２１：３０の間に実施した。１８：３０以降、ＦＳＴ ２の６０分前に、試験化合物を動物に時差式で投与した。
筋肉内注射後、筋肉内注射による任意の異常作用について動物を観察した。
水泳１及び水泳２の手順の間、実験室には５０ワットの赤色電球を備え付けた。
Ｂ．強制水泳試験
強制水泳試験は暗期に実施した。
１日目に、動物を１５分間の強制水泳試験トレーニングに供し（水泳１）、２日目に、水泳２を処理後に実施した。
２日目、ＦＳＴを実施する６０分前に、動物に各処理を投与した。
強制水泳試験（水泳２）は、ビデオで記録せずにマニュアルでスコア化した。
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、げっ歯類における抑うつ様行動の研究に使用した。試験は、寸法高さ４６ｃｍ及び直径２０ｃｍの透明な円筒形ガラス容器内で実施した。
容器を３０ｃｍの深さまで水（２３～２５℃）で満たした。
低体温を避けるために、清潔な乾燥用ケージ、ヒートランプ及びヒートパッドを、手順を終えた動物のために使用した。
実験手順の開始に先立って５日間、全動物を毎日約２分間ハンドリングした。
２回の水泳セッションを２４時間間隔で行った。第１のセッションである水泳１を予備試験／トレーニング段階（１５分間）とし、第２のセッションである水泳２を試験段階（８分間）とした。
水泳２では、最初の１分間のデータを分析から除外し、残りの７分間のデータを検討した。７分間のデータにおいて、それを５分及び２分に分割した。
水泳１
ラットを水で満たしたシリンダー内に１５分間配置した（水泳１）。
１５分経過後、ラットをシリンダーから取り出し、上部に加熱ランプ、下部に加熱パッドを有する一時的乾燥ケージに１５分間配置した。
予備試験の水泳１及び１５分間の乾燥時間の後、動物をそれらの元のケージに戻した。
次のラットにいかなる影響も与えないように、セッション後に毎回水を交換した。
水泳２
水泳１の開始から２４時間後、試験水泳（水泳２）を実施した。
ラットを水で満たしたシリンダー内に８分間配置した（水泳２）。
８分経過後、ラットを容器から取り出し、上部に加熱ランプ、下部に加熱パッドを有する一時的乾燥ケージに１５分間配置した。ラットをこのケージ内で回復させている間、ラットを注意深く継続的にモニターした。
次のラットにいかなる影響も与えないように、セッション後に毎回水を交換した。
水泳２の間、全く動かず浮いていること（無動）、よじ登り、及び水泳について、動物を観察した。
無動、水泳、及びよじ登りに費やされた持続時間を、処置群が盲検化された観察者が観察した。
観察基準
無動時間
ラットがもがくことなく水中に浮いたままであり、頭部を水面上に保つのに必要な動きのみをしていた場合、ラットが無動であると判断した。
水泳行動
ラットが、単に頭部を水面上に維持するだけのために必要な運動よりも活発な水平（水泳）運動（例えば、シリンダー内を動き回る）を示した場合、ラットが水泳していると判断した。
よじ登り行動
ラットが水の中及び水の外で通常壁に向けた前足の活発な垂直運動を示した場合、ラットがよじ登りをしていると判断した。
統計分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ９ソフトウェアを用い、ビヒクル食塩水に対してはＯｎｅ Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を適用し、群間のデータ比較にはＴｕｋｅｙの多重比較検定を適用した。
結果
治療薬（デシプラミン塩酸塩、デクスメデトミジン塩酸塩、及びラトレピルジン二塩酸塩水和物）の無動、水泳及びよじ登りに対する効果を図７Ａ～Ｄに示す。
標準的な抗うつ薬、すなわち、デシプラミン塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）では、ＦＳＴ試験日の５分間観察において、ビヒクル食塩水群と比較して、有意な無動時間の減少及びよじ登り時間の増加が示された。しかしながら、デシプラミン塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の処理では、水泳時間に対するいかなる有意な効果も示されなかったことから、ＦＳＴラットモデルでのデシプラミン媒介性抗うつ効果における、ノルアドレナリン作動性機序の関与が示唆された（Ｄｅｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，１９９５）（図７Ａ～Ｄを参照のこと）。
デクスメデトミジン塩酸塩（１及び５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）の処理では、ビヒクル食塩水群と比較して、無動時間が有意に減少した。さらに、デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）では、ビヒクル食塩水群と比較して、よじ登り時間が有意に増加した。加えて、デクスメデトミジン塩酸塩（５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）では、水泳時間が有意に増加したことから、それが抗うつ効果をもたらすことが示された（図７Ｃを参照のこと）。
デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）とラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）の組み合わせによる処理では、ビヒクル食塩水群と比較して、水泳時間が有意に増加した（約６４．３％）が、個々の薬物についての水泳時間の増加は、ビヒクル食塩水群と比較して、デクスメデトミジン塩酸塩（１μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）では約１．６％、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）では９．８％であったことから、その特定の用量の組み合わせで、これら２種の薬物の間における相乗的な相互作用が示唆された。水泳行動に対する薬物組み合わせ処理の効果は、気分高揚作用を有することで知られる神経伝達物質セロトニンの脳内レベルの増加に起因する可能性がある（図７Ｂを参照のこと）。
結論：デクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物との間の特定の用量（それぞれ１μｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇ）において観察される相乗作用は、それらの用量の薬物によりもたらされた特異的なノルエピネフリン（ＮＥ）及びセロトニンの脳内レベルから生じていると結論づけることができる。
上記研究は、暗期での強制水泳試験ラットモデルを用いて、単独のデクスメデトミジン塩酸塩（１及び５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）またはそれとラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）との組み合わせによる抗うつ様効果を評価したものである。この組み合わせにより、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．でのデクスメデトミジン塩酸塩の場合よりもさらに有意に水泳行動が増加したことから、２種の最適以下である個別のデクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩和物の用量による相乗効果が示された。
実施例５．レジデント・イントルーダー試験における雄スイスアルビノマウスの攻撃行動に対するデクスメデトミジン塩酸塩、ラトレピルジン二塩酸塩水和物及びそれらの組み合わせの効果の評価。
原料及び方法
試験系：マウス
系統／性別：スイスアルビノ／雄
供給源：Ｖｉｖｏ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｔｅｌａｎｇａｎａ，Ｉｎｄｉａ
群割当て
Figure 2024507991000011
総動物数：雄２８０匹及び雌１４０匹。
研究時の年齢：３～６週齢
体重範囲：約２５～４０ｇ（雄レジデント１４０匹）／約１０～２０ｇ（雄イントルーダー１４０匹）／１５～２５ｇ（雌１４０匹）
獣医学的検査：研究への最終割当てに先立って、選択したマウスの健康状態が良好であることを確実にするために、マウスを獣医学的検査に供した。
識別：尾にパーマネントマーカーでマーク。
順化：健康状態の検査後、動物を試験条件下で１週間順化させた。目に見える疾患の徴候がない動物のみを試験に用いた。
飼育
条件：１２時間の明暗サイクル（０７：００～１９：００の間は点灯）のもと、温度を２１±３℃、相対湿度を３０～７０％に維持した標準的実験室条件。
収容設備：強固な底がある滅菌ポリカーボネートケージ（寸法１７インチ（Ｌ）×１０インチ（Ｗ）×８インチ（Ｈ）、ステンレススチール格子状トップ、餌及び水ボトル用の設備、ならびに清潔なコーンコブの床敷を有する）内に、全レジデントマウスを個々に収容し（動物１匹／ケージ）、イントルーダーマウスを集団で収容した（動物５匹／ケージ）。ケージはステンレススチール製ラックに載せた。
食餌：ペレット状でげっ歯類用のＳＡＦＥ，Ｆｒａｎｃｅ製ＳＡＦＥ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｄｉｅｔを供給した。
水：水濾過システムに通した、ステンレススチール先管を有するポリカーボネートボトル中の飲料水を自由摂取させた。
動物の取扱い：実験は、資格を有し訓練を受けた科学者（動物の取扱い、薬物投与及び実験の訓練を受けた者）が実施した。
安全面の予防措置：慣例の衛生措置（エプロン、手袋、ゴーグル、フェイスマスク及びヘッドキャップ）に従った。
用量調製：試験物質を、ビヒクルとして働く０．９％生理食塩水中に溶解した。
化合物ビヒクル：デクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩水和物＊：０．９％生理食塩水。
バルプロ酸ナトリウムの製剤調製：バルプロ酸ナトリウムを０．９％生理食塩水中に溶解した。
β－エストラジオールの製剤調製：β－エストラジオールを０．９％生理食塩水中に溶解した。
製剤外観：デクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩水和物（透明溶液）、バルプロ酸ナトリウム（透明溶液）、β－エストラジオール（透明溶液）。
＊ラトレピルジンに関する注：ボルテックス及び超音波処理を５分間適用して、澄明な溶液を得ることができる。
製剤の安定性：
処理日にすべての製剤を新たに調製した。デクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩水和物製剤は、投与まで遮光して４℃で保管した。
処理方法：ｉ．ｐ
順化期間：少なくとも１週間
投与頻度：１回
投与量：１０ｍＬ／ｋｇ
実験手順：
３～４週齢の雌スイスアルビノマウスにおいて、両側卵巣摘出術を標準的な方法（Ａｌａｇｗｕ ａｎｄ Ｎｎｅｌｉ，２００５）に従って実施した。アベルチン（２，２，２－トリブロモエタノール）を２５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で用いて動物を麻酔し、手術台に寝かせ、絆創膏で固定した。背側で肋骨の下を正中切開し、正中線の両外側１ｃｍで筋膜を小切開して、卵巣を支える脂肪を単離した。脂肪組織をゆっくりと引き抜くことにより卵巣を同定し、絹縫合で子宮角を結紮した後、卵巣を摘出した。筋膜を縫合糸で覆い、同様の処置を反対側でも繰り返した。表皮層を縫合し、ゲンタマイシン（８０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を抗生物質として、メロキシカム（４ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を鎮痛薬として投与し、次いで、ポビドンヨードを表皮層に塗布した。眼球の乾燥を防ぐためにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を適用し、３週間の回復期間を確保した（手術は一人の実験者が実施した）。卵巣を摘出した雌スイスアルビノマウスと共に、雄スイスアルビノマウス（２５～４０グラム、レジデント動物）を個別に、すなわち、動物１匹／ケージで３週間収容した（隔離順化）。この順化期間中、０．２ｍｇ／ｋｇの用量にてβ－エストラジオールを雌マウスにｓ．ｃ．で処理した。雄スイスアルビノマウス（１０～２０グラム、イントルーダー動物）を、動物５匹／ケージで５日間収容した（社会的順化）。曝露当日、動物を実験開始６０分前に実験室に入れて、それらを実験条件に慣れさせた。１日目及び２日目に、イントルーダーをレジデント動物の収容ケージに１０分間配置し、元の収容ケージに戻した。この１０分間の曝露中、レジデント動物の攻撃行動（尾振り回し、追いかけ、噛みつき、側面攻撃、クリンチ攻撃）を、攻撃潜時に加えて攻撃継続時間として記録した。この曝露の間、雌マウスはレジデントケージから取り出した（選択段階は３人の実験者が９ＡＭ～１ＰＭの間に実施した）。
以下の基準を満たした動物を処理に選んだ。
レジデント動物の平均攻撃継続時間（１日目及び２日目）が３０秒超でなければならない。
選択した動物を、それらの攻撃継続時間に基づいて異なる群に無作為化した。
初回曝露から４日目に、試験物質／ビヒクル／バルプロ酸ナトリウムをレジデント動物に投与し、試験６０分前に同一のイントルーダーを同一のレジデント動物に曝露させた。バルプロ酸ナトリウムは、試験３０分前にレジデント動物に投与した。
統計分析：
得られたデータは、Ｓｔｕｄｅｎｔの対応のある両側ｔ検定を用いることにより基礎スコアと比較した。群間における攻撃継続時間及び攻撃潜時を、Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡに続くＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定を用いて分析した。すべての統計分析は、Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ７以上）を用いて実施し、ｐ値が０．０５を下回ると有意とみなした。
所見：死亡率及び臨床徴候に関する所見をモニターし、報告した。
結果：
ラトレピルジン二塩酸塩水和物がレジデントマウスの激越／攻撃性を低下させたことが認められた。図８Ａ＆８Ｂにおいて、ラトレピルジン二塩酸塩水和物（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）では、攻撃継続時間が有意に減少した。同様に、デクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物のいくつかの組み合わせ（デクスメデトミジン４ｍｃｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋ラトレピルジン３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）、デクスメデトミジン４ｍｃｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋ラトレピルジン１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）、及びデクスメデトミジン１０ｍｃｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋ラトレピルジン１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．））には、ビヒクルと比較して、攻撃継続時間の減少に有意な効果があることが認められた（図９Ａ＆９Ｂ）。デクスメデトミジンとラトレピルジンの２つの組み合わせ、すなわち、デクスメデトミジン４μｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋ラトレピルジン３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）及びデクスメデトミジン１０μｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）＋ラトレピルジン１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）では、攻撃継続時間の減少において、ラトレピルジン１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のそれとほぼ同等の効果が示され、攻撃継続時間の平均値は、それぞれ、４２．５８秒、４０．７３秒及び３６．８７秒であった（図１０）。これら２つの組み合わせは、薬物の安全性の観点から有用であり得、単一の化合物を単独の高用量で使用する代わりに、個々の成分の各用量を低下させたものを組み合わせて使用することで、同様の効果が得られる。
実施例６：Ｓｍａｒｔ－ｃｕｂｅシステムを用いたマウスにおけるデクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジンの抗精神病効果。
デクスメデトミジン及びラトレピルジンは、ＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）システム（Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，５８０，７９８号も参照のこと）で試験すると、抗精神病効果を有する。このシステムは、マウスの行動データに由来する特徴を用いて、第１に、マウスを化合物投与対ビヒクル投与に分類する。この基準により、化合物投与マウスとビヒクル投与マウスとを、システムがいかに良好に区別できるかが明らかになる。第２に、神経精神症状の治療薬として知られる市販薬のクラスにリンクされた行動特徴セットの独自の参照データベースに対し、その特徴を比較することにより、ＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）は、行動にシグネチャーを割当てる。したがって、該システムは、既知の検証されている効果を有する薬物に対して化合物の効果を比較することにより、化合物の活性及び精神病治療上の効果の両方を同定するモデルとして使用され得る。
既知の薬物に対する動物の反応を比較することにより、試験薬物を、その機能に従って、例えば、幻覚剤、不安誘発剤、鎮痛薬、向知性薬、精神刺激薬、気分安定剤、高用量抗精神病薬、抗精神病薬、鎮静薬／催眠薬、抗不安薬、高用量抗うつ薬、抗うつ薬に分類することができる。
自動化されたパイプラインを通じて生データからすべての特徴が一旦抽出されると、特徴群を非相関化し、種々の目的の群を最良に分離する値の組み合わせを見つけるために、独自のバイオインフォマティクスアルゴリズムが使用される。各化合物に関して、各用量において、システムは、当該薬物が活性である確率を提供し、かかる推定上の活性を種々の目的のクラスへと分類する。
本明細書で使用されるＳｍａｒｔＣｕｂｅの参照データには、いくつかの用量範囲で試験された抗精神病薬及び抗うつ薬が含まれる。凡例で示される「抗精神病薬」対「高用量抗精神病薬」は、抗精神病薬参照データが用量依存的であるという概念を反映するものである。抗精神病薬は高用量で投与された場合、さらなる受容体系と関わる可能性があり、したがって、マウスの行動に異なる影響を及ぼす。同様のことが抗うつ薬の種々の用量にも当てはまる。
原料及び方法：
動物：Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウス（各群Ｎ＝１２）を使用した。受領後、マウスをＯＰＴＩマウス用換気ケージに、ケージあたり４匹の群で収容した。マウスを少なくとも試験の１週間前からコロニールームに順化させ、その後、約８～９週齢で試験した。すべての動物を、十分な健康状態及び適合性を確実にするために、また、操作に伴う非特異的ストレスを最小限にするために、研究開始に先立って、検査、ハンドリング、及び体重測定した。
研究中、明暗サイクルを１２／１２で維持した。室温は２０～２３℃の間で維持し、相対湿度はおよそ３０～７０％の間で維持した。研究期間中、固形飼料及び水を自由摂取させた。
研究開始１週間前に至るまで、動物を飼育器に慣れさせた。飼育室の室温及び湿度は継続的に記録した。実験者（複数可）は、処理分配が盲検化された。行動試験は、ＩＡＣＵＣ委員会によって承認された、確立されたプロトコール及びＰＧＩ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（ＳＯＰ）に従って実施した。標準的な安全面の予防措置をすべての研究に適用した。動物室及び実験室で働く人員は、防護服を着用した。
処理：８群（各群Ｎ＝１２）
試験化合物はすべて、ＮＰ３（ビヒクル溶液）：５％ Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ、３０％ Ｐ３（１：１：１ ＰＥＧ２００：ＰＥＧ４００：プロピレングリコール）、６５％食塩水、ｐＨ５．１～６に配合した。
すべてのＳｍａｒｔＣｕｂｅの実行は、ビヒクルとしてＮＰ３を用い、同一設定下で行った。
試験群：
・ビヒクル：ＮＰ３
・０．００５及び０．０１０ｍｇ／ｋｇのデクスメデトミジン
・１及び１０ｍｇ／ｋｇのラトレピルジン
・デクスメデトミジンとラトレピルジンの組み合わせ（ｍｇ／ｋｇ）：０．００５／１．０、０．００５／１０、０．０１０／１．０、０．０１０／１０
試験化合物を腹腔内（ＩＰ）に１５分間注入した後、動物をＳｍａｒｔＣｕｂｅに配置して評価した。
ＳｍａｒｔＣｕｂｅの凡例の説明：
ビヒクル：ビヒクル（ＮＰＳ）を腹腔内（ＩＰ）注射したマウスの活性プロファイル。
抗精神病薬：ＳｍａｒｔＣｕｂｅは、試験化合物によるマウスの行動を、治療に適切な用量での市販の抗精神病薬による処置と同様であると分類する。
高用量抗精神病薬：ＳｍａｒｔＣｕｂｅは、試験化合物によるマウスの行動を、治療上高用量とみなされる用量での市販の抗精神病薬による処置と同様であると分類する。高用量の抗精神病薬はしばしば鎮静を引き起こす。
抗うつ薬：ＳｍａｒｔＣｕｂｅは、試験化合物によるマウスの行動を、治療に適切な用量での市販の抗うつ薬による処置と同様であると分類する。
高用量抗うつ薬：ＳｍａｒｔＣｕｂｅは、試験化合物によるマウスの行動を、治療上高用量とみなされる用量での市販の抗うつ薬による処置と同様であると分類する。
気分安定剤：ＳｍａｒｔＣｕｂｅは、試験化合物によるマウスの行動を、治療上高用量とみなされる用量での市販の気分安定剤による処置と同様であると分類する。
結果：
クラス分析の結果は、各用量について、合計が１００になる百分率での標準化された棒グラフで示される。百分率は、分類器がビヒクル群とテスト群とを区別できる可能性を指し示す。パターンは、どのクラスのシグネチャーが割当てられたかを指し示す。
ＳｍａｒｔＣｕｂｅにおけるデクスメデトミジンのシグネチャーは、抗精神病薬である。
アルファ２アドレナリン受容体作動薬であるデクスメデトミジンを、２つの用量（０．００５及び０．０１０ｍｇ／ｋｇ）で投与したマウス（ＩＰ ｍｇ／ｋｇ、各群Ｎ＝１２）のＳｍａｒｔ－Ｃｕｂｅシグネチャー（図１１）。Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅディープラーニング分類器は、デクスメデトミジンを注射したマウスの表現型行動を、既知の化合物で得られた参照データライブラリーと比較することで、活性シグネチャーを割当てる。０．００５及び０．０１０ｍｇ／ｋｇにおいて、Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅは、デクスメデトミジン群を（ビヒクルに対し）高い精度で分類し、抗精神病薬シグネチャーを割当てる。
ＳｍａｒｔＣｕｂｅにおけるラトレピルジンのシグネチャーは、抗精神病薬である。
ラトレピルジンを、２つの用量（１．０及び１０ｍｇ／ｋｇ）で投与したマウス（ＩＰ ｍｇ／ｋｇ、各群Ｎ＝１２）のＳｍａｒｔ－Ｃｕｂｅシグネチャー。（図１１）。Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅディープラーニング分類器は、ラトレピルジンを注射したマウスの表現型行動を、既知の化合物で得られた参照データライブラリーと比較することで、活性シグネチャーを割当てる。１及び１０ｍｇ／ｋｇにおいて、Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅは、ラトレピルジン群を（ビヒクルに対し）高い精度で分類し、抗精神病薬シグネチャーを割当てる。
デクスメデトミジン０．０１０ｍｇ／ｋｇとラトレピルジン１ｍｇ／ｋｇとの相乗作用。
デクスメデトミジンとラトレピルジンの組み合わせ：０．００５／１．０、０．００５／１０、０．０１０／１．０、０．０１０／１０（デクスメデトミジン／ラトレピルジン、ｍｇ／ｋｇ、図１１）を投与したマウス（ＩＰ ｍｇ／ｋｇ、各群Ｎ＝１２）のＳｍａｒｔ－Ｃｕｂｅシグネチャー。Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅディープラーニング分類器は、デクスメデトミジンとラトレピルジンの組み合わせを注射したマウスの表現型行動を、既知の化合物で得られた参照データライブラリーと比較することで、活性シグネチャーを割当てる。用量０．００５／１．０（デクスメデトミジン／ラトレピルジン、ｍｇ／ｋｇ）：Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅは、抗精神病薬シグネチャーを割当て、各用量のおよその合計（２５％）である総活性を別途割当てる（個々のデクスメデトミジン及びラトレピルジンの用量では、それぞれ９％及び２０％）。用量０．００５／１０（デクスメデトミジン／ラトレピルジン、ｍｇ／ｋｇ）：Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅは、高用量抗精神病薬シグネチャーを割当て、各用量のおよその合計（９０％）である総活性を別途割当てる（個々のデクスメデトミジン及びラトレピルジンの用量では、それぞれ９％及び８０％）。用量０．０１０／１．０（デクスメデトミジン／ラトレピルジン、ｍｇ／ｋｇ）：Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅは、抗精神病薬シグネチャーに加え、多少の高用量抗精神病薬シグネチャーを割当て、各用量での合計よりも高い総活性を別途割当てる（個々のデクスメデトミジン及びラトレピルジンの用量では、それぞれ４０％及び２０％）。合計は６０％であるが、用量の組み合わせ効果は７６％である）。用量０．０１／１０（デクスメデトミジン／ラトレピルジン、ｍｇ／ｋｇ）：Ｓｍａｒｔ－Ｃｕｂｅは、高用量抗精神病薬シグネチャーを割当て、最大９５％になる総活性を割当てる。
これらのデータは、最適以下の用量におけるデクスメデトミジン（０．０１０ｍｇ／ｋｇ）及びラトレピルジン（１ｍｇ／ｋｇ）は、主に抗精神病薬シグネチャーを保ちながら相乗的に作用することを示す。
実施例７．オープンフィールド試験における雄スイスアルビノマウスの運動活性（自発運動）及び鎮静行動に対するデクスメデトミジン塩酸塩、ラトレピルジン二塩酸塩水和物及びそれらの組み合わせの効果の評価。
原料及び方法
試験系
試験系：マウス
系統／性別：スイスアルビノ／雄
研究：オープンフィールド試験
オープンフィールド試験：オープンフィールド試験では、自発的な運動活性を総移動距離に関して測定する。比較上、移動距離が少なければ、運動活性が小さいかまたは鎮静していることが指し示されることになる。
群割当て：
Figure 2024507991000012
 総動物数：雄１２０匹
研究時の年齢：６～７週齢
体重範囲：約２５～４０ｇ
順化：健康状態の検査後、動物を試験条件下で１週間順化させた。目に見える疾患の徴候がない動物のみを試験に用いた。
飼育
条件：１２時間の明暗サイクル（０７：００～１９：００の間は点灯）のもと、温度を２１±３℃、相対湿度を３０～７０％に維持した標準的実験室条件。
収容設備：すべてのマウスを４匹の群で収容した（寸法１７インチ（Ｌ）×１０インチ（Ｗ）×８インチ（Ｈ）、ステンレススチール格子状トップ、餌及び水ボトル用の設備、ならびに清潔なコーンコブの床敷を有する）。ケージはステンレススチール製ラックに載せた。
食餌：ペレット状でげっ歯類用のＳＡＦＥ，Ｆｒａｎｃｅ製ＳＡＦＥ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｄｉｅｔを供給した。
水：水濾過システムに通した、ステンレススチール先管を有するポリカーボネートボトル中の飲料水を自由摂取させた。
動物の取扱い：実験は、資格を有し訓練を受けた科学者（動物の取扱い、薬物投与及び実験の訓練を受けた者）が実施した。
安全面の予防措置：慣例の衛生措置（エプロン、手袋、ゴーグル、フェイスマスク及びヘッドキャップ）に従った。
用量調製
試験物質を、ビヒクルとして働く０．９％生理食塩水中に溶解した。
デクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩水和物のビヒクル＊：０．９％生理食塩水。
製剤外観：デクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩水和物（透明溶液）。
＊ラトレピルジン二塩酸塩水和物に関する注：ボルテックス及び超音波処理を５分間適用して、透明な溶液を得ることができる。
製剤の安定性
処理日にすべての製剤を新たに調製した。デクスメデトミジン塩酸塩及びラトレピルジン二塩酸塩水和物製剤は、投与まで遮光して４℃で保管した。
実験手順
マウスを実験室に入れ、少なくとも７日間環境に順応させた。オープンフィールド試験は４０ルクス光の照明条件で行った。割当てに従ってマウスに投与した。投与後６０分のインターバルの後、１群４匹のマウスをオープンフィールドに配置し、動きを３０分間追跡した。試験を終えた後すぐに、マウスをオープンフィールドから取り出し、アリーナを清掃した。これに続いて、次のマウス４匹のセットをアリーナに配置し、追跡した。
統計解析
３０分間の移動距離を５分単位で分析し、ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて、ビヒクル群のそれと比較した。すべての統計分析は、Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ７以上）を用いて実施し、ｐ値が０．０５を下回ると有意とみなした。
結果：
デクスメデトミジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ及び２０μｇ／ｋｇ）では、移動距離におけるいかなる有意な減少も示されなかった（図１２）。加えて、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで試験したラトレピルジン二塩酸塩水和物でも、移動距離におけるいかなる有意な減少も示されなかった。さらに、デクスメデトミジン塩酸塩とラトレピルジン二塩酸塩水和物の組み合わせ（それぞれ、４μｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ及び１０μｇ／ｋｇ＋１ｍｇ／ｋｇ）でもまた、移動距離におけるいかなる有意な減少も示されなかった。一方、３０μｇ／ｋｇのデクスメデトミジン塩酸塩でのみ、移動距離における有意な減少が示された。

Claims (39)

  1. 激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
  2. 激越を呈する対象における激越を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
  3. うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  4. うつ病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
  5. 精神病の処置を必要とする対象におけるその処置方法であって、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記対象に投与することを含む、前記方法。
  6. 対象における精神病を処置する方法であって、治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩を含む剤形を、前記対象に口腔粘膜投与することを含む、前記方法。
  7. デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、別々の剤形で逐次投与される、請求項１に記載の方法。
  8. デクスメデトミジン及びラトレピルジンまたはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の剤形で製剤化される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記剤形は、１日１回投与される、請求項２、４、及び６～８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記剤形は、１日複数回投与される、請求項２、４及び６～８のいずれかに記載の方法。
  11. 前記剤形は、凍結乾燥口腔粘膜錠剤であり、好ましくは、舌下またはバッカル投与される、請求項２、４、及び６～１０に記載の方法。
  12. 前記激越は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、血管性認知症、血管性認知障害、ハンチントン病、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、及び進行性核上性麻痺からなる群から選択される神経変性障害に関連する、請求項１～２に記載の方法。
  13. 前記激越は、統合失調症、双極性障害、双極性躁病、せん妄、及びうつ病からなる群から選択される神経精神障害に関連する、請求項１～２に記載の方法。
  14. 前記激越は、アルコール、オピオイド使用障害、オピオイド離脱及び物質使用離脱に関連する、請求項１～２に記載の方法。
  15. 前記激越は、ノルアドレナリン媒介性過覚醒によって引き起こされる、請求項１～２に記載の方法。
  16. 前記処置は、顕著な鎮静を引き起こすこともなく、激越を呈する対象における激越を抑制するのに有効である、請求項１～２に記載の方法。
  17. 前記激越は急性または慢性である、請求項１～２に記載の方法。
  18. 以下：
    （ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
    （ｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
    （ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
    を含む口腔粘膜剤形であって、口腔粘膜と接触してから５分以上で崩壊する、前記口腔粘膜剤形。
  19. 以下：
    （ｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩、
    （ｉｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩、
    （ｉｉｉ）１つ以上の粘膜付着剤、及び
    （ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、
    を含む口腔粘膜剤形であって、口腔粘膜と接触してから１分以上で崩壊する、前記口腔粘膜剤形。
  20. １つ以上の粘膜付着剤は、約０．５％～約３０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１８～１９に記載の口腔粘膜剤形。
  21. 前記剤形は、噴霧乾燥、昇華、ナノ化、造粒、直接打錠法または凍結乾燥によって、好ましくは凍結乾燥によって調製される、請求項１８～２０に記載の口腔粘膜剤形。
  22. 前記剤形は、約５０ｇ超、約１００ｇ超、約２００ｇ超、約３００ｇ超、約４００ｇ超、約５００ｇ超、約６００ｇ超、約７００ｇ超、約８００ｇ超、約９００ｇ超、約１０００ｇ超、約１１００ｇ超、約１２００ｇ超、約１３００ｇ超、約１４００ｇ超または約１５００ｇ超の粘膜付着ピーク力を有する、請求項１８～２１に記載の口腔粘膜剤形。
  23. 前記剤形は舌下錠である、請求項１８～２２のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
  24. 前記剤形はバッカルまたは歯肉錠である、請求項１８～２２のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
  25. 前記剤形は、
    （ｉ）アルギン酸ナトリウム、（ｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）スクラロース、（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む凍結乾燥錠剤である、請求項１８に記載の口腔粘膜剤形。
  26. 前記剤形は、
    （ｉ）カルボマー、（ｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）スクラロース、（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む凍結乾燥錠剤である、請求項１８に記載の口腔粘膜剤形。
  27. 前記剤形は、
    （ｉ）キサンタンガム、（ｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）スクラロース、（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む凍結乾燥錠剤である、請求項１８に記載の口腔粘膜剤形。
  28. 前記剤形は、
    （ｉ）カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレンオキシド、（ｉｉ）クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）スクラロース、（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む凍結乾燥錠剤である、請求項１８に記載の口腔粘膜剤形。
  29. 前記剤形は、
    （ｉ）アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレンオキシド、（ｉｉ）クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）スクラロース、（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウム及び／または二酸化ケイ素、（ｖ）ラクトースまたはマンニトール、及び（ｖｉ）任意選択で他の薬学的に許容される賦形剤、を含む凍結乾燥錠剤である、請求項１８に記載の口腔粘膜剤形。
  30. 口腔粘膜凍結乾燥錠剤形を含むキットであって、以下：
    （ｉ）治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）、
    （ｉｉ）治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）、及び任意選択で
    （ｉｉｉ）前記剤形をそれを必要とする対象に投与するための説明書、
    を含む、前記キット。
  31. ラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、ラトレピルジン塩酸塩またはラトレピルジン二塩酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の口腔粘膜剤形／方法／キット。
  32. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、デクスメデトミジン塩酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の口腔粘膜剤形／方法／キット。
  33. 前記治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０マイクログラム～約３００マイクログラムの範囲である、先行請求項のいずれかに記載の口腔粘膜剤形／方法／キット。
  34. 前記治療有効量のラトレピルジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲である、先行請求項のいずれかに記載の口腔粘膜剤形／方法／キット。
  35. １つ以上の粘膜付着剤は、ポリアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チオール化カルボキシメチルセルロース、多糖類、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）、クロスカルメロース及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０～２７のいずれか１項に記載の口腔粘膜剤形。
  36. 前記ポリアクリル酸ポリマーは、カルボマー、ポリカルボフィルまたはそれらの組み合わせである、請求項３８に記載の口腔粘膜剤形。
  37. 前記多糖類は、ペクチン、キトサン、またはそれらの組み合わせである、請求項３８に記載の口腔粘膜剤形。
  38. １つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体は、崩壊剤、充填剤／希釈剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香味剤、甘味剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０～２７のいずれか１項に記載の口腔粘膜剤形。
  39. 前記剤形は、口腔粘膜と接触してから約５秒～約１０分以内で崩壊する、先行請求項のいずれかに記載の口腔粘膜剤形。
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